ETIOPATOGENIA DE LA DIABETES

MELLITUS
C. lvarez Escol*, R. Darias Garzn*, A. Lpez-Guzmn** y L.F. Pallardo Snchez*
*Servicio de Endocrinologa. Hospital Universitario La Paz. Madrid. **Unidad de Endocrinologa. Hospital Nuestra Seora de Sonsoles. vila.

En este captulo nos vamos a centrar en la etiopatogenia de la diabetes mellitus tipos 1 y 2. No incluiremos en el mismo otras categoras como son los otros tipos especficos y la diabetes gestacional (grupos III y IV de la clasificacin etiolgica).

Diabetes mellitus tipo 1

En la clasificacin de la diabetes mellitus tipo 1 se incluyen la forma idioptica y la forma autoinmune.

Diabetes mellitus tipo 1 idioptica

Se incluyen bajo este nombre aquellas formas de diabetes mellitus tipo 1 (DM1) e etiologa desconocida, en las que no existe evidencia de autoinmunidad. Aunque slo incluye a una minora de pacientes con diabetes tipo 1, la mayora son de origen africano o asitico. Tiene un carcter fuertemente hereditario, no existen datos de autoinmunidad contra la clula y no se ha encontrado asociacin con ningn haplotipo del sistema HLA1.

noinflamatoria crnica debida a la destruccin de las clulas productoras de insulina por parte de clulas mononucleares autorreactivas que especficamente infiltran los islotes (insulitis) antes y poco tiempo despus del desarrollo de la misma3. Esta enfermedad, en la que slo la clula es destruida por la respuesta inmune constituye el paradigma de la autoinmunidad organoespecfica4. Comprender la compleja relacin que existe entre los factores genticos y los componentes inmunolgicos de la enfermedad en relacin con los antgenos propios y extraos es la conditio sine qua non para proponer estrategias vlidas contra la diabetes y eventualmente plantear aproximaciones teraputicas posibles y seguras5. Con idea de entender mejor dicha relacin repasaremos a continuacin los factores genticos, ambientales y los aspectos inmunolgicos que se han relacionado en la patognesis de la DM1. No obstante, quedan todava muchas lagunas en el conocimiento de la misma. (tabla 1). Factores genticos La susceptibilidad de desarrollar DM1 es hereditaria y existen diferencias marcadas en el riesgo de padecerla en funcin de la relacin familiar con el diabtico probando. En este sentido, conviene recordar que el riesgo mximo se produce en los gemelos monocigticos de los pacientes afectos, pudiendo aparecer hasta en el 70% si se realiza un control evolutivo a largo plazo. Si el paciente es el padre el riesgo de que el hijo la desarrolle es del 6%. Sin embargo, si es la madre es del 2%. No se sabe el motivo por el que los hijos de una madre con DM1 tienen un riesgo inferior que cuando es el padre el que la padece6. El principal gen asociado con la predisposicin para desarrollar DM1 es el complejo principal de histocompatibilidad.

Los trminos antgenos principales de histocompatibilidad y complejo principal de histocompatibilidad (CPH, en ingls MHC) aluden a una regin nica de genes de histocompatibilidad estrechamente unidos cuyos productos aparecen representados de forma notable en las superficies celulares y constituyen una barrera frente a los trasplantes. En el hombre, el CPH se denomina HLA (antgeno leucocitario humano). Dentro de la pequea regin del CPH de cuatro kilobases se codifican tres clases de productos gnicos. Las molculas de clase I, expresadas en casi todas las superficies celulares, estn formadas por una cadena polipeptdica pesada y otra ligera y son los productos de tres loci reduplicados: HLA-A, HLA-B y HLA-C. Las molculas de clase II, cuya expresin se limita en condiciones normales a los linfocitos B, a algunos monocitos y a los linfocitos T activados constan de dos cadenas polipeptdicas ( y ) que son los productos de varios genes estrechamente ligados y denominados de forma conjunta regin HLA-D. Las molculas de clase III son los componentes C4, C2 y Bf del complemento. Se han identificado en el complejo HLA tres loci bien determinados para los antgenos de clase I definidos serolgicamente. Cada antgeno de clase I consta de una subunidad 2 microglobulina y una cadena pesada que contienen las esTABLA 1 Etiopatogenia de la diabetes mellitus tipo 1
Factores genticos IDM1 (HLA) IDM2 IDM3, IDM4, IDM5, IDM7, IDM8, otros Factores ambientales Virus Agentes qumicos Aspectos inmunolgicos Insulitis Clula T Mimetismo molecular Proliferacin no antgeno especfica Superantgenos Clulas presentadoras de antgeno Macrfagos Clulas B Clulas dendrticas Clulas NK Autoanticuerpos AAI ICA anti GAD IA-2, IA-2 Otros autoantgenos ICA69 HSP

Diabetes mellitus tipo 1 autoinmune

En el desarrollo de la DM1 autoinmune estn implicados tanto factores genticos como ambientales. El concepto tradicional es que factores ambientales tales como agentes microbianos y qumicos pudieran actuar como disparadores de la respuesta inmune contra la clula en un fenotipo genticamente predispuesto al desarrollo de diabetes2. Es una enfermedad inmu-

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pecificidades antignicas. La distribucin de los antgenos HLA distingue a algunos grupos raciales y pueden utilizarse como marcadores en algunas enfermedades. Cada individuo tiene seis antgenos HLA-A, HLA-B y HLA-C definidos serolgicamente, tres de cada progenitor. Cada uno de estos conjuntos serolgicos se denomina haplotipo. La regin HLA-D est separada de los loci de clase I en el brazo corto del cromosoma 6 por 1.000 kilobases. Esta regin codifica una serie de molculas de clase II, cada una de las cuales consta de una cadena y otra (sus genes se representan con las letras A y B). En esta regin se descubrieron tres subregiones DR, DQ y DP. Posteriormente se establecieron y aislaron los genes de sus respectivas cadenas. Las cifras que siguen a A y B indican que existen genes diferentes para las cadenas de un determinado conjunto. En el caso de DQ, ambas cadenas son polimrficas en su secuencia de aminocidos. Sin embargo, en las molculas de DR slo el gen es polimrfico. A cada secuencia polimrfica se le asigna un nmero distinto de todos los dems. As, las molculas de DR pueden describirse simplemente como un nmero para su gen de cadena , por ejemplo DRB1*0301 (DR3), mientras que para las molculas de DQ es necesario especificar tanto la cadena como la , por ejemplo DQA1*0501, DQB1*0201. El riesgo de desarrollar una DM1 est en relacin con los alelos del HLA, en especial los alelos HLA DR y DQ, estando asociado el efecto dominante al DQ. El 95% de los pacientes tienen DR3 o DR4. Tambin aumentan la susceptibilidad HLADR1, DR8 DR167. El genotipo de mayor riesgo es el del haplotipo DR3 comn con el haplotipo DR4, DQA1*0301, DQB1*0302 (con DRB1*0401, 0402 0404 pero no 0403). Tambin hay alelos que se asocian a una proteccin frente a la diabetes, es el caso de HLA-DR11 HLADR15 y el DQA1* 0102, DQB1* 0602 en personas con HLA-DR2. Este ltimo proporciona una proteccin dominante frente a la DM 1 en todas las poblaciones estudiadas hasta la fecha. Sin embargo, la proteccin no es absoluta y esta molcula no proteger probablemente frente a diversos sndromes genticos especficos como el sndrome poliendocrino autoimmunitario de tipo 16. En cualquier caso, no se conocen bien los mecanismos por los que determinados alelos de HLA-DQ
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suponen mayor susceptibilidad o proteccin. No obstante, parece razonable que sean responsables de la afinidad del antgeno de los islotes por su lugar de unin8. Tambin son susceptibles los alelos que no presentan cido asprtico en la posicin 57 de la cadena o que tienen arginina en la posicin 52 de la cadena DQA1. Sin embargo, Asp-57 no parece proteger en individuos DR4/DR4, lo que sugiere que otros aminocidos tambin puedan tener papel en la susceptibilidad. Entre otros, se ha descrito la presencia de lisina en posicin 71 de la cadena de HLA-DR. En el estudio DAISY (diabetes autoimmunity study in the young), realizado en Denver en una poblacin de 5.000 recin nacidos mediante screening de HLA en sangre de cordn se encontr que el genotipo de mayor riesgo de desarrollar diabetes mellitus fue el DRB1*04, DQB1*0302 que estaba presente en el 2,4% de los blancos no hispanos, en el 2,8% de los hispanos y en el 1,6% de los afroamericanos. Los genotipos de riesgo moderado (DRB1*04; DQB1*0302/ DRB1*04, DQB1*0302, DRB1*04, DQB1 *0302/x o DRB1*03/DRB1*03) estaban presentes en estos mismos grupos en el 17%, 24% y 10% respectivamente9. Otro locus (IMD2) localizado cerca del gen de insulina en el cromosoma 11p15 parece desempear un papel en el nivel de transcripcin del gen de insulina en el timo presumiblemente eliminando las clulas T autorreactivas contra la insulina impidiendo que salgan a la circulacin10. Parece que otros genes pueden contribuir a esta mayor susceptibilidad aunque en mucha menor medida. Recientemente se han descrito al menos cinco que representan un gran avance en el conocimiento de la complejidad gentica de la enfermedad (IDM3, IDM4, IDM5, IDM7 e IDM8). Se han localizado en distintas cromosomas (15q26, 11q13, 6q25, 2q31-q33 y en el cromosoma 6, cerca del marcador D6S264 distal a IDM5, respectivamente) y podran alterar la respuesta inmune en general, al inducir un polimorfismo en los receptores de la regin constante (Fc) de las inmunoglobulinas y en el ligando de adhesin de los linfocitos T citotxico asociado (CTLA-4). Esta molcula accesoria de la clula T se induce durante la respuesta inmune normal, lo que provoca la apoptosis, muerte celular programada, de los linfocitos T activados y por tanto limita su respuesta8. Adems se ha postulado que

la mayor susceptibilidad de los islotes para la induccin de la apoptosis por las clulas T citotxicas pudiera ser responsable de la muerte facilitada de las clulas . Factores ambientales El concepto tradicional es que tanto agentes microbianos como qumicos actuaran como disparadores de la respuesta inmune contra las clulas del pncreas en un individuo genticamente predispuesto (fig. 1). Recientemente se ha observado un inters creciente por el papel de los factores ambientales en la gnesis de la DM1. Virus. Se ha asociado el desarrollo de DM1 con distintos virus, sobre todo picornavirus. La relacin con este gnero parece particularmente fuerte sobre todo con el Coxsackie del grupo B. La infeccin por determinados virus actuara como disparadora de una serie de cambios inmunolgicos complejos que estn asociados con la destruccin de la clula 11. sta podra ocurrir a travs de tres mecanismos: a) destruccin celular directa por virus betacitotrpicos; b) por generacin de citoquinas que daan las clulas ; o c) mimetismo molecular que veremos despus. La hiptesis vrica podra explicar por qu el comienzo de la enfermedad es ms frecuente en otoo y en invierno y en los climas ms fros 12. Los virus que han sido relacionados de una forma u otra con el desarrollo de diabetes en el ratn y/o en el hombre son el virus de las paperas, el de la rubola, algunos picornavirus entre los que se encuentra los Coxsackie del grupo A o B, el citomegalovirus (CMV), los retrovirus con partculas tipo C, los reovirus o el virus de la encefalomiocarditis (EMC). El virus de la coriomeningitis linfoctica induce cambios en la funcin de la clula sin provocar su destruccin13. La infeccin por Coxsackie B4, una de las ms estudiadas, provoca una expresin dos a tres veces superior del antgeno glutmico decarboxilasa (GAD) en los islotes de los ratones susceptibles de desarrollar diabetes, y la mayora de los animales infectados desarrollan ms tarde anticuerpos anti GAD e hiperglucemia14. En el hombre, la asociacin ms clara entre la infeccin vrica y la diabetes aparece en el sndrome de la rubola congni-

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Factores genticos

Factores ambientales

Presentacin de antgeno Produccin de autoanticuerpos Respuesta citotxica mediada por clulas dependientes de anticuerpo B

Proceso autoinmune Insulitis NK IL-4 Th 1 b Fas CD8+ FasL Superxidos Perforinas

Th 0 Th 2 IL-12 IL-4,IL-10 Macrfago IL-2, IFNg Muerte celular

Presentacin de antgeno Produccin de IL-12 Liberacin de IL-1b, TFNa y radicales libres

Fig. 1. Esquema de la etiopatogenia de la diabetes mellitus tipo 1.

ta (SRC) y en la infeccin congnita por CMV. El SRC es una enfermedad autoinmune tpica en la que el 12% a 20% de los individuos afectados desarrollan diabetes cinco a veinte aos despus de la infeccin. Si el nio afectado es DR3 o DR4 positivo la prevalencia puede aumentar hasta el 40%. En la infeccin por CMV pueden estar presentes anticuerpos anti-clulas de los islotes (ICA) que reaccionan con el antgeno 38kDa en el pncreas y parece que estn presentes con ms frecuencia en los que tienen unos ttulos de anticuerpos contra el Coxsackie B4 moderados o altos11. Otros factores ambientales. Existen agentes qumicos capaces de provocar una destruccin no autoinmune de las clulas como la estreptozotocina y el aloxano en animales y el veneno Vacor en humanos. La inhalacin materna de compuestos N-nitroso para curar la carne de oveja se ha relacionado con el desarrollo de diabetes autoinmune en nios en Islandia. Ya que en pacientes con diabetes de reciente comienzo puede haber anticuerpos contra la albmina srica bovina (BSA) y contra un pptido de 17 aminocidos de dicha

protena denominado ABBOS. Se piensa que estos anticuerpos actan a travs de un dominio ABBOS comn para BSA y para una protena pancretica de las clulas de 69 kd causando la destruccin de dichas clulas. En este sentido, en un estudio finlands se correlacion la introduccin de leche de vaca en nios menores de dos meses con un riesgo mayor de desarrollar DM1; sin embargo, actualmente existe cierto escepticismo sobre el papel que estos anticuerpos puedan ejercer12. Aspectos inmunolgicos La autoinmunidad se define como la ruptura del mecanismo de tolerancia contra lo propio de tal forma que las clulas inmunocompetentes de un organismo comienzan a atacar a tejidos y clulas del mismo. Para entender los mecanismos por los que componentes del sistema inmune dan lugar al desarrollo de una diabetes franca estudiaremos el papel de los linfocitos T, los autoantgenos y los autoanticuerpos implicados, pero antes revisaremos algunos conceptos que nos permitirn comprender mejor lo siguiente.

Respuesta inmune al antgeno. El primer paso en la respuesta inmune es el procesamiento del antgeno por los macrfagos, las clulas dendrticas o las clulas , denominadas en conjunto clulas presentadoras de antgeno, o clulas accesorias (CPA). Estas clulas captan el antgeno y lo procesan para presentarlo a las clulas T en asociacin con molculas de clase I o II del MHC. Las clulas T reconocen al antgeno presentado mediante un receptor especfico denominado TCR. Las que responden a antgenos asociados con molculas de clase I son CD8+ y las que se unen a antgenos presentados por molculas de clase II son CD4+. Las clulas T se unen tambin mediante otros ligandos a molculas accesorias o molculas de adhesin. La unin al complejo Ag-MHC y a las molculas de adhesin da lugar a la activacin de la clula T. Una propiedad de las clulas T activadas es la produccin de citoquinas2. En el caso de la diabetes, la presentacin de los autoantgenos especficos de la clula por las clulas presentadoras de antgeno (macrfagos o clulas dendrticas) a los linfocitos CD4+ en asociacin con molculas de clase II del MHC se consi993

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dera el primer paso en el inicio de la enfermedad. Los macrfagos segregan interleuquina 12 (IL-12) que estimula a las clulas T CD4 + a segregar interfern (IFN-). Este ltimo estimula a los restantes macrfagos para liberar otras citoquinas y radicales libres que son txicos para la clula 8. Durante este proceso, las citoquinas inducen la migracin de clulas T citotxicas CD8+ especficas para el autoantgeno de la clula . En el reconocimiento del mismo en asociacin con molculas de clase I, las clulas CD8+ daan a la clula liberando perforinas y provocando su apoptosis mediada por Fas. La destruccin continua de las mismas eventualmente provoca el inicio de la enfermedad8. Insulitis. Al principio de la enfermedad y poco tiempo despus, la mayora de los islotes son deficitarios en clulas . Los restantes contienen clulas con ncleos grandes, un nmero variable de clulas degranuladas y un infiltrado inflamatorio crnico conocido como insulitis. Este infiltrado est formado principalmente por clulas CD8 + y cantidades variables de CD4 +, linfocitos B, macrfagos o endotelio. La expresin de molculas de adhesin intercelular de tipo 1 (ICAM-1) favorece la adhesin y la acumulacin de clulas endoteliales 15. La distribucin de los islotes con insulitis en pacientes con DM1 de reciente diagnstico es extremadamente variable. Los islotes pueden parecer normales en un lbulo pancretico, mientras que los del lbulo adyacente pueden estar sumamente afectados. Esta variabilidad puede reflejar la diferente actividad insulinosecretora de los islotes, de tal forma que se afectaran ms los de mayor actividad metablica 7. Los datos histolgicos indican que es necesaria una destruccin del 80% del volumen de las clulas para producir una DM1 sintomtica7. Clulas T. Como hemos visto, la DM1 es el resultado de una destruccin selectiva y progresiva de las clulas de los islotes de Langerhans pancreticos. El papel de las clulas T en la patognesis de la enfermedad queda confirmado por los anlisis histolgicos realizados en pncreas de pacientes al comienzo de la enfermedad, y en los modelos animales de la misma como los ratones diabticos no obesos (NOD). Sin embargo, el mecanis994

mo que permite o desencadena la infiltracin por estas clulas de los islotes pancreticos no ha sido aclarado5. A continuacin se exponen tres modelos que intentan explicar cmo las clulas T autorreactivas pueden ser primadas en contra del antgeno, el primero de ellos propuesto por Oldstone16 se conoce como hiptesis del mimetismo molecular. El segundo modelo, originalmente descrito por Sprent y sus colaboradores se basa en la induccin del mecanismo conocido como proliferacin de clulas T no antgeno especficas17. El tercer modelo considera a los superantgenos como desencadenantes ambientales, fue descrito en 1994 basndose en los resultados obtenidos en el estudio de las clulas T que infiltraban los pncreas de nios que murieron al inicio de la enfermedad18. Mimetismo molecular. Este concepto est basado en datos epidemiolgicos, clnicos y experimentales que ponen de manifiesto la asociacin entre los agentes infecciosos y los procesos autoinmunes. Asume que eptopos de las protenas expresadas por los agentes infecciosos puedan ser compartidas por molculas no relacionadas codificadas por genes del husped. Esta similitud antignica pudiera dar lugar a una reaccin cruzada de algunas clulas T activadas contra el agente infeccioso, que atacaran tejidos propios que tuvieran determinantes antignicos similares. Este mecanismo podra ser demostrado utilizando linfocitos T y tambin ser la base para la produccin por los linfocitos B de anticuerpos con reaccin cruzada. En 1992 Kaufman y sus colaboradores presentaron los datos ms relevantes para explicar como este mecanismo podra actuar en el desarrollo del proceso autoinmune que da lugar a la DM119. Este trabajo se centr en el GAD65 como uno de los autoantgenos ms estudiados, de tal forma que los autoanticuerpos desarrollados contra l se detectan con frecuencia en el suero de los pacientes con esta enfermedad. Se observ que GAD65 comparta un segmento de seis aminocidos (PEVKEK) con la protena P2-C del Coxsackievirus B4. Como apoyo de esta hiptesis se ha demostrado que la inmunizacin en ratones NOD con el mismo pptido induce reactividad cruzada de la que son directamente responsables las clulas T restrictas por MHC clase II. Dichos ratones portan el alelo H-2

de clase II que se corresponde con los alelos de mayor susceptibilidad en humanos el HLA-DQ. Sin embargo, el principal obstculo para aceptar esta hiptesis como una explicacin convincente en la etiopatogenia de la DM1 reside en la falta de reconocimiento de un autoantgeno directamente asociado con el inicio de la enfermedad o de un virus expresamente capaz de causar una reaccin autoinmune que d lugar al desarrollo de diabetes. Hiptesis de la proliferacin no antgeno especfica de clulas T bystander T cell proliferation. Esta hiptesis se basa en el trabajo de dos grupos de investigadores que demostraron que aunque las infecciones son capaces de inducir respuestas inmunes vigorosas, el aumento en el nmero total de clulas T no es el resultado de la expansin de clones de clulas T antgeno especficas, sino que clulas T no antgeno especficas pudieran ser estimuladas por distintas citoquinas implicadas en la reaccin inflamatoria, solamente porque estas clulas estuvieran presentes en el rea de la infeccin. Este tipo de reaccin, no antgeno especfica, no es dependiente del receptor de clulas T y pueden ser provocada incluso por virus heterlogos en tanto en cuanto son agentes infecciosos y pueden promover la liberacin de citoquinas. De ellas las implicadas principalmente en dicha estimulacin no especfica son el IFN y el IFN-. Esta hiptesis fue contrastada con la del mimetismo molecular para explicar especficamente el mecanismo inmunopatolgico que dara lugar a la DM1 en respuesta a la infeccin vrica20. El virus elegido fue el Coxsackie B4, por razones histricas y prcticas. Se observ como la infeccin vrica era capaz de activar indirectamente clulas T autorreactivas, que podran generar un dao inicial del tejido pancretico. Las clulas daadas liberaran autoantgenos previamente ignorados que pudieran activar un proceso autoinmune, provocando insulitis y eventualmente diabetes franca. Concluyeron que en humanos el enriquecimiento o la distorsin del repertorio de clulas T pudiera ser provocado por una historia de infecciones con patgenos que expresan superantgenos. Proliferacin de clulas T mediada por superantgenos. Los superantgenos parecen interaccionar como molculas relativamente intactas con los heterodmeros

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del MHC de clase II y con los receptores de las clulas T en una configuracin trimolecular inusual que activa diferentes clulas T que portan colectivamente una o unas pocas regiones variables similares de la cadena del receptor de clulas T (V). Estos superantgenos pueden activar hasta el 30% del total del pool de clulas T de un individuo, dependiendo de la frecuencia inicial de las clulas con dicha regin. Las infecciones vricas podran influenciar el desarrollo de DM1 a travs de un efecto superantgeno reclutando y activando clulas T con potencial autorreactivo. Algunos datos de laboratorio sugieren que el componente de clulas T de la insulitis presente en el pncreas al inicio de la enfermedad es caracterstica de una respuesta inmune contra un superantgeno, con clulas T reactivas que expresan predominantemente receptores de clulas T V7- y V13.1 positivos. Clulas natural killer. Se denomina actividad citotxica espontnea o citotoxicidad natural (NK [natural killer]) a la capacidad ltica que desarrollan ciertas clulas inmunocompetentes frente a un amplio espectro de clulas diana: tumorales, infectadas por virus, embrionarias o con un grado de diferenciacin celular escaso, sin requerir una fase de sensibilizacin previa y sin que exista restriccin por las molculas del MHC. Hasta hace poco se pensaba que la presentacin del antgeno a las clulas T se realizaba slo en presencia de molculas de clase I o II del MHC. Si embargo, recientemente se han caracterizado como molculas presentadoras de antgeno no MHC a una familia de protenas definidas con el cluster de diferenciacin 1 (CD1) que se expresan en clulas presentadoras de antgeno especializadas. Las protenas CD1 son heterodmeros similares a las molculas de clase I formadas por una cadena de aproximadamente 45 kDa que se asocia con la 2 microglobulina. Una de las propiedades que comparten las molculas CD1 de ratn y las humanas es su capacidad de ser reconocidas por las clulas NK. Estas clulas tienen la capacidad de producir rpidamente grandes cantidades de citoquinas, lo que sugiere que podran desempear un papel importante en la velocidad y el tipo de respuesta inmune. Son una fuente principal de IL-4 cuya presencia en el lugar de la respuesta inmune con-

duce al desarrollo de las Th2 (vide infra). La deficiencia de clulas NK podra suponer una menor produccin de IL-4 lo que dara lugar al desarrollo de autoinmunidad a travs de una deficiencia en la funcin Th2, de hecho, se ha observado una disminucin en las clulas NK en la DM1 tanto en hombres como en ratones8. Clulas presentadoras de antgeno. Incluyen a las clulas dendrticas, los linfocitos B y los macrfagos. Todas ellas han demostrado desempear un papel importante en la progresin de la insulitis y la DM1 en roedores. Las clulas dendrticas se encuentran entre las primeras que aparecen en el infiltrado inflamatorio pancretico en los ratones NOD y son muy abundantes en la insulitis en el hombre. El estudio realizado por Takahashi mostr que estas clulas estaban fenotpica y funcionalmente deterioradas en las personas con riesgo de desarrollar DM1. La hiptesis era que un defecto en la funcin de estas clulas en el timo podra reducir el control de produccin de clulas T autorreactivas, o incluso que el deterioro en la induccin de clulas T en la periferia predispondra a la DM121. Los macrfagos tambin pueden desempear un papel importante en la patognesis de la DM1, ya que su inactivacin provoca una prevencin casi completa del desarrollo de diabetes en el ratn NOD y en la rata biobreeding worcester (BB). Esto podra ser porque las clulas T en un ambiente sin macrfagos podran perder su capacidad para convertirse en clulas T citotxicas para la clula 8. Adems, en los ratones NOD deplecionados de macrfagos se ha podido encontrar un menor papel patognico de la respuesta Th1 y un aumento de la Th2 por la menor expresin de la IL-12, derivada de los macrfagos22. Clulas B. Pueden jugar un papel importante como clulas presentadoras de autoantgenos a las clulas T autorreactivas. Alternativamente, segregan autoanticuerpos que se unen a los antgenos de la clula y disparan la formacin de clulas T autorreactivas a travs de una respuesta citotxica mediada por clulas dependientes de anticuerpos. Citoquinas. Son molculas peptdicas, solubles sintetizadas y segregadas por los linfocitos activados (linfocinas), macrfa-

gos/monocitos (monocinas) y clulas ajenas al sistema inmune (clulas endoteliales, clulas del estroma de la mdula sea, fibroblastos...). Utilizadas por las clulas del sistema inmune para comunicarse entre ellas y para controlar los fenmenos locales y sistmicos de la respuesta inmune e inflamatoria. Las clulas T activadas por el antgeno se denominan cooperadoras o helper (Th) porque ayudan a mediar la respuesta inmune tanto humoral (produccin de anticuerpos) como celular. En general, estas clulas se identifican como CD4+, aunque tambin pueden ser CD8+. Se distinguen por lo menos dos tipos de clulas Th en funcin de las citoquinas que producen Th1 y Th2 que a menudo poseen funciones antagnicas. Las citoquinas tipo 1 son el IFN-, la IL-2, la IL-12 y el factor de necrosis tumoral (TNF)-, (que estimulan la respuesta mediada por clulas y el switching a IgG2a e IgG3. Las citoquinas tipo 2, tambin denominadas antiinflamatorias (IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 e IL-13) inducen un estado funcional de los macrfagos y de las clulas T que no es citotxico y favorece la respuesta inmune humoral y la produccin de IgG1, IgG2b e IgGE. Existe un equilibrio estrecho entre las citoquinas tipo 1 y las tipo 2, y se piensa que alteraciones en el mismo pudieran dar lugar a una mayor produccin de citoquinas tipo 1 proinflamatorias que podran modificar el curso clnico o incluso dar lugar a la aparicin de enfermedades autoinmunes rganoespecficas como la esclerosis mltiple, la tiroiditis autoinmune y la DM12,23,24. De hecho, estudios recientes indican que la DM1 es el prototipo de la enfermedad inmunoinflamatoria mediada por citoquinas tipo 125. La IL-1, la IL-12, el IFN- y el TNF- deterioran la funcin de la clula , su inmunogenicidad y su viabilidad in vitro y podran activar otros efectores autorreactivos in vivo, amplificando la destruccin de la misma24. Existen cada vez ms datos que sugieren que una mayor respuesta de citoquinas tipo 1 en humanos y roedores pudiera depender o ser favorecida por una produccin menor de citoquinas tipo 22. De hecho, los linfocitos de los pacientes con DM1 de reciente diagnstico y de los ratones NOD producen mayor cantidad de IFN- y menor de IL-4 in vitro2. Adems, los niveles en sangre de citoquinas tipo 1, pero no los de tipo 2, estn elevados al principio de la enfermedad en humanos y en ratas BB26.
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Sin embargo, otros autores consideran que la hiptesis del desequilibrio Th1/Th2 pudiera ser slo una simplificacin de los hechos y se basan fundamentalmente en la diferencia de resultados obtenidos en distintos estudios tras la administracin sistmica de distintas citoquinas a ratones NOD. Otro mecanismo por el que las citoquinas pueden hacer a las clulas susceptibles a la destruccin mediada por clulas T es por inducir la expresin de receptores de Fas (CD95) en sus superficies. Se ha pensado que la unin de FasL (CD95L) en CD4 + y/o CD8 + a estos receptores en la clula (pudiera ser un mecanismo de muerte de la clula por apoptosis8. Autoanticuerpos. Anticuerpos contra las clulas del islote (ICA). Estn presentes en el 60% a 90% de los pacientes con DM1 de reciente diagnstico, mientras que slo aparecen en el 0,5% de los controles no diabticos. Su valor predictivo depende de su titulacin, que se mide en unidades JDF (Juvenil Diabetes Foundation). Se consideran positivos cuando son superiores a 40 unidades JDF. Desaparecen en la mayora de los pacientes a los dos o tres aos del diagnstico. Sin embargo, en un 10% a 15% de los casos persisten ms tiempo y en stos es ms frecuente la presencia de anticuerpos antitiroideos y contra las clulas parietales gstricas, la presencia de otras endocrinopatas autoinmunes, la historia familiar de enfermedades autoinmunes y la asociacin con HLA DR3/DR8. Los antgenos contra los que reaccionan no han sido definidos claramente y probablemente sean heterogneos. Se han destacado como posibles un sialoconjugado pancretico y la glutmico descarboxilasa (GAD). Son IgG y reaccionan contra los cuatro tipos de clulas presentes en el islote. Algunos se dirigen exclusivamente contra antgenos de la superficie de las clulas y se denominan ICSA. Los ICA se determinan todava en muchas ocasiones a pesar de sus dificultades tcnicas que incluyen la necesidad de pncreas fresco, preferiblemente humano, la subjetividad en la interpretacin, la baja reproductibilidad y la variabilidad intralaboratorio. Anticuerpos antiinsulina (AAI). El primer autoantgeno caracterizado molecularmente fue la insulina. Estos anticuerpos
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estn presentes en individuos que todava no han sido tratados con insulina. Aparecen en el 40% a 50% de los pacientes con DM1 y tienen una correlacin inversa con la edad al inicio de la enfermedad. La autoinmunidad contra la insulina pudiera ser el resultado de un mecanismo de mimetismo molecular entre la insulina y alguna protena extraa 27. Su presencia en individuos prediabticos pudiera deberse a la destruccin de la clula y la consecuente liberacin de insulina. Anticuerpos anti GAD. Se describieron inicialmente como anticuerpos antiprotena 64kd. La glutmico decarboxilasa es una enzima limitante en la biosntesis del neurotransmisor inhibitorio amino butrico (GABA) a partir del glutamato. Esta enzima se expresa en distintos tejidos extraneuronales, incluidas las clulas . Se ha detectado la presencia de estos anticuerpos tanto en un elevado porcentaje de individuos prediabticos como en modelos animales que desarrollan espontneamente DM1. En los familiares de primer grado de estos pacientes la presencia de anticuerpos anti GAD65 parece ser un marcador mejor del desarrollo de la enfermedad y se correlaciona mejor con el dao de la clula que los ICA o los AAI27. Se conocen al menos dos o quizs tres isoformas de GAD (GAD65, GAD67 y GAD96). Los anticuerpos presentes en el suero de los pacientes con DM1 reaccionan fundamentalmente con GAD65 y pueden encontrarse en el 75% a 80% de los pacientes con diagnstico reciente y en 1% a 2% de los individuos sanos. Los anticuerpos anti GAD67 pueden detectarse slo en el 10% a 20% de los pacientes y su presencia se asocia con niveles elevados de anti GAD65. GAD65 con dos eptopos diferentes es tambin el autoantgeno de otra enfermedad autoinmune, el sndrome del hombre rgido. En este sndrome neurolgico, poco frecuente, existen ttulos elevados de GAD65 y GAD67 en suero y en lquido cefalorraqudeo. Esta enfermedad y la DM1 se asocian slo en individuos con HLA relacionados con la segunda. Tambin se han detectado anticuerpos antiGAD en el sndrome pluriglandular tipo 1. Datos de experimentos realizados en ratones NOD indican que GAD65 es una molcula principal en la activacin de las clulas T. En estos estudios, la autoinmunidad contra GAD pare-

ce preceder a una cascada autoinmune contra otros autoantgenos27. La determinacin de estos anticuerpos puede ser el procedimiento de eleccin para el screening de prediabetes y para confirmar la autoinmunidad como la causa de la enfermedad. La prueba puede ser positiva hasta diez aos antes del comienzo de la enfermedad clnica. Es ms reproducible y flucta menos con el tiempo que la determinacin de otros autoanticuerpos, y la tcnica es ms simple. Paradjicamente, los niveles ms elevados se asocian con una progresin ms lenta hacia el desarrollo de la enfermedad. Posiblemente se deba a que unos niveles mayores indiquen una activacin preferencial de la inmunidad humoral y menor de la inmunidad mediada por clulas11. Anticuerpos antiprotena 37 K. Cuando se fragmenta el GAD con tripsina aparecen dos fragmentos de 37 y 40 K. Anticuerpos contra la tirosin fosfataslike (IA-2 ICA512). El antgeno 2 asociado al insulinoma (IA2) y su antgeno homlogo (IA-2) son los anticuerpos dirigidos contra el fragmento 40k de la digestin del GAD. Son protenas transmembrana de la familia de enzimas tirosina fosfatasa, con una homologa del 70% en sus regiones antignicas intracelulares. Los anticuerpos reconocen los eptopos del dominio interno especficos de cada una de las protenas, as como los eptopos que comparten ambas. Otros autoantgenos. ICA69. No se conoce todava su localizacin y funcin celular. Son positivos en el 80% de los pacientes con DM1. No presentan ninguna similitud con ninguna protena conocida salvo con cuatro o cinco aminocidos de la BSA. Protenas Heat-shock (HSP). Ante determinadas temperaturas o situaciones de estrs tales como exposicin a radicales oxidantes, anoxia e infeccin, algunas clulas de determinados organismos producen estas protenas por distintos mecanismos fisiolgicos. Son altamente inmunognicas y podran estar involucradas en el desarrollo de procesos autoinmunes. De hecho, se ha demostrado la presencia de inmunidad humoral contra HSP65, HSP70 y HSP90 en distintas enfermedades autoinmunes. Sin embargo, aunque inicialmen-

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te se postul un papel de HSP65 en el desarrollo de DM1 no se ha podido confirmar. Se han descrito tambin otros autoantgenos como la carboxipeptidasa H (enzima que convierte la proinsulina en insulina), la periferina (protena del citoesqueleto), el transportador de glucosa GLUT-2 y el ganglisido del islote pancretico GM2-1. En cualquier caso, el nmero de autoantgenos potenciales en la DM1 ha aumentado de forma drstica en los ltimos aos. Sin embargo, el papel de estas molculas es todava controvertido. La respuesta inmune frente a estos autoantgenos pudiera ser secundaria al dao masivo de clulas y la liberacin de molculas intracelulares. No obstante, no puede excluirse que la similitud molecular con protenas vricas o de otros agentes ambientales pudiera desencadenar una respuesta autoinmune por reaccin cruzada27.

Factores genticos
La agregacin familiar, la alta concordancia en la aparicin de gemelos monocigticos (90%) y las diferentes prevalencias en los distintos grupos tnicos son los argumentos que apoyan un fuerte componente gentico en el origen de la DM2. La descripcin de formas monognicas con herencia definida como la diabetes tipo MODY (maturity onset diabetes of the young), y la diabetes mitocondrial, ambas ligadas a defectos genticos de la clula , ha servido para buscar los posibles genes implicados en la DM2. En el caso del MODY se han observado, en los diferentes tipos, mutaciones en el gen de la glucoquinasa, factor nuclear heptico 1 y 4 y el factor promotor de la insulina 1. En el caso de la diabetes mitocondrial se producen varios sndromes que se heredan por va materna. En cualquier caso, no entraremos en detalles en la etiopatogenia de estas formas de DM. Sin embargo, en el estudio gentico de la DM2 existen mayores dificultades y los progresos realizados hasta ahora han sido escasos. Esto se debe a que se trata de una enfermedad polignica, con combinaciones de genes que dan lugar a diabetes va distintos patrones como son los defectos en la insulinosecrecin, la insulinorresistencia y la obesidad.
TABLA 2 Etiopatogenia de la diabetes mellitus tipo 2
Factores genticos Factores ambientales Edad Obesidad Dieta Ejercicio fsico Defectos de la funcin de la clula Insulinorresistencia

Se han estudiado genes que codifican enzimas claves en el metabolismo de la hexosa (GLUT-2, glucoquinasa, glicerol fosfato deshidrogenasa mitocondrial, entre otros). Sin embargo, no parece que las mutaciones en estos genes puedan estar implicadas. Tambin se han investigado pasos ms distales en la secrecin de insulina como los elementos que componen la estructura del canal de potasio dependiente de ATP (canal de potasio Kir 6.2 y receptor de la sulfonilureas SUR1). En este caso, los resultados han sido ms positivos y se han asociado determinadas variantes polimrficas del gen de dicho receptor con la DM2, si bien se desconoce en qu parte del mismo estn localizadas las mutaciones30 Entre los genes candidatos para el sndrome metablico destacan31: Gen IRS-1 Un polimorfismo en los aminocidos de este gen puede interferir en el patrn de sealizacin de la insulina, lo que se asocia con insulinorresistencia en individuos no diabticos y parece ms frecuente en la DM2. Gen de la glucogenosintetasa En la DM2 existe, de forma caracterstica, una alteracin en el estmulo de la sntesis del glucgeno. Se han encontrado polimorfismos de este gen en la DM2 en Finlandia y en los indios Pima, pero por el momento no se han detectado mutaciones comunes. Genes que regulan la lipolisis La lipolisis es una pieza clave en la determinacin del gasto energtico. Los defec-

Diabetes mellitus tipo 2

La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) es un sndrome metablico causado por una combinacin variable de deficiencia de insulina y de insensibilidad a los efectos hipoglucemiantes de la misma (insulinoresistencia). Esta ultima, slo produce diabetes cuando la reserva secretora de los islotes est tambin deteriorada y no puede producirse la hiperinsulinemia compensadora28. El desarrollo de insulinorresistencia precede a la aparicin de diabetes franca y puede aumentar en relacin con la mayor hiperglucemia, de tal forma que un tratamiento intensivo para disminuir la glucosa puede mejorar la sensibilidad a la insulina29. Por tanto, la hiperglucemia desempea un papel en la gnesis de la resistencia insulnica, y la hiperinsulinemia puede afectar la funcin de la clula . Esta compleja relacin provoca en la mayora de los diabticos insulinorresistencia y menor secrecin de insulina. Dilucidar cul de los procesos ocurre en primer lugar y tiene ms importancia en el desarrollo de la diabetes es complicado. Adems ambos fenmenos coexisten en la mayora de los casos. Con buen criterio la Asociacin Americana de diabetes (ADA) propone que en la DM2 coexisten ambos defectos, predominando uno u otro segn los casos (tabla 2 y fig. 2).

Factores genticos

Dieta

Sedentarismo

Obesidad

Secrecin de insulina deficiente

Insulinorresistencia

Diabetes mellitus tipo 2

Fig. 2. Esquema de la etiopatogenia de la diabetes mellitus tipo 2.

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tos en los genes que la regulan, como el del receptor adrenrgico, el de la lipasa hormonosensible y el de la lipoproteinlipasa podran predisponer a la obesidad abdominal y al menor gasto energtico.

Factores ambientales
Genotipo y fenotipo ahorradores Se ha utilizado la hiptesis del genotipo ahorrador para explicar la alta tasa de DM2 entre las poblaciones que han experimentado un cambio reciente en el estilo de vida desde una forma rural a una forma occidentalizada. Esta hiptesis propone que entre individuos con una disponibilidad variable de comida, resulta interesante almacenar una proporcin alta del gasto energtico en forma de grasa, que pueda suplir los perodos de escasez. Cuando estos individuos pasan a una situacin de aporte continuo de comida aparecen obesidad, intolerancia a la glucosa y diabetes. La hiptesis del fenotipo ahorrador postula que la malnutricin fetal enlentece el crecimiento fetal, provoca un peso bajo al nacer y de forma especfica una alteracin en el desarrollo de las clulas de los islotes. Posteriormente, en la vida adulta si el deterioro de la clula se asocia con edad avanzada y obesidad se desarrollar una tolerancia a la glucosa anormal. Edad La prevalencia de la DM2 aumenta con la edad y es mucho ms frecuente por encima de los 60 aos. Obesidad El riesgo de desarrollar DM2 aumenta de forma paralela con la obesidad, sin que exista un umbral aparente ni un efecto plateau31. Este riesgo se correlaciona ms con la obesidad central que con la perifrica, ya que los adipocitos centrales tienen una capacidad mayor de liberar cidos grasos libres (AGL) que provocan insulinorresistencia en el hgado y el msculo. Adems estos adipocitos tienen un acceso ms directo al hgado que los perifricos. Dieta La dieta es un factor fundamental en la aparicin de la obesidad y en consecuen998

cia pudiera desempear un papel importante en el desarrollo de la DM2. De hecho una dieta rica en grasas saturadas es probablemente el principal determinante diettico de la enfermedad. Recientemente, en un estudio longitudinal se ha relacionado la ingesta de alimentos con un ndice glucmico alto, capaces de causar un aumento de glucosa importante y una demanda de insulina elevada, con el riesgo de desarrollar la enfermedad32. Ejercicio y actividad fsica La actividad fsica regular reduce el riesgo de desarrollar DM2, aunque el efecto sea menos marcado en mujeres que en hombres. La contraccin del msculo esqueltico provoca una captacin de la glucosa circulante mayor que en reposo, que contina cuando el ejercicio ha terminado para restablecer los depsitos de glucosa. Este efecto est mediado en parte por la adrenalina y es responsable de la mejora en la sensibilidad a la insulina que produce el ejercicio. Adems la actividad fsica tiene efectos favorables en el metabolismo de los lpidos y contribuye en la disminucin de peso.

que en la DM2 establecida existe una secrecin de insulina deficiente. Defectos cualitativos Adems de una secrecin de insulina menor los pacientes con DM2 presentan cambios en la dinmica de la misma, que pueden tener efectos crticos en su accin. La primera fase de la secrecin de insulina consiste en una elevacin de su concentracin que sigue a la administracin de un secretagogo, por ejemplo un bolo intravenoso de glucosa. El pico aparece a los dos o cuatro minutos y desaparece en los seis a diez siguientes. Esta fase est reducida o se pierde en fases precoces de la DM2. Se ha sugerido que su ausencia pueda estar involucrada en la patognesis de la insulinorresistencia. La insulina, como otras hormonas, se segrega de forma pulstil, de tal forma que en personas normales, en condiciones de ayuno se producen pulsos regulares cada trece minutos aproximadamente. Esta pulsatilidad puede resultar interesante para prevenir el fenmeno de down regulation en los receptores de insulina de los rganos diana, manteniendo la sensibilidad a la insulina y mejorando la homeostasis de glucosa. En los pacientes diabticos, los patrones de secrecin de insulina son ms caticos y aunque no se sabe qu significacin puedan tener estos defectos de la pulsatilidad, s se pueden considerar un marcador precoz del desarrollo de la enfermedad. Adems, por la alteracin en el procesamiento de la insulina que tiene lugar en la DM2 se produce una elevacin en los niveles de proinsulina y otros precursores. Entre las posibles causas del dao de la clula se barajan causas genticas, la malnutricin intratero, la glucotoxicidad, la lipotoxicidad y los depsitos de amilina y otros pptidos. Glucotoxicidad Es un concepto clsico apoyado en mltiples estudios que ponen en evidencia el hecho de que la hiperglucemia pueda ejercer un efecto deletreo en la secrecin de insulina. Adems, existen datos que indican que una exposicin prolongada de la clula a concentraciones elevadas de glucosa puede deteriorar la transcripcin del gen de la insulina, lo que provocara una sntesis y secrecin menores33. Adems la hiperglucemia crnica modifica la activi-

Defectos en la funcin de la clula

La progresin de la tolerancia normal a la glucosa a la intolerancia, se caracteriza por un estado de hiperinsulinemia. Posteriormente se produce un lento declinar en los niveles de la insulinemia basal y la estimulada por glucosa hasta que se produce la diabetes franca. La masa total de clulas es un factor determinante en la secrecin de la insulina. La mayora de los estudios demuestran que existe una reduccin en dicha masa en los pacientes con DM2 de larga evolucin. Sin embargo, en algunas pancreatectomas se producen reducciones similares sin que aparezca diabetes. Esto hace suponer que el factor histiopatolgico no justifica por s solo las alteraciones funcionales de la clula . Defectos cuantitativos En diversos estudios en los que se han utilizado tcnicas de clamp euglucmico, el modelo mnimo y el homeostatic model assesment (HOMA) se ha podido evidenciar

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dad de las enzimas que participan en el metabolismo de la glucosa. La amilina o polipptido amiloide del islote pancretico (PAIP) es producida por la clula y se almacena junto con la insulina en grnulos secretores, liberndose de forma conjunta al espacio sinusoidal. En pacientes con DM2 se han observado la presencia de depsitos de esta sustancia que sustituyen a las clulas endocrinas de los islotes. Debe existir algn factor que desencadene la formacin de estos depsitos, no relacionado ni con el gen de la amilina, ni con la hiperinsulinemia que presentan inicialmente los pacientes. Se han encontrado niveles elevados de amilina en pacientes con intolerancia a la glucosa, tanto obesos como familiares de primer grado de pacientes con DM2. Se ha sugerido que los depsitos de amilina pudieran causar disfuncin de la clula , y eventualmente su muerte, por deterioro del transporte de nutrientes del plasma a la clula o por interferir con el sensor de glucosa y/o con el aparato insulinosecretor. Sin embargo, actualmente existen datos que ponen en duda el papel de la amilina. Por otra parte, el pptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP), similar en su estructura a la amilina, no tiene ningn efecto en la secrecin de la insulina cuando se infunde por va intravenosa a ratas. El pptido similar al glucagn tipo 1 (GLP1) se sintetiza y se secreta en el intestino delgado en respuesta a la ingesta de alimentos y es un potente secretagogo de insulina y posee un receptor especfico en la clula . En pacientes con DM2 el GLP-1 tiene un efecto reducido, pero sus niveles en sangre estn normales o aumentados lo que sugiere que exista una resistencia a su accin. Aunque se sospech que la galanina pudiera tener algn efecto en la secrecin de insulina por los estudios realizados en animales, no se ha encontrado ninguna relacin con el deterioro de la clula en humanos34.

Insulinorresistencia
Se define como la incapacidad de la insulina para ejercer sus efectos biolgicos habituales a concentraciones que son eficaces en los sujetos normales. La sensibilidad a la insulina vara ampliamente entre los individuos con normoglucemia y los que presentan hiperglucemia, mientras que es

menor en los que tiene una hiperglucemia franca y DM235. Los estudios dirigidos a dilucidar la base molecular y gentica que sustenta la resistencia a la insulina se han dirigido hacia aquellos elementos involucrados en la seal que se produce al interaccionar la insulina con su receptor: la propia expresin de los receptores de insulina en la superficie celular, las vas de transmisin de la seal tras la unin insulina-receptor, la cascada de efectos biolgicos que se producen y entre ellos el transporte y metabolismo no oxidativo de la glucosa. Se han descrito mutaciones en el receptor de la insulina en un nmero escaso de pacientes, que no explicaran ms all del 1% de los casos de DM2. Tambin se han identificado variantes polimrficas del receptor de la insulina IRS-1 y IRS-2, pero tampoco se conoce el papel que puedan tener. La presencia de mutaciones en el transportador de la glucosa en el tejido muscular GLUT-4 podra ser otro candidato en la gnesis de la resistencia insulnica. Sin embargo, los estudios realizados hasta ahora tampoco han dado resultados positivos30. El sitio principal de insulinorresistencia en la DM2 es el msculo esqueltico, en donde tiene lugar una captacin de glucosa mediada por insulina menor que en las personas no diabticas. La resistencia se debe a defectos a nivel postreceptor y existe un deterioro de la accin de la insulina a mltiples niveles. El hgado tambin es insulinorresistente en la DM2, de tal manera que la insulina no suprime la produccin heptica de glucosa de forma tan eficaz como lo hace en los individuos no diabticos. Tambin est alterada la inhibicin de la misma que produce la hiperglucemia. Asimismo, el adipocito tambin es insulinorresistente, y los niveles de insulina no son capaces de suprimir la lipolisis, con lo que aumentan los niveles de AGL. stos pueden estimular la gluconeognesis, la sntesis de triglicridos y la produccin heptica de glucosa en el hgado e inhibir la captacin de glucosa por el msculo y reducir la extraccin de insulina por el hgado. Todo esto supone un empeoramiento de la resistencia a la insulina y de la hiperglucemia. Por otra parte la mayor expresin del TNF- que existe tanto a nivel de los adipocitos como del msculo esqueltico puede producir insulinorresistencia al inhibir la actividad tirosinoquinasa del receptor de la insulina.

Como hemos visto, las propias hiperglucemia y la dislipidemia (glucotoxicidad y lipotoxicidad) adems de alterar la secrecin de insulina tambin pueden tener un efecto nocivo sobre la utilizacin perifrica de la insulina. La insulinorresistencia se asocia a menudo con obesidad troncular, intolerancia a la glucosa (incluida DM2), hipertensin, dislipidemia, sobre todo hipertrigliceridemia y cifras bajas de colesterol HDL, alteraciones en la coagulacin de la sangre y aterognesis acelerada. Esta asociacin ha recibido el nombre de sndrome X. A su desarrollo puede que contribuyan los niveles elevados de insulina que se producen de forma secundaria a la insulinorresistencia en los tejidos metablicos.

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