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Glatte Muskulatur

Vorkommen von glatter Muskulatur - Gefe: Media Tonus der Gefmuskulatur (Blutdruckregulation !) - Magen, Darm: - Blase: - Uterus: - Bronchen: Tonus der Bronchialmuskulatur (Asthma) Peristaltik Tonus Wehen

Charakteristika der glatten Muskulatur kontraktile Elemente: - F-Aktin, Myosin, Calmodulin - Querstreifung, Troponin Membranpotential: - K+-Gradient - Kontraktion durch Ca2+-Einstrom

Regulation des Tonus der glatten Muskulatur

Kontrolle des glatten Muskeltonus


Kontraktion Relaxation

-Agonisten Angiotensin etc. Endothelin Ca2+-KanalBlocker

KaliumKanalffner

Methylxanthine -Agonisten Nitrate

6
cGMP

5 8
cAMP

Ca2+

7
cGMP

Kontraktion Relaxation 2+ ) 1 - Rezeptoren, die an PLC koppeln (Ca 4 - ffnung von K+-Kanlen (Ca2+ ) 2 - Spannungs-abhngige Ca2+-Kanle (Ca2+ ) 5 - Rezeptoren, die an AC koppeln (cAMP ) 6 - Stimulation der partikulren GC (cGMP ) 3 - Rezeptor-operierte Kanle (Ca2+ ) 7 - Stimulation der NO-sensitiven GC (cGMP ) 8 - PDE-Hemmstoffe (cGMP / cAMP )

Wirkung endogener Substanzen auf die glatte Muskulatur


Rezeptor-vermittelt: Agonist NA Angiotensin II Endothelin Vasopressin TXA2 Serotonin Rezeptor 1 AT1 ETA V1 TP 5-HT2 Signal PLC PLC PLC PLC PLC PLC Gefe + + + + + + Bronchien +

Kontraktion

Dilatation

NA Adenosin PGE2 / PGI2 Dopamin ANP

2 A2 EP / IP D1 / 2 GC-A

cAMP cAMP cAMP cAMP cGMP

+ + + + +

+ +

Indirekt Rezeptor-vermittelt:

ATP P2y Bradykinin B Histamin H1 ACh M3 Endothelin ETB NO:

auf Endothel PLC Ca2+ NO NO-GC

Rezeptor-unabhngig:

NO-sensitive Guanylyl-Cyclase

Pharmakologische Mglichkeiten der Vasodilatation


Indikationen Ca2+-Kanal-Blocker: - Hypertonie - hypertensive Krise - eingeschrnkt bei koronarer Herzkrankheit (KHK) - Hypertonie - eingeschrnkt bei Hypertonie - koronare Herzkrankheit (KHK) (- 2. Wahl bei hypertensiver Krise) - nur in der Kombinationstherapie bei Hypertonie

AT1-Rezeptor-Antagonisten: 1-Antagonisten: NO-Pharmaka: Dihydralazin:

Theophyllin (Methylxanthine) : 2-Agonisten: Endothelin-Rezeptor-Antagonisten: Vasopressin-Analoga: K+-Kanal-ffner:

- Asthma bronchiale - Asthma bronchiale - primre pulmonale Hypertonie - zentraler Diabetes insipidus, Vasokonstriktor - 2. Wahl bei Hypertonie

Methylxanthine
Coffein Theobromin Theophyllin Kaffeebohnen (1-2%), Teebltter (2-5%), Kolanuss (2%) Kaffeebohnen (1,5-3%) wenig in Teeblttern

Wirkungen 1 Tasse Kaffee: 100 mg Coffein 50 M Coffein im Gehirn

ab 1 g: Schlaflosigkeit, Unruhe, Tachykardie 10 g: tdliche Dosis

Wirkmechanismen von Methylxanthinen


Adenosin-Rezeptor-Antagonismus A1-R: sedierend zentrale Wirkung des Coffeins Hemmung der Phosphodiesterase cGMP / cAMP Bronchodilatation durch Theophyllin intrazellulre Ca2+-Freisetzung 'Coffein-Rezeptor' Kontraktion der Meningealgefe durch Coffein (Migrnetherapie) (M)

(M - mM)

(mM)
Adenosin

Hemmung der Synthese und Enzymaktivitt der Cyclooxygenase 2 analgetische Wirkung

??

Wirkprofil der Methylxanthine


ZNSStimulation Coffein Theophyllin Theobromin +++ +++ Herz (+ inotrop) + +++ ++ Broncho-/ Vasodilatation + +++ ++ SkelettmuskelStimulation +++ ++ + Diurese

+ +++ ++

Herz: glatter Muskel: Niere:

- positiv ino/chronotrop - hohe Dosen Coffein: - Bronchodilatation:

(Theophyllin bei akuter Herzinsuffizienz obsolet) RR , Tachykardie therapeutisch bedeutsamster Effekt ! (Ausnahme Meningealgefe) - glomerulre Filtrationsrate - tubulre Na2+-Rckresorption keine therapeutische Bedeutung

- Relaxation der Gefmuskulatur - schwache Diuretika:

Magenmucosa:

- Sekretion Magensure und Verdauungsenzyme

Theophyllin als Asthmatherapeutikum


Euphyllin, Bronchoparat, Bronchoretard, Afonilum Wirkungen - Bronchospasmolyse - Freisetzung Mastzell-Mediatoren - Drucksenkung im Lungenkreislauf - zentrale Atemstimulation - Aktivitt des Flimmerepithels

Applikation

- oral: - i.v.:

Retardformen auch zur Prophylaxe Status asthmaticus


Clearance erhht - Kinder - Raucher - Phenobarbital, Rifampicin Clearance erniedrigt - Lebererkrankungen - ltere - Erythromycin, Allopurinol

Wirkdauer

- 6-8 Stunden - stark unterschiedliche Clearance

cave: geringe therapeutische Breite !!!

- 5-20 g/ml:

optimal wirkende Plasmakonzentration

Blockade A1-R und PDE-Hemmung

- ab > 15 g/ml: Erbrechen, belkeit, Angstzustnde > 40 g/ml: Arrhythmien (kardiale Wirkung bersteigert) Krampfanflle (zentral-erregende Wirkung )

2-Agonisten und Asthma


Fenoterol, Salbutamol, Terbutalin, Formoterol, Salmeterol etc. Wirkmechanismus 2-Rezeptor: AC cAMP Tonus der Bronchialmuskulatur Mediatorfreisetzung aus Mastzellen akuter Asthma-Anfall Asthma-Prophylaxe: Kombination mit Glucocorticoid

Indikation

- Fenoterol, Salbutamol, Terbutalin: - Formoterol, Salmeterol: - schwerer Anfall:

4-6 h wirksam 12 h wirksam Unterdrckung nchtliches Asthma Salbutamol-Infusion

UAW

- milde Tachykardie, HZV - Unruhegefhl, Tremor

Kontraindikationen

- Tachykardie, Tachyarrhythmien, vorausgegangener Herzinfarkt - Hyperthyreose

Endothelin
3 Endothelinmolekle: ET-1, ET-2, ET-3 prepro ET big ET-1 ET-1

- 21 AS-Peptid; Synthese aus Vorlufer:

- 10 x strkerer Vasokonstriktor als Angiotensin !! - Synthese im Endothel; keine Vesikelspeicherung 2 Rezeptoren: ETA: ETB: beide koppeln an PLC Ca2+ !! Vaso- / Bronchokonstriktion, Aldosteronsekretion Vasodilatation, Hemmung Plttchenaggregation

glatte Muskulatur, Endothel Endothel und glatte Muskulatur

- pathophysiologische Bedeutung des Endothelinsystems noch unklar

Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
Bosentan (Tracleer) Zulassung Juni 2002

- unselektiver Endothelin-Rezeptor-Antagonist - zur Therapie der primren pulmonalen Hypertension

Darusentan - selektiver ETA-Rezeptor-Antagonist: vasodilatorische Wirkung ber ETB-R bleibt erhalten - in klinischer Prfung (Phase II) zur Therapie der Herzinsuffizienz

Tezosentan, J-104132 - unselektive Rezeptor-Antagonisten - in klinischer Prfung zur Therapie der Herzinsuffizienz

Vasopressin und Vasopressin-Analoga


Vasopressin (ADH) Nonapeptid, Synthese im Hypothalamus - physiologische Konzentrationen: ausschlielich antidiuretisch (PLC ) V2 : Niere ! (AC )

- pharmakologische Konzentrationen: vasokonstriktorisch pharmakologische Bedeutung Antidiurese Vasopressin Desmopressin Ornipressin Terlipressin Felypressin + ++++ (+) (+) (+)

V 1:

glatte Muskulatur

(Kapillaren und Arteriolen in Haut, Bindegewebe, Koronargefe)

Vasokonstriktion + (+) + + +

Einsatz

zentraler Diabetes insipidus ( Vasokonstriktion) sophagusvarizenblutungen sophagusvarizenblutungen Zusatz zu Lokalanythetika

K+-Kanal-ffner
Diazoxid, Minoxidil, (Pinacidil, Nicorandil, Cromakalim) Wirkmechanismus - Offenwahrscheinlichkeit des ATP-regulierten K+-Kanals Ruhemembranpotential K+-Gleichgewichtspotential Ca2+-Einstrom Hyperpolarisation ATP K+
-++

Sulfonylharnstoffe

Ca2+

ffnung ATP-abhngiger - -Zelle Pankreas: - arterielle Gefe:

K+-Kanle Hemmung der Insulinsekretion Vasodilatation RR Dilatation Verkrzung AP im Myokard

Glu ATP K+-Kanle zu Depolarisation Ca2+-Einstrom Insulinsekretion

Diazoxid,Minoxidil Cromakalim

Ca2+

- Bronchialmuskulatur: - Herz:

Hyperpolarisation ++++++

Orale Antidiabetika
------

- Sulfonylharnstoffderivate:

Glibenclamid, Tolbutamid

Bindung von auen an K+-Kanal Kanal zu Exocytose

K+-Kanal-ffner
Nebenwirkungen der K+-Kanal-ffner generelle Relaxation peripherer glatter Muskulatur RR ggf. Kombination mit -Blocker Kombination mit Diuretika Kopfschmerz hufig Zulassung als Haarwuchsmittel

- reflektorische Tachykardie

- Aktivierung RAAS

(Na+/H2O-Retention)

- meningeale / cerebrale Vasodilatation

- Hypertrichose

K+-Kanal-ffner
Diazoxid (Hypertonalum) - Benzothiadiazin - keine diuretische Wirkung - durch Stimulation RAAS eher antidiuretisch

Wirkung - glatter Muskel: - -Zelle: Relaxation RR Hyperpolarisation Hyperglykmie

Indikation - wegen antidiabetischer Wirkung nicht oral - intravens zur akuten Blutdrucksenkung (hypertensive Krise; hier 2. Wahl) Notfallmedikament: - jugendliche Hypoglykmie - Hypoglykmie aufgrund Inselzelltumor

K+-Kanal-ffner
Minoxidil (Lonolox) - prodrug: Metabolisierung zu Minoxidilsulfat

Wirkung - starker Vasodilator: - Relaxation arterieller Gefe - keine Wirkung auf Kapazittsgefe Reflextachykardie - tubulre Rckresorption : massive dembildung Kombination mit -Blocker ! Kombination mit Diuretikum !

Indikation - Reserve-Antihypertensivum: bei therapierefraktrer Hypertonie zur Dauertherapie (deme!) - bei lngere Anwendung Hypertrichose

K+-Kanal-ffner
Pinacidil - in USA 1989 zur antihypertensiven Therapie zugelassen

Nicorandil - in mehreren Lndern Europas zugelassen Wirkung - Nitratester NO arterielle und vense Geferweiterung pre + afterload - meningeale Geferweiterung: Kopfschmerz gute antianginse Wirkung

Cromakalim - Prototyp der Benzopyrane - in klinischer Prfung: Aprikalim, Bimakalim, Celikalim - Vorteil: Affinitt zu arteriellen K+-Kanal: 1000 x hher als -Zellen 100 x hher als Myokard