Drogas de Abuso

ndice -Consideraes gerais - Conceitos Bsicos - Epidemiologia - Motivao e vias neuroniais - Caractersticas drogas de abuso - Modelos Animais - Perspectivas - Bibliografia - Crditos das principais

Consideraes Gerais
Ao longo dos tempos e de acordo com algumas culturas e crenas, determinadas alteraes adaptativas no ser humano foram relevantes para que indivduos ou grupos passassem a fazer uso de determinadas substncias consideradas prazerosas, exticas ou estimulantes. O uso de plantas contendo nicotina e folhas do arbusto Erythroxylum coca, da qual se deriva a cocana, data de muitos anos. A fermentao para produo do lcool data de aproximadamente 6000 a.C. um costume extremamente antigo e que persiste por milhares de anos. De certa forma, o uso destas substncias pode ser refletido pela sensao de prazer que elas produzem e consequentemente pela busca repetida pela mesma sensao. Critrios so adotados para classificar e conceituar substncias e/ou drogas de abuso. Por exemplo, o simples uso de substncias ilegais (drogas ilcitas) ou medicamentos que no so recomendados por um mdico ou fabricante abuso. No entanto, esta definio conflitante, pois substncias ditas como ilegais, onde o uso foi banido em determinados pases ou regies, podem ser utilizadas legalmente em outras localidades. Alm disso, esta separao entre drogas legais e ilegais desconsidera o perigo que as drogas consideradas legais podem causar sade. Pela definio do DSM-IV o abuso de drogas consiste em um padro no aceito de consumo de substncias, manifestado por consequncias adversas significativas e recorrentes, decorrentes do consumo persistente destas substncias. O abuso de drogas est associado a alguns fatores como motivao e aprendizagem, abstinncia, hedonismo e sensibilizao. Drogas de abuso podem ser definidas como substncias ou molculas que possuem atividade nos sistemas de reforamento positivo e negativo, induzindo uma sensao de desejo intenso (craving), ansiedade e irritabilidade seguidas da retirada da droga (abstinncia). O uso continuado de drogas de abuso induz alteraes neuroadaptativas relacionadas com a regulao de sistemas de sinalizao, transcrio de genes e expresso de protenas, sendo que estas alteraes, contribuem para a dependncia, tolerncia, abstinncia e recada.

Conceitos Bsicos
Drogas lcitas: drogas permitidas por lei para produo, comercializao e uso. As mais consumidas so lcool em bebidas alcolicas, nicotina em cigarros, anfetaminas para reduzir o apetite, benzodiazepnicos em ansiolticos, derivados do pio em xaropes para tosse e antidepressivos. Apesar da liberao e comercializao destas drogas em diversos pases, vale ressaltar que o abuso ou uso indevido das mesmas pode acarretar prejuzos sade. Drogas ilcitas: substncias ou drogas proibidas por lei. Dentre as drogas ilcitas destaca-se a maconha, cocana, crack, herona, dietilamida do cido lisrgico (LSD). Alm da categorizao acima, drogas de abuso podem ser classificadas quanto aos seus efeitos farmacolgicos principais: Depressoras: lcool, sedativos/hipnticos, solventes volteis; Estimulantes: nicotina, cocana, anfetaminas; Opiides: morfina e herona; Alucingenos: fenciclidina (PCP), LSD e maconha.

Dependncia: caracteriza-se por um conjunto de sintomas cognitivos, comportamentais e fisiolgicos exacerbados no indivduo que faz uso continuado de uma determinada substncia, apesar dos prejuzos relacionados ao uso. Existe um padro de auto-administrao repetitiva que frequentemente leva a tolerncia, abstinncia e busca compulsiva da substncia. A dependncia pode ser psquica ou fsica. A dependncia psquica estabelecida quando a droga produz um sentimento de satisfao e um impulso psicolgico forte, quase incontrolvel, exigindo o uso continuado da droga para ter seus efeitos prazerosos ou evitar um mal-estar intenso (fissura) na sua ausncia. A dependncia fsica uma forma de adaptao do organismo droga, necessria para promover um equilbrio, sendo que na falta da droga o organismo funciona mal.

Tolerncia: necessidade de usar quantidades crescentes de droga para atingir o efeito desejado ou quando o efeito das mesmas quantidades da substncia diminui com o consumo continuado. O grau em que a tolerncia se desenvolve varia muito dependendo da droga. Os indivduos que consomem opiides e estimulantes, por exemplo, podem apresentar nveis de tolerncia considerveis, a dose da droga pode ser at dez vezes maior que a dose inicial, o que pode ser letal para o indivduo (overdose). Abstinncia: a sndrome de abstinncia a uma droga de abuso decorre de alteraes fisiolgicas e cognitivas, que ocorrem quando a concentrao dessa droga diminui no sistema nervoso central, decorrente da interrupo total ou parcial do seu uso repetido em adictos. Os sinais e sintomas da abstinncia a uma determinada droga desaparecem com a sua readministrao.

Epidemiologia
O relatrio publicado pelo Escritrio das Naes Unidas contra Drogas e Crime (UNODC), em 2009 apresentou uma estimativa de que 172 a 250 milhes de aproximadamente 4,3 bilhes de pessoas no mundo, entre as idades de 15 a 64 anos, fizeram uso na vida de uma ou mais substncias ilcitas. A maconha a droga ilcita de maior consumo, seguida das anfetaminas, cocana e opiides, com maior prevalncia de usurios do sexo masculino. Dados tambm revelam que o tabaco e o lcool so as causas principais de mortalidade e incapacidade. O consumo repetitivo de drogas de abuso geralmente acarreta prejuzos secundrios, como por exemplo, comorbidades. Dentre as principais destacam-se o transtorno depressivo maior, sndrome do pnico, transtorno de ansiedade generalizada e fobia social. Estudo realizado em 2001, com 8589 indivduos na faixa etria entre 12 e 65 anos de idade, em 107 cidades com mais de 200 mil habitantes no Brasil, fez um levantamento dos indivduos que fizeram uso de drogas de abuso em algum momento de suas vidas (Tabela I). Os dados revelam que o lcool e a maconha so as drogas mais consumidas. Tabela I- Porcentagem estimada do uso de drogas de abuso em 107 cidades do Brasil Drogas de abuso lcool Maconha Solventes (benzina) Ansiolticos (benzodiazepnicos) Cocana Xaropes (codena) Estimulantes (anfetamina) Opiides (morfina) Anticolinrgicos (utilizados para Parkinson) Alucingenos (chs e LSD) Barbitricos (sedativos) Crack Merla Herona % 68,7 6,9 5,8 3,3 2,3 2,0 1,5 1,4 1,1 0,6 0,5 0,4 0,2 0,1

Segundo o relatrio da UNOD, em termos de consumo, houve uma tendncia de estabilizao

no uso da maconha e da cocana nos pases desenvolvidos e aumento no uso de drogas como anfetaminas e ecstasy nos pases em desenvolvimento. Entre os jovens, estima-se que China, Estados Unidos, Federao Russa e Brasil tm a maior populao de usurios de drogas injetveis. Isto reflete outro problema de sade pblica, o aumento de jovens com infeco pelo vrus HIV. A tabela II apresenta um levantamento quanto porcentagem de prevalncia do consumo de drogas de abuso de uso lcito e ilcito na vida entre estudantes adolescentes de diferentes localidades do mundo e no Municpio de Ribeiro Preto. Tabela II Porcentual de consumo de drogas de abuso em algumas cidades e pases. Local Ano de coleta Faixa etria Nmero de pessoas lcool Tabaco Maconha Anfetaminas Solventes Cocana Barbitricos Tranquilizantes Alucingenos Opiides Herona EUA 1985 14 18 17000 92,0 69,0 54,0 26,0 18,0 17,0 12,0 12,0 12,0 10,0 Londres Ontrio 1988 11 16 3073 63,3 18,7 11,7 3,2 11,0 1,9 2,7 1,9 1987 14 18 4267 68,1 24,0 15,9 3,1 6,1 3,8 3,3 3,0 Mxico 1978 14 18 3408 57,2 46,6 3,0 3,7 4,4 1,5 2,2 Brasil 1989 13 18 12335 80,5 29,8 3,6 4,1 18,6 0,8 2,2 7,8 0,7 0,5 Ribeiro Preto 1990 13-19 1025 88,9 37,7 6,2 ** 31,1 2,7 ** ** 1,6 0,3 0,1

** Corresponde ao grupo das drogas anfetaminas, barbitricos e tranquilizantes, perfazendo um total = 10,5 %. - No pesquisado. Verifica-se que o lcool e o tabaco so as drogas de maior consumo entre os jovens. importante ressaltar que jovens so mais vulnerveis ao uso de drogas de abuso. Neste sentido, as informaes sobre leis e os riscos para sade, incluindo doenas infecciosas como HIV, hepatite e tuberculose, deveriam ter uma insero nos veculos de comunicao muito mais vigorosa do que a que se verifica atualmente.

Motivao e vias neuroniais

Motivao um processo pelo qual organismos desempenham e direcionam determinados comportamentos, de acordo com suas necessidades. Um aspecto fundamental deste processo o aprendizado da relao entre estmulos biologicamente significativos e estmulos neutros que predizem sua ocorrncia. De acordo com este processo, organismos se aproximam e contatam estmulos alvos teis, evitando estmulos nocivos e ignorando aqueles que no tm interesse. A propriedade fundamental do estmulo para eliciar uma resposta sua valncia motivacional. A compulso pelo consumo de drogas de abuso pode ser determinada por comportamentos

motivacionais. Pode ser conceituada como um caso especial de comportamento operante, que sustentado por um reforamento positivo para uma resposta desejada. O desejo, sensaes agradveis e euforia que as drogas de abuso promovem no indivduo so consequncias de alteraes neuroadaptativas no nvel celular e molecular. A atividade de neurotransmissores e vias especficas contribui para este processo. De maneira geral, dopamina (DA), glutamato, GABA e serotonina (5-HT) so os principais neurotransmissores envolvidos. A neurobiologia tem focado trs estruturas do crebro associadas com a ativao do comportamento motivacional crtex pr-frontal, amgdala e ncleo accumbens (NAcc). Porm, estruturas como o hipotlamo, responsvel pelo controle entre os sistemas nervoso autnomo e endcrino e que ajusta o organismo a desenvolver vrias modalidades de comportamento, bem como o hipocampo, envolvido com a memria associativa, codificando e consolidando informaes novas do meio e no aprendizado da informao relacional entre estmulos ambientais, so tambm importantes. A Figura 1 mostra um esquema simplificado da das vias envolvidas com o comportamento motivacional. O estriado ventral, particularmente o NAcc, recebe projees glutamatrgicas de todas as reas corticais. Do NAcc partem projees GABArgicas para o plido ventral que se projeta para o tlamo dorsal. O tlamo dorsal possui projees recprocas com o crtex pr-frontal. Esta circuitaria modulada atravs de projees DA que partem da rea tegmental ventral (ATV).

Figura 1 - Esquema simplificado de vias envolvidas com a motivao. Estruturas do crtex contribuem para funes executivas como planejamento e tomadas de decises. O crtex prfrontal, rbito-frontal e o ncleo basolateral da amgdala interagem no processamento da informao sobre o valor do estmulo e dos reforadores. O ncleo central da amgdala

controla uma variedade de respostas do tronco enceflico, incluindo respostas autonmicas. O NAcc participa da interface entre o sistema lmbico-motor, modulando a atividade do tlamo. ATV- rea tegmental ventral; BLA- ncleo basolateral da amgdala; CeA- ncleo central da amgdala; CCA- crtex cingulado anterior; COF- crtex rbito-frontal; CPF- crtex pr- frontal.

O crtex pr-frontal uma regio heterognea do crebro que inclui as reas pr-lmbica, giro do cngulo anterior, crtex insular e rbito-frontal. Anormalidades no crtex pr-frontal dorsolateral tm um papel importante quanto s alteraes cognitivas, visto que h um prejuzo sobre o controle da auto-administrao das drogas. Aferncias DA ativam o crtex pr-frontal e o estmulo gratificante fortemente influenciado pela previsibilidade do reforamento. A hipoativao do giro do cngulo anterior acontece pelo uso crnico de drogas de abuso e compromete estados da conscincia. O crtex pr-lmbico est envolvido com a memria operacional e ateno, enquanto que o crtex insular na recuperao da informao mnemnica. O rbito-frontal est relacionado com as representaes dos valores de incentivo, instrumental e interage fortemente com a amgdala. Estudos de imagens e traadores radioativos indicam reduo da atividade no crtex rbito-frontal em usurios crnicos de cocana e metanfetamina. A amgdala constituda de vrios sub-ncleos dos quais o ncleo central e o basolateral esto particularmente implicados no controle do processamento das emoes e aprendizagem. Projees glutamatrgicas da amgdala basolateral para o crtex pr-frontal e NAcc so necessrias para influenciar associaes entre aprendizagem e respostas comportamentais. Embora a amgdala seja fundamental para conferir valncia afetiva aos estmulos com contedo emocional, os efeitos motivacionais para estmulos emocionalmente significantes so mediados pelo estriado ventral, especificamente o NAcc. O NAcc uma das estruturas do estriado ventral dividido em core (NAC) e shell (NAS). sugerido que o NAcc representa a interface entre o sistema lmbico-motor. O padro de inervao destas estruturas possui diferenas. O NAC projeta-se predominantemente com o plido ventral. O NAS se projeta a estruturas subcorticais, tais como o hipotlamo lateral e a substncia cinzenta periaquedutal, estruturas envolvidas com o controle de comportamentos no-aprendidos. A inervao DA tem sido extensivamente estudada, pois ela parece ter um papel crtico no efeito da motivao de reforadores naturais como gua, comida e sexo, como tambm drogas de abuso. A inervao que parte ATV para o NAS importante na modulao da salincia motivacional e contribui para a criao de associaes aprendidas entre eventos motivacionais e simultaneamente com a percepo ambiental. Eferncias glutamatrgicas que partem do crtex pr-frontal e chegam ao NAC parecem ser a chave principal da expresso de comportamentos aprendidos em resposta a estmulos previsveis de eventos motivacionalmente relevantes. Este cenrio sugere que a via mesolmbica est envolvida com os efeitos de reforamento e respostas condicionadas, relacionados ao desejo intenso e recada pelas drogas de abuso e a via mesocortical est envolvida com a experincia consciente, o desejo e perda da inibio do comportamento compulsivo, relacionado com a procura e consumo das drogas de abuso.

Caractersticas das principais drogas de abuso

Os efeitos prazerosos, vcio e abstinncia que as drogas de abuso promovem, esto diretamente ou indiretamente relacionados com o sistema DA, mais precisamente com o aumento dos nveis de DA extracelular. Investigaes a cerca dos mecanismos responsveis por este aumento de DA apontam a ocorrncia da diminuio da atividade de transportadores e liberao da DA. O transportador de DA pode ser afetado por muitas drogas, incluindo lcool, cocana, anfetamina e opiides. Como foi visto anteriormente, as drogas de abuso possuem efeito depressor, estimulante e alucingeno no sistema nervoso central e sero assim abordadas a seguir. Depressoras lcool e Barbitricos O lcool (etanol) um ligante especfico do receptor GABAA e sua modulao alostrica positiva aumenta a afinidade do GABA pelo receptor, o que aumenta os efeitos inibitrios do GABA. A ligao do GABA, abre canais de cloro e permite a entrada desse on para dentro da

clula. Este efeito causado pelo lcool depressor no sistema nervoso central. O lcool tambm possui efeitos no sistema DA sob a influncia do sistema GABArgico. Tem sido demonstrado que o lcool aumenta a liberao e inibe a recaptao de DA. O lcool tambm aumenta a liberao dos estoques de Ca2+ e diminui a quantidade de ons K+ que favorece a estimulao da liberao da DA. Provavelmente os efeitos do reforo positivo esto relacionados com maior atividade na via mesolmbica, sendo que o aumento da liberao de DA no NAcc pode ser o fator preponderante para o desenvolvimento da dependncia. Na retirada do lcool pode ocorrer tremores, transpirao, fraqueza, agitao, cefalias, nuseas, vmitos, convulses e delirium tremens. Alm disso, alteraes cognitivas e estruturais no crtex pr-frontal e diminuio do volume do encfalo so observadas. Com relao ao dficit cognitivo, estudos recentes apontam que cerca de 80% dos usurios que abusam do lcool apresentam dficits quanto resoluo de problema abstrato, aprendizado espacial e verbal, formao de memria, habilidades motoras e perceptivas e estratgias de resoluo de problemas. Alm disso, o consumo crnico do lcool pode promover uma srie de doenas crnicas, tais como, cirrose heptica e outras. Existem medicamentos para prevenir a recada quando se faz a retirada do lcool. O disulfiram foi o primeiro medicamento utilizado na farmacoterapia do alcoolismo. Ele age inibindo a enzima aldedo desidrogenase que transforma o acetaldedo, subproduto do metabolismo do lcool, em gs carbnico e gua. Esta inibio induz acmulo de acetaldedo quando o indivduo consome o lcool, que promove sintomas desagradveis como palpitaes, taquicardia, hipotenso, dores de cabea, nuseas e vmitos. Existem tambm os antagonistas no-seletivos de receptores opiides naltrexona e nalmefena que agem bloqueando os efeitos de opiides endgenos, liberados aps o consumo do lcool. Estes opiides aumentam o tnus da via DA mesocorticolmbica pela inibio de interneurnios GABArgicos na ATV, sendo que a inibio destes opiides endgenos, os efeitos reforadores do lcool so reduzidos, levando extino gradual de comportamentos da busca pelo lcool. O acamprosato e benzodiazepnicos (diazepam, lorazepam) tambm so medicamentos utilizados. Porm, estes medicamentos exercem tolerncia no caso do acamprosato e dependncia com os benzodiazepnicos. Barbitricos foram amplamente utilizados como ansioltico, hipntico-sedativo no incio do sculo XX. Outra importante ao que confere aos barbitricos o efeito anticonvulsivante (fenobarbital) e anestsico (tiopental). Sua aceitao como droga ansioltica e anticonvulsivante foi diminuda devido o baixo ndex teraputico e alto potencial de abuso. Barbitricos diminuem a liberao de aminocidos excitatrios devido ao efeito direto em canais de receptores glutamatrgicos ou indireto em canais de clcio. Barbitricos tambm exercem efeitos no sistema GABArgico aumentando a ligao do GABA em receptores do tipo GABAA.

Estimulantes Cocana, Nicotina, Anfetaminas e Opiides (morfina e herona) A cocana pode ser administrada via oral atravs do ch ou mascando-se folhas de coca, intravenosamente, ou por via respiratria, fumando ou aspirando o p de cloridrato de cocana. Muitos estudos a cerca dos efeitos exercidos pela cocana sobre a regulao de neurotransmissores, revelam que a cocana inibe a recaptao pr-sinptica de DA, noradrenalina e 5-HT, o que resulta em maiores concentraes destes neurotransmissores na fenda sinptica. A maior ateno est voltada aos transportadores de DA. O efeito inibitrio da cocana nos transportadores de DA pode ser explicado pela diminuio da internalizao do substrato. A recaptao da DA realizada pela entrada deste neurotransmissor para dentro do terminal pr-sinptico e depende de Na+ e Cl- na ordem de 2/1, respectivamente. O mecanismo da recaptao segue uma ordem aleatria inicial, onde uma molcula de DA ou duas de Na+ se ligam em seus stios de ligaes especficos no transportador e posteriormente a ligao do Cl-. Com este complexo formado, ocorre a internalizao do transportador e o substrato (DA) para dentro do terminal pr-sinptico. O mecanismo de inibio do transportador de DA pela cocana ocorre quando a cocana se liga no sitio de ligao especfico do Na+ e altera a conformao do stio de ligao do Cl-, impedindo a ligao do Cl-, que em ltima instncia impede a internalizao do substrato (Figura 2). Outro efeito que deve ser ressaltado aumento dos nveis de transportadores de DA na membrana promovido pelo uso da cocana. Este up-regulation pode persistir por mais de 30 dias em usurios crnicos, quando ocorre a retirada da droga sendo que o declnio da disponibilidade de DA extracelular explica a

anedonia e o desejo intenso pela busca e consumo da cocana. Com o uso prolongado, indivduos apresentam dficits cognitivos, alteraes no crtex, insuficincia na funo motora e diminuio do tempo de reao.

Figura 2- Efeito da cocana na regulao do transportador de DA. (A) Finalizao da neurotransmisso DA realizada atravs do transportador de DA (TDA) no neurnio prsinptico. O transporte de dopamina ocorre com a ligao de uma molcula de dopamina, dois ons Na+ e um Cl-. Aps a formao deste complexo, o transportador internalizado e a DA estocada em vesculas. (B) A cocana se liga no stio especfico de Na+, mudando a conformao do stio de ligao do Cl-. Este efeito impede a internalizao do transportador e consequentemente a inibio da recaptao da DA, potencializando a neurotransmisso. Apesar da prevalncia da dependncia pela cocana, at o momento no existe farmacoterapia aprovada para este tipo de dependncia. De acordo com a disfuno das neurotransmisses DA e 5-HT quando ocorre a retirada da droga, teoricamente, medicamentos que atuem nestas duas vias podem ser efetivos no tratamento da dependncia de cocana. O tabaco uma droga lcita por ser considerado menos perigoso que as substncias ilcitas, o que leva impresses errneas, principalmente pelos adolescentes. A nicotina, um dos diversos componentes do cigarro altamente viciante e responsvel pela dependncia do ato de fumar. Nicotina e seus metablitos estimulam a liberao e inibio da recaptao de DA. O bloqueio da recaptao ocorre em baixas concentraes, menores do que aquelas necessrias para estimular a liberao. Resultados indicam que a nicotina aumenta a atividade da via DA pela

estimulao direta de receptores excitatrios nicotnicos, uma interao entre os sistemas colinrgicos e DA. A abstinncia promove sintomas do tipo irritabilidade, hostilidade, ansiedade, disforia, depresso, diminuio do ritmo cardaco e aumento do apetite. O tabaco fumado sob a forma de cigarro pode promover efeitos nocivos como cncer do pulmo, efisema e outras doenas crnicas. A anfetamina e seus derivados metanfetamina, metilenodioxiamfetamina (MDA) e metilenodioximetanfetamina (MDMA ecstasy) possuem propriedades estimulantes e alucingenas. So compostos de baixo peso molecular com efeito estimulante central e perifrico. Suprimem o apetite e como reforamento positivo, aumentam a auto-estima, empatia e sentimento de euforia. Estes efeitos so imediatos promovidos pela liberao de 5-HT e DA, como tambm inibio da recaptao da 5-HT, DA e noradrenalina. A anfetamina pode ser utilizada para o tratamento da narcolepsia em adultos e transtorno do dficit de hiperatividade e ateno em crianas. Estudos tm demonstrado que a anfetamina e seus anlogos, incluindo a metanfetamina, MDA e MDMA aumentam os nveis de DA no crebro. Este aumento pode acontecer pela liberao ou diminuio da recaptao de DA (Figura 3).

Figura 3- Efeito da anfetamina na regulao do transportador de DA. (A) Finalizao da neurotransmisso DA realizada atravs do transportador de DA (TDA) no neurnio prsinptico. O transporte de dopamina ocorre com a ligao de uma molcula de dopamina, dois ons Na+ e um Cl-. Aps a formao deste complexo, o transportador internalizado e a DA estocada em vesculas. (B) A anfetamina como substrato se liga no stio especfico da DA e ocorre a internalizao do transportador rapidamente. Este efeito diminui a quantidade de TDA

disponveis na membrana para a recaptao da DA, o que mantm a DA por mais tempo na fenda sinptica. Consequentemente ocorre a potencializao da neurotransmisso. Porm, o bloqueio da recaptao somente ocorre em doses prximas daquelas capazes de produzir estereotipia ou toxicidade, sendo que a estimulao da liberao ocorre em doses muito baixas. Estudos neuroqumicos utilizando ensaios com sinaptosomas, microdilise e tcnicas de eletrofisiologia tm demonstrado efeito bifsico exercido pela anfetamina. Inicialmente, ocorre aumento dos transportadores de DA na superfcie da membrana seguido da internalizao dos transportadores aps 15 minutos de exposio ao substrato, neste caso anfetamina. Sugere-se que a anfetamina como substrato induz um aumento da internalizao do transportador e este efeito tempo-dependente. Alm disso, a anfetamina aumenta a velocidade de sua recaptao pelo transportador, no alterando a afinidade pela DA. Outras evidncias tambm postulam a ocorrncia do transporte reverso pelo transportador de DA, ou seja, o transportador ao invs de recaptar a DA para dentro do terminal pr-sinptico, libera a DA para o meio extracelular. A tolerncia desenvolve-se rapidamente e a abstinncia caracteriza-se por fadiga, ansiedade, depresso e necessidade imperiosa pela busca da droga. O consumo a longo prazo induz perturbaes do sono, perda de apetite, alteraes metablicas, alteraes motoras e cognitivas. Os principais efeitos causados pelo uso agudo do xtase so desidratao, nuseas e desmaios. Em casos raros, pode levar o indivduo ao coma e morte. Opiides so derivados do pio. O pio extrado a partir do exusudato de sementes da papoula (Papaver somniferum). A morfina, um opiceo natural, utilizada como potente analgsico para dor crnica pelo seu efeito agonista em receptores opiides. No sistema nervoso central a morfina e seus derivados se ligam em receptores especficos encontrados no sistema lmbico, tlamo, hipotlamo estriado, mesencfalo e medula espinhal. A herona, sintetizada a partir da morfina, a forma mais frequente utilizada como droga de abuso. Quando injetvel, a herona pode causar depresso respiratria e cardaca, o que pode levar o indivduo ao coma e morte. Como o uso da herona se faz por injeo, frequentemente os dependentes partilham de agulhas, sendo assim um vetor importante para a transmisso de agentes infecciosos, tais como o HIV e vrus das hepatites B e C. Opiides tm a capacidade de elevar as concentraes de DA extracelular na ATV e NAcc, considerando que os efeitos locomotores e reforadores dos opiides podem ocorrer atravs de vias DA independentes. So consideradas drogas clssicas para o vcio (addiction) porque os indivduos que utilizam os opiides desenvolvem tolerncia e abstinncia. A tolerncia ocorre devido a alteraes de curto e longo prazo em receptores especficos e adaptaes nos mecanismos de sinalizao intracelular, necessitando doses cada vez maiores para se manter o mesmo efeito. Na abstinncia os sintomas so lacrimejamento, coriza, bocejos, transpirao, inquietao, arrepios, cimbras e dores musculares. Indivduos que abusam de opiides apresentam pouco ou nenhum prejuzo nas funes cognitivas. Existem duas intervenes para o tratamento do vcio dos opiides. A desintoxicao pela retirada, seguida da preveno da recada e a terapia de manuteno com opiides. A manuteno com opiides melhora a sade e o bem-estar do usurio, reduzindo a abstinncia, desejo, busca pela droga e o estresse. A metadona, um agonista parcial de receptores o medicamento mais comum indicado. Porm, o derivado da metadona, levo-alfa-acetilmetadol (LAAM) que tambm um agonista de receptor , possui ao mais eficaz do que a metadona no sentido de reduzir o abuso. Outro medicamento utilizado a buprenorfina, uma mistura de agonista parcial de receptor e antagonista parcial de receptor kappa. A vantagem deste medicamento sobre a metadona e a LAAM ser um agonista parcial e sua eficincia mxima inferior aquela exigida para a supresso da conscincia e respirao, reduzindo as taxas de morte por overdose e abuso. Seus efeitos como antagonista de receptor kappa pode superar a hiperatividade observada neste sistema seguida do uso continuado agonistas de receptores que pode levar o indivduo a um estado disfrico. Alucingenas Maconha e cido Lisrgico (LSD) A maconha a forma preferencial do consumo da planta Cannabis sativa L. Comercialmente cultivada para a produo do cnhamo. Ilegalmente, esta planta cultivada para o uso de substncias psicoativas concentradas nas folhas e flores. Dentre estas substncias os canabinides constituem o principal composto psicoativo, o ?-9-tetrahidrocanabinol, referido como THC. Os efeitos produzidos pela inalao da fumaa do cigarro ou ingesto so

sedao, euforia, alucinaes e distoro temporal. Age em receptores benzodiazepnicos e opiides, sem um mecanismo especfico, pois recentemente identificaram-se receptores canabinides e seu ligante endgeno a anandamida (ananda prazer) que possui a mesma atividade farmacodinmica, porm com menor efeito do que o THC. A facilitao da atividade DA pelo THC pode ser o resultado de mltiplos mecanismos. O THC aumenta o disparo de neurnios DA na via mesolmbica, com elevao dos nveis de DA no estriado. Estes efeitos so dependentes da ativao de receptores canabinides CB1 em terminais de neurnios GABArgicos e glutamatrgicos. Outro efeito conferido ao THC aumento da recaptao de DA verificado em ensaios com sinaptosomas preparados de estriado e hipotlamo. Embora o THC possuir efeito bifsico na recaptao de noradrenalina e aumento da recaptao de 5-HT e GABA o efeito psicoativo est relacionado com a atividade DA. Pessoas que fazem uso da maconha apresentam prejuzo no aprendizado, memria a curto prazo e processos cognitivos. Os sintomas e os riscos para a sade do consumo da maconha so tonturas, indisposio, pnico, parania e perda da concentrao. Cncer de pulmo, problemas respiratrios, infertilidade tambm pode acontecer. O maior fator de risco em adolescentes o desenvolvimento da esquizofrenia. O cido lisrgico dietilamida (LSD) um alcalide presente em cereais parasitados pelo fungo Claviceps purprea. Foi utilizado como adjuvante no tratamento do alcoolismo, dependncia de opiides, neuroses e distrbios sexuais, por volta de 1950. O LSD exerce efeito inibitrio, cessando disparos espontneos em neurnios 5-HT nos ncleos dorsal e medial da rafe, atuando como um antagonista indireto de 5-HT. Entretanto, esta inibio no suficiente para explicar os efeitos alucingenos do LSD. Possui efeito nos sistemas simptico, parassimptico e neuromuscular que incluem midrase, lacrimejamento, taquicardia e tremores. O LSD no considerado uma droga viciante, pois no proporciona ao usurio um comportamento compulsivo de ingerir a droga, como o caso da cocana, anfetamina, herona, lcool e nicotina. Entretanto, muitos usurios vo aumentando as doses progressivamente at o estado de intoxicao. Ocorre um desenvolvimento rpido da tolerncia. A abstinncia se caracteriza por apresentar sintomas como ansiedade, aumento do estado de viglia, inquietao, insnia, excitabilidade e convulses. O consumo prolongado induz o surgimento de episdios psicticos agudos ou crnicos e reaparecimento ou renovao dos efeitos da substncia muito depois do seu consumo (flash backs memria sbita de uma experincia negativa sob o efeito do LSD).

Modelos Animais
Vrios estudos epidemiolgicos vm sendo realizados com humanos adictos a drogas de abuso e produzido resultados importantes quanto ao padro do uso dessas drogas. A neurobiologia do abuso das drogas estudada atravs de uma variedade de modelos animais que so utilizados para o estudo dos vrios fatores associados como a motivao, dependncia, tolerncia, abstinncia e os efeitos farmacolgicos das drogas de abuso.

Preferncia condicionada por lugar A preferncia condicionada por lugar um modelo que tem sido proposto para testar a recompensa relacionada com a busca e o desejo pela droga. Neste modelo, animais so expostos em uma caixa constituda de dois ambientes, inicialmente neutros, que podem variar em uma srie de modalidades de estmulo, sendo eles cor, textura, odor e iluminao (Figura 4). No teste, o animal pode receber uma dose de droga e em seguida ser colocado em um ambiente da caixa. No outro ambiente feito o pareamento sem o tratamento com droga. Aps vrias sesses de condicionamento permitido o livre acesso aos dois ambientes pelo animal, privado de droga, e a preferncia por um dos dois ambientes avaliada. De acordo com os princpios do condicionamento clssico, se a droga produz efeitos recompensadores, o animal deve preferir o ambiente anteriormente pareado com ela. Um dos primeiros estudos neste modelo foi conduzido por Spragg (1940) utilizando chimpanzs. Os chimpanzs recebiam doses dirias de morfina e depois de adquirirem dependncia morfina, foram treinados para escolher entre um ambiente branco que continha uma seringa com a dose diria de morfina e um ambiente escuro que continha uma banana. Quando os chimpanzs foram privados de

morfina, eles escolhiam o ambiente branco e quando pr-tratados com a dose diria de morfina escolhiam o ambiente escuro. Embora metodologias e animais possam variar, as propriedades deste modelo so o pareamento de dois contextos diferentes com o estmulo de interesse.

Figura 4- Preferncia condicionada por lugar. Caixa composta por dois ambientes diferentes com paredes listradas em branco e preto na vertical e horizontal e um ambiente neutro entre eles.

Auto-estimulao eltrica No modelo de auto-estimulao eltrica, eletrodos so implantados em determinadas estruturas do encfalo do animal, que expressar uma reao ao receber um curto estmulo eltrico. Geralmente o eletrodo implantado no feixe prosenceflico medial, que contm estruturas envolvidas com motivao e reforamento. Estudos neste modelo tm demonstrado que a administrao aguda de opiides, lcool, cocana e anfetamina, diminuem o limiar de recompensa da auto-estimulao, o que pode ser considerado como um indicador do efeito gratificante destas drogas. Em contraste, na abstinncia destas drogas, ocorre elevao do limiar de recompensa da auto-estimulao, o que pode ser considerado como um indicador do estado motivacional negativo, oposto ao efeito produzido pela administrao aguda. Alm disso, quanto mais a droga for adictiva, maior a sua capacidade de reduzir os limiares da autoestimulao, sugerindo que este modelo validado para avaliar drogas potencialmente de abuso.

Figura 5- Auto-estimulao eltrica em crebro de ratos. Um eletrodo implantado na estrutura de estudo e quando o animal pressiona a barra recebe um estmulo eltrico. Animais implantados com eletrodos no feixe prosenceflico medial so capazes de pressionarem centenas de vezes uma barra conectada a esses eletrodos.

Auto-administrao de drogas Neste modelo, animais so treinados a pressionar uma barra para receber um reforo, no caso uma droga, que geralmente administrada intravenosamente. Medidas comportamentais so empregadas para avaliar a taxa de resposta, ou seja, pressionar a barra por minuto, frequncia de injees auto-administradas e o nmero de injees durante a sesso, juntamente com o total da ingesto de drogas durante a sesso. Animais de laboratrio se auto-administram a maioria das drogas de abuso, incluindo opiides, canabinides, lcool, nicotina, anfetamina e cocana, semelhante aos humanos. Os animais so treinados a se auto-administrar uma droga por prolongados perodos de tempo. Aps a auto-administrao crnica, ocorre a extino, onde a resposta ao pressionar a barra pareada com a droga no resulta no reforamento. Estudos demonstram que na abstinncia, aps a auto-administrao crnica de cocana, ocorre diminuio dos nveis de DA no NAcc. A procura pela droga (recada), ou seja, pressionar a barra para se auto-administrar na abstinncia est relacionada com a diminuio dos nveis de DA.

Figura 6- Auto-administraco de drogas. Uma sonda implantada, geralmente na artria cartida do animal, que recebe uma dose de droga do injetor ao pressionar a barra.

Perspectivas
A maioria das teorias a respeito da dependncia e motivao relacionadas com as drogas de abuso tem se baseado sobre o papel exercido pela DA. Entretanto, existe a participao de outros sistemas, por exemplo, o glutamatrgico. Terminais DA e glutamatrgicos podem se colocalizar em um mesmo dendrito. Este arranjo pode ser verificado no estriado. A plasticidade celular e expresso de genes pode tambm ter um envolvimento nestes sistemas. Evidncias comprovam que a estimulao de receptores D1 altera a excitabilidade neuronial e modula receptores NMDA e AMPA. Estes receptores por sua vez, quando estimulados ativam cascatas de eventos intracelulares podendo ativar o fator de transcrio CREB e expresso de protenas (Figura 7).

Figura 4- Neurotransmissores e controle da expresso de genes. A estimulao de receptores D1 induz a fosforilao de canais inicos. Esta sinalizao induz a produo de segundos mensageiros que iro ativar protenas kinases do tipo A (PKA), clcio calmodulina kinase (CaMK), kinase mitognica ativada (MAPK) e kinase reguladora do sinal extracelular (ERK). Consequentemente, ocorre fosforilao da CREB e a expresso de protenas como a dinorfina, arc, homer, narp e FosB que esto envolvidas na regulao da funo sinptica. A sinalizao intracelular produzida pela ativao de receptores D1 pode causar uma variedade de respostas. Por exemplo, a ativao prolongada de receptores D1 no estriado pode induzir o aumento da expresso do neuropeptdeo dinorfina. A dinorfina ativa receptores opiides ? nos terminais pr-sinpticos DA causando diminuio da liberao de DA e outros neurotransmissores. Assim, alguns efeitos das drogas de abuso na expresso de genes parece ser uma adaptao compensadora sobre a estimulao excessiva de receptores, visto que o aumento da dinorfina devido ao abuso de drogas pode contribuir para tolerncia e sintomas da abstinncia como a disforia. A fosforilao via protena kinase mitognica ativada (MAPK) e kinase reguladora do sinal extracelular (ERK) tambm so importantes quanto plasticidade sinptica. A estimulao do crtex leva a ativao de MAPK e ERK em neurnios do estriado e este evento dependente da estimulao de receptores NMDA e entrada de Ca2+. Consequentemente, a fosforilao da CREB segundo esta via de sinalizao induz a expresso de protenas como homer-1a, narp e arc que esto envolvidas na regulao da

funo sinptica. Outro importante fenmeno quanto exposio crnica de vrias drogas de abuso, incluindo cocana e anfetamina a expresso da ?-FosB, que possui efeito parecido com o da dinorfina. Com relao s respostas adaptativas, drogas de abuso podem alterar a expresso de subunidades de receptores glutamatrgicos do tipo AMPA no NAcc. A exposio intermitente e repetida de cocana eleva a expresso da subunidade GluR1 no NAcc, que favorece a expresso de receptores AMPA permeveis ao Ca2+. Recentes estudos indicam como alteraes da expresso de subunidades de receptores glutamatrgicos atravs da exposio repetida de drogas de abuso afeta a auto-estimulao intracraniana. Os efeitos quanto a subunidade GluR2 na auto-estimulao intracraniana pelo uso crnico de drogas de abuso reflete aumento no impacto da recompensa na estimulao. Por outro lado, os efeitos na subunidade GluR1 diminui o impacto da recompensa da estimulao. Isto indica que o aumento destas subunidades no NAcc tem diferentes consequncias em relao ao comportamento motivacional. De fato, controlar as alteraes na expresso de protenas pode ser a chave para o tratamento ou terapias para usurios de drogas de abuso. A preveno ainda o melhor caminho. Enquanto isto, a retirada da droga seguida do apoio psicolgico e o tratamento com drogas substitutas so estratgias de interveno.

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CRDITOS
INeC Instituto de Neurocincias e Comportamento DROGAS DE ABUSO Criao e texto: Renato Guizzo Bilogo, Doutor em Cincias pela FFCLRP-USP e bolsista do INeC rguizzo@usp.br Publicado em 15/06/2010 A utilizao ou publicao, parcial ou total deste curso est autorizada sob a condio de que

sejam includas indicaes sobre sua fonte e autoria. Para referir: Guizzo, R (2010). DROGAS DE ABUSO. INeC Instituto de Neurocincias e Comportamento, disponvel em http://www.inec-usp.org/cursos/cursoVI/cursoVI.htm