COAGULATION NORMALE ET ANOMALIES DE L HEMOSTASE

Florence MATHONNET Laboratoire dHmostase Service de Biologie Mdicale, POISSY

PREMIERE PARTIE : RAPPEL SUR LA PHYSIOLOGIE ET LEXPLORATION DE LHEMOSTASE

PHYSIOLOGIE DE L HEMOSTASE
HEMOSTASE PRIMAIRE
-TEMPS VASCULAIRE -TEMPS PLAQUETTAIRE

COAGULATION FIBRINOLYSE

PHYSIOLOGIE DE L HEMOSTASE GENERALITES

Fonction hmostatique normale :
Oblitration des brches vasculaires Maintien du sang ltat liquide

3 tapes concomitantes :
Hmostase primaire : plaquettes / vaisseau Coagulation plasmatique caillot de fibrine insoluble

Pathologie :
Hmorragie : dfaut dactivit hmostatique Thrombose / CIVD : activit hmostatique aberrante
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EFFRACTION VASCULAIRE HEMOSTASE PRIMAIRE

Vaisseau Plaquettes VWF

COAGULATION
Thrombine facteurs coagulation et inhibiteurs physiologiques

CAILLOT FIBRINO-PLAQUETTAIRE
OBLITERATION DE LA BRECHE VASCULAIRE FIBRINOLYSE
Plasmine : Activateurs et inhibiteurs

DISSOLUTION DU CAILLOT ET REPARATION DU VAISSEAU 5

PHYSIOLOGIE DE L HEMOSTASE PRIMAIRE 4 ACTEURS PRINCIPAUX - VAISSEAUX - PLAQUETTES - FACTEUR WILLEBRAND - FIBRINOGENE

HEMOSTASE PRIMAIRE : rsum Plaquettes Sous-endothlium vWF Adhsion Activation Scrtion plaquettaire
ADP

Synthse des PG TXA2 Agrgation Clou plaquettaire

Activit procoagulante
thrombine

TESTS DE DEPISTAGE TEMPS VASCULAIRE TEMPS PLAQUETTAIRE VAISSEAU PLAQUETTES FACT. WILLEBRAND FIBRINOGENE *NUMERATION PLAQUETTAIRE *TEMPS DE SAIGNEMENT *TEMPS DOCCLUSION (PFA-100)

HEMOSTASE PRIMAIRE

Daprs le Cahier de Formation Biologie Mdicale Hmostase et Thrombose Septembre 2000

PHYSIOLOGIE DE LA COAGULATION LA COAGULATION - DOIT RESTER LIMITEE A LA BRECHE

VASCULAIRE

- NE PAS ETRE ASSOCIEE A UNE

HYPERCOAGULABILITE CIRCULANTE

IMPORTANCE DES MECANISMES REGULATEURS

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COAGULATION PLASMATIQUE
GENERALITES
Fibrinogne soluble caillot de fibrine Surfaces phospholipidiques : plaquettes et cellules actives Cascade de ractions enzymatiques auto-amplifies Srines protases et cofacteurs Enzyme cl : thrombine Rgulation par des inhibiteurs

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LA COAGULATION : UN EQUILIBRE Facteurs procoagulants Facteurs anticoagulants

facteursde la coagulation
THROMBINE

inhibiteurs physiologiques dela coagulation Caillot de fibrine (insoluble)

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Fibrinogne (soluble)

SCHEMA CLASSIQUE DE LA COAGULATION

VOIE INTRINSEQUE
Kininogne de haut poids molculaire

VOIE EXTRINSEQUE

Prkallicrine F XII F XI F IX

Kallicrine F XIIa F XIa F IXa

Ca++ F VIIIa PL

Facteur Tissulaire + phospholipides F VII FVIIa FX F Xa

Ca++ F Va PL

FX

F II Fibrinogne

F IIa (Thrombine) Fibrine

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TESTS DE DEPISTAGE

FACTEUR TISSULAIRE COAGULATION FACTEURS DE COAGULATION INHIBITEURS

TEMPS DE QUICK TEMPS DE CEPHALINE AVEC ACTIVATEUR

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FACTEURS EXPLORES PAR LES PRINCIPAUX TESTS DHEMOSTASE

TS Plaquettes, vWF, vaisseau (temps de saignement) TCA PK, KHPM, XII, V, X, II (temps de cphaline XI, IX, VIII + activateur) TQ V, X, II VII (temps de Quick) TT (temps de thrombine)
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I I

FACTEURS DE COAGULATION EXPLORES PAR LE TQ

Taux Normal I (Fibrinogne) Facteur II (prothrombine) Facteur V (proacclrine) Facteur VII (proconvertine) Facteur X (Facteur Stuart) Taux ncessaire lhmostase Demi-vie

2-4 g/l 70-120 % 70-120 % 70-120 % 70-120 %

0,5 - 1 g/l 40 % 10 15% 5 10 % 10 20 %

35j 34j 24 h 7h 50 h
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FACTEURS DE COAGULATION EXPLORES PAR LE TCA

Taux ncessaire Taux Normal % lhmostase KHPM, prkallicrine Facteur VIII (Antihmophilique A) Facteur IX (Antihmophilique B) Facteur XI (Rosenthal) Facteur XII (Hageman) Demi-vie

50-150 50-150 50-150 50-150 50-150

0% 30-50 % 30-50 % Env. 30 % ?? 0%

12 h 24 h 48 h 60 h
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EXPLORATION DE LA COAGULATION Importance de la qualit du prlvement +++ Jene non obligatoire : petit djeuner lger sans graisses autoris Ponction veineuse franche : garrot pas trop serr Prlvement : ! JAMAIS aprs tube hparin ! le mieux : 2me position aprs tube sec Anticoagulant : citrate trisodique (plupart des tests) Respect du rapport : 1 volume anticoagulant / 9 volumes sang Homognisation lente : retournements du tube Acheminement rapide au labo < 1 heure Pas de stockage au frigo

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CAUSES DERREUR TCA / TQ (1) Non respect des conditions pranalytiques : Mauvais remplissage du tube (< 90%) Mauvais anticoagulant : EDTA, hparine Non respect du rapport anticoagulant / plasma Dlai prlvement trop long > 4 heures Mauvaise conservation : froid TQ (activation FVII) chaleur FV, FVIII Hparine : TQ non sensible (antagoniste dans le ractif) Contamination du prlvement importante : TQ, TCA
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CAUSES D ERREURS TCA / TQ (2) Problmes techniques : Erreur de mesure micro-caillot dans le tube Hmolyse : Activation des facteurs contacts, altration des fonctions plaquettaires TCA Lactescence : interfrence avec les dosages
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LES VALEURS NORMALES DES PRINCIPAUX TESTS D HEMOSTASE

Temps de saignement

Duke : 2 4 minutes Ivy incision horizontale : 4 8 minutes Ivy 3 points : 3 5 minutes 150 400 Giga/l Tmoin : 30 40 secondes Ecart temps malade/temps tmoin fonction du ractif : < 5 8 secondes Exprim en % : > 75 % Tmoin : 20 secondes Ecart temps malade/temps tmoin < 3 secondes 2 4 g/l
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Numration plaquettaire Temps de Cphaline avec Activateur (TCA) Temps de Quick (TQ) ou
Taux de prothrombine (TP)

Temps de Thrombine (TT)

Fibrinogne

PHYSIOLOGIE DE LA COAGULATION

INHIBITION DE LA COAGULATION TFPI (TISSUE FACTOR PATHWAY INHIBITOR)

BLOQUE LA VOIE EXTRINSEQUE FORME UN COMPLEXE INACTIF AVEC FT, VIIa ET Xa

SYSTEME DE LA PROTEINE C
LA THROMBINE EN PRESENCE DE THROMBOMODULINE ACTIVE LA PROTEINE C EN PROTEINE C ACTIVEE CAPABLE D INHIBER LES FACTEURS Va ET VIIIa EN PRESENCE DE PROTEINE S

ANTITHROMBINE
AGIT SUR PRESQUE TOUS LES FACTEURS ACTIVES DE LA COAGULATION
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INHIBITEURS PHYSIOLOGIQUES XIIa IIa Va AT XIa VIIa FT Xa IXa TFPI

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Pca/PS
VIIIa

Antithrombine (AT)
Anciennement antithrombine III (AT III)

Inhibition de la thrombine, et aussi du facteur Xa, et autres facteurs Cofacteur de lhparine Activit - progressive en labsence dhparine - acclre en prsence dhparine Synthse hpatique

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Protine C
Active par la thrombine en prsence de

thrombomoduline PC active inhibe les facteurs Va et VIIIa en prsence de PS et phospholipides Synthse hpatique Vitamine-K dpendante : diminution au cours des traitements par les AVK

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PROTEINE C Thrombine Thrombomoduline PROTEINE C ACTIVEE Protine S Phospholipides Inhibition des facteurs Va et VIIIa

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Protine S (PS) Cofacteur de la protine C active Synthse hpatique Vitamine K-dpendante Prsente dans plasma et plaquettes Existe sous 2 formes - Libre : active - Complexe la C4BP : inactive

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FIBRINOLYSE

Destruction du thrombus fibrino-plaquettaire Phnomne local : caillot de fibrine Plasmine : enzyme protolytique puissante fibrine, I, V, VIII, vWF Autres rles du systme fibrinolytique : dgradation de la matrice extracellulaire, inflammation, etc Inhibiteurs limitant la fibrinolyse : PAI-1, 2 antiplasmine, Anti-C1 estrase, HGRP, TAFI
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FACTEURS DU SYSTEME FIBRINOLYTIQUE 1) Plasminogne : Synthse hpatique Prcurseur inactif de la plasmine Sites de grande affinit pour la lysine liaison fibrine 2) Activateurs du plasminogne : t-PA : activateur tissulaire du plasminogne - Synthtis par la cellule endothliale - Site de fixation pour la fibrine - Fixation fibrine affinit pour plasminogne Pro-urokinase / urokinase - Dcouvert dans l urine - peu daffinit pour la fibrine - Dgradation de la matrice extracellulaire ++ 28

ROLES DE LA THROMBINE Activation plaquettaire Activation des cofacteurs : V et VIII Transformation du fibrinogne en fibrine Activation du systme PC / PS

IIa
Activation de la fibrinolyse : TAFI

Procoagulant

Anticoagulant
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DEUXIEME PARTIE :

HEMOSTASE ET GROSSESSE NORMALE

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HEMOSTASE ET GROSSESSE NORMALE

INTRODUCTION
IL EXISTE AU COURS DE LA GROSSESSE NORMALE DES MODIFICATIONS DE LHEMOSTASE ALLANT DANS LE SENS DUNE ACTIVATION DE LA COAGULATION ET DUNE DIMINUTION DE LACTIVITE FIBRINOLYTIQUE SPONTANEE

HYPERCOAGULABILITE

ROLE DANS LA PREVENTION DES HEMORRAGIES LORS DE LA DELIVRANCE

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COAGULATION ET FIBRINOLYSE PENDANT LA GROSSESSE NORMALE (1)

1- PLAQUETTES NOMBRE DES PLAQUETTES PEU MODIFIE AU COURS DE LA GROSSESSE NORMALE

LES FONCTIONS PLAQUETTAIRES NE SERAIENT PAS MODIFIEES

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COAGULATION ET FIBRINOLYSE PENDANT LA GROSSESSE (2)

2- FACTEURS DE COAGULATION (1) AUGMENTENT DUNE FACON GENERALE PENDANT LA GROSSESSE

LES MODIFICATIONS DES FACTEURS SONT DECELABLES DES LE PREMIER TRIMESTRE ET VONT SAMPLIFIER JUSQUA LACCOUCHEMENT

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Grossesse normale

2- Facteurs de coagulation (2)

du 2me au 9me mois Fibrinogne Taux 3-6 g/L au moment du terme. F II en dbut de grossesse (maxima 16 me-20 me semaine) ; baisse ensuite. F VII FX F VIIIc ds les premires semaines de grossesse taux moyen 212 % entre 36 me-40 me semaine
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Grossesse normale

2- Facteurs de coagulation (3) F Willebrand F XIII modrment F V et IX : non modifis F XI et F XII : peuvent diminuer

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GROSSESSE NORMALE

3- Inhibiteurs physiologiques de la coagulation Antithrombine : reste inchange ou diminue lgrement (15 %) Protine C : augmente 18me-23me semaine de la grossesse Protine S : diminue au cours de la grossesse (40 %) Rsistance acquise la protine C active TFPI : augmente
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GROSSESSE NORMALE

ACTIVITE FIBRINOLYTIQUE Plasminogne Activit fibrinolytique spontane globale PAI-1 PAI-2 dorigine placentaire D-dimres

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GROSSESSE NORMALE

Hmostase au cours de l accouchement et du post-partum rapidement aprs Les plaquettes l accouchement Le fibrinogne et le Facteur VIII pendant le travail et l expulsion pendant les 5 jours suivant Le F VIII l accouchement dans les heures Le taux de F Willebrand qui suivent
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En gnral, les taux de Facteurs de coagulation se normalisent en 4 6 semaines aprs laccouchement

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Hmostase au cours de l accouchement et du post-partum L antithrombine aprs l accouchement Taux normal en 7-10 jours La protine C au moment de la dlivrance en post-partum immdiat La protine S Taux normal en 6 semaines L activit fibrinolytique se normalise dans les 30 minutes suivant l accouchement
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GROSSESSE NORMALE EN RESUME

Les modifications de la coagulation et de la fibrinolyse observes au cours de la grossesse vont dans le sens dune hypercoagulabilit et dune hypofibrinolyse Elles se normalisent en 6 semaines environ aprs l accouchement
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TROISIEME PARTIE : GROSSESSE ET PATHOLOGIE DE LHEMOSTASE

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GROSSESSE ET ANOMALIES RESPONSABLES DE SYNDROME HEMORRAGIQUE

Anomalies constitutionnelles ou acquises associes une augmentation du risque hmorragique Femmes conductrices dune affection hmorragique. Grossesse pathologique Importance de la contraction utrine lors de la dlivrance

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Diagnostic clinique et biologique dun syndrome hmorragique Interrogatoire Examen clinique Examens dhmostase

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Observation dun patient ayant prsent un syndrome hmorragique

1) Saignements exagrs - superficiels : coupures (rasage)
- ecchymoses spontanes ou provoques - hmatomes

2) Hmorragies muqueuses - nez : pistaxis : frquence, majoration par aspirine

- utrus : mnorragies : dure, volume - tractus digestif : hmatmse, melena - hmaturie
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Observation dun patient ayant prsent un syndrome hmorragique

3) Hmarthrose : frquence, localisation 4) Extractions dentaires : nombre, saignement, hospitalisation 5) Intervention chirurgicale : saignement per et post opratoire. Saignement immdiat ou retard Hmatome de paroi, transfusion, rintervention 6) Activits sportives 7) Antcedents familiaux, arbre gnalogique 8) Traitements en cours : aspirine, anticoagulants, pilule, antibiotiques. 9) Examens de laboratoire antrieurs
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Anomalies responsables de syndrome hmorragique

1- Anomalies de lhmostase existant avant la grossesse : Anomalies constitutionnelles

Maladie de Willebrand Femmes conductrices d hmophilie A ou B Hypo- et dysfibrinognmies Dficits congnitaux en dautres facteurs de la coagulation
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1.1. Maladie de Willebrand

La plus frquente des anomalies constitutionnelles de lhmostase Transmission sur un mode autosomal ominant Lie une anomalie soit quantitative soit qualitative du facteur Willebrand Grande htrognit dexpression clinique et biologique 3 types : type 1 : dficit quantitatif partiel en facteur Willebrand type 2 : anomalie qualitative (nombreux sous-types) type 3 : dficit total
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1.1. Maladie de Willebrand En gnral la grossesse entrane une amlioration de lhmostase Il peut y avoir des diffrences selon le type de maladie de Willebrand Des taux de facteur VIII et de facteur Willebrand cofacteur de la ristoctine 50% semblent suffisants pour viter le saignement lors de laccouchement
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Au cours de la grossesse, il existe une augmentation physiologique du taux de facteur Willebrand plasmatique En cas de maladie de Willebrand de type 1, cette augmentation des taux de facteur Willebrand et de facteur VIII survient partir des 10 et 11 semaines damnorrhe. Dans le type 2, il existe galement une augmentation des taux de facteur Willebrand antigne, mais la molcule reste dysfonctionnelle et les troubles de lhmostase primaire persistent Dans le type 3, il ny a aucune amlioration de lhmostase

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MALADIE DE WILLEBRAND EN GENERAL AMELIORATION MAIS

Temps de saignement pas toujours corrig Tester rgulirement les femmes avec un taux initial trs bas de facteur VIII Risque dhmorragie du post-partum (7 10 jours) Dans la maladie de Willebrand les F VIII et Willebrand seulement partir du 2me trimestre : une fausse-couche ou une interruption de grossesse prcoce peut saccompagner de saignement
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Dans les types 1 et 2, un suivi biologique pendant la grossesse permet donc dapprcier le risque hmorragique laccouchement : lutilisation de la dDAVP peut tre parfois envisage lors de laccouchement (juste aprs la dlivrance) si une bonne rponse la dDAVP a t documente.

Lanalgsie pridurale ne peut tre envisage que sil existe en fin de grossesse avant tout traitement, une correction parfaite de tous les paramtres (TS, TO, vWF : RCo, FVIII) ce qui est souvent le cas dans le type 1.
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Dans la plupart des types 2 (o persistent en gnral un allongement du TS ou du TO et un dficit en vWF : RCo) et dans le type 3, un traitement par des concentrs de vWF est indispensable. Dans tous les cas de maladie de Willebrand de type 2 ou 3, une analgsie pridurale est contre-indique. Il faut tre vigilant durant les semaines conscutives laccouchement. Un suivi est ncessaire dans le postpartum (les taux de vWF et de FVIII diminuent dautant plus vite quil y a suppression de la lactation). Il existe en effet un risque hmorragique lors du retour de couches.
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1.2- Conductrices dhmophilie

Pendant la grossesse leur taux de facteur VIII Diagnostic de conductrice difficile pendant la grossesse Pas de tendance aux saignements car taux de VIII et IX voisin de 50% en dehors de la grossesse

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1.3- Hypo et dysfibrinognmies

Des fausses couches rcidivantes ont t rapportes chez des femmes ayant une afibrinognmie, une hypofibrinognmie svre (< 0,60 g/L) ou une dysfibrinognmie homozygote

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1.4- Dficits congnitaux en d autres facteurs de la coagulation Les dficits congnitaux svres en facteurs II, V, VII, X sont trs rares (VII et X pendant la grossesse mme en cas de dficit constitutionnel) Le dficit en facteur XIII est exceptionnel

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2- Anomalies acquises responsables de syndrome hmorragique Thrombopnies

Coagulation intravasculaire dissmine (CIVD)

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CIVD : EMBALLEMENT DE TOUT LE PROCESSUS DHEMOSTASE

HEMOSTASE PRIMAIRE COAGULATION PLAQUETTES THROMBINE FIBRINE FIBRINOGENE FIBRINOLYSE

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CIVD : EMBALLEMENT DE TOUT LE PROCESSUS DHEMOSTASE

HEMOSTASE PRIMAIRE COAGULATION LOCAL THROMBINE DIFFUS

FIBRINE

CAILLOT LOCALISE ACTIVATION DISSEMINEE

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CIVD OBSTETRICALE POURQUOI ?

Utrus gravide et placenta trs riches en facteur tissulaire Baisse des inhibiteurs lors de la grossesse et du post-partum : Antithrombine, protine S, RPCA Activation chronique de lhmostase lors de 60 la grossesse

CIVD OBSTETRICALE QUAND ? Pendant toute la grossesse Mort ftale in utero 3me trimestre et post-partum Lors de l accouchement Post-partum Infections utro-annexielles

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TRAITEMENT DES CIVD EN OBSTETRIQUE

Traitement de la cause Antibiothrapie PFC, CGR Au bout de 12 H , FG > 1 g/L guries

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EXAMENS de LABORATOIRE utiles au DIAGNOSTIC tiologique dune HEMORRAGIE

Dpister et orienter : NFS plaquettes, TQ, TCA, Fibrinogne +/- TS Si anomalie : facteurs de la coagulation, ACC, Willebrand Si tests prcdents normaux, rechercher : - une maladie de Willebrand ; TS Ivy, temps d occlusion (PFA-100), Willebrand antigne et cofacteur de la ristoctine - une altration de la fibrinolyse : temps de lyse raccourci, dficit en alpha 2 antiplasmine ou en PAI-1 - un dficit en facteur XIII - une thrombopathie : tude des fonctions plaquettaires
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GROSSESSE ET THROMBOSE
Le risque de thrombose veineuse associ une grossesse est 6 fois suprieur celui observ chez une femme non enceinte ; les embolies pulmonaires avec dcs sont 20 fois plus frquentes. Un tiers des accidents survient en cours de grossesse et deux tiers dans le post-partum. Ce risque augmente avec lge de la mre, la multiparit, lalitement en cours de grossesse, la ncessit d une csarienne (risque multipli par 20), l existence d antcdents de thromboses associs ou non des anomalies congnitales ou acquises favorisant les thromboses.
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Principaux facteurs de risque de maladie thromboembolique veineuse et grossesse Age > 35 ans Csarienne (surtout en urgence) Prise de poids excessive Thrombophilie ATCD personnel de thrombose Immobilisation Varices, multiparit, gmellarit, hyperstimulation ovarienne svre
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THROMBOPHILIE : DEFINITION, GENERALITES

La thrombophilie correspond une prdisposition aux thromboses veineuses (EGEBERG, 1965) La thrombose rsulte dune activation de lhmostase au sein du systme vasculaire et conduit loblitration d un vaisseau La thrombose artrielle est gnralement lie au dveloppement de lathrosclrose, croissant avec lavance en ge, mais la thrombose veineuse peut survenir en dehors de ce contexte, de faon insolite

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FACTEURS DE PREDISPOSITION AUX THROMBOSES VEINEUSES

THROMBOPHILIES CONSTITUTIONNELLES
Dficits en AT Dficits en PC Dficits en PS RPCA/F.V Leiden Mutation G20210A du F.II Augmentation du taux de F.VIII Augmentation du taux de F.XI Hyperhomocystinmie constitutionnelle Mutations MTHFR-CBS Certaines dysfibrinognmies Altrations du plasminogne Mutation de la thrombomoduline?TFPI?

CONDITIONS ACQUISES
ge Grossesse Traitements hormonaux SAPL Hyperhomocystinmies acquises Certaines pathologies : cancer, maladie de Behcet, syndromes myloprolifratifs, hmoglobinurie paroxystique nocturne

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Chez quels patients voquer une anomalie constitutionnelle prdisposant aux thromboses ? Meilleurs critres de slection des patients explorer : survenue de thromboses chez un sujet jeune, leur caractre rcidivant, lexistence dantcdents familiaux, en particulier avant 40 ans, labsence de facteurs de risque ou dtiologie aprs enqute clinique rigoureuse. Labsence de cause favorisante dcelable oriente habituellement vers une anomalie des inhibiteurs de la coagulation. A linverse, la prsence dun facteur dclenchant (CO, THS, grossesse, traumatisme ou intervention chirurgicale) nlimine en aucun cas une anomalie constitutionnelle.
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Evaluation du risque thrombotique Quel(s) test (s) ? A quel moment ? Pour quels patients ? Quelle pertinence clinique ? Quel intrt thrapeutique ?

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Le bilan de thrombophilie est dangereux sil nest pas bien compris : Risque de surmdicaliser un patient porteur dune thrombophilie biologique et sa famille, sans dmonstration de bnfice ; Risque de ngliger tort un patient dont le bilan est ngatif (et sa famille), mais qui, sil a thrombos est probablement porteur dune thrombophilie quon ne connat pas (70 %). Lenqute clinique doit prcder la biologie.
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La recherche dune thrombophilie nest pas justifie systmatiquement avant toute grossesse. En revanche, elle est conseille chez les femmes qui ont des antcdents personnels de thrombose veineuse ou de fausses couches rptes et chez celles qui ont des antcdents familiaux de thrombose veineuse avant lge de 50 ans.

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Bilan de thrombophilie : Quelles anomalies rechercher ?

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BILAN DE THROMBOPHILIE EN 2005 NFS avec numration de plaquettes TQ, TCA et recherche dACC de type lupique Fibrinogne et temps de thrombine Antithrombine, protine C, protine S Facteur V Leiden ou RPCA Facteur II G20210A (Leiden) Facteur VIII Homocystinmie Anticardiolipides
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Justification de la prescription dexamens biologiques

http : // dommed.aphp.fr : 4567 / jpbio

Examens gntiques : information / consentement / transmission au prescripteur

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Prvalence des thrombophilies

Population Gnrale % AT PC PS FV Leiden FII 20210A 0.02 0.2-0.4 ? 5 2 Patients avec Thrombose % 1 3 1-2 20 6 (50) (10) (4) (3)

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Lexistence de thrombophilie hrditaire augmente le risque de thrombose. Les femmes ayant un dficit en antithrombine ont le risque le plus lev, celles qui ont un dficit en protine S ou qui sont porteuses de la mutation FV Leiden ou FII20210A ltat htrozygote ont le risque le plus modr. Les femmes ayant un dficit en protine C, les mutations FVL ou FII20210A ltat homozygote ou des anomalies combines (le plus souvent mutation FVL associe au FII20210A ou une autre thrombophilie) ont un risque intermdiaire.
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DOSAGE DES INHIBITEURS PHYSIOLOGIQUES DE LA COAGULATION : ANTITHROMBINE, PROTEINE C, PROTEINE S Les dficits en AT, PC et PS sont retrouvs chez environ 10% des patients ayant des antcdents personnels de thrombose veineuse. La plupart de ces dficits sont quantitatifs (dits de type I) : diminution de lactivit fonctionnelle et du taux d antigne. Parfois on observe des dficits qualitatifs (dits de type II) : diminution de lactivit fonctionnelle mais taux d antigne normal. Transmission sur le mode autosomal dominant Le premier pisode de thrombose survient habituellement aprs lge de 10 ans et avant 40 ans.

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Dosage des inhibiteurs physiologiques de la coagulation

ANTITHROMBINE Taux normaux dAT entre 80 et 100%. Les dficits sont dans la quasi-totalit des cas htrozygotes (taux voisins de 50%). Les dficits homozygotes de type I ne semblent pas compatibles avec la vie. LAT est physiologiquement diminue chez le nouveaun et au cours de la grossesse. Les dficits acquis sobservent au cours des affections hpatiques, rnales (syndrome nphrotique), en cas de choc septique, hparine non fractionne, tamoxifne et Lasparaginase.
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DOSAGE DES INHIBITEURS PHYSIOLOGIQUES DE LA COAGULATION

PROTEINE C Taux normaux de protine C : compris entre 70 et 130%. Dficits de type I quantitatifs (antigne et activit diminus) et dficits de type II qualitatifs (seule lactivit est abaisse). Les taux de PC sont bas chez le nouveau-n en raison d une immaturit hpatique. Chez les femmes enceintes, les taux de PC sont significativement augments partir de la 18me semaine de grossesse. Cette augmentation pourrait masquer un dficit. Dficits acquis : atteintes hpatiques, noplasies, choc septique, CIVD, traitements par AVK ou L-asparaginase.
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.DOSAGE DES INHIBITEURS PHYSIOLOGIQUES DE LA COAGULATION

PROTEINE S Les valeurs usuelles sont comprises entre 65 et 130%. La PS est physiologiquement abaisse chez le nouveau-n. Les taux de PS diminuent au cours de la grossesse, parfois de faon trs importante et ds les premires semaines. Dficits acquis en PS : AVK, CO, L-asparaginase, affection hpatique, syndrome inflammatoire. Les dficits congnitaux qualitatifs sont trs rares.

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Risques thrombotiques maternels Comment interprter un chiffre de protine S pendant et aprs la grossesse ? (JY BORG)

Diffrentes mthodes de dosage Protine S libre antigne :

Plus sensible aux variables pranalytiques (dlai, temprature, dilution), surestime

Mesure de lactivit anticoagulante cofacteur de la PCA :

Spcificit insuffisante mais amliore Sensible aux inhibiteurs de type LA et la mutation Leiden du facteur V
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Dficits constitutionnels en protine S Quelle est la mthode la plus fiable ? Quelle mthode permet de mieux apprhender le risque thrombotique ?
PS totale Type I Type II II variant (III) N N N PS libre Ag PS activit

I et III peuvent tre 2 expressions phnotypiques de la mme anomalie

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Le statut hormonal influence les chiffres de protine S

PS totale Hommes Femmes Femmes et CO Femmes avant mnopause Femmes aprs mnopause 78 % 62 % 53 % 66 % 80 % PS libre 65 % 54 % 47 % 53 % 58 %

Populations tmoins valeurs seuils Liberti,ThrombHaemost1999-LTS

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Seuls des taux effondrs de protine S libre sont des facteurs de risque de thrombose veineuse
BROUWER,BJH2005

Valeur seuil de PS libre normale 65 % Valeur seuil de PS libre saccompagnant dune augmentation du risque relatif de thrombose : 30 %

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La protine S diminue pendant la grossesse

Diminution de PS totale et PS libre ds le 2me mois (entre 6 et 11 semaines). BREMME2003. De mme pour la PS activit. BORG Au cours des prclampsies et hypertensions gravidiques svres, la protine S diminue davantage.

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Deux mois aprs laccouchement, 24 % des femmes normales ont encore un dficit en protine S

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RECHERCHE DUNE RESISTANCE A LA PROTEINE C ACTIVEE

RPCA : anomalie dcrite en 1993 par DAHLBCK. Absence dallongement du TCA en prsence de PC active TCA avec Pca / TCA sans Pca ratio normal > 2, 2 (dpend des ractifs) Juin 1994 : Le test original reflte dans 90 95% des cas une mutation unique sur le gne codant pour le facteur V. Cette mutation conduit au remplacement en position 506 dune arginine par une glutamine : facteur V Leiden.

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RPCA (suite) Constitutionnelle : Facteur V Leiden - Htrozygotes - Homozygotes - Association dautres anomalies gntiques surtout le facteur II 20210A Acquise - Grossesse - Oestroprogestatifs (contraception, THS)
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RECHERCHE DE LA MUTATION 20210A DU FACTEUR II Anomalie gntique dcrite en Dcembre 1996 par POORT : gne de la prothrombine Mcanisme retenu : lvation du taux de F. II plasmatique mais inutilisable pour dtection de lanomalie molculaire Facteur de risque artriel ? Grande frquence de thrombophilies associes.

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HYPERHOMOCYSTEINEMIE L homocystine est un acide amin soufr, dont la synthse intracellulaire se fait partir de la mthionine, acide amin essentiel. L hyperhomocystinmie peut tre dorigine gntique ou secondaire une carence en vitamines B6, B12 ou folates. Une hyperhomocystinmie est associ un risque accru de coronaropathie, daccident vasculaire crbral, de stnose carotidienne et de maladie thrombo-embolique veineuse. Gntiquement, lhyperhomocystinmie peut rsulter dun dficit en cystathionine beta-synthase (CBS) ou dautres dficits enzymatiques (5,10 Mthylne ttrahydrofolate rductase (MTHFR)
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HYPERHOMOCYSTEINEMIE (suite)

Une mutation particulire MTHFR thermolabile C677T est observe ltat homozygote chez 10 15% des sujets dans la population gnrale. La prsence de cette mutation entrane une augmentation des taux plasmatiques d homocystine, surtout lorsquelle est couple une carence en folates.

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Les hyperhomocystinmies peuvent tre : modres svres > 100 mol / L : exceptionnelles

En labsence dhyperhomocystinmie, il ny a pas dargument pour rechercher la mutation C677T de la MTHFR

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D-DIMERES

Les D-dimres rsultent de laction protolytique de la plasmine sur la fibrine stabilise par le facteur XIII. Le dosage des D-dimres est un test indirect d hypercoagulabilit, prdisposant la thrombose. Le dosage des D-dimres permet si le taux mesur est infrieur 500 ng/ml par mthode ELISA, dexclure avec une valeur prdictive ngative VPN > 97 99%, l existence dune TVP et/ou dune EP la phase aigue. En aucun cas, un taux de D-dimres lev ne permet daffirmer un vnement thrombo-embolique
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Les D-dimres sont augments dans de nombreuses situations physiologiques ou pathologiques : ge avanc, grossesse, chirurgie rcente, maladies hpatiques, affections coronariennes, traumatismes, infections svres, cancers ou CIVD.

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D-dimres et rcidive de thrombose veineuse profonde Palarettietcoll,Circulation2003 La valeur prdictive positive des D-dimres est intressante dans le contexte de rcidive : Si D-dimres => risque de rcidive Si D-dimres + thrombophilie : => Risque 8 de refaire une thrombose

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ANTIPHOSPHOLIPIDES (1)
Les anticorps antiphospholipides (APL) forment un groupe htrogne danticorps comprenant principalement les lupus anticoagulants (LA), dtects par mthode de coagulation, et les anticorps anticardiolipine (ACL), recherchs par mthode immunologique. Les APL sont des auto-anticorps. Les APL se rencontrent au cours du syndrome des antiphospholipides (SAPL) qui peut tre primaire ou secondaire une pathologie auto-immune sous-jacente (lupus rythmateux dissmin, connectivites).

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ANTIPHOSPHOLIPIDES (2)
APL observs aussi dans diverses circonstances cliniques : syndromes lymphoprolifratifs, syndromes noplasiques, infections diverses (notamment chez l enfant) ou lors de la prise de certains traitements mdicamenteux (beta-bloquants, phnothiazine, procanamide). Leur prsence peut tre transitoire (infections) et ils ne sont pas thrombognes dans ce cas, ou permanente et ils sont alors significativement associs un risque thrombotique augment. La prsence dAC APL associe des manifestations cliniques type de thrombose et/ou pertes ftales dfinit le syndrome des antiphospholipides (SAPL). Ce syndrome est principalement rencontr au cours du lupus rythmateux systmique, mais il peut exister en dehors de toute affection connue et lon parle alors de SAPL primaire.
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SYNDROME DES ANTIPHOSPHOLIPIDES : un critre clinique + un critre biologique retrouv sur deux prlvements 6 semaines d cart Critres cliniques
Thrombose artrielle et/ou veineuse et/ou des petits vaisseaux. Grossesse pathologique 1 ou plusieurs perte ftale inexplique d un foetus morphologiquement normal > 10 S 1 ou plusieurs naissance prmature d un ftus normal 34 ou avant 34 S de grossesse par prclampsie ou insuffisance placentaire 3 pertes ftales inexpliques ou plus avant 10 S de grossesse

Critres biologiques
AC ACL IgG et/ou IgM un titre moyen ou fort, sur 2 prlvements 6 semaines d intervalle. LA : critres International Society of Thrombosis and Haemostasis (ISTH) 1995.

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Syndrome des antiphospholipides

1 critre clinique : - thrombose artrielle, veineuse, petits vaisseaux - pathologie de la grossesse + 1 critre biologique retrouv sur 2 prlvements 6 semaines dcart : - ACL IgG et/ou IgM : titre moyen ou lev (test ELISA) - prsence dun LA (mthode de coagulation)
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Syndrome des antiphospholipides : critre clinique GROSSESSE PATHOLOGIQUE

1 ou plusieurs perte(s) ftale(s) inexplique(s) dun ftus morphologiquement normal > 10 semaines 1 ou plusieurs naissances prmatures dun ftus normal 34 ou avant 34 SG par prclampsie ou insuffisance placentaire 3 pertes ftales inexpliques ou plus avant 10 SG aprs avoir limin les causes anatomiques et hormonales chez la mre et les causes chromosomiques chez les 2 parents
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THROMBOPHILIE ET MALADIE ABORTIVE

FACTEUR V LEIDEN

Facteur de risque de pertes ftales tardives : 2me et 3me trimestres Mais nest pas un facteur de risque de perte ftale prcoce < 12 SA Un APL peut gnrer dans beaucoup de cas une rsistance acquise la protine C active (donc donner le mme rsultat quun V Leiden)
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THROMBOPHILIE ET MALADIE ABORTIVE

MUTATION G20210A DU FACTEUR II

Prvalence modrment mais non significativement augmente ou normale chez les patientes ayant des pertes ftales rptes en fin de 1er trimestre ou au 2me trimestre

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THROMBOPHILIE ET MALADIE ABORTIVE

SYNDROME DES ANTIPHOSPHOLIPIDES : THROMBOPHILIE ACQUISE La maladie abortive prcoce avant la 10m semaine de grossesse fait partie des critres obsttricaux permettant le diagnostic du SAPL (consensus international 1998) Les APL empcheraient limplantation embryonnaire en altrant la diffrenciation de lendomtre, en diminuant la secrtion dHCG par le throphoblaste de la decidua Sans traitement, moins de 10 % des grossesses naissance d un enfant normal
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THROMBOPHILIE ET MALADIE ABORTIVE

THROMBOCYTHEMIE

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THROMBOPHILIE ET MALADIE ABORTIVE

HYPERHOMOCYSTEINEMIE, CARENCE EN FOLATES ET POLYMORPHISME TT DE LA MTHFR

hyperhomocystinmie et carence en folates sont des facteurs de risque indpendants de pertes ftales prcoces (folates < 8.4 mM/L et homocystine > 18.3 uM/L en dehors de la grossesse : risque important) ; MTHFR T/T aggrave la situation carentielle supplmenter toutes les grossesses ayant une thrombophilie. V Leiden + MTHFR homozygote pertes foetales

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THROMBOPHILIE ET MALADIE ABORTIVE

AUTRES ANOMALIES

Exceptionnels dficits homozygotes en fibrinogne ou en facteur XIII Dysfibrinognmies thrombognes Hypofibrinolyses acquises ?

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CONCLUSION
La grossesse : tat physiologique favorisant l apparition de thrombose veineuse La suspicion dune MTEV chez une femme enceinte : dfi diagnostic et aussi dfi li au traitement anticoagulant Un antcdent de grossesse complique de MTEV impose une recherche de thrombophilie et une prvention du risque de rcidive
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QUATRIEME PARTIE :

MOYENS THERAPEUTIQUES

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Traitement par les hparines Lhparine non fractionne (HNF) est un polysaccharide sulfat naturel extrait du poumon de buf et de lintestin de porc Mlange de molcules de poids molculaire variable (4000 30000 Da) Demi-vie : 90 minutes environ Elimine par le foie et en partie par les reins, ce qui explique le risque de surdosage en cas dinsuffisance rnale et hpatique Les hparines sont administres par voie intraveineuse (HNF) ou sous-cutane (HNF, HBPM)
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Hparines : Mcanisme d action

Lhparine a une action anticoagulante indirecte en acclrant la vitesse daction de lantithrombine LHNF a des activits antithrombine (anti-IIa) et antifacteur Xa (anti Xa) qui sont peu prs quivalentes

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Hparines de bas poids molculaire (HBPM) Obtenues par fragmentation de lHNF Action essentiellement anti Xa et activit anti IIa faible Demi vie des HBPM environ 2 fois plus longue que celle de lHNF Utilisation plus commode (1 2 injections par jour, simplification de la surveillance biologique) Elimines presque exclusivement par voie rnale, ce qui explique le risque de surdosage en cas dinsuffisance rnale

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Un traitement anticoagulant prventif peut tre ncessaire pendant la grossesse et surtout pendant le post-partum. Il varie en fonction des facteurs de risque de la patiente (antcdent de thrombose avant la grossesse, alitement, ge) et du type de thrombophilie.

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Aucune HBPM na lAMM au cours de la grossesse pour les traitements curatifs.

Seules lEnoxaparine (Lovenox) ou la dalteparine (Fragmine) sont tolres pendant la grossesse.

Si une pridurale est envisage, il est recommand darrter lHBPM 24 48 h avant lanesthsie.

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HBPM Ne traversent pas le placenta Moins deffets secondaires que lHNF Prophylaxie plus facile 1 inj / jour parfois 2 inj / jour pendant la grossesse

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Modifications PK/PD des HBPM chez la femme enceinte. Faut-il adapter les doses au cours de la grossesse et du post-partum ?

Possibilit dutiliser HBPM au cours de la grossesse (2me et 3me trimestre) Absence de passage transplacentaire Surtout enoxaparine, daltparine, nadroparine (prventiondesthrombosesveineuses)

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Prophylaxie de la MTEV
Priseencomptedesfacteursderisque: -ATCD TEV idiopathique rcidive ( 1) -Facteurs de thrombophilie constitutionnelle - AC APL - asymptomatique mais risque familial - 1 inj / jour - prophylaxie max - autre plusieurs doses proposes :

CHEST2004

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Prophylaxie MTEV 4000 U Enoxaparine CASELEetal,AmJObstetGynecol,1999 Pic 3 h activit anti Xa plasmatique (4000 UI SC) en fonction de la priode de gestation => pas dajustement Prfrer linjection le soir
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Prophylaxie MTEV si chec lors dune grossesse prcdente Aprs analyse soigneuse de lpisode Augmenter la posologie en doublant les injections quotidiennes, par exemple : 2 inj SC / jour de 100 U / kg Enoxaparine

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ACCP 2004 Chez les femmes ayant un dficit en Antithrombine ou chez les htrozygotes composites en facteur II et V ou chez les homozygotes avec ATCD de thrombose, il est suggr 2 injections / jour. Chez les femmes ayant un dficit en Antithrombine ou chez les htrozygotes composites en facteur II et V ou chez les homozygotes mais sans ATCD de thrombose, il est suggr une prophylaxie active chez toutes les autres patientes, surveillance clinique ou HBPM prophylaxie active
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 Traitement

dun pisode de thrombose veineuse constitu avec une HBPM

- 2 injections / jour - ajustement / poids et / ou activit anti- Xa 24 h avant induction du travail ou csarienne

- si besoin, relais HNF IV et arrt 4 6 h avant accouchement - reprise 12 h aprs laccouchement - anticoagulation 6 semaines en post-partum
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COMMENT SURVEILLER LES PLAQUETTES EN CAS DHEPARINOTHERAPIE AU LONG COURS

Principe de prcaution la franaise : VIDAL 2005 : 2 fois / semaine pendant toute la dure du traitement

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Tolrance des HBPM chez la femme enceinte

GREER,Blood2005,106:401-407 Utilisation des HBPM au cours de la grossesse 81 tudes concernant 2931 patientes Aucune observation rapporte de TIH (Thrombopnie induite par lhparine) % de complications des HBPM : Ne retrouve pas de TIH Il ny "aurait" pas de TIH active mais plutt une incidence dune ancienne TIH : TIH ou antcdent de TIH ?

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Difficult de discriminer une TIH chez une femme enceinte dune thrombopnie gestationnelle
Frquence de la thrombopnie gestationnelle : 7 %

Difficult de linterprtation des variations de la numration plaquettaire chez la femme enceinte

Recommandations internationales Chest 2005

Patientes sous HBPM (risque < 0, 1%) : Pas de surveillance plaquettaire (2 C)

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AVK : Anticoagulants oraux Agissent en altrant la biosynthse des facteurs de coagulation vitamine K dpendants. Leur demi-vie est variable dune molcule lautre. Les AVK sont viter durant le 1er trimestre de la grossesse en raison du risque dembryopathie ainsi que durant le 3me trimestre du fait de la proximit de laccouchement (risque hmorragique). Durant lallaitement, seule la Coumadine nest pas contre-indique car elle ne passe pas dans le lait maternel.
124

Antivitamines K et post-partum La warfarine (Coumadine) peut tre donne pendant 4 6 semaines post-partum avec un INR cible entre 2 et 3, et un chevauchement hparine/AVK jusqu obtenir un INR 2

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Les AVK au long cours sont non justifis dans la majeure partie des thrombophilies aprs un premier pisode.

A ne considrer que si risque lev

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CARDIOPATHIE ET GROSSESSE (1) Prothses valvulaires mcaniques : risque le plus important Tauxdecomplicationsthromboemboliques 4%dcsmaternel Complications plus frquentes chez patientes sous hparine que chez patientes sous AVK 2 schmas : AVK ou hparine pendant toute la grossesse

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CARDIOPATHIE ET GROSSESSE (3)

ESC guidelines 2005 aprs chirurgie valvulaire : AVK en continu pendant toute la grossesse Substitution par HNF la 36 me semaine

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Avant tout traitement anticoagulant, faire pratiquer :

NFS plaquettes TP, TCA, fibrinogne Ionogramme sanguin, ure, cratinine, bilan hpatique

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Moment du bilan de thrombophilie et traitement anticoagulant Attendre 2 semaines minimum aprs larrt des AVK Eviter la priode de relais HBPM-AVK pour la ralisation de cette recherche

fin
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