IV CONGRESO VIRTUAL HISPANO AMERICANO DE ANATOMA PATOLGICA

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TUMOR DE CLULAS DE SERTOLI-LEYDIG, CON EXTENSO COMPONENTE HETERLOGO INTESTINAL, Y ELEVACIN DE ALFAFETOPROTENA.
Iosu Antn Badiola, Carlos lvarez lvarez, Jos Antonio Ortiz-Rey, Pilar San Miguel Fraile, Marta Caamero Vaquero, ngel Martn Jimnez , Gabriel Fernndez Prez , Francisco Tardguila Montero , Ana de la Fuente Buceta. Policlnico de Vigo S.A. (POVISA). Servicio de Anatoma Patolgica , Ginecologa y Radiologa . Vigo, Pontevedra, Espaa.
IV-CVHAP 2001 PSTER-E - 019 Fecha recepcin: 10/01/2001 Fecha evaluacin: 17/01/2001 Fecha publicacin: 25/02/2001

RESUMEN INTRODUCCIN: El Tumor de clulas de Sertoli-Leydig supone menos del 0,5% de los tumores ovricos; slo un 20% presentan componente heterlogo, que es de tipo intestinal en el 90% de ellos. nicamente se han descrito 20 casos con elevacin srica de la Alfafetoprotena. CASO CLNICO: Mujer de 25 aos de edad con polimenorreas desde hace 2 aos; ltimamente haba notado aumento del volumen abdominal. La Ecografa puso de manifiesto una Tumoracin Ovrica izquierda; en la Analtica destacaba una elevacin de Alfafetoprotena ( 2880 ). Se realiz Anexectoma Izquierda. ANATOMA PATOLGICA: Tumoracin Ovrica de 350 gr. Dimensiones: 12 x 9 x 7 cm.. Cpsula lisa, ntegra. A la seccin: lesin multiqustica con contenido mucoide. El estudio histolgico mostr fundamentalmente quistes con epitelio de tipo intestinal con alguna zona de atipia borderline, y pequeos agregados de clulas de Sertoli, generalmente de diferenciacin intermedia con algn foco microscpico pobremente diferenciado; slo a veces se identificaban clulas de Leydig. La Alfafetoprotena fue positiva en las clulas de Leydig y en el epitelio glandular. DISCUSIN: Generalmente el Tumor de clulas de Sertoli-Leydig es un tumor slido salvo en los casos que tienen componente heterlogo de tipo intestinal muy extenso. La cantidad de clulas de Sertoli y Leydig es variable y en algunos casos aislados muy escasa, pudiendo llegar a confundir este tumor con un Teratoma o un Tumor Mucinoso Qustico. Esto puede obligarnos al estudio de mltiples secciones histolgicas hasta descubrir los agregados de clulas de Sertoli y Leydig. Generalmente estos tumores se presentan en estadio IA ( FIGO ) y la evolucin es buena. En nuestro caso, a los 6 meses de la ciruga la paciente se encuentra bien y libre de enfermedad; las cifras de Alfafetoprotena se normalizaron inmediatamente tras la intervencin, y a los dos meses se haban regularizado los ciclos menstruales.
Palabras clave: ginecopatologa. | tumor de clulas de Sertoli-Leydig. | heterlogo. | intestinal. | alfafetoprotena

IMGENES

Fig. 1.

Fig. 2.

Figura 6

Figura 7

Fig. 3.

Fig. 4.

Figura 8a

Figura 8b

Fig. 5.

Figura 9a

Figura 9b

Figura 10

Figura 11

Figura 12

Figura 13

INTRODUCCIN El Tumor de clulas de Sertoli-Leydig supone menos del 0,5% de los tumores ovricos (1); slo un 20% presentan componente heterlogo, que es de tipo intestinal en el 90% de ellos (2). nicamente se han descrito 20 casos con elevacin srica de la Alfafetoprotena (1).

MATERIAL Y MTODOS CASO CLNICO: Mujer de 25 aos de edad con polimenorreas desde hace 2 aos; ltimamente haba notado aumento del volumen abdominal. La Ecografa puso de manifiesto una Tumoracin Ovrica izquierda, que se confirm por Resonancia ( Figura 1: Resonancia Magntica: Secuencias potenciadas en T1 (A) y T2 (B). Lesin ovrica, redondeada de 7 cm, bien definida y heterognea, mostrando reas qusticas y slidas, algunas de ellas con hiperintensidad de seal en T1 (cabeza de flecha) en relacin con contenido hemorrgico. Borde hipointenso que sugiere cpsula fibrosa (flecha); en la Analtica destacaba una elevacin de Alfafetoprotena (2880; N: 0 - 8,6 ); b-HCG, Ca 125, y CEA fueron normales. Se realiz Anexectoma Izquierda.

RESULTADOS ANATOMA PATOLGICA: DESCRIPCIN MACROSCPICA: La pieza recibida contena una Tumoracin Ovrica de 350 gr., con unas dimensiones de 12 x 9 x 7 cm.; presentaba una cpsula lisa, ntegra. A la seccin se observaba fundamentalmente una lesin multiqustica con contenido mucoide, y muy escasas reas de aspecto ms slido ( Figura 2 ); en la Trompa no se apreciaban alteraciones macroscpicas destacables. DESCRIPCIN MICROSCPICA: La mayor parte del tumor corresponda a estructuras glandulares que frecuentemente mostraban dilatacin qustica ( Figura 3 ). Estas glndulas y quistes mostraban, en algunas reas, un epitelio cbico o cilndrico simple, con signos de actividad secretoria en el citoplasma, y no se observaban atipias ni actividad mittica destacables ( Figura 4 ). El contenido intraluminal era, eosinfilo, con agregados de histiocitos. Sin embargo en extensas reas el componente glandular era de marcado hbito intestinal, en general muy bien diferenciado ( Figura 5 ), pero con focos microscpicos muy atpicos y de elevado ndice mittico, tipo Borderline ( Figura 6 ). Adems, era muy frecuente encontrar clulas con grnulos eosinfilos basales, en los dos tipos glandulares descritos ( Figura 7 ). Estas clulas correspondan a clulas entrocromafines como pondran de manifiesto su positividad para Serotonina, Cromogranina, y Enolasa Neuronal Especfica. No se vean clulas de Paneth. Algunos quistes se haban roto con salida de moco, que se acompaaba de reaccin gigantocelular de cuerpo extrao, y tambin se observaban signos de sangrado reciente y antiguo.

Sin embargo, entre las glndulas y los quistes, a veces se vean pequeos agregados celulares bastante bien definidos ( Figura 8a ), muy basfilos, en los que predominaban unas clulas relativamente pequeas, redondeadas, de citoplasmas claros, con ncleos redondeados, ovoides o algo angulados, sin atipias destacables y con alguna mitosis ocasional ( Figura 8b ); slo alguno de estos focos celulares presentaba un patrn peor diferenciado con cierto aire sarcomatoide ( Figura 9a ), con mayor atipia citolgica y con un ndice mittico de hasta 10 figuras de mitosis en 10 campos de gran aumento ( Figura 9b ). Alguna clula aislada presentaba un ncleo grande y abigarrado ( Figura 10 ). Muy ocasionalmente, estos agregados de clulas basfilas pequeas contenan tambin escasas clulas ms grandes que las anteriores, claramente diferentes, de citoplasmas amplios granulares y eosinfilos, con ncleos redondeados centrales de cromatina fina y nuclolo prominente, sin atipias significativas. Estas clulas eosinfilas grandes, eran muy escasas y aparecan slo en algunos de los agregados celulares ( Figura 11 ). Las clulas basfilas pequeas fueron interpretadas como clulas de Sertoli, mientras que las ms grandes y eosinfilas se reconocieron como clulas de Leydig. Esta sospecha se confirm mediante tcnicas de Inmunohistoqumica: la Alfa Inhibina fue muy positiva tanto en las clulas de Sertoli ( Figura 12 ) como en las de Leydig, y la Alfafetoprotena marc intensamente las clulas de Leydig y las del epitelio de las glndulas ( Figura 13 ), tanto las de tipo intestinal como las otras.

El estroma tena reas laxas y edematosas en algunas zonas, hialinizacin con signos de calcificacin en otras, y zonas de proliferacin fibroblstica ms activa en otras. Muy ocasionalmente se encontraba algn nido aislado de clulas de Sertoli y Leydig.

DISCUSIN El Tumor de Clulas de Sertoli-Leydig es un tumor poco frecuente, que supone menos del 0,5% de los Tumores Ovricos. Es una neoplasia compuesta por clulas de Sertoli, y elementos de diferenciacin estromal, incluyendo clulas de Leydig, que se encuentran en proporciones variables, y con diferentes grados de maduracin (1), y que se diferencian en direccin gonadal (3). Algunas hiptesis sobre la embriognesis postulan un trastorno cromosmico, un origen teratomatoso o bien una Neometaplasia endodrmica para el componente heterlogo de tipo intestinal (3). La edad media de las pacientes es 25 aos, y las formas de presentacin ms frecuentes son el hirsutismo, o el aumento de volumen abdominal. En el 98% de los casos la neoplasia es unilateral (1, 2, 4). Generalmente el Tumor de clulas de Sertoli-Leydig puro es un tumor slido, pero suele ser ms qustico en los casos que tienen componente heterlogo de tipo intestinal muy extenso (3). La cantidad de clulas de Sertoli y Leydig es variable y en algunos casos aislados muy escasa (3), pudiendo llegar a confundir este tumor con un Teratoma, un Tumor Mucinoso Qustico, o una Metstasis. Cualquiera de estas tres lesiones presenta caractersticas clnicas e histolgicas muy peculiares que nos permitiran distinguirlo, sin dificultad, de un Tumor de clulas de Sertoli-Leydig con una buena representacin de clulas de Sertoli y Leydig. Sin embargo en un caso como el nuestro en el que esta representacin era muy escasa, puede obligarnos al estudio de mltiples secciones histolgicas hasta descubrir los agregados de clulas que nos proporcionen el diagnstico. El componente intestinal generalmente suele estar bien diferenciado, pero a veces aparecen reas Borderline, o incluso Adenocarcinomas bien diferenciados (3). Este componente suele tener gran cantidad de clulas enterocromafines ( clulas con grnulos eosinfilos basales ), pero sin embargo la presencia de clulas de Paneth es nula o muy escasa (5). El componente Sertoli-Leydig, en estos tumores con extenso componente intestinal, suele ser moderadamente diferenciado; las clulas de Sertoli, forman nidos, placas o cordones pobremente definidos, a veces con contornos lobulados, que estn separados por clulas estromales entre las que se ven clulas de Leydig en cantidad variable, y generalmente de aspecto maduro (4). Los cristaloides de Reinke en las clulas de Leydig son raros y se ven en un 20% de los casos aproximadamente (1). En los tumores moderadamente diferenciados es relativamente frecuente encontrar focos de pobre diferenciacin y resulta casi excepcional encontrar reas bien diferenciadas (1, 3, 4). La existencia de alguna clula de aspecto abigarrado no parece tener ninguna significacin pronstica (4). El ndice mittico de los tumores moderadamente diferenciados es de 5 mitosis por 10 campos de gran ,5 aumento. Las reas pobremente diferenciadas adoptan un aire sarcomatoide y presentan un ndice mittico superior a 10 mitosis por 10 campos de gran aumento (1); adems, los tumores pobremente diferenciados pueden asociar presencia de componentes heterlogos estromales mesenquimales como cartlago, msculo esqueltico, clulas hepatoides, o incluso un componente de neuroblastoma (3), afectando estos hallazgos nicamente al 5% de todos los Tumores de Sertoli-Leydig (1). Por otro lado se han descrito 20 casos con elevacin de Alfafetoprotena, si bien no llega a alcanzar valores tan altos como el Tumor del Seno Endodrmico (5). Mediante tcnicas de Inmunohistoqumica se ha localizado la produccin de Alfafetoprotena en clulas de Sertoli, clulas de Leydig, clulas mucinosas, y clulas hepatocitoides (1, 4). Nosotros la hemos encontrado tambin en las clulas del epitelio de las glndulas no intestinales. Esta elevacin de Alfafetoprotena obliga a plantear el diagnstic o diferencial con los Tumores de Clulas Germinales, y el muy infrecuente Carcinoma Hepatoide, siendo sus caractersticas histolgicas suficientemente expresivas como para diferenciarlos de un Tumor de Sertoli-Leydig.

La Inmunohistoqumica ayuda a confirmar el diagnstico ya que la Alfa Inhibina es positiva tanto en las clulas de Sertoli como en las de Leydig. Tambin lo es la Beta Inhibina, pero esta tiene el inconveniente de la insuficiente especificidad, ya que tambin es positiva en algunos Tumores Mucinosos de Ovario, Carcinomas de Pncreas y Carcinomas de Colon (6). Tambin se han descrito casos con positividad en las clulas de Sertoli y de Leydig para los marcadores Melan A ( A 103 ) (7), y CD99 ( O13 ) (8). Las clulas de Sertoli tambin son positivas para queratinas, pero son negativas para EMA, PLAP, CEA, CA 19-9,CA 125, y protena S-100 (4). Por otra parte la Inmunohistoqumica tambin ayuda a resolver el problema de diagnstico diferencial que se puede plantear entre las Clulas de Leydig y los Hepatocitos que existen en algunos Tumores de SertoliLeydig, poco frecuentes, con componente heterlogo de diferenciacin hepatoctica. Los hepatocitos son positivos para Queratinas (AE1/3, y Cam 5.2), Alfafetoprotena y Ferritina, mientras que muestran una positividad dbil o moderada para Inhibina, y son negativos para Vimentina. Sin embargo las clulas de Leydig son negativas para Queratinas, positivas para Vimentina, e intensamente positivas para Inhibina (9).

El 80% de estos tumores se presentan en estadio IA ( FIGO ) (1), la mayora con la cpsula ntegra, y son moderadamente diferenciados. Todo esto, unido a que generalmente se trata de pacientes jvenes en edad frtil, conduce a una actitud conservadora por lo se considera suficiente la realizacin de una Anexectoma simple. La evolucin es buena. En nuestro caso, que presentaba las caractersticas anteriores, a los 6 meses de la ciruga la paciente se encuentra bien y libre de enfermedad; las cifras de Alfafetoprotena se normalizaron inmediatamente tras la intervencin, y a los dos meses se haban regularizado los ciclos menstruales. Sin embargo la rotura de la cpsula, una peor diferenciacin, o un Estado ms alto ensombrecen notablemente el pronstico (3). Los casos que se presentan en Estado mayor que I de la FIGO, tienen muy mal pronstico con una mortalidad del 100% (5). En los casos de Tumor de Clulas de SertoliLeydig con Adenocarcinoma en el componente heterlogo intestinal, el pronstico depende del grado de diferenciacin del componente Sertoli- Leydig, del estado de la cpsula y del Estado. En aquellos casos con cpsula ntegra, bien o moderadamente diferenciados, y en Estado I , el pronstico de estas pacientes es probablemente similar al de los Carcinomas Mucinosos Puros de bajo grado del ovario (3).

Otros planteamientos quirrgicos ms agresivos, o el uso de terapias adyuvantes como la Quimioterapia o la Radioterapia pueden ser aconsejables en Tumores que se presentan en Estado superior a I, o bien en Estado I pero que son pobremente diferenciados, o tienen componentes heterlogos mesenquimales, o se presentan con la cpsula rota, si bien no existen datos concretos en cuanto a los resultados.

CONCLUSIONES El Tumor de Clulas de Sertoli Leydig es un Tumor poco frecuente en el ovario, suponiendo menos del ovricos 0,5% de todos los tumores ovricos. Slo un 20% Slo un 20% de ellos presentan componente Heterlogo; este componente heterlogo suele ser de tipo intestinal en el 90% de los casos. El Tumor de Clulas de Sertoli Leydig suele ser slido o predominantemente slido, salvo en los casos con un componente heterlogo intestinal muy extenso. nicamente en 20 casos, hasta la fecha, se haba descrito elevacin de la Alfafetoprotena. En este sentido es de destacar que en la misma semana en la que nosotros recibimos este tumor, ya habamos tenido otros dos tumores ovricos unilaterales de mujeres jvenes, que tenan una Alfafetoprotena muy elevada, y que fueron diagnosticados como Tumores del Seno Endodrmico. Como sucede habitualmente en nuestros laboratorios, estos tumores poco frecuentes suelen llegar en rachas, por lo que nuestro pensamiento inicial ante este nuevo caso era que se iba a tratar de otro Tumor del Seno Endodrmico. Por ello creemos que ante una tumoracin ovrica de una paciente joven con elevacin de Alfafetoprotena se debe pensar en la posibilidad de un Tumor de Clulas de Sertoli-Leydig, despus de haber descartado los Tumores de Clulas Germinales. La proporcin de Clulas de Sertoli y Leydig en estos tumores es muy variable, y en algunos casos casos aislados como el nuestro, muy escasa; esto puede llevarnos a confundirlo con un Tumor Mucinoso Qustico. La elevacin de la Alfafetoprotena en este caso fue una pista muy importante que nos oblig a la inclusin de mltiples bloques hasta localizar los agregados de clulas de Sertoli y Leydig. Finalmente recordemos que la Beta Inhibina es positiva pero inespecfica para las clulas de Sertoli, y que por lo tanto en el estudio de estas clulas debemos utilizar la Alfa Inhibina.

NOTAS AL PIE DE PGINA: Correspondencia: Iosu Antn Badiola. Policlnico de Vigo S.A. (POVISA). Servicio de Anatoma Patolgica Vigo. Pontevedra, Espaa. mailto:iamaaa@teleline.es

REFERENCIAS 1. Scully RE; Young RH; Clement PB; Tumors of the ovary, maldeveloped gonads, fallopian tube, and broad ligament. In. Atlas of Tumor pathology, Third series, Fascicle23; 205. Washington DC.: AFIP, 1996. 2. Young RH, Clement PB, Scully RE. The ovary. In Diagnostic Surgical Pathology. Third edition. Vol. 2. Chap. 54: 2351-2354. Sternberg. Philadelphia. 1999. 3. Young RH; Prat J; Scully RE. Ovarian Sertoli-Leydig Cell Tumors with Heterologous Elements. I: Gastrointestinal Epithelium and Carcinoid: A clinico pathologic analysis of Thirty-Six cases. Cancer, 1982. 50: 2448-2456. 4. Rosai J. Female reproductive system. In Ackermans Surgical Pathology. Eigth edition. Vol. 2. Chap. 19: 1513-1518. Mosby-Year book. St. Louis. 1996. 5. Young RH; Scully RE. Sex cord-stromal, Steroid cell, and other ovaries tumors with endocrine, paraendocrine and paraneoplastic manifestations. In Blausteins pathology of the female genital tract. Fourth edition. 803-814. R.J. Kurmann. Spingler Verlag. New York. 1994. 6. Zheng, W.; Sung, C.; J. Hanna, I.; DePetris, G.; Lambert-Messerlian, G.; Steinhoff, M.; Lauchlan, S. C. Alpha and beta subunits of inhibin/activin as sex cord-stromal differentiation markers. Int J Gynecol Pathol 1997; 16 (3) 263-271. 7. Stewart, C. J.; Nandini, C. L.; Richmond, J. A. ; Value of A103 (melan-A) immunostaining in the differential diagnosis of ovarian sex cord stromal tumours. J Clin Pathol. 2000; 53 (3); 206-11. 8. Gordon, M. D.; Corless, C.; Renshaw, A. A.; Beckstead, J.; CD99, keratin, and vimentin staining of sex cord-stromal tumors, normal ovary, and testis. Mod Pathol. 1998; 11 (8);769-773. 9. Mooney E.E., Nogales F.F., Tavassoli F.A. Hepatocytic differentiation in retiform Sertoli-Leydig Cell Tumors: distinguishing a heterologous elemente from Leydig cells. Hum. Pathol., 1999; 30(6): 611-617.