Sie sind auf Seite 1von 18

Vegetatives Nervensystem

Nervensysteme

somatisch

vegetativ (autonom):

- Parasympathikus - Sympathikus

Funktion des vegetativen Nervensystems

- glatte Muskulatur

- Herzmuskulatur

- Drüsenzellen

- glatte Muskulatur - Herzmuskulatur - Drüsenzellen → Erregung/Hemmung vegetativer Neur onen unabhängig vom

Erregung/Hemmung vegetativer Neuronen unabhängig vom Bewußtsein

Erhöhung des Sympathikotonus:

- Anpassung an hohe Leistung ('fight-and-flight syndrome') Erhöung des Parasypathikotonus:

- regenerative, assimilatorische Prozesse

Vegetatives Nervensystem

assimilatorische Prozesse Vegetatives Nervensystem Erhöhung des Sympathikotonus: - Anpassung an hohe Leistung

Erhöhung des Sympathikotonus:

- Anpassung an hohe Leistung ('fight-and-flight syndrome')

an hohe Leistung ('fight-and-flight syndrome') Erhöung des Parasypathikotonus: - regener ative,

Erhöung des Parasypathikotonus:

- regenerative, assimilatorische Prozesse

Sympathikus

Aufbau

zwei hintereinander geschaltete Neurone:

- Zellkörper des ersten präganglionären Neurons im ZNS

- Zellkörper des zweiten, postganglionären Neurons in Peripherie

Ausnahme: sympathisch innervierte Schweißdrüsen:

ACh prä- und postganglionär

Schweißdrüsen: → ACh prä- und postganglionär   präganglionär postganglionär Sympathikus
 

präganglionär

postganglionär

Sympathikus

Acetylcholin

Noradrenalin

(+ Adrenalin im NNM)

Parasympathikus

Acetylcholin

Acetylcholin

Wichtige durch vegetative Innervation beeinflußte Organsysteme

Herz

Sym

β

1

positiv ino-, chrono-, dromotrop

Sym β 1 → positiv ino-, chrono-, dromotrop Para M 2 → negativ ino-, chrono-, dromotrop

Para

M

2

negativ ino-, chrono-, dromotrop

Gefäßmuskel

Sym

α

1

Kontraktion (Haut, Viscera)

Sym α 1 → Kontraktion (Haut, Viscera) β 2 → Dilatation (Skelettmuskulatur)   Para

β 2

Dilatation (Skelettmuskulatur)

 

Para

(nur indirekt NO Dilataion)

Bronchialmuskulatur

Sym

β 2

Relaxation

Para

M

3

Kontraktion

GIT / Harnblase

Sym

α, β

Längsmuskulatur: Relaxation Sphincteren: Kontraktion Blase: Detrusor-Relaxation

Para

M

3

Längsmuskulatur: Kontraktion Sphincteren: Relaxation Blase: Detrusor-Kontraktion

Exokrine Drüsen

Sym

α, β

± Sezernierung

Para

M

3

Sezernierung

Auge

Sym

α

Pupillenrelaxation

β → Ziliarmuskeldilatation
β → Ziliarmuskeldilatation

β

Ziliarmuskeldilatation

→ Ziliarmuskeldilatation

Para

M

3

Pupillenkontraktion, Ziliarmuskelkontraktion

Sympathikus

Katecholamin-Synthese

HO OH CH 3
HO
OH
CH 3

dopaminerges Neuron

noradrenerges Neuron

adrenerges Neuron

Sympathikus

Abbau von Katecholaminen

MAO:

Monoaminoxidase A und B

Abbau v.a. im Neuron

COMT: Catechol-O-Methyl-Transferase Abbau zirkulierender Katecholamine (v.a. Leber, Niere)

MAO COMT Aldehyd-Reduktase Aldehyd- Dehydrogenase COMT
MAO
COMT
Aldehyd-Reduktase
Aldehyd-
Dehydrogenase
COMT

Sympathikus

Synaptische Übertragung durch Noradrenalin

Beendigung des NA-vermittelten Signals Uptake I

präsynaptisches Neuron:

- Wiederaufnahme und Speicherung

- Abbau durch MAO Uptake II

umgebende Glia- oder glatte Muskelzelle:

- Abbau durch COMT

Uptake II Uptake I
Uptake II
Uptake I

Adrenozeptoren

Signaltransduktion

α 1 Ca 2+
α 1
Ca 2+
α β Ca 2+ 1 2 βγ cAMP β 2
α
β
Ca 2+
1
2
βγ
cAMP
β
2

Charakterisierung und Lokalisation von Adrenozeptoren

 

β

1

β

2

β

3

α

1

 

α

2

präsynaptisch

 

adrenerge

   

adrenerge und cholinerge Neuronen

Neuronen

postsynaptisch

Herz,

glatte Muskulatur

Fett-

glatte Muskulatur

ZNS, Thrombozyten, Fettgewebe

juxtaglomeruläre

von:

gewebe

von:

 

Zellen

Lunge, Uterus,

Gefäße, MDT, UGT

 

Gefäße

Leber, ZNS, Herz

glatte Muskulatur der Gefäße

Mastzellen, Leber

Effektorsystem

cAMP

cAMP

cAMP

PLC ↑ →

Ca 2+

(α i

AMP )

 

PKC,

PLD,

βγ

K + -Kanal

Phosphorylierung L-Typ Ca 2+ -Kanal

Phosphorylierung

PLA 2

Ca 2+ -Kanal

 

(neuronal)

 
 

PLC , PLA 2

 

Agonisten

NA > A

A > NA

NA = A

NA > A

   

A > NA

 

Dobutamin

Terbutalin

BRL 37344

Phenylephrin

Clonidin,

Antagonisten

Atenolol,

Butoxamin

Prazosin, Doxazosin

Yohimbin, Idazoxan

Metoprolol

 

Regulationsmechanismen bei Adrenozeptoren

Änderung der Rezeptor-Sensitivität

- Phosphorylierung der β-Adrenozeptoren durch β-ARK () Änderung der Signaltransduktion

Sequestrierung von Rezeptoren

keine Änderung der Gesamtrezeptorzahl pro Zelle

Up- und Downregulation

Veränderung der Rezeptorzahl durch vermehrten Abbau oder de novo-Synthese

- klinische Bedeutung:

- generell: schnelle Toleranzentwicklung bei Gabe von Agonisten

- längere Applikation von β 2 -Agonisten im Asthma bronchiale ()

- übermäßige Gabe von D 2 -Antagonisten als Neuroleptika ()

- rebound bei Absetzen von β-Blocker (Angina pectoris) oder Clonidin (RR)

Eingriffsmöglichkeiten in das adrenerge System

Sympathomimetika

- Rezeptoragonisten

- Stimulation der Freisetzung von NA/A

direkt:

indirekte:

Sympatholytika

- direkt: Rezeptorantagonisten

- indirekte: Verminderung von Synthese,

Speicherung / Freisetzung von NA

(Antisympathotonika)

Wirkungen zentral und peripher

NA ( Antisympathotonika) ⇒ Wirkungen zentral und peripher Sympathomimetika Direkte Sympathomimetika Oxymetazolin (Im)

Sympathomimetika

Direkte Sympathomimetika

Oxymetazolin (Im) Xylometazolin (Im) Norfenefrin Phenylephrin

Rezeptoren

α

NA

α,

β 1 > β 2

A

α, β

Etilefrin

α, β

Dopamin

dosisabhängig

Isoprenalin

β 1

Orciprenalin

Fenoterol

Reproterol

Salbutamol

Salmeterol

β 2

Terbutalin

Formoterol

Clenbuterol

α β
α
β

Sympathomimetika

Direkte Sympathomimetika

 

Indikationen

Rezeptoren

Oxymetazolin (Im) Xylometazolin (Im) Norfenefrin Phenylephrin

Nasentropfen

Nasentropfen

Hypotonie

α

Mydriatikum

NA

Schockzustände

α,

β 1 > β 2

A

anaphyl. Schock

α, β

Etilefrin

Hypotonie

α, β

Dopamin

kardiogener Schock

dosisabhängig

Isoprenalin

-

β 1

Orciprenalin

Asthma bronchiale

Fenoterol

Reproterol

Salbutamol

Asthma bronchiale

Salmeterol

und Tokolyse

β 2

Terbutalin

Formoterol

Clenbuterol

α β
α
β

Sympathomimetika: Noradrenalin und Adrenalin

α

1

α

2

β

1

β

2

 

Noradrenalin

+++

+++

++

Wirkungen

 

Adrenalin

++

++

+++

Herz-Kreislauf:

 

-

NA:

- Vasokonstriktion (α 1 ) peripherer Widerstand

 

 

-

HF (reflektorisch)

-

A:

- Vasorelaxation (β 2 ) peripherer Widerstand

 

 

-

HF und Kontraktilität (β 1 ) ,

AV-Überleitung

+

+++

RR( sys+dia )

RR( dia ) geringfügig

RR( sys ) geringfügig

ZNS:

Bronchien:

Stoffwechsel:

Niere:

keine (nicht ZNS-gängig)

ausgeprägte Bronchodilatation

Steigerung Lipolyse (β 1 ) und Glykogenolyse (β 2 )

renovaskuläre Konstriktion RAAS (β 1 )

Adrenalin-Umkehr

- Vasodilatation über β 2 :

α-Blocker:

RR ,

refl. Tachykardie, Renin

- Vasokonstriktion über α 1 :

β-Blocker:

RR ,

refl. Bradykardie

Sympathomimetika: Noradrenalin und Adrenalin

Applikation

- parenteral: oral

vollständige Metabolisierung in Darm / Leber

i.v.-Gabe schneller Abbau durch MAO und COMT

(Oxidation und Konjugation)

Indikationen

- Zusatz zu Lokalanästhetika

- Schockzustände mit extrem erniedrigtem Gefäßwiderstand

- anaphylaktischer Schock, Herz-Kreislauf-Stillstand

Unerwünschte Wirkungen

Adrenalin i.v.

- Angstzustände, Tremor

- kardiale Störungen (Tachykardie, Arrhythmien, Angina pectoris)

- Hyperglykämie

- Gefahr von Nekrosen im Bereich der Akren (Lokalanästhetika)

Kontraindikationen

- Hyperthyreose

- schwere Hypertonie

Sympathomimetika: Dopamin

'Nierendosis'

Dosis: 0,5 - 2 2 - 4 10 - 20 µg/kg/min i.v.
Dosis: 0,5 - 2
2 - 4
10 - 20
µg/kg/min i.v.

D 1 -Rezeptor: Vasodilatation

(Niere, Mesenterialgefäße)

β 1 -Adrenozeptor: Steigerung des HZV

(u.U. Arrhythmie)

α 1 -Adrenozeptor: Vasokonstriktion (Niere, per. Gefäßwiderstand)

- kurze Plasma-HWZ (2 min) parenterale Gabe per Infusion

Rezeptoren eigene Rezeptor-Familie mit mindestens 6 Isoformen

- Peripherie: D 1 -Rezeptor: Nieren, Mesenterialgefäße

- Zentral:

AC

Relaxation

D 2 , D 3 , D 4 -Rezeptoren: Cortex, System, Basalganglien, Hypothalamus, Area postrema

Indikation

- (kardiogener) Schock mit Zentralisierung und Gefahr des Nierenversagens

UW

- Übelkeit, Tachykardien, Arrhythmien, Angina pectoris, RR

Sympathomimetika: Dobutamin

Rezeptoraffinitäten

D

α

1

β

1

β

2

0

(!)

(+)

+++

+(++)

 

positive Inotropie, Vasodilatation,

UW

- wie Adrenalin

Indikation

- kardiogener Schock, akute Herzinsuffizienz

- auch in Kombination mit Dopamin

Sympathomimetika: Orciprenalin

Orciprenalin (Alupent ® )

- β 1 -/β 2 -Agonist (unselektiv)

- orale Gabe möglich

- lange Wirkzeit, schlecht steuerbar

Indikation

- früher Asthma bronchiale

- bradykarde Herzrhythmusstörungen

(selektive β 2 -Agonisten!)

UW

- kardial:

Arrhythmien, Angina pectoris, Tachykardien, Übelkeit, Schwächegefühl, Tremor

kaum zu verwenden

Sympathomimetika: β-Agonisten

Fenoterol, Salbutamol, Terbutalin, Formoterol, Salmeterol etc.

- Einteilung nach HWZ:

Indikation

kurzwirkend: 4 - 8 h langwirkend: 12 h

- Asthma bronchiale (inhalativ !): Prävention und Anfall

- Tokolyse (systemische Gabe)

UW

v.a. bei systemischer Gabe

- Skelettmuskeltremor

- Tachykardie

- Toleranzentwicklung bei zu häufiger Anwendung (auch inhalativ)

Kontraindikation

- Hypertonie, KHK, Tachykardie, erhöhte Katecholaminsensitivität

Sympathomimetika: α-Agonisten

Unselektive α-Agonisten:

Selektive α 2 -Agonisten:

Norfenefrin, Phenylephrin kaum Anwendung

Oxymetazolin (Nasivin ® ) Xylometazolin (Otriven ® )

(PE als Mydriatikum)

- lokale Anwendung

Wirkung

- Vasokonstriktion

(rebound: Arzneimittel-Rhinitis: ausgeprägte Vasodilatation)

Indikation

- Schleimhautabschwellung bei Konjunktivitis, Rhinitis, Sinusitis

UW

- bei chronischer Einnahme: Wirkungsverlust, Atrophie der Mucosa

Kontraindikation

bei Kleinkindern/Säuglingen: Vergiftungsgefahr durch Resorption Atemlähmung, Koma - Rhinitis sicca

-

- Patienten mit Hypertonie oder Hyperthyreose

Nicht-selektive α-Antagonisten

Phenoxybenzamin

- irreversible Rezeptor-Blockade: kovalente Bindung

lange Wirkdauer, kein Antidot

Einsatz:

- neurogene Blasenentleerungsstörungen

UW:

(infolge Überstimulation α-Rezeptoren) - Phaeochromozytom (präoperativ) Tachykardien, Arrhythmien, orthostat. Dysregulation. Überlkeit, Erbrechen, möglicherweise kanzerogen

Phentolamin

- in D nicht mehr im Handel, kaum therapeutische Bedeutung Wirkung: totaler peripherer Widerstand

RR , reflektorisch HF

Einsatz:

akute hypertensive Zustände (i.v./i.m.), z.B. Phaeochromocytom

UW:

wie Phenoxybenzamin

Selektive α 1 -Antagonisten

Prazosin (Minipress ® , Cordular ® )

(Doxazosin, Terazosin, Indoramin)

-

HWZ:

Prazosin:

3-4 h;

Wirkdauer 8-10 h

(2x/d)

 

Terazosin:

8-14 h;

Wirkdauer

18 h

(1x/d)

Wirkung

-

venöse und arterielle Vasodilatation RR

 

-

geringere Reflextachykardie

-

günstige Wirkung auf Plasmalipide (VLDL , LDL , HDL )

Einsatz

 

Hypertonus

   

-

 

-

Herzinsuffizienz

(Vor- und Nachlast-Senkung)

cave: ALLHAT (2000) !!!

-

M. Raynaud

UW

-

orthostatische Beschwwerden zu Beginn der Therapie (Erstdosis-Phänomen)

-

Schwindel, Übelkeit, Schläfrigkeit, Na + - / Wasser-Retention, Kopfschmerzen, selten Tachykardie

Selektive α 1 -Antagonisten

Tamsolusin

(USA)

- leichte Selektivität α 1 A-Adrenozeptor an Schließmuskel der Blase bzw. Prostata

Harnretention bei benigner Prostata-Hypertrophie

Urapidil (Ebrantil ® )

- zentraler antihypertensiver Effekt über 5-HT 1A -Stimulation (zusätzlich zu α 1 -Antagonismus) Hemmung der Sympathikus-Gegenregulation

Einsatz

- Hypertonie (Kombinationstherapie)

- hypertensive Krise (wenn Nifedipin unzureichend)

Selektive α 2 -Antagonisten

Yohimbin

- Alkaloid aus Pausinystalia yohimbe Wirkmechanismus

Blockade präsynaptischer α 2 -Rezeptoren Enthemmung des Sympathikus (RR , HF , Antidiurese , zentrale Erregung )

keine therapeutischer Nutzen; als Aphrodisiakum benutzt

Mutterkornalkaloide

(Secale-Alkaloide)

- Alkaloide mit multipler Rezeptor-Kopplung

- Adrenozeptoren

- 5-HT-Rezeptoren

- Dopamin-Rezeptor

- hauptsächlich ausgenutze Wirkung: 5-HT-A?

Eigenschaften an Adrenozeptoren

Ergotamin:

Dihydroergotamin: α-Antagonist

partieller α-Agonist

β-Antagonisten (β-Blocker)

Wirkung

β

- negativ ino / chrono / dromotrop

- Reninfreisetzung

1 -R:

Herz:

Niere:

- Lipolyse

Fett:

Indikation

β

- glatter Muskel:

-

2 -R:

Pankreas:

- Skelettmuskel:

Konstriktion

Insulinsekretion

Glykogenolyse

Herz:

- Antiarrhythmika

(tachykarde Rhythmus-Störungen)

- antianginöse Wirkung

(Intervall-Therapie; nicht akut)

- Myokardinfarkt

(β-Blocker ohne ISA !)

- Herzinsuffizienz

(sympathischer Dauertonus!)

Kreislauf:

- Senkung des HZV

Auge:

- Offenwinkelglaukom

(Timolol, Betaxolol; Mechanismus ?)

Schilddrüse:

- Hyperthyreose

Nervensystem:

- Angst, Herzklopfen, Zittern

- Migräne

(Intervall-Therapie)

β-Blocker

Einteilung der β-Blocker

1. chemisch: - Phenylethanolamin-Derivate

- Phenoxypropanolamin-Derivate

2. Ordnung nach Lipophilie

3. Spezifität / ISA

(Grad der Lipophilie PEB)

Pharmakodynamik einiger β-Blocker

INN

Handels-

β

 

ISA

Lipophilie

Bioverfüg-

Elimination

HWZ

Wirkdauer

name

1

barkeit (%)

(h)

(h)

Propranolol

Dociton

®

-

-

+++

30

hep

2-3

8-15

Sotalol

Sotalex

®

-

-

-

100

renal

10-12

20-40

Oxprenolol

®

Trasicor

-

++

++

20-70

hep

1-3

8-15

Pindolol

Visken

®

-

+++

(+)

95

hep, renal

3-4

8-15

Atenolol

Tenormin

®

+

-

-

50

renal

6-8

15-24

Metoprolol

Beloc

®

+

-

+

50

hep

3-4

8-15

Bisoprolol

®

Concor

++

-

+

85

hep, renal

10-12

15-24

Acebutolol

Prent

®

+

++

+

60

renal

3-4

15-24

ISA:

Lipophilie:

Elimination:

intrinsische sympathotonische Aktivität (parteller Agonismus) 'Membranstabiliserung' cave: Kumulation bei Leber-/Niereninsuffizienz

β-Blocker

UW

- Bradykardie

- Herzinsuffizienz

- Hyperlipidämie:

- Bronchokonstriktion

- Potenzstörungen

- Hypoglykämie (sympath.-induzierte hepatische Glykogenolyse; insbesondere bei Diabetikern)

- periphere Durchblutung (M. Raynaud)

- ZNS-Effekte: Müdigkeit, Schwindel, Angstzustände

- rebound (Upregulation unter Therapie):

(bis hin zum Herzstillstand)

Cholesterin , LDL

Arteriosklerose

(bei lipophilen β-Blockern)

Schwitzen, RR , bis zu Tachyarrhythmien und Infarkt

Ausschleichen

Kontraindikation

- Bradykardie

- Asthma bronchiale

- Herzinsuffizienz (akut / manifest): Ausnahme: Carvedilol, Metoprolol, Bisoprolol

- AV-Block II. und III. Grades

Eingriffsmöglichkeiten in das adrenerge System

Sympathomimetika

- Rezeptoragonisten

- Stimulation der Freisetzung von NA/A

direkt:

indirekte:

Sympatholytika

- direkt: Rezeptorantagonisten

- indirekte: Verminderung von Synthese, Speicherung / Freisetzung von NA (Antisympathotonika)

Speicherung / Freisetzung von NA ( Antisympathotonika) Indirekte Sympathomimetika Wirkmechanismus - Stimulation der

Indirekte Sympathomimetika

Wirkmechanismus

- Stimulation der Freisetzung von Noradrenalin bzw. Adrenalin

- Hemmung der NA-Wiederaufnahme

Ephedrin

Tyramin

- Antitussivum, Expectorans

- nicht therapeutisch verwandt;

- bronchospasmolytisch (β 2 )

- cave: gleichzeitige Gabe von MAO-Hemmern

- schleimhautabschwellend (α)

- zentral erregend Tachyphylaxie

Amphetamin, Methamphetamin

Methylphenidat (Ritalin ® ), Fenetyllin (Captagon ® ), Amphetaminil

- euphorisierend, verminderte Erschöpfung

- Appetithemmung, geistige Leistungsfähigkeit ↑ → Doping-Mißbrauch

- Narkolepsie

- hyperkinetische Verhaltensstörungen in Kindheit

- renale Elimination durch Ansäuern des Harns

- Appetitzügler

- UW: Herzrhythmusstörungen, Tachyphylaxie umstrittene Anwendungen

Indirekte Sympatholytika (Antisympathotonika)

Clonidin (Catapresan ® , Paracefan ® )

(Guanafacin, Guanabenz, Moxonidin)

zwar Agonisten, aufgrund zentralem Wirkort jedoch antisympathotonisch

Einsatz

-

Hypertensiva 2.Wahl

Kombinationstherapie;

selten aufgrund hoher NW !

-

Analgetika (systemisch oder epidural / intrathekal)

-

chronisches Offenwinkelglaukom

-

Prämedikation bei Narkosen (Sedierung und Mundtrockenheit)

-

Milderung des Alkohol- bzw. Opiat-Entzugsyndroms (bei Entzug: Aktivität noradrenerger Neurone im Locus coeruleus )

Wirkung von Clonidin auf den Barorezeptor-Reflex

(bei Entzug: Aktivität noradrenerger Neurone im Locus coeruleus ↑ ) Wirkung von Clonidin auf den Barorezeptor-Reflex

Indirekte Sympatholytika (Antisympathotonika)

Clonidin (Catapresan ® , Paracefan ® )

(Guanafacin, Guanabenz, Moxonidin)

Wirkung

- zentral:

Aktivierung von α 2 -Rezeptoren in der Medulla oblongata

Feuerfrequenz sympathischer Neurone und vagaler Neurone

- peripher:

Aktivierung von präsynaptischen α 2 -Rezeptoren

NA-Freisetzung

Renin-Freisetzung

- zusätzlich: Agonismus an Imidazolin-Rezeptoren

RR und HF

- sowie

- Analgesie:

- Müdigkeit:

- Mundtrockenheit:

- Obstipation:

ev. Beeinflussung opioider Neurone

α 2 -Rezeptoren an cerebralen NA-Neuronen

α 2 -Rezeptoren an peripheren ACh-Neuronen

α 2 -Rezeptoren an peripheren ACh-Neuronen

Indirekte Sympatholytika (Antisympathotonika)

Moxonidin

- starke Affinität zu Imidazolinrezeptoren RR

- Sedation und Mundtrockenheit geringer als bei Clonidin

α-Methyldopa

- Umwandlung in 'falschen Neurotransmitter'

- Speicherung in Vesikeln, jedoch keine Inaktivierung durch MAO

- selektiver α 2 -Agonist Aktivierung α 2 -Rezeptoren in Medulla oblongata

Wirkung

- RR, peripherer Widerstand und HF

- Wirkungseintritt aufgrund Metabolisierung erst nach 2-3 h

UW

- wie Clonidin

Indirekte Sympatholytika (Antisympathotonika)

Reserpin

- Indolalkaloid aus Rauwolfia serpentina

- lipophil: zentrale und periphere Wirkung

Wirkung Blockade des vesikulären Monoamin-Transporters (Peripherie)

vermehrter Abbau von NA, aber auch Dopamin und Serotonin

UW

- Bradykardie

- peripherer Widerstand ,

- verstopfte Nase

- Diarrhoe

- Magensäuresekretion , Entstehung von MD-Ulcera

RR

- antipsychotische Wirkung und Parkinson-Syndrom (Dopamin )

- Müdigkeit und Depression (NA und Serotonin )

zweite Wahl als Antihypertensivum z.B. in Kombination mir Dihydralazin