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Renin-Angiotensin-System

kurzfristig Renin-Angiotensin-System langfristig Hemmung ein wichtiger pharmako-therapeutischer Ansatz bei verschiedenen kardiovaskulren Erkrankungen Regulation der Angiotensin II-Synthese auf Membranen von regulierte Ausschttung (Niere) Angiotensin-Converting-Enzym Renin Angiotensinogen biologisch inaktiv (Vorlufermolekl) Angiotensin I biologisch inaktiv (Zwischenstufe) Endothelzellen (immer vorhanden) Blutdruckkontrolle

ACE-Hemmer
Angiotensin II biologisch aktiv

Renin-Angiotensin-System
kurzfristig Renin-Angiotensin-System langfristig Hemmung ein wichtiger pharmako-therapeutischer Ansatz bei verschiedenen kardiovaskulren Erkrankungen 1. Vasokonstriktion Regulation der Angiotensin II-Synthese regulierte Ausschttung (Niere) Renin Angiotensinogen biologisch inaktiv (Vorlufermolekl) Angiotensin I biologisch inaktiv (Zwischenstufe) auf Membranen von Endothelzellen (immer vorhanden) 4. Proliferation + Hypertrophie 2. Aldosteron 3. Sympathikus AT II Effekte Blutdruckkontrolle

Angiotensin-Converting-Enzym Angiotensin II biologisch aktiv

Regulation der Reninausschttung

Renin-Freisetzung

NaCl-Konzentration an der Macula Densa

RR in den prglomerulren Gefen

Aktivierung 1-adrenger Rezeptoren am JGA

Renin-katalysierte Umwandlung von Angioteninogen in das biologisch aktive Angiotensin II

Angiotensinogen (Synthese in der Leber) Angiotensin I

D-R-V-Y-I-H-P-F-H-L-L-V-Y-S-Protein Renin (Protease) D-R-V-Y-I-H-P-F-H-L AngiotensinKonversionsenzym

Angiotensin II (HWZ: 30 Sek.) Angiotensin III

D-R-V-Y-I-H-P-FAminopeptidase R-V-Y-I-H-P-F-

lokale RAS-Systeme z.B. in Herz

parakrine Wirkung Langzeitadaptation ? Hypertrophie, Remodeling

Rezeptoren von Angiotensin II


G12/13
Rho

AT1 Gq IP3 Ca2+

PLC

AT2

DAG PKC Raf

Rho-Kinase Myosin
inaktiv P
MLC-Phtase

MLC-Kinase

Myosin P

MAP-Kinasen (ERKs) Transkription

Aktin

KONTRAKTION

PROLIFERATION

Hauptwirkungen von Angiotensin II

Sympathikus

Proliferation

Hauptwirkungen von Angiotensin II


Funktioneller Antagonist des Angiotensin II ANP

atrio-natriuretisches Peptid
Sympathikus

Proliferation

Angiotensin II-vermittelte Effekte

Vernderung des peripheren Widerstands Mechanismus:

Vernderung der Nierenfunktion Mechanismus:

Vernderung der kardiovaskulren Struktur Mechanismus:

I. Direkte Vasokonstriktion II. periphere noradrenerge Neurotransmission : 1. NA-Freisetzung 2. NA-Wiederaufnahme 3. Sensitivitt III. Symphatikotonus (zentral) IV. Katecholamin-Freisetzung

I. II.

Na+-Rckresorption Aldosteron-Sekretion (Ausscheidung: Na + , K+ )

III. Vernderung der renalen Hmodynamik: 1. renale Vasokonstiktion 2. noradr. Neurotransmission in der Niere 3. renale Symphatikotonus

I. nicht-hmodynamisch-vermittelte Effekte: 1. Protoonkogen-Expression 2. Wachstumsfaktoren 3. extrazellulre Matrixproteine II. hmodynamisch vermittelte Effekte: 1. Afterload 2. Wandspannung

schnelle Blutdruckerhhung

langsame Blutdruckerhhung

vaskulre + kardiale Hypertrophie + Remodelling

Funktionelle Verknpfung des Renin-Angiotensin- und des Kininogen-Kinin-Systems


Angiotensin-converting Enzym

Angiotensin II

Bradykinin

Konstriktion

Konstriktion

ACE-Hemmer

Angiotensin II

Bradykinin

Dilatation

Dilatation

ACE-Hemmstoffe

Prodrug

Wirkstoff

Wirkdauer (h)

Captopril Lisinopril Enalapril Peridopril Ramipril Quinapril Enalaprilat Peridoprilat Ramiprilat Quinaprilat

8-12 24 18 24 48 12-24

- bis auf Unterschiede in der Pharmakokinetik sind die Wirkungen der verschiedenen ACE-Hemmer vergleichbar

ACE-Hemmstoffe

Wirkungen

- kurzfristig: - mittelfristig: - langfristig:

Vasodilatation Volumenreduktion Hemmung der vaskulren und kardialen Proliferation + Remodelling

Indikationen

- Hypertension - Herzinsuffizienz - nach Herzinfarkt - diabetische Nephropathie

Hypertonie
Wirkung von ACE-Hemmern - Vasodilatation RR - Volumenreduktion - antiproliferativ - ventrikulre Hypertrophie bei Hypertonie - ventrikulres Remodelling nach Infarkt Risiko kardiovaskulrer Sekundrerkrankungen (insbesondere bei Hypertonikern)

Vorteile gegenber anderen Antihypertensiva - gut vertrglich - keine bis geringe Reflextachykardie - keine Salzretention - keine metabolischen Strungen - keine zentralen Effekte

Herzinsuffizienz

Auswurfleistung

Nachlast

Blutvolumen

Renin-Angiotensin

Herzinsuffizienz

-gute Wirksamkeit der ACE-Hemmer in Studien belegt


Auswurfleistung

ACE-Hemmer
Nachlast Blutvolumen

Renin-Angiotensin

zustzlich: antiproliferative Wirkung ventrikulres Remodelling

Herzinfarkt
Wirkung von ACE-Hemmern - Mortalitt - insbesondere bei Patienten mit systolischer Dysfunktion - mglichst frher Beginn (<16 Tage, mind. 6 Wochen) - Remodelling

Nephropathie
Wirkung von ACE-Hemmern - Vasodilatation Progredienz der diabetischen Nephropathie - Antiproliferation

ACE-Hemmer Unerwnschte Wirkungen -

ACE-Hemmer

Hypotonie (einschleichend dosieren) Verschlechterung der Nierenfunktion Hyperkalimie Husten (5-20%) angioneurotisches dem (0,1 - 0,2%)

Kontraindikationen

- Schwangerschaft - angioneurotisches dem - beidseitige Nierenaortenstenose

cave ! - Vorbehandlung mit Diuretika

Weitere pharmakologische Eingriffe in das Renin-Angiotensin-System - Angiotensin II-Rezeptorantagonisten (AT1-Rezeptor-Blocker) seit 1995 Lorsatan - Renininhibitoren (in der klinischen Erprobung) - ACE- und Atriopeptidase-Inhibitoren

ATII

ANP

Hemmstoffe des Angiotensin II-Typ-1 (AT1)-Rezeptors

weniger Husten !

weniger Angiodem!

positiver Effekt bei Herzinsuffizienz ? nephroprotektiv ? nicht whrend der Schwangerschaft