Síntesis compuestos 1,5-difuncionalizados

Sntesis orgnica CAPITULO 10. Compuestos 1,5-difuncionalizados 10.1. Reaccin de adicin de Michael. 10.1.1.
La naturaleza del nuclefilo: suaves y duros 10.2. Compuestos 1,5-difuncionalizados. 10.2.1. Adiciones conjugadas secuenciales (Tandem) 10.2.2. Nitrilos ,-insaturados 10.3. Sntesis de anillos ciclohexanonicos 10.3.1. Sntesis de anillos 1,3-dicetonicos 10.3.2. Reaccin de anelacin de Robinson. 10.4. Resumen sntesis de anillos ciclohexnicos. 10.5. Problemas
Gustavo A. Escobar P_
10.1. Reaccin de adicin tipo Michael. La metil vinil cetona (but-3-en-2-ona), puede generar con el mismo reactivo, dos compuestos completamente diferentes, dependiendo de las condiciones de reaccin:
A bajas temperaturas se da la adicin directa o adicin 1,2, mientras que a temperaturas ms elevadas se da la adicin conjugada o adicin 1,4, conocida como adicin de Michael. Los mecanismos de reaccin son los siguientes:
Mecanismo de la adicin directa o adicin 1,2
H O Me CN NC Me O NC Me OH
Mecanismo de la adicin conjugada o adicin 1,4

O Me CN Me O CN H Me O CN
240
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La reaccin entre el ion cianuro y el carbonilo es rpida, generando el producto cintico (adicin 1,2), sin embargo a altas temperaturas se forma el producto termodinmico (adicin conjugada 1,4 o adicin tipo Michael) tema previamente visto en el captulo 4. La adicin conjugada solo es posible cuando hay dobles enlaces adyacentes a grupos electrn atrayentes (carbonilos, nitrilos y nitros). Un carbonilo con un doble enlace adyacente se le conoce como carbonilos ,-insaturados y en general se les llama enonas o enal, dependiendo si es cetona o aldehdo y algunos de ellos tienen nombres triviales:
En el captulo 8 tratamos los alquenos como nuclefilos, sin embargo cuando estn adyacentes de un grupo electrn atrayente como lo es un carbonilo, la reactividad cambia drsticamente y se convierten en electrfilos, reaccionando con diferentes nuclefilos (ion cianuro, alcoholes, aminas, sulfuros, HBr, HCl):
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Ahora bien, supongamos que a iguales condiciones de reaccin (temperatura y tiempo) el nuclefilo atacara a la enona de manara directa o conjugada dependiendo del carcter electroflico del carbonilo. Los aldehdos y cetonas reaccionan de forma directa (1,2), mientras que los esteres y amidas lo hacen de manera conjugada (1,4):
En estos casos se habla de electrfilos duros, es decir aquellos que tiene una muy baja densidad electrnica sobre el carbono del carbonilo, por ejemplo los haluros de cido, aldehdos y cetonas y electrfilos blandos, cuya densidad electrnica es un poco ms alta, como los carbonilos de cidos, esteres, amidas.
10.1.1. La naturaleza del nuclefilo: suaves y duros El concepto de nuclefilo duro y nuclefilo suave, se introdujo como consecuencia de que algunos nuclefilos reaccionan directamente con el carbonilo (adicin 1,2), mientras que otros lo hacen de manera conjugada 1,4. Al igual que con los carbonilos, la naturaleza dura o suave tiene que ver con la densidad electrnica sobre el tomo nucleoflico, por ejemplo los nuclefilos duros son los que tiene una alta densidad electrnica y tienden a reaccionar con carbonilos duros (baja densidad electrnica), mientras que los nuclefilos suaves presentan una menor densidad electrnica y tienden a reaccionar con electrfilos suaves. Veamos la siguiente tabla (los nuclefilos ms utilizados en negrita): Nuclefilos duros Nuclefilos intermedios Nuclefilos suaves N3-, CN-, RNH2, RRNH, I-, RS-, RSe-, S2-, RSH, F-, OH-, RO-, SO42-, Cl-, H2O, ROH, ROR, RCOR, BrRSR, R3P, alquenos, anillos aromaticos NH3, RMgBr, RLi Tabla No 1. El agua (nuclefilo duro) reacciona con aldehdos (electrfilo duro) para formar hidratos o hemiacetales, mientras que no tiende a reaccionar con el ion
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bromuro (nuclefilo suave), sin embargo este si reacciona con alquenos (nuclefilo suave). Las reacciones entre especies duras son dominadas por cargas y efectos electrostticos, mientras que reacciones entre especies suaves son dominadas por efectos orbitalarios. En cuanto a la adicin conjugada, los nuclefilos duros tienden a reaccionar con el carbonilo (duro), mientras que los nuclefilos suaves lo hacen con el carbono (adicin conjugada). Un interesante ejemplo de adicin conjugada se presenta en algunos de los medicamentos empleados contra el cncer, los cuales contienen dentro de su estructura un carbonilo ,-insaturado, como la vernoleptina. Este compuesto inactiva la DNA polimerasa, enzima usada por las clulas cancergenas para su proliferacin. El mecanismo implica un ataque nucleoflico de un tiol (nuclefilo blando) presente en la enzima, con el carbonilo ,-insaturado del medicamento:
Como previamente se ha establecido (tabla No 1) los organometlicos de Mg y Li (nuclefilos fuertes) se adicionan de manera directa a carbonilos ,insaturados para generar alcoholes, sin embargo cuando se adiciona al medio de reaccin una pequea cantidad de una sal de cobre (I) la reactividad cambia de manera dramtica y lo que se observa es la formacin del producto de adicin conjugada:
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El cobre reacciona con el Grignard mediante una reaccin de transmetalacin para generar un organocuprato. Estos compuestos son nuclefilos suaves, ya que el cobre es ms electronegativo que el magnesio y el litio, disminuyendo la densidad electrnica del nuclefilo, favoreciendo la adicin conjugada. Solo se requieren cantidades catalticas de cobre, ya que una vez reacciona el organocuprato con el carbonilo ,-insaturado se libera sal de cobre que nuevamente reacciona con el Grignard.
Realmente la estructura del organocuprato que se forma de la reaccin entre el cobre y el Mg (Grignard) no est bien establecida, a diferencia de la que se forma entre el cobre y un organolitiado, ya que se necesitan dos moles del litiado por mol de cobre.
Frecuentemente se adiciona cloruro de trimetilsilano (Me3SiCl) para atrapar el enolato que se forma una vez ha reaccionado el organocuprato, mejorando el rendimiento hacia la adicin conjugada:
244
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10.2. Compuestos 1,5-difuncionalizados. Un compuesto carbonlico 1,5-difuncionalizado se puede desconectar del modo que se indica a continuacin: Desconexion de un compuesto 1,5-difuncionalizado
O R1
1 2 3 4
O
5
1,5-diCO R2 R1
O
1 2 3 4
O
5
R2
Los respectivos equivalentes sintticos serian:
La desconexin se basa en la adicin conjugada tipo Michael de un anin enolato a una enona (carbonlicos ,-insaturados).
O R1 O + R1 H-OH R1 R2 O O
OH
anin enolato
adicin Michael
O R1
O R2 H-OH R1
O
5 4 3 2
O
1
R2
OH
nuevo enlace
Los enoles son nuclefilos suaves y por lo tanto generan productos de adicin conjugada. 245
Sntesis orgnica
El capitulo 9 dedic buena parte a la sntesis de enoles, enolatos, enaminas y aza-enolatos, los cuales sern indispensables en este captulo. A continuacin se indica la desconexin de un compuesto 1,5-dicarbonlico:
La sntesis sera la siguiente:
Una de las ventajas de emplear ester malnicos (malonato de dietilo) es que una vez adicionados pueden modificarse va hidrlisis y descarboxilacin:
Los -ceto-cidos (1,3) que para este caso es un 1,3-dicido, descarboxilan (pierden CO2) fcilmente (pgina 212):
El mecanismo de deshidratacin, para generar el anhdrido es el siguiente:
246
Sntesis orgnica
Veamos la retrosntesis de la siguiente tricetona, clave en la sntesis de esteroles:
Esta desconexin genera la metil-vinil-cetona comercial y la 2-metilciclohexa-1,3-diona que se puede seguir desconectando a la 1,3-ciclohexadiona, la cual de nuevo se desconecta via 1,3-diCO para generar un ster que desconecta 1,5-diCO. La sntesis sera la siguiente:
247
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Una sntesis alternativa para la 1,3-ciclohexadiona, seria mediante la reaccin de Refortmasky:
Las enaminas (capitulo 9) se adicionan de manera conjugada (1,4), lo que implica que son nuclefilos suaves, aunque se les considera mejor nuclefilos que los enoles. Otra ventaja es que se obtienen de manera cuantitativa, simplemente calentando los reactivos:
248
Sntesis orgnica
Los slil enol ter son otra excelente alternativa, ya que se adicionan de manera conjugada a los carbonilos ,-insaturados:
Veamos la retrosntesis de la siguiente molcula, mediante el uso de slil enol teres:
La sntesis comienza por la formacin del slil enol ter de la acetofenona, la cual reacciona con acetona en presencia de tetracloruro de titanio:
Recuerde que los esteres tambin generan enoles con Me3SiCl en medio bsico, conocidos como slil cetena acetal, los cuales adicionan de manera conjugada a carbonilos ,-insaturados con la ayuda de TiCl4 como catalizador:
249
Sntesis orgnica
Veamos el siguiente ejemplo:

O O MeO OH IGF MeO MeO 1,5-diCO + O
O IGF
OH 1,1 C-C
O + H
Br
La sntesis comienza entre el Grignard de isopropilo y el acronal. Tenga en cuenta que los Grignard son nuclefilos duros que reaccionan con el aldehdo (electrfilo duro) de manera directa (1,2) y no conjugada, luego se oxida el alcohol a cetona (Swern o PCC) el cual finalmente reacciona con en slil cetena acetal:
250
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10.2.1. Adiciones conjugadas secuenciales (Tandem) La reaccin de un slil cetena acetal en una adicin conjugada genera otro slil enol ter, el cual puede ser aprovechado en una nueva reaccin aldlica. Usualmente se emplea tritilperclorato (Ph3C+ClO4-) como catalizador, en lugar de un cido Lewis, ya que es una buena fuente de cationes PhC+:
El mecanismo comienza con la adicin conjugada del slil cetena acetal a la ciclohexenona, generando un slil enol ter el cual presenta una reaccin aldlica con el benzaldehdo por la cara menos impedida (trans):
O O MeO SiMe3 Ph MeO2C Me3Si O O Me3SiO Ph MeO2C O H3O+ Ph MeO2C OH O
De manera alternativa y con varias modificaciones se pudo sintetizar este compuesto utilizando el correspondiente organocuprato en lugar de la slil cetena acetal, sin embargo la sntesis plantea muchas desventajas y no compite, ni en lo econmico ni en lo intelectual con la anterior propuesta:
251
Sntesis orgnica
Si bien el organocuprato no fue til para esta reaccin, existen otros casos en donde resulta completamente necesario, por ejemplo cuando se desea una adicin conjugada de una molcula no enolizable (compuestos aromticos, cadenas alquilicas, vinlicas, acetilenos etc.) como en el anterior ejemplo en donde se adiciono con un alcohol protegido. De nuevo, la molcula objetivo selecciona los reactivos y los mtodos de sntesis.
10.2.2. Nitrilos ,-insaturados. Los carbonilos ,-insaturados no son los nicos compuestos adicionan de manera conjugada, ya que los nitrilos ,-insaturados tambin presentan este tipo de reacciones, con la enorme ventaja de que el nitrilo puede ser oxidado a cidos carboxlicos (capitulo 2) (o esteres) o ser reducidos a una amina (capitulo 4):
Veamos el siguiente ejemplo:
252
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La sntesis comienza con la mezcla entre el Grignard de fenilo y el oxido de propilo, seguida de la oxidacin (Swern o Dess-Martin Periodinano) del alcohol formado y generacin del enol termodinmico para que reaccione con el acrilonitrilo y posterior etanolisis:
El mecanismo de etanolisis de nitrilos es el siguiente:
253
Sntesis orgnica
mecanismo de etanolisis de nitrilos
H H EtO R C N H+ OEt R C R H C NH Et O R H C N EtO O Et
NH2
R H2N
C H
O O
Et Et
R H3N
O O
Et Et
C O
OEt
C O +
Et NH3
EtNH2 + H+
Las fuertes condiciones de reaccin (temperatura y tiempos prolongados) para la esterificacin de nitrilos, limitan su uso sobre molculas complejas. Los nitros ,-insaturados son mas reactivos frente a la adicin conjugada que los nitrilos y carbonilos, por lo tanto se dedicara un capitulo a la qumica de los nitrocompuestos ya que han recobrado vigencia como herramienta til en sntesis orgnica. Veamos el siguiente ejemplo:
Este interesante ejemplo presenta dos posibilidades de adicin conjugada de la enamina al grupo nitro o al ster. La reaccin genero un solo producto, indicando el fuerte efecto electrn atrayente que ejerce el grupo nitro, muy superior al que pudiera tener el carbonilo de un ster. La coccinelline (9), es un compuesto exudado en las articulaciones de la mariquita (Epilachna varivestris) como mecanismo de defensa contra otros insectos. La desconexin implica la formacin de una amina primaria que proviene de una cetona (11) en donde probablemente sea mejor dejar los grupos protectores acetalicos durante las manipulaciones. La cetona (11) es simtrica de tal manera que se puede emplear en una desconexin 1,3 diCO (12) a la cual sigue la adicin de un grupo activante CO2Et. 254
Sntesis orgnica
Esta estrategia se basa en una autocondensacin del material de partida (13). Si se remueve los grupos acetalicos, podemos efectuar una desconexin 1,5 diCO (14) lo que conducir al malonato de dietilo y a la acrolena como materiales de partida.
Anlisis retrosinttico:
O N IGF N IGF N wittig N
(9)
CH3
CH3
CH2
N AGF CO2Et CO2Me CO2Me O 1,3 diO NH2 CHO IGF NH2 CH(OMe)2
CHO
CH(OMe)2 (10)
CO2Et C-N O CH(OMe)2 CH(OMe)2 CO2Et AGF O (12) CH(OMe)2 CH(OMe)2 (13) 1,3 diO CH(OMe)2
C-O (14) acetal
CO2Et CHO
1,5 diCO
CO2Et + CH2 H
255
Sntesis orgnica
Sntesis: Los qumicos orgnicos sintticos decidieron proteger el aldehdo inmediatamente despus de la reaccin de Michael, para evitar reacciones colaterales, dada la alta reactividad de este grupo, y obtuvieron la amina por medio de una aminacin reductiva (tema 3) empleando cianoborohidruro de sodio (NaCNBH3) como agente reductor. Note la facilidad con la que se efecta las descarboxilaciones (NaCl, DMF hmeda) cuando el ster es necesario.
256
Sntesis orgnica
El producto de la adicin conjugada de un enol a un carbonilo ,insaturado es un compuestos 1,5 dicarbonlico. Sin embargo en ocasiones es posible que uno de estos carbonilos vuelva a enolizar para reaccionar con el otro carbonilo formando un anillo de seis miembros.
10.3. Sntesis de anillos ciclohexnicos:
El producto de reaccin depende de la naturaleza del grupo R, si es un buen grupo saliente (OR, Cl etc), el producto que se forma es un anillo 1,3dicetonico. Por el contrario si R no es un grupo saliente (alquil o aril) el producto de reaccin es un anillo cetnico ,-insaturado, es decir se da la deshidratacin:
10.3.1. Sntesis de anillos 1,3-dicetonicos. Como acabamos de observar la sntesis de anillos de seis miembros con 1,3-dicarbonilos, conocidos como dimedonas, dependen del grupo R. En general se suele trabajar con malonatos o acetoacetatos de etilo (reaccin de
257
Sntesis orgnica
Knoevenagel) a los cuales finalmente se suele descarboxilar uno de sus grupos ster:
El mecanismo comienza con la formacin del enolato del malonato de dietilo, el cual adiciona de manera conjugada a la cetona ,-insaturada:
La segunda etapa es el ataque de la base al protn mas acido ( al dister), el cual podra atacar intramolecularmente a la cetona formando un ciclo de 4 miembros totalmente inestable, revertiendo al enolato original. La base entonces captura el protn que le sigue en acidez: el protn a la cetona, favoreciendo la formacin del enolato cintico:
El enolato ataca intramolecularmente a cualquiera de los dos esteres formando la dimedona (anillo 1,3-dicetonico):
258
Sntesis orgnica
Finalmente solo resta hidrolizar el ster para obtener un -ceto-ster que descarboxila fcilmente:
10.3.2. Reaccin de anelacin de Robinsn La formacin de anillos se le conoce como anelacin o anulacin. La anelacin de Robinsn consiste en una reaccin de adicin de un enol o enolato a una enona de manera conjugada (Michael 1,4) seguida de una reaccin aldlica intramolecular para formar un anillo ciclohexennico.
El mecanismo combina dos importantes reacciones (adicin conjugada y aldlica intramolecular) e implica tres etapas claramente diferenciables: 1. Formacin del enolato estable y adicin conjugada:
259
Sntesis orgnica
Note que el enolato que se forma de la adicin conjugada puede atacar uno de los carbonilos en rojo, formando un anillo de cuatro miembros inestable, el cual revierte el equilibrio hacia el enol, que termina finalmente reaccionando con el cido conjugado de la base. 2. Formacin del enolato cintico y reaccin intramolecular:
3. reaccin de deshidratacin:
La deshidratacin se da mediante un mecanismo E1cB y es quien finalmente decanta todos los equilibrios anteriores, ya que un carbonilo ,insaturado es termodinmicamente ms estable que una -hidroxi-cetona. Las enaminas tambin se emplean de manera satisfactoria en la anelacin de Robinsn.
260
Sntesis orgnica
Por ultimo veamos la sntesis de un importante medicamento descrito como un antagonista dopa-minergico:
10.4. Resumen sntesis de anillos ciclohexnicos El siguiente es el resumen de las reacciones que se han visto hasta ahora en el curso y que permiten la sntesis de anillos ciclohexnicos: 1 Reaccin de Diels-Alder
2. Reaccin de anelacin de Robinson
3. Adicin Michael/condensacin de Claisen
261
Sntesis orgnica
La reaccin de reduccin de Birch (pagina 39) estrictamente no crea el anillo ciclohexnico como los otros tres mtodos anteriores. Sin embargo, puede ser un mtodo muy til para la preparacin de determinados compuestos ciclohexannicos con la estructura general indicada en el siguiente esquema. 4 Reduccin de Birch
Problema 10.1: Sntesis del compuesto bicclico 33. El compuesto 33 se ha empleado en una aproximacin sinttica al precapnelladieno. Este compuesto esta considerado como el precursor biogentico de las estructuras tricclicas de capnellenos y capnellenoles. Los cuales son productos de origen marino aislados del coral Capnella imbricata. Presentan una estructura de cicloocteno poco comn en productos naturales, que tambin se ha observado en otros productos sesquiterpnicos como el dactilol.
H O
HO 33
precapnelladieno
dactilol
O Wittig
O C-O ster
OH
COOMe
33
34
35
O 1,1 C-C COOMe 1,5 diCO
O +
COOMe
36
262
Sntesis orgnica
La desconexin del doble enlace en el compuesto 33, conduce a la lactona 34, que por desconexin del enlace lactnico proporciona el hidroxister 35. La desconexin de la cadena vinlica lleva al cetoster 36, que presenta una relacin 1,5-dicarbonlica que permite su desconexin a la ciclopentanona y al acrilato de metilo. Sntesis:
Reactivos y condiciones: a) LDA, THF, -78 C; b) bromuro de vinilmagnesio, -78C; c) Cp2TiCH2AlClMe2, -15C a temperatura ambiente. La adicin de Michael de la ciclopentanona al acrilato de metilo proporcion el cetoster 36. La adicin quimioselectiva de bromuro de vinil magnesio al carbonilo cetnico gener el correspondiente alcxido, que ataco intramolecularmente al grupo metoxicarbonilo para formar in situ la lactona 34. La reaccin de metilenacin empleando el reactivo de Tebbe6 permiti la obtencin del compuesto 33. Problema 10.2: sntesis del tricetoster 42.
Anlisis retrosinttico: El compuesto 42 se podra obtener por oxidacin del sistema de -hidroxister presente en el compuesto 43. Este compuesto posee un sistema 1,3-dioxigenado que se puede desconectar, mediante una reaccin de tipo aldlico, al aldehdo 44. La desconexin del doble enlace en el aldehdo ,-insaturado 44, lleva al compuesto tricarbonlico 45 cuya relacin 1,5dicarbonlica permite su desconexin a la 2-metil-l,3-ciclopentanodiona y a la acrolena.
263
Sntesis orgnica
Sntesis:
Reactivos y condiciones: a) acrolena, H2O, temp. amb.; b) Ph3P=CHCHO, benceno, reflujo; c) Zn, BrCH2COOtBu, THF, reflujo; d) MnO2, CH2Cl2, temp. amb. La adicin de Michael de la 2-metil-l,3-ciclopentanodiona a la acrolena proporcion el compuesto tricarbonlico 45. El aldehdo ,-insaturado presente en el compuesto 44 se consigui mediante reaccin Wittig entre el compuesto 45 y el fosforano Ph3P=CHCHO. La adicin nucleoflica del acetato de t-butilo al aldehdo 44 se efectu mediante la reaccin de Reformatsky. Para ello se trat el bromoacetato de t-butilo con Zn, y el aldehdo 44 se aadi a la disolucin que contena el reactivo organometlico generando el -hidroxister 43. Finalmente, la oxidacin del hidroxilo allico del compuesto 43 con MnO2 produjo el tricetoster 42.
264
Sntesis orgnica
Problema 10.3. Sntesis del compuesto bicclico 56. El compuesto 56 es un intermedio en la preparacin de la ptilocaulina, guanidina cclica con potente actividad antimicrobiana y citotxica, que ha sido aislada de la esponja del caribe Ptilocaulis aff. P. spiculifer
La desconexin del sistema ennico del compuesto 56 conduce al cetoaldehdo 57. La funcionalidad de este compuesto es similar a la del compuesto 52 del problema anterior. Por tanto aplicando la misma estrategia de desconexin se accede a la enona 58 y al sintn organometlico 54. La desconexin del sistema ennico del compuesto 58 proporciona el cetoaldehdo 59, que mediante su relacin 1,5-dicarbonlica se desconecta a la cetona 60 y al crotonaldehdo 61. Sntesis: El equivalente sinttico de la cetona 60 se obtuvo mediante la sntesis acetilactica, empleando acetoacetato de t-butilo y yoduro de nbutilo como agente alquilante. El (3-cetoster 62 resultante de la reaccin anterior se adicion de forma conjugada al crotonaldehdo para proporcionar el compuesto tricarbonlico 63. La condensacin aldlica
265
Sntesis orgnica
intramolecular, la hidrlisis y la descarboxilacin del compuesto 63 se consigui en una sola etapa sinttica mediante la reaccin de este compuesto en una mezcla de AcOH-H2O-HCl (100:1:10). En estas condiciones se obtuvo una mezcla inseparable de cetonas epimricas 58. Como equivalente sinttico del fragmento organometlico 54 se emple el reactivo de Grignard derivado del 2-(2-bromoetil)-l,3-dioxano. La adicin conjugada del reactivo organometlico al sistema ennico de 58 se consigui en presencia de CuBr-SMe2 y proporcion el compuesto 64. Finalmente, la reaccin del compuesto 64 con HCl acuoso provoc la desproteccin del acetal y la condensacin aldlica intramolecular proporcionando la enona bicclica 56 como mezcla de epmeros, fcilmente separables por cromatografa.
Reactivos y condiciones: a) Na (M), n-BuI, dioxano; b) MeONa, acronal, 0C, temp. amb.; c) AcOH-H2O-HCl (100:1:10), 25C; d) bromuro de 2-(1,3-dioxan-2il)etilmagnesio, CuBr-SMe2, THF, -78C; HCl 5N, DME, 45C.
266
Sntesis orgnica
Problema 10.4. Sntesis del epoxicompuesto 75. Este compuesto intermedio en la preparacin de los merosesquiterpenos zonarol e isozonarol, productos naturales de origen marino con una importante actividad antifngica.
La desconexin del anillo oxirnico del compuesto 75, conduce compuesto olefnico 76. El doble enlace se podra generar mediante deshidratacin del alcohol terciario 77, que a su vez se podra obtener mediante la adicin de un reactivo de tipo metil-metlico a la cetona 78. Este compuesto se podra obtener a partir de la enona 79, que desconecta, mediante una anelacin de Robinson a la 2-metil-l,3-ciclohexanodiona y a la metil vinil cetona. Sntesis:
267
Sntesis orgnica
Reactivos y condiciones: a) i. KOH, MeOH, ii. pirrolidina, H2O; b) i. NaBH4, EtOH, ii. Ac2O, piridina; c) i. t-BuOK, t-BuOH, CH3I, ii. KOH, EtOH; d) H2, Pd/C, EtOH; e) NH2NH2, KOH, dietilenglicol, calefaccin; f) CrO3, H2SO4, H2O, acetona; g) CH3Li, ter, 0C; h) DMSO, 155C; i) mCPBA, Na2HPO4, CHCl3. La anelacin de Robinson entre la 2-metil-1,3-ciclohexanodiona y la metil vinil cetona proporcion el compuesto 79. En este punto de la sntesis se protegi el carbonilo de la cetona no conjugada mediante reduccin quimioselectiva con NaBH4 y esterificacin subsiguiente del hidroxilo secundario con Ac2O. La enolizacin termodinmica del compuesto 80 con t-BuOK gener un dienolato potsico que por alquilacin con exceso de Mel y saponificacin del acetato proporcion el compuesto 81. La fusin trans de los anillos se consigui mediante la hidrogenacin estereoselectiva del compuesto 81. El hidrgeno se aproxima al doble enlace desde la cara opuesta al metilo angular y al metilo axial del sistema gemdimetlico. La reduccin de Wolff-Kishner transform la hidroxicetona 82 en el compuesto 83, que se oxid con CrO3 a la octalona 78. La adicin de MeLi al carbonilo cetnico genero el alcohol terciario 77, que se deshidrat regioselectivamente por calentamiento en DMSO anhidro para dar la olefina trisustituida 76. El empleo de reactivos como SOCl2 en piridina, POCl3 en piridina, yodo en benceno o H2SO4 en pentano a fin de efectuar la deshidratacin, provoc, en
268
Sntesis orgnica
todos los casos, la generacin de la olefina tetrasustituida resultante del proceso de transposicin catinica:
Finalmente, la epoxidacin del doble enlace con mCPBA proporcion el compuesto 75.
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Sntesis orgnica CAPITULO 10. Compuestos 1,5-difuncionalizados 10.1. Reaccin de adicin de Michael. 10.1.1.

Mecanismo de la adicin conjugada o adicin 1,4

Los respectivos equivalentes sintticos serian:

La sntesis sera la siguiente:

El mecanismo de deshidratacin, para generar el anhdrido es el siguiente:

Veamos la retrosntesis de la siguiente tricetona, clave en la sntesis de esteroles:

Una sntesis alternativa para la 1,3-ciclohexadiona, seria mediante la reaccin de Refortmasky:

Veamos la retrosntesis de la siguiente molcula, mediante el uso de slil enol teres:

Veamos el siguiente ejemplo:

Veamos el siguiente ejemplo:

El mecanismo de etanolisis de nitrilos es el siguiente:

H H EtO R C N H+ OEt R C R H C NH Et O R H C N EtO O Et

C-O (14) acetal

10.3. Sntesis de anillos ciclohexnicos:

2. Reaccin de anelacin de Robinson

3. Adicin Michael/condensacin de Claisen

O 1,1 C-C COOMe 1,5 diCO

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