ENCEFALOPATIA BILIRRUBNICA (KERNICTERUS)

Aspectos Fisiopatolgicos e Clnicos Paulo R. Margotto Prof. do Curso de Medicina da Escola Superior de Cincias da Sade (ESCS)/SES/DF www.paulomargotto.com.br pmargotto@gmail.com Kernicterus somente prevenvel, mas a severa hiperbilirrubinemia prevenvel e tratvel (Buthani VK, Johnson L, 2006). Definio O kernicterus (do alemo kern ou ncleos + ikteros, ictercia) uma condio resultante da toxicidade da bilirrubina s clulas dos gnglios da base e diversos ncleos do tronco cerebral (kernicterus um diagnstico patolgico que se caracteriza pela impregnao da bilirrubina nos ncleos do tronco cerebral e refere-se colorao amarelada destas reas nucleares). Na prtica clnica, a palavra kernicterus usada intercambiavelmente com o termo encefalopatia bilirrubnica (esta se refere s manifestaes agudas da toxicidade da bilirrubina nas primeiras semanas de vida, enquanto kernicterus refere-se s seqelas clnicas permanentes da toxicidade bilirrubnica). Nos anos 50, com o uso da exsangineotransfuso, houve grande diminuio do kernicterus nos recm-nascidos (RN) a termo, sendo ento a ateno desviada para os RN prtermos. Nos anos 70 houve uma diminuio do kernicterus nos RN pr-termos como resultado de um cuidado geral melhor e uso precoce de fototerapias. Nos RN pr-termos extremos, o kernicterus tem sido relatado com baixos nveis de bilirrubina (8mg%).Vrios outros componentes da patognese do kernicterus no se relacionam ao nvel srico de bilirrubina, como a capacidade de reserva de ligao albumina, acidose, nvel srico de albumina, uso de drogas que competem com a bilirrubina pela albumina e a durao do contato entre bilirrubina livre ou ligada a albumina e o endotlio cerebral. Quase todas as crianas recentemente descritas com kernicterus apresentam nveis de bilirrubina muito altos (superiores a 30 mg%). Em RN prximos ao termo, tem sido descrito kernicterus com nveis de bilirrubina entre 5,2 a 14,4 mg%, enfatizando que estes RN eram muito doentes. Fisiopatologia A bilirrubina livre txica s sinapses e lesa os neurnios e as organelas celulares. A necrose neuronal precoce seguida por perda celular, gliose e desmielinizao nas reas afetadas. A bilirrubina causa leso neuronal em reas especficas do crebro com a mais alta utilizao de oxignio, principalmente o globo plido, certos ncleos talmicos, ncleos subtalmicos, substncia negra, hipocampo, hipotlamo, ncleos do VIII par craniano. No kernicterus as leses so mais freqentes no globo plido (especialmente na borda posteromedial) e ncleos subtalmicos. O envolvimento dos neurnios do crtex cerebral no uma caracterstica do kernicterus; quando presente, parece estar relacionado primariamente com a injria hipxicoisqumica concomitante.

Aproximadamente 50% dos recm-nascidos com kernicterus observados na autpsia tambm apresentam leses extraneurais, como, necrose de clulas tubulares renais, da mucosa intestinal e de clulas pancreticas. A teoria de que o Kernicterus no ocorre na ausncia de algum grau de hipoxia no sistema nervoso central (SNC) pode explicar a sua ocorrncia em situao de baixa concentrao de bilirrubina, como 5-15 mg% nos RN pr-termos. importante o reconhecimento dos fatores que aumentam a incidncia de Kernicterus: - hipoglicemia; -hipercapnia; - acidose; - hipotermia; - hipoxia; - infeco bacteriana; -hipoalbuminemia; -hemlise aguda. -administrao de drogas que competem com a bilirrubina na ligao com a albumina (benzoatos, salicilatos, sulfanomidas, ceftriaxona, ibuprofeno, diurticos, como furosemide, clorotiazida, cido etacrnico). A ceftriaxona uma potente deslocadora da bilirrubina da albumina, com potencial de induzir encefalopatia bilirrubnica nos RN predispostos. O deslocamento da bilirrubina da albumina pela ceftriaxona mais potente que o deslocamento produzido pelo sulfisoxazole. A hipoxia, a acidose e a infeco podem desempenhar um papel importante no sentido de preparar estas clulas para serem lesadas, aumentando a sua afinidade pela bilirrubina ou modificando a barreira hematoenceflica. Na patognese do Kernicterus, a bilirrubina indireta livre move-se do plasma para o neurnio, movimento este, resultante da quantidade e da qualidade (forte ou fraca) da ligao da bilirrubina com a albumina (a capacidade de ligao da albumina com a bilirrubina menor no RN pr-termo e no RN a termo doente, alm destes pacientes apresentarem menor concentrao srica de albumina). Como ocorre a morte neuronal pela bilirrubina: sabemos que h uma morte celular tanto in vivo ou in vitro. O mecanismo desta morte celular se baseia no nvel de clcio intracelular. A bilirrubina atua prejudicando a homeostase do clcio intracelular, que o principal mecanismo da morte celular em modelos de isquemia. H sempre um receptor que permite a entrada da bilirrubina nas clulas, mas tambm ela bombeada para fora. Se h ruptura deste influxo e efluxo podemos ter a neurotoxicidade. A MDRI (energy dependent multidrug resistant transporter) ou P-glicoproteina um dos transportadores envolvidos no efluxo; ela expressa nas clulas endoteliais dos capilares da barreira hematoenceflica, astrcitos e no plexo coride. A bilirrubina livre um fraco substrato para a MDRI. A inibio da P-glicoproteina potencializa a apoptose induzida pela bilirrubina. A entrada da bilirrubina no crebro pode aumentar em condies como: alteraes da permeabilidade da barreira hematoenceflica (hiperosmolaridade, severa asfixia - havendo rompimento desta barreira, o complexo bilirrubina-albumina move-se rapidamente para o espao extracelular do crebro); tempo de trnsito prolongado, como no aumento da presso venosa; aumento do fluxo sanguneo, como na hipercapnia; aumento da taxa de dissociao (alterao na ligao bilirrubina-albumina), como ocorre nos RN doentes. Outros mecanismos de defesa celular que o crebro possui, que ajuda a uma certa reversibilidade destas alteraes da encefalopatia induzida pela bilirrubina incluem: outros transportadores, incluindo MDRI e fatores anti-apoptticos. Estes mecanismos de defesa podem ser bem frgeis nos RN prematuros.

Na era pr-ressonncia magntica, somente os estudos de ps-mortem podiam confirmar kernicterus. Crucial para o diagnstico o reconhecimento do tipo de leso neuronal seletiva envolvendo o globo plido e os ncleos subtalmicos com residual gliose, contrrio ao que ocorre na leso hipxico-isqumica (envolve o putamen e o tlamo). O envolvimento do globo plido na asfixia no obrigatrio e freqentemente leve. Outras regies tambm vulnerveis ao kernicterus so: ncleo dentado, hipocampo, substncia negra, hipotlamo, ncleo do VIII par craniano e oliva inferior. A leucomalcia, quando presente nos RN pr-termos, improvvel ser causada pela hiperbilirrubinemia. A leso no globo plido pela bilirrubina independente da maturao. J a leso talmica um marcador proeminente da asfixia global, mesmo no terceiro trimestre do feto. Na encefalopatia perinatal hipxico-isqumica ocorre envolvimento principalmente do putamen, o tlamo, o ncleo caudado (reas estas da gnglia basal que no so afetadas no kernicterus), alm do crtex e da substncia branca periventricular. As leses no putamen e tlamo na encefalopatia hipxico-isqumica se apresentam na ressonncia magntica como reas de sinal anormal de alta intensidade no putamen posterior e tlamo ventrolateral. Na encefalopatia hipxico-isqumica, as vias excitatrias glutamatrgicas para o putamen e o tlamo esto superativas, mas o globo plido pode ser protegido devido a sua atividade estar silenciada pela atividade neuronal inibitria. Em contraste ao descanso da atividade neuronal relativamente alta no globo plido e ncleo subtalmico torna esta rea mais vulnervel ao estresse oxidativo menos intenso das toxinas mitocondriais, tais como a bilirrubina ou de distrbios genticos mitocondriais. Hayashi et al dividiram os casos de paralisia cerebral atetide em dois grupos: 1) Grupo globo plido e ncleos subtalmicos (relacionado severa hiperbilirrubinemia) e 2) grupo tlamo-putamen (relacionado asfixia neonatal). Os pacientes do grupo tlamoputamen mostraram menor habilidade mental e apresentaram mais convulses intratveis do que o grupo globo plido. No grupo globo plido, a espasticidade rgida foi demonstrada com freqncia, assim como movimentos atetticos. Clnica Praagh, em 1961, estabeleceu uma cronologia de 4 fases clnicas do Kernicterus, a partir do estudo de 31 casos de Kernicterus em 882 casos de doena hemoltica: - Fase I: hipotonia, letargia e reflexo de suco dbil nos primeiros 2 a 3 dias; - Fase II: espasticidade, opisttono e febre; - Fase III: aparente melhora, instalando-se, geralmente, no fim da primeira semana, com diminuio da espasticidade; - Fase IV: incide, geralmente, aos 2 a 3 meses de vida, com sinais sugestivos de paralisia cerebral. Na fase crnica os sobreviventes podem desenvolver uma forma severa de paralisia cerebral atetide, perda da audio, displasia dentria, paralisia do olhar fixo para cima e deficincias no aprendizado, memria e comportamento adaptativo, conseqncia do comprometimento do hipocampo. O espectro de neurotoxicidade da bilirrubina varia das manifestaes sutis at manifestaes por falta de coordenao por disfuno extrapiramidal, incluindo aqui isoladamente a neuropatia auditiva e perda auditiva neurosensorial. Estas manifestaes vo depender da forma que a interveno foi oferecida no caso de hiperbilirrubinemia. H um consenso de que a preveno da hiperbilirrubinemia previne o kernicterus.Tambm sabemos que o kernicterus pode ser diagnosticado por uma ressonncia magntica evidenciando sinal de alta intensidade no globo plido.

No RN pr-termo, a apresentao do kernicterus menos evidente; eles podem no apresentar os sinais clssicos do kernicterus. A mortalidade ocorre em aproximadamente 50% nos RN a termo e praticamente 100% nos RN pr-termos A clnica neurolgica pela leso bilirrubnica varia de sinais muito simples, como letargia, dificuldade para se alimentar associados alterao a tnus muscular (pode ter hipotonia ou hipertonia: o beb com encefalopatia pela bilirrubina tem uma mudana rpida de tnus, passando da hipotonia para hipertonia rapidamente), o tipo de choro especfico e o comportamento letrgico. Nas situaes irreversveis, temos hipertonia, convulso, apnia, choro estridente e inconsolvel. Os bebs que sobrevivem a encefalopatia aguda pela bilirrubina tm seqelas, sendo a neuropatia auditiva (perda auditiva) muito mais comum. Uma caracterstica desta neurotoxicidade a dificuldade de diferenciar entre sons e tons.Estas crianas apresentam comumente refluxo gastroesofgico e incapacidade de dormir. Estes sinais aparecem nos 3 primeiros meses. Com 1 ano de idade, aparecem os sinais de hipertonicidade, falta de coordenao e atetose. Estas crianas no tm retardo mental. Do ponto de vista intelectual, estas crianas esto dentro da normalidade. A funo extrapiramidal que apresenta distrbio. Eles so bons em matemtica, por exemplo. Quando se tornam adolescentes, eles conseguem controlar o tnus muscular e atetose, mas parecem crianas com retardo do desenvolvimento. Neuroimagem As imagens apresentam-se, na ultra-sonografia cerebral, como uma hiperecogenicidade bilateral e simtrica em ambas regies do globo plido (geralmente no cavitam) e na ressonncia magntica, como um sinal de alta intensidade no globo plido bilateralmente. Vejam as imagens, realizadas no 50 o dia de vida (Fig. 1-ultra-sonografia) de um RN do sexo feminino, 25 semanas e 4 dias de idade gestacional, peso de 900g, Apgar de 8 e 10 que apresentou vrias complicaes inerentes a prematuridade (nvel de bilirrubina variou de 4,8 a no mximo 8,37mg%.) e com 38 semanas de idade ps-concepo (Fig. 2: ressonncia magntica).

Fig.1: Hiperecogenicidade bilateral e simtrica em ambos globos plidos (setas) (Govaert et al)

Fig. 2: Ressonncia magntica com 38 semanas de idade gestacional ps-concepo, evidenciando sinal de alta intensidade anormal no globo plido (setas) em T1, mas no observado em T2 (Govaert et al) No caso que tivemos recentemente, o RN (a termo) deu entrada na Emergncia de Pediatria com uma bilirrrubina total de 57mg%, apresentando-se com opisttono e grande irritabilidade. A ressonncia magntica evidenciou sinal de alta intensidade abnormal no subtlamo (Fig.3)

. Figura3. Ressonncia magntica, evidenciando (setas) sinal de alta intensidade no subtlamo (Paulo R. Margotto) A ressonncia magntica uma poderosa prova para estudos de anatomia e para avaliar as alteraes que ocorrem com o desenvolvimento do crebro.O kernicterus pode ser suspeito no perodo neonatal com dados clnicos especficos, laboratoriais e de imagem. A ressonncia magntica tem um valor crucial, mas o sinal muda em T1 e T2. Os estudos confirmam os achados de anormalidades do sinal em T1 e em T2 na ressonncia magntica feita mais precocemente. O padro de leso precoce pode ser identificado na ultra-sonografia cerebral. Quanto clnica do kernicterus e os achados de neuroimagem: as duas principais sadas do corpo estriado (ncleo caudado, putamen e globo plido), as vias estriatopalidal direta e indireta, modulam a sada da gnglia basal para as vias talamocorticais. Hipercinesias e discinesias podem ser causadas por uma diminuio da sada do globo plido interno. No kernicterus, a leso aos ncleos subtalmicos e globo plido pode reduzir a excitao do globo plido interno/ substancia negra, desinibindo a ativao motora tlamo-cortical, resultando assim no aparecimento de movimentos atetticos. Ou seja, a destruio das sadas do globo plido reduz o influxo inibitrio ao tlamo motor e a desinibio do tlamo leva aos movimentos excessivos da atetose e a distonia do kernicterus. Os defeitos na funo dos gnglios basais (s vezes denominados leses extrapiramidais) so caracterizados por alteraes do tnus muscular, pobreza de movimentos voluntrios (acinesia) ou movimentos involuntrios anormais (discinesias).

O risco do kernicterus no recm-nascido uma certeza biolgica se a progresso da hiperbilirrubinemia inadequadamente monitorada ou tratada ou quando h uma predileo do recm-nascido. A abordagem agressiva dos RN pr-termos, eliminando os fatores que transformam a bilirrubina em neurotoxina (hipoxemia, acidose, hipoglicemia, infeco) e dos RN que nos chegam com grave hiperbilirrubinemia (uso de 1g/kg de albumina seguida de exsangineotransfuso, fototerapia intensiva e hidratao venosa) pode evitar seqelas devastadoras. Ateno deve ser dada amamentao inadequada e a alta precoce das nossas Unidades de RN com 35, 36 e 37 semanas (o risco destes RN apresentarem hiperbilirrubinemia acima de 20mg% 5 vezes maior em relao ao RN a um RN de 40 semanas). O Kernicterus devastador, porm, evitvel. Bibliografia -Ahlfors CE. Effects of ibuprofen on bilirubin-albumin binging. J Pediatr 144:386-8, 2004 -Arajo MCK, Ramos JLA, Vaz FAC. Ictercia neonatal. Pediatria Moderna 2000; XXXVI:84-90 -Brodersen R, Robertson A. Ceftriaxone binding to human serum albuminn: competition with bilirubin. Mol Pharmacol 1989; 36:478-83 -Halamek LP, Stevenson DK. Neonatal jaundice and liver disease. In. Fanaroff AA, Martin RJ. Neonatal-Perinatal Medicine-Disease of the fetus and infant, Sixth Edition, Mosby, St Louis, 1997, p. 1345-1389 -Maisels J. Phototherapy-traditional and nontraditional. J Perinatol 2001; 21(Supp. 1): S93S97 -Perlman JM. Kernicterus findings at autopsy in two sick near term infants. Pediatrics 1997; 99:612-5 -Praagh RV. Diagnosis of kernicterus in the neonatal period. Pediatrics 1961; 28:870-4 -Volpe JJ. Bilirubin and brain injury. In. Volpe JJ. Neurology of newborn, Third Edition, WB Saunders Company, Philadelphia, 1995, p. 490-514 -Margotto PR. Hiperbilirrubinemia indireta. Boletim Informativo Peditrico -Enfoque Neonatal (BIP), Braslia, No 31, 1983 -Yeung Charp-Yung, Ngai Kin-Chun. Cytokine and endotoxin-enhanced bilirubin cytotoxicity. J Perinatol 2001; 21(Supp. 1):S56-S58 -Shapiro S. Definition of the clinical spectrum of kernicterus and bilirubin-induced neuroloigc dysfunction (BIND). J Perinatol 2005;25:54-59 -Sugama S, et al. Magnetic resonance imaging in three children with kernicterus. Pediatr Neurol 2001;25:328-331 -Govaert P, et al. Changes in globus pallidus with (pre) term kernicterus. Pediatrics 2003;112:1256-1263 -Shapiro SM. Bilirubin toxicity in the developing nervous system. Pediatr Neurol 2003;29:410-421 -Harris MC, et al. Developmental follow-up of breastfed term and near-term infants with marked hyperbilirrubinemia. Pediatrics 2001;107:1075-1080 -Martich-Kriss V, et al. MR findings in kernicterus. . Am J Neuroradiol 1995;16:8149-821 -Buthani V. Preveno da injria cerebral pelo kernicterus.5o Simpsio Internacional de Neonatologia do Rio de Janeiro, 28 a 30 de setembro de 2006 (disponvel em www.paulomargotto.com.br, Sndromes Ictricas)

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