Doenas Neurodegenerativa - Doena de Parkinson A perda progressiva dos neurnios contendo dopamina uma caracterstica do envelhecimento normal, no entanto

o a maioria das pessoas no perde os 70 a 80% dos neurnios necessrios para o desenvolvimento da DP sintomtica. (Goodman, 2007) O Parkinson caracterizado por uma combinao de: Rigidez, Bradicinesia (quadro psicomotores onde ocorre um incio vagaroso dos movimentos, com perda de movimentos suplementares harmoniosos), Tremor; Instabilidade postura.

Pode ocorrer por uma srie de razes (exposio a alguma neurotoxina, ocorrncia de reaes de oxidao com gerao de radicais livres ou fatores genticos), mas que em geral idioptica (termo usado na medicina para sugerir algo surgido espontaneamente ou de causa obscura ou desconhecida). (Katzung, 2010) Evoluo da Doena - Sem tratamento, a DP progride ao longo de 5 a 10 anos para um estado de rigidez e acinesia (empobrecimento dos movimentos, que se manifesta pela dificuldade progressiva em executar os movimentos automticos e pelo aumento do tempo de incio e de execuo de gestos voluntrios, no qual os pacientes no conseguem cuidar de si prprios). A morte geralmente resulta das complicaes da imobilidade, como pneumonia por aspirao ou embolia pulmonar. A disponibilidade de tratamento farmacolgico eficaz modificou radicalmente o prognstico da doena, aumentando a expectativa de vida e mantendo a mobilidade funcional. importante frisar que outros distrbios podem causar parkinsonismo, incluindo acidentes vasculares, doenas raras e intoxicao por medicamentos que antagonizam a dopamina, como por exemplo a metoclopramida e haloperidol. importante diferenciar a DP das outras causas do parkinsonismo, porque o parkinsonismo devido a outras etiologias geralmente refratrio (no responde) a todos os tipos de tratamento. Estima-se que o custo anual mundial com medicamentos antiparkinsonianos esteja em torno de 11 bilhes de dlares, sendo o tratamento cerca de 3 a 4 vezes mais caro para os pacientes na fase avanada da doena.

Neuroproteo Com base em vrias vias bioqumicas que poderiam ter participao na morte neuronal, diversos frmacos so potenciais candidatos ao papel de neuroprotetor. No entanto, ensaios clnicos controlados e randomizados para mostrar neuroproteo na DP so controversos. Selegilina e vitamina E foram estudadas com este desfecho e se verificou que a selegilina retardava a necessidade da levodopa quando comparada com o placebo, resultado inicialmente interpretado como neuroproteo. Entretanto, foi subseqentemente observado que, quando o tratamento com selegilina era interrompido, esta diferena desaparecia, indicando que o frmaco tinha um efeito leve e no sustentado, mas que era suficientemente grande para retardar o incio da administrao de levodopa. Porm, nos estudos randomizados e controlados, realizados para testar a neuroproteo na DP com medicamentos como vitamina E, selegilina ou bromocriptina, constatou-se que nenhum deles produziu evidncias definitivas para neuroproteo. Mais recentemente, inibidores da MAO-B foram investigados com este objetivo e se mostraram melhores do que placebo na fase inicial da doena. Sua introduo na fase mais tardia melhorou o desempenho motor, o que poderia sugerir um efeito neuroprotetor. Entretanto, comparados com o entacapona, no mostraram diferena significativa quanto melhora dos sintomas. Em resumo, a neuroproteo na DP uma meta ainda no atingida at o momento e nenhum medicamento pode ter recomendao na prtica clnica com este propsito.

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Frmacos A escolha do medicamento mais adequado dever levar em considerao fatores como estgio da doena, a sintomatologia presente, ocorrncia de efeitos colaterais, idade do paciente, medicamentos em uso e seu custo. Em resumo, o tratamento da DP deve visar reduo da progresso da doena (neuroproteo) e o controle dos sintomas (tratamento sintomtico).

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Tratamento sintomtico - recomendvel instituir o tratamento sintomtico no momento do diagnstico. Pacientes com incapacidade funcional causada pelos sintomas parkinsonianos tambm devem receber tratamento sintomtico. SINTOMAS LEVES SEM PREJUZO FUNCIONAL A deciso de utilizar ou no algum medicamento nesta situao depende mais do prprio paciente. No h evidncias clnicas de efeito neuroprotetor com a selegilina. O tratamento inicial com este frmaco visa obter benefcios sintomticos em pacientes com sintomas leves (sem prejuzo para atividades de vida diria). Da mesma forma, a amantadina tem efeito sintomtico modesto e bem tolerada, podendo ser utilizada nesta situao. Os anticolinrgicos so utilizados como terapia inicial, especialmente nos casos em que o tremor a manifestao predominante em pacientes mais jovens e sem disfuno cognitiva, pois apresentam vrios efeitos colaterais, especialmente nos indivduos mais velhos. Tendo em vista a maior ocorrncia de efeitos adversos com estes medicamentos, a levodopa o frmaco inicial, especialmente para indivduos idosos e/ou com algum grau de comprometimento cognitivo, para os quais se deve tentar evitar a administrao de anticolinrgicos. SINTOMAS COM PREJUZO FUNCIONAL Se os sintomas produzirem graus de incapacidade e o tratamento dopaminrgico for necessrio, tanto levodopa ou agonistas dopaminrgicos podem ser utilizados. A levodopa o medicamento mais efetivo no controle dos sintomas da DP, especialmente rigidez e bradicinesia. A consistncia de efeito nos mais de 30 anos de experincia valida sua utilizao clnica. Em estudos randomizados e controlados, a levopoda mostrou ser mais eficaz no controle dos sintomas motores que os agonistas dopaminrgicos. Se o objetivo garantir um bom controle funcional do indivduo, no se deve retardar o incio da levodopa. No entanto, o maior problema com o uso de levodopa o aparecimento das flutuaes motoras e discinesias associadas com o tratamento prolongado. A ocorrncia de discinesias est relacionada principalmente com doses altas de levodopa, por isto, o ideal seria empregar doses mais baixas. Flutuaes motoras se referem a respostas motoras flutuantes administrao de levodopa, com encurtamento da durao de seu efeito (fenmeno do wearing off) e interrupo sbita de sua ao, levando a uma situao "respostafalta de resposta" (fenmeno on-off) ao medicamento. Pacientes mais jovens so particularmente mais vulnerveis ao aparecimento destes sintomas. As complicaes motoras podem atingir cerca de 80% dos pacientes jovens e 44% dos mais velhos aps 5 anos de tratamento.

PREVENO DE FLUTUAES MOTORAS E DISCINESIAS

Um dos benefcios tericos dos agonistas dopaminrgicos sobre a dopamina uma meia-vida longa, resultando em menor estimulao pulstil dos receptores de dopamina, o que poderia reduzir o risco do desenvolvimento de discinesias e flutuaes motoras. De fato, pacientes tratados com levodopa apresentam maior nmero de flutuaes motoras e discinesias do que os tratados com pramipexol e cabergolina. No entanto, estas diferenas entre agonistas e levodopa parecem desaparecer ao longo prazo, pois estudos com mais de uma dcada de seguimento sugerem que os pacientes acabam tendo mesma frequncia de complicaes motoras independentemente do tratamento que receberam nos primeiros anos da doenas. Com base nestes dados, tem sido recomendado que indivduos mais jovens iniciem o tratamento sintomtico com os agonistas da dopamina, por apresentarem um maior risco das complicaes motoras com levodopa. Porm, se os sintomas motores no forem bem controlados com doses adequadas de agonistas dopaminrgicos, a levodopa deve ser logo adicionada a eles. Vrios agonistas dopaminrgicos foram estudados para o tratamento da DP. Pramipexol mostrou-se superior ao placebo em estudos nvel I. H circunstncias nas quais prefervel iniciar-se o tratamento sintomtico com levodopa ao invs de com agonistas dopaminrgicos: - idade - deve ser considerado quando o tratamento com antiparkinsonianos for iniciado. Se, por um lado, pacientes mais jovens apresentam risco elevado de flutuaes induzidas pela levodopa, pacientes acima de 70 anos possuem poucas chances de desenvolver complicaes motoras com a administrao do frmaco; - presena de comorbidades - pode tambm determinar a escolha do medicamento a ser adotado inicialmente. O tratamento com agonistas dopaminrgicos est associado com maior nmero de efeitos adversos, incluindo alucinaes, sonolncia e hipotenso postural; - presena de prejuzo cognitivo - torna a levodopa o medicamento de escolha. O emprego de levodopa de liberao controlada, visando obteno de uma estimulao de receptores da dopamina de forma mais continuada, no reduz a taxa de complicaes motoras futuras aps cinco anos em relao ao tratamento com levodopa de apresentao padro.

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PARA PACIENTES COM DOENA DE PARKINSON J EM USO DE LEVODOPA No tratamento de pacientes em fase avanada da doena, os que j se encontram em tratamento com levodopa, vrios medicamentos mostraram-se eficazes em estudos, entre eles bromocriptina, cabergolina, pramipexol, entacapona e tolcapona. Devido ao risco de hepatotoxicidade, a monitorizao da funo heptica obrigatria nos usurios de tolcapona. O tratamento com este inibidor da COMT somente ser uma opo teraputica se no houve controle com outros medicamentos. Apesar dos agonistas dopaminrgicos apresentarem diferenas farmacocinticas e diferentes stios de ligao, os agonistas oralmente ativos so muito similares. A cabergolina no est autorizada na ANVISA para tratamento de DP. TRATAMENTO DAS COMPLICAES MOTORAS Alguns anos aps o tratamento com levodopa, as complicaes motoras tornam-se freqentes e acarretam pioras funcionais aos pacientes. Elas compreendem as flutuaes motoras, conhecidas como fenmenos de wearing-off e on-off, e as discinesias ou movimentos involuntrios. Vrios trabalhos mostraram que os agonistas dopaminrgicos so capazes de reduzir as flutuaes motoras. Estudo sugere que o pramipexol eficaz em reduzir o tempo do dia em que o paciente permanece no perodo off. Outros agonistas (bromocriptina e cabergolina) so considerados de baixa eficcia. Os inibidores da COMT, tolcapona e entacapona, so outra categoria de medicamentos eficazes na reduo das flutuaes motoras. Para controle das discinesias induzidas pela levodopa o objetivo reduzi-las sem piora do quadro motor. Para isso, a alternativa associar-se um agonista dopaminrgico e reduzir a dose de levodopa. A amantadina outra opo por ser um medicamento comprovadamente eficaz em controlar discinesias. COMBINAO DE FRMACOS: Na doena de Parkinson freqentemente necessria a combinao de frmacos de diferentes classes para melhor controle dos sintomas. As combinaes mais utilizadas so as seguintes: - associao de anticolinrgicos: presena de tremor refratrio a levodopa e/ou agonistas dopaminrgicos em indivduos sem contra-indicaes para o uso dos mesmos.

- associao de amantadina a levodopa: a amantadina, alm da possibilidade de seu uso em monoterapia na fase inicial da doena, utilizada em pacientes com flutuaes motoras e discinesias por melhorar as discinesias. - associao de inibidores da MAO (selegelina) levodopa: tambm utilizada para aumentar a biodisponibilidade da levodopa na presena de flutuaes motoras.

TRATAMENTO Levodopa/carbidopa e levodopa/benserazida Uso clnico A levodopa rapidamente absorvida no intestino, mas sua absoro depende da velocidade do esvaziamento gstrico e do pH do suco gstrico, por isso que a ingesto de alimentos atrasa seu aparecimento no plasma. Alm disso, aminocidos do alimento ingerido podem competir com a levodopa para serem absorvidos e para serem transportados pelo sangue at o crebro (deve ser ingerido 30 a 60 minutos antes dos alimentos). Infelizmente apenas 1 a 3% da levodopa entra no crebro inalterada, o restante metabolizada extra cerebralmente, principalmente por descarboxilao em dopamina, que no penetra na barreira hematoenceflica. Logo, se for ser usada isoladamente, a levodopa deve ser administrada em altas doses. A levodopa, atravs da enzima L-aminocido-descarboxilase, convertida em dopamina, principal neurotransmissor depletado na DP. Acredita-se que a levodopa reponha parte dos estoques deficientes de dopamina no estriado, produzindo, portanto, melhora dos sintomas. Para evitar to situao, a levodopa pode ser administrada com um inibidor da dopa descarboxilase (que no penetra na barreirahematoenceflica) o metabolismo perifrico da levodopa reduzido. Com isso teremos nveis plasmticos de levodopa mais altos, meia-vida plasmtica mais longa e uma quantidade maior de dopa fica disponvel para entrada no crebro.

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- associao de agonistas dopaminrgicos levodopa com inibidores da COMT: pacientes com flutuaes motoras graves no controladas com nenhum dos regimes dos regimes acima.

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- associao de inibidores da COMT levodopa: os inibidores da COMT sempre devem ser utilizados com esta associao, pois no possuem efeito antiparkinsoniano se usados sem levodopa.

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- associao de agonistas dopaminrgicos levodopa: no momento que comeam a ocorrer as flutuaes motoras, a associao de um agonista dopaminrgico (medicamentos com meia-vida superior da levodopa) pode auxiliar no controle das flutuaes.

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 Levodopa de liberao controlada A levodopa padro igualmente eficaz levodopa de liberao lenta na melhora dos sintomas motores. A levodopa de liberao lenta no eficaz na reduo das flutuaes motoras e discinesias e no h evidncia suficiente para concluir sobre a eficcia da levodopa de liberao lenta comparada levodopa padro no controle das flutuaes motoras. No entanto, o uso da levodopa de liberao lenta em dose nica antes de dormir til clinicamente pois pode melhorar a incapacidade noturna e ao despertar.

Farmacocintica e esquema de administrao A levodopa, aps administrao oral, completamente absorvida pelo tubo gastrointestinal alcanando nvel srico mximo em 15 a 45 minutos. Na circulao, alm da converso pela levodopa-descarboxilase para dopamina, uma frao da droga convertida de maneira irreversvel para 3-O-metildopa, atravs da enzima catecol-O-metiltransferase. Somente 5% da levodopa chegariam ao crebro caso ela no fosse associada aos inibidores da descarboxilase, carbidopa e benserazida, que diminuem a converso a nvel perifrico. A meia-vida da levodopa de 1 a 2 h. A levodopa de liberao lenta absorvida no trato gastrointestinal de maneira controlada, modificando o pico de concentrao mximo da droga para 45 a 90 minutos. Apresenta uma baixa biodisponibilidade, o que requer aumento da dose em relao levodopa. As doses dirias iniciais de levodopa so usualmente de 250/25 mg/d (levodopa/carbidopa) ou 200/50 mg/d (levodopa/benserazida) divididas em pelo menos duas tomadas. As doses vo sendo ajustadas subseqentemente de acordo com a resposta clnica. A dose mdia eficaz para a maioria dos pacientes de 600-750 mg/d de levodopa. Benefcios esperados Melhoria dos sintomas motores.

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Levodopa padro Controle sintomtico do parkinsonismo: Sua eficcia no controle sintomtico da DP est claramente estabelecida.

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A administrao da levodopa com a carbidopa (inibidor perifrico da dopa descarboxilase) pode reduzir a necessidade diria da levodopa em 75%. Os melhores resultados com a levodopa so alcanados nos primeiros anos de tratamento, pois alguns pacientes se tornam menos responsivos de modo que doses anteriormente eficazes, falham em conseguir qualquer efeito teraputico. A terapia no para a progresso da doena, mas seu inicio precoce diminui a taxa de mortalidade. Efeitos Adversos: Quando administrada sem a carbidopa, a taxa de anorexia, nuseas, vmitos chega a 80% dos pacientes. Mas a tolerncia se desenvolve rapidamente. Se for feita a administrao junto com a carbidopa, esses efeitos gastrintestinais so menos frequentes, chegando a mais ou menos 20% dos pacientes. Os antiemticos fenotiazidas devem ser evitados, porque reduzem a eficcia da levodopa, podendo agravar a doena. Podem ocorrer arritmias, taquicardia e outros efeitos cardiovasculares. Discinesias (Movimentos involuntrios anormais que afetam principalmente as extremidades, tronco ou mandbula) podem ocorrer em at 80% dos pacientes que recebem levodopa por um perodo longo, sendo a coreoatetose da face e das extremidades distais a ocorrncia mais comum. Efeitos comportamentais: depresso, ansiedade, agitao, insnia, sonolncia, confuso, delrios, pesadelos e outras mudanas de humor ou de personalidade. Sendo tais efeitos mais comuns em pacientes que esto tomando a levodopa+carbidopa conjuntamente, provelmente porque nveis mais altos so atingidos no crebro. Pode ser necessrio suspender o medicamento, embora os antipsicticos atpicos possam ser teis, como clozapina, risperidona, entre outros). Contra-indicaes: No deve ser administrada a pacientes psicticos pois pode exacerbar a pertubao mental. Alm de glaucoma de ngulo fechado, pacientes com problemas cardiovasculares e pacientes com histrico de melanoma maligno (porque a levodopa um precursor da melanina cutnea). Agonista dos receptores de dopamina Uma alternativa para o tratamento com levodopa usar frmacos que atuam como agonistas diretos nos receptores dopaminrgicos. Esses agentes tem aes mais prolongadas do que a da levodopa e no precisam de converso enzimtica para se tornarem ativos. Mais antigos: Bromocriptina e pergolida. Mais novos: Ropinirol e pramipinol. Bromocriptina (agonista D2) e Pergolida (agonista D1 e D2) So derivados do esporo do centeio e possuem aes teraputicas e efeitos adversos semelhantes (estudos indicam que a pergolida seja mais eficaz que a bromocriptina). Efeitos adversos: nuseas e fadiga. Ropinirol e pramipinol (agonista D3) So mais tolerveis, podendo ser introduzidos mais rapidamente e portanto alcanando doses teraputicas mais rpido.

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Agonistas Dopaminrgicos (Bromocriptina e Pergolida) Bromocriptina Uso clnico A bromocriptina um agonista dopaminrgico ergolnico, com afinidade maior para receptor D2 e parcial para D1. Apresenta tambm alguma afinidade com receptores no-dopaminrgicos (noradrenrgicos e serotoninrgicos). A bromocriptina em monoterapia na fase inicial da doena considerada possivelmente eficaz no controle sintomtico da DP, porm menos eficaz que a levodopa. No existem evidncias suficientes para comparar a eficcia da bromocriptina em relao aos outros agonistas dopaminrgicos. Somente um estudo observou ser o ropinirol mais eficaz que a bromocriptina. No h evidncia tambm para o uso combinado de bromocriptina e levodopa em pacientes com DP estveis iniciais sem flutuaes motoras. A bromocriptina tambm eficaz quando usada em pacientes com DP avanada em levodopaterapia com flutuaes motoras. A bromocriptina possivelmente eficaz na reduo dos riscos de ocorrncia de complicaes motoras. A bromocriptina possivelmente eficaz no controle das flutuaes motoras nos pacientes com DP em levodopoterapia. Farmacocintica e esquema de administrao absorvida parcialmente pelo trato gastrointestinal aps administrao por via oral, alcanando nvel srico mximo em 70 a 100 min e apresentando uma biodisponibilidade inferior a 10%, j que 90% da droga sofre metabolismo de primeira passagem no figado. Cerca de 90% da droga est ligada a protenas plasmticas. Tem uma meia-vida de 6 a 8h. A dose recomendada de 7,5 a 70 mg/dia e deve ser aumentada conforme resposta clnica e tolerabilidade. Benefcios esperados Diminuir o risco de ocorrncia de complicaes motoras quando em monoterapia e otimizar o controle sintomtico quando associado a levodopa nos pacientes com DP avanada. Pergolida Uso clnico A pergolida um agonista dopaminrgico ergolnico, com propriedades agonistas em receptores D1 e D2, com efeito predominante sobre D2. Apresenta tambm atividade sobre receptores no-dopaminrgicos. Controle sintomtico do parkinsonismo: pergolida em monoterapia eficaz no controle sintomtico da doena quando administrada precocemente, porm no se conhecem os benefcios a longo prazo. Quando inicialmente associada a levodopa, no h evidncia suficiente para concluir sobre sua eficcia. Entretanto, mostra-se eficaz em pacientes com a DP avanada j em uso de levodopa e com flutuaes motoras. Preveno das complicaes motoras: no h evidncia suficiente para concluir sobre a eficcia da pergolida neste contexto. Controle das complicaes motoras: eficaz no manejo das flutuaes motoras. Farmacocintica e esquema de administrao As propriedades farmacocinticas da pergolida so pobremente conhecidas. rapidamente absorvida pelo trato gastrointestinal, atingindo concentrao plasmtica mxima em 1 a 2 h. Tem uma meia-vida de 24h e vrios metablitos j foram descritos. A dose recomendada 1,5-3,5 mg/dia, divididos em trs tomadas dirias. Benefcios esperados Melhora sintomtica inicial quando usada em monoterapia ou quando associada a levodopa nos casos de DP avanada ou com flutuaes motoras. Pramipexol Uso clnico O pramipexol um agonista dopaminrgico no-ergolnico, com afinidade preferencial pelos receptores D3. Age tambm nos receptores D2, mas tem afinidade muito baixa aos receptores no-dopaminrgicos, exceto alguns receptores alfa-2. O pramipexol usado em monoterapia nos pacientes sem tratamento prvio eficaz no controle dos sintomas motores nos primeiros dois anos da doena. Nos pacientes com doena avanada em uso de levodopa, o pramipexol mostrou-se eficaz no controle das complicaes motoras on-off e reduzindo a dose diria de levodopa necessria. O pramipexol eficaz na reduo dos riscos de complicaes motoras. Controle das complicaes motoras: pramipexol eficaz no manejo das complicaes motoras nos pacientes com DP avanada . Diminui o perodo off em 1 a 2 h/dia. Farmacocintica e esquema de administrao

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 absorvido rapidamente aps a administrao via oral alcanando nvel srico mximo em 1-3h. No se liga s protenas plasmticas e tem uma biodisponibilidade acima de 90%. A meia-vida de aproximadamente 10 h. Somente 10% da droga metabolizada e a principal via de excreo renal. A dose recomendada 2-4,5 mg/dia divididos em trs tomadas dirias. Recomenda-se o aumento gradual da dose. Iniciar com 0,125 mg 3 vezes ao dia e aumentar a cada 5-7 dias sucessivamente para 0,75 mg/dia; 1,5 mg/dia; 2,25 mg/dia; 3 mg/dia; 3,75 mg/dia; 4,5 mg/dia. Benefcios esperados Melhora sintomtica da fase inicial da DP quando usada em monoterapia. Melhora sintomtica quando associada a levodopa nos casos de DP avanada e ajuda no controle das flutuaes motoras. Cabergolina Uso clnico A cabergolina um agonista dopaminrgico ergolnico, seletivo para receptores D2. Apresenta alguma afinidade com receptores no-dopaminrgicos (noradrenrgicos e serotoninrgicos). Controle sintomtico do parkinsonismo: no h evidncias suficientes para concluir sobre a eficcia da cabergolina em monoterapia no controle sintomtico da doena. Porm, em pacientes com DP avanada em uso de levodopa, a cabergolina mostrou-se eficaz na melhora dos sintomas motores. A terapia combinada precoce com levodopa em pacientes sem complicaes motoras no est definida pela falta de estudos controlados. Preveno das complicaes motoras: o tratamento inicial com cabergolina em monoterapia com subseqente introduo de levodopa eficaz na reduo dos riscos de ocorrncia de complicaes motoras a longo prazo induzidas pela levodopa. Controle das complicaes motoras: cabergolina possivelmente eficaz no controle das flutuaes motoras nos pacientes com DP avanada em levodopoterapia. Farmacocintica e esquema de administrao absorvida pelo trato gastrointestinal aps administrao por via oral, alcanando nvel srico mximo em 2,5 h. Tem uma meia.vida de 65 h, o que permite um regime de tratamento de uma dose diria. metabolizada em vrios metablitos, e sua excreo principalmente por via fecal. A dose recomendada de 2-5 mg/dia.

Amantadina Uso clnico O mecanismo de ao exato ainda no est esclarecido. A maioria dos estudos prope que a amantadina atue na fenda pr-sinptica aumentando a liberao das catecolaminas armazenadas dos terminais dopaminrgicos intactos e inibindo o processo de recaptao desses neurotransmissores. Tambm tem sido sugerido que a amantadina exerce efeito direto nos receptores da dopamina na fenda pssinptica, produzindo alteraes de afinidade dos receptores da dopamina. Suas propriedades no-dopaminrgicas, incluindo ao anticolinrgica e bloqueio dos receptores NMDA, esto sendo estudadas. Controle sintomtico do parkinsonismo: amantadina considerada possivelmente eficaz no controle sintomtico da doena tanto em monoterapia quanto associada a anticolinrgicos ou levodopa. Os estudos, entretanto, apresentam qualidade metodolgica moderada e no avaliam a dimenso dos efeitos nem a durao dos benefcios. A amantadina considerada eficaz na reduo das discinesias a curto prazo, sendo os dados inadequados para avaliao desse benefcio a longo prazo. Em relao diminuio das flutuaes motoras, no h evidncias suficientes para seu uso. Farmacocintica e esquema de administrao absorvida pelo tubo gastrointestinal e alcana nvel srico mximo em 1 a 4 h, apresentando efeito clnico acima de 8 h. pouco metabolizada, sendo 90% da droga ingerida eliminada via renal. A dose recomendada de 200-300 mg 2 a 3 vezes ao dia. Benefcios esperados Melhora sintomtica nos casos leves. Auxlio no controle das discinesias. Biperideno e Triexifenidil Uso clnico O mecanismo preciso ainda no est esclarecido, mas acredita-se que eles antagonizem os efeitos excitatrios da acetilcolina no estriado atravs do bloqueio de receptores muscarnicos. Controle sintomtico do parkinsonismo: estudos nvel I e II demonstraram que os anticolinrgicos so capazes de produzir diminuio do tremor, da bradicinesia, da rigidez e da sialorria, assim como melhora da fala e da marcha. No entanto, devido elevada incidncia de efeitos adversos, so recomendados em pacientes mais jovens em que o sintoma predominante seja tremor.

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Benefcios esperados Diminui o risco de ocorrncia de complicaes motoras a longo prazo e otimiza o controle sintomtico quando associado a levodopa na fase avanada da DP.

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Farmacocintica e esquema de administrao So absorvidos pelo trato gastrointestinal e por serem lipoflicos atravessam a barreira hematoenceflica facilmente. O triexifenidil atinge a concentrao srica mxima em 2 a 3 h e tem uma durao de ao de 1 a 12 h. Sugere-se que o tratamento com triexifenidil inicie com doses de 0,5 a 1 mg/dia podendo ser aumentada at 15 mg/dia. A dose teraputica do biperideno situa-se entre 2 e 8mg/dia. O tratamento com anticolinrgico no deve ser interrompido abruptamente devido ao rico de efeito rebote e piora do parkinsonismo. Benefcios esperados Diminuio do tremor, bradicinesia, rigidez, sialorria e melhora da fala e da marcha. Inibidor da MAO: Selegilina Uso clnico A selegilina causa inibio irreversvel da monoamino oxidase-B (MAO-B), enzima responsvel pelo metabolismo da dopamina, aumentando, portanto a neurotransmisso dopaminrgica. Em doses altas pode induzir a inibio da MAO-A Controle sintomtico do parkinsonismo: selegilina considerada eficaz no controle sintomtico da doena quando usada em monoterapia. Quando associada a levodopa no h dados suficientes para demonstrar sua eficcia. Controle das complicaes motoras: no h evidncia suficiente de que previna ou controle as complicaes motoras da DP. Farmacocintica e esquema de administrao absorvida pelo trato gastrointestinal, sendo rapidamente metabolizada em nvel heptico. Seus principais metablitos, desmetil-selegilina, metanfetamina e anfetamina, so dotados de fraca atividade central e alcanam nvel srico mximo em 30 minutos a 2 h aps a dose oral. So ligadas as protenas plasmticas e tm excreo renal. A dose recomendada de 5 a 10 mg/dia. Benefcios esperados Melhora sintomtica mnima. Inibidores da COMT: Tolcapone e Entacapone Uso clnico Ambas as drogas so inibidoras especficas e reversveis da catecol-O-metiltransferase (COMT), uma enzima que metaboliza a levodopa tanto em nvel perifrico quanto central. Em doses teraputicas, entacapona no tem efeito central. A inibio da COMT aumenta a biodisponibilidade da levodopa mantendo nveis sricos estveis e prolongados e, assim, oferecendo uma carga dopaminrgica maior para o estriato. Controle sintomtico do parkinsonismo: tolcapona e entacapona so considerados eficazes no controle sintomtico da doena quando usados em associao com levodopa nos pacientes sem ou com mnimas complicaes motoras. Controle das complicaes motoras: tolcapona e entacapona, quando administradas concomitantemente com levodopa, so eficazes no manejo das flutuaes motoras. Aumentam o perodo on e diminui o tempo off. O benefcio a longo prazo no foi determinado. Farmacocintica e esquema de administrao Tolcapone absorvida pelo trato gastrointestinal alcanando nvel srico mximo em 1,4 a 1,8 h. Cerca de 20% da droga perdida no metabolismo de primeira passagem, e o restante liga-se s protenas plasmticas. completamente metabolizada antes da sua excreo renal. A dose de tolcapone recomendada de 100 mg 3 vezes ao dia, sendo a dose mxima recomendada de 600mg. Entacapone absorvida rapidamente pelo trato gastrointestinal e atinge nvel srico mximo em 0,4 a 0,9h. A maior parte da droga (98%) circula ligada a protenas plasmticas. Tem meia-vida de 1 a 4h. metabolizada no fgado e excretada atravs das fezes (80-90%) e urina. A dose recomendada de 200 mg 4 a 10 vezes ao dia. Benefcios esperados Tolcapone e entacapone auxiliam no controle das complicaes motoras do tipo wearig-off nos pacientes sem resposta a outras medicaes.

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