Lucas Gazarini

1. FARMACOCINTICA
Estudo quantitativo dos processos envolvidos na absoro, distribuio, biotransformao e excreo de frmacos, envolvendo ferramentas matemticas para descrever os processos. A partir disso, possvel tornar previsvel o efeito das drogas, quantificando todas as fases da interao drogaorganismo, j que a grandeza da resposta farmacolgica e toxicidade so funes da concentrao do frmaco nos locais de ao.
DROGA
Farmacocintica Administrao; Absoro; Distribuio; Biotransformao; Eliminao.

ORGANISMO
Farmacodinmica Local de ao; Mecanismo de ao; Efeitos.

Concentrao no local do receptor

Dentre as diversas utilidades dos estudos farmacocinticos, pode-se destacar: Determinao adequada da posologia de acordo com: forma farmacutica utilizada; dose indicada no caso clnico; intervalo de dose; via de administrao, etc.; Reajuste de posologia, de acordo com a resposta; Interpretao de respostas inesperadas (ausncia de efeitos, efeitos exacerbados, etc.), por: transgresso do paciente; falta de instruo; alteraes na biodisponibilidade; erros de medicao; interaes frmaco-frmaco; cintica anormal, etc.; Melhor compreenso da ao das drogas; Posologia para pacientes especiais, com insuficincia renal, realizando hemodilise, etc.; Pesquisa farmacocintica de novos medicamentos. 1.1. VIAS DE ADMINISTRAO De acordo com a via de administrao utilizada, pode haver variao na durao e extenso de ao de um frmaco. O ideal seria poder administrar o frmaco diretamente em seu stio de ao (aumentando a eficcia farmacolgica e reduzindo a dose necessria), o que nem sempre possvel. A administrao distncia do stio de ao implica em necessidade de absoro e distribuio pelo organismo. Deve-se utilizar uma dose do frmaco que permita manter nveis teraputicos na circulao, permitindo que quantidades suficientes do frmaco cheguem at o local de ao. A freqncia e dose utilizadas variam de acordo com fatores de eliminao do frmaco, como metabolizao e excreo. A concentrao do frmaco no local de ao depende do fluxo sangneo regional e capacidade de ligao com protenas plasmticas (reduz a ao do frmaco).

As vias clssicas incluem a enteral (oral, retal), parenteral (intramuscular, intravenosa, subcutnea, intradrmica, intra-articular, intraperitoneal, intratecal, intracardaca, peridural, intra-ssea), transcutnea (pele) e excepcionais (intracraniana, umbilical). A via transmucosa pode acontecer tanto via enteral (sublingual) como parenteral (alveolar, conjuntival), tendo, geralmente, uso local. As vias parenterais so de grande uso e destaque, e envolvem qualquer via que no seja enteral, havendo administrao diretamente num compartimento ou cavidade do corpo, evitando obstculos da pele. As vias parenterais apresentam uma srie de vantagens, como: utilizao em pacientes que no cooperam (inconscientes, com irritao gstrica, etc.); administrao de drogas ineficazes ou pouco absorvidas por via oral; incio de ao mais rpido (intravenosa) ou retardado (subcutnea); efeitos localizados ou sistmicos, dependendo da composio do medicamento; sana os problemas de obedincia do paciente ao esquema teraputico e; possibilidade de uso na correo de desequilbrio de fluidos e eletrlitos. No entanto, h desvantagens: necessidade de pessoal treinado para a administrao; processos asspticos e complicaes relacionadas; inconvenincia em tratamentos prolongados; dor e; efeitos difceis de reverter, em caso de hipersensibilidade, toxicidade e intolerncia. A escolha da via resultado da ao desejada, rapidez da ao e natureza do medicamento, bem como da inteno de efeito sistmico/local, forma farmacutica utilizada, idade e condies do paciente, convenincia, durao do tratamento e obedincia do paciente ao esquema teraputico. A forma de administrao pode ser dividida como prxima ou distante do local de ao: administrao prxima ao local de ao ocorre nos casos onde o local de ao de fcil acesso; Podem ser utilizados aerossis para inalao, solues para os olhos, nariz e ouvidos, cremes, loes e pomadas para a pele. Na maioria desses casos, como a ao do frmaco deve ser prxima ao local de administrao, no necessrio que ocorra absoro sistmica, o que reduz as concentraes utilizadas (Ex. antiinflamatrios com ao na conjuntiva). H casos onde certo nvel de absoro desejado (Ex. efeito dilatador da pupila). Em condies patolgicas (ex. leses cutneas), o padro de absoro dos frmacos pode ser alterado por mudanas na integridade das barreiras, podendo levar a aumento da ao no local ou surgimento de aes sistmicas. A via oral, embora classicamente utilizada como forma de administrao distante do local de ao, pode ser considerada como ao local quando visa o controle de transtornos gastrintestinais, com frmacos no absorvveis, como anticidos e antibiticos de ao no trato gastrintestinal, como a neomicina. A administrao longe do local de ao, em geral, envolve absoro sistmica do frmaco. Particularidades de algumas vias de administrao: a. Transcutnea: a pele pode ser utilizada como local de aplicao de frmacos de uso sistmico. Para isso, so utilizados diversos compostos que facilitam a penetrao cutnea dos frmacos, permitindo sua chegada at a circulao, o que evita a metabolizao heptica de primeira passagem, embora a pele possua, tambm, enzimas capazes de metabolizar os frmacos. O transporte pela pele se d por difuso pela pele, com absoro mais lenta e

seletiva que a via oral. Como a pele apresenta alteraes estruturais em diferentes locais do corpo, h variao na permeabilidade s drogas. Existem diversos medicamentos comercializados sob a forma de adesivos transdrmicos (Ex. nitroglicerina para angina pectoris, estrgenos para reposio hormonal). Entre as vantagens da via cutnea: utilizao mais segura de frmacos com menor faixa de segurana; reduo dos efeitos de primeira passagem heptica; menor risco de superdosagem; certos efeitos colaterais evitados; facilidade na suspenso do tratamento, por interrupo da administrao; uso por pessoas com distrbios gastrintestinais; maior aceitao pelo paciente; contorna os inconvenientes da via intravenosa. b. Respiratria: (parenteral) a administrao direta na rvore respiratria, por inalao ou utilizao de bombas, proporcionando o uso de pequenas doses com incio rpido de ao e reduo de efeitos sistmicos. A eficcia dessa via depende da presena de patologias pulmonares, distribuio e eliminao das partculas do frmaco e metabolismo pulmonar. Terbutalina e albuterol constituem frmacos utilizados por essa via, no combate asma. c. Intranasal: (tpico) em geral, utilizada objetivando efeitos locais, embora possa haver efeito sistmico (ex. cocana, insulina). So utilizadas solues isotnicas, tamponadas e aquosas, administradas como gotas ou spray. d. Auricular: (tpico) uso para obteno de efeitos locais, na orelha externa. So utilizados frmacos antimicrobianos, antiinflamatrios e anestsicos. e. Oftlmica: (tpico) aplicao no olho, por colrios ou pomadas. Pode haver injees intra-oculares, quando o frmaco for incapaz de atingir stios intra-oculares desejados. f. Vaginal: (tpico) busca efeitos locais, uma vez que efeitos sistmicos por essa via so inadequados por influncias do ciclo hormonal e secrees vaginais. Podem ser utilizados vulos, comprimidos, pomadas, gis e cremes. g. Via uretral e peniana: a via peniana inclui administrao direta no corpo cavernoso, enquanto a uretral se d pela administrao local de frmacos no canal uretral. Ambas as vias so utilizadas no controle da impotncia sexual, com uso de papaverina, fentolamina, etc. h. Intratecal: (parenteral) ocorre no espao subaracnideo, entre a membrana aracnide e a pia-mter, cavidade banhada pelo lquido cefalorraquidiano (LCR). i. Peridural: (parenteral) ocorre no espao peridural, entre a duramter e as paredes sseas do canal espinhal. j. Intravenosa: (parenteral) fornece mais rpida e completa disponibilidade do frmaco, j que toda a dose administrada chega diretamente circulao. Como os leitos venosos recolhem sangue de diversos tecidos, ocorre uma mais rpida diluio do frmaco e distribuio pelo organismo, uma vez que o sangue venoso chega rapidamente ao corao. No entanto, h risco de alteraes bruscas no pH e presso osmtica, hemlise, liberao de substncias endgenas, etc. Vantagens: incio rpido de ao; permite administrao de soro, plasma ou substitutos plasmticos; evita irritao que ocorreria por outras vias; melhor controle na manuteno de nveis plasmticos.

k. Intra-arterial: (parenteral) raramente utilizada, por mais difcil acesso e perigos potenciais. Tem a particularidade de concentrar o frmaco, j que os leitos arteriais seguem para locais especficos, podendo-se atingir regies ou rgos especficos ao se administrar o frmaco na artria responsvel por sua irrigao, garantindo que o frmaco alcance primeiro tal estrutura antes de se distribuir por todo o organismo. l. Subcutnea e intramuscular: (parenteral) o nvel srico dos frmacos depende diretamente ao grau de absoro e ao fluxo sangneo do local de aplicao (Ex. msculo deltide, altamente vascularizado, permite maior velocidade de absoro que o glteo, que tem fluxo sangneo menor). Geralmente permite a administrao na forma de depsitos, havendo a liberao retardada do frmaco por conta da lenta drenagem. Como h maior vascularizao muscular que subcutnea, solues so mais bem toleradas na administrao intramuscular, alm do incio de ao ser mais rpido que por via subcutnea. A absoro pode ser reduzida por substncias vasoconstritoras (Ex. adrenalina), por reduzirem o fluxo local. Substncias proteolticas podem facilitar a absoro subcutnea. m. Intracardaca: (parenteral) uma via raramente utilizada, por conta da dificuldade de acesso e riscos. Uso em emergncias, a fim de estimular o corao com solues de adrenalina em casos de falncia, como em overdoses por substncias ilcitas. n. Oral: (enteral) permite acesso circulao sistmica atravs do trato gastrintestinal (TGI). a via de administrao mais cmoda e bem aceita, com medicamentos de preo acessvel e possibilidade de assistncia em sobredose. A absoro pode ocorrer na boca, intestino delgado, reto e, em menores propores, no intestino grosso e estmago. As formas lquidas utilizadas (solues, suspenses e xaropes) alcanam rapidamente o duodeno, com incio de ao mais rpido. Formas slidas, como comprimidos e cpsulas, apresentam a vantagem de serem mais estveis e proporcionar melhor controle da dose. No entanto, existem desvantagens: necessidade de dissoluo do frmaco no TGI, dependendo dos alimentos presentes, pH, motilidade, temperatura, pKa do frmaco, etc.; inativao de vrias substncias (Ex. insulina, penicilina G); incapacidade de absoro de certas substncias (Ex. estreptomicina); complexao do frmaco com alimentos; efeitos diretos de primeira passagem heptica e metabolizao intestinal. o. Sublingual: (enteral transmucosa) via simples, que contorna os efeitos de primeira passagem, alm de permitir rpido acesso rede vascular (grande vascularizao e epitlio uniestratificado). O efeito pode ser local ou sistmico, havendo dissoluo do comprimido pela saliva. p. Retal: (enteral) por uso de supositrios ou enemas. uma via de escolha quando a via oral inacessvel, como intolerncia gstrica (irritao pelo frmaco, nusea, vmitos), inconscincia e comatosos, tendo grande utilizao, principalmente, na pediatria, geriatria e psiquiatria. Pode produzir efeitos locais ou sistmicos. A viabilidade do medicamento administrado depende da motilidade intestinal, quantidade de gua no local (dissoluo nas secrees retais), taxa de liberao pela forma farmacutica e absoro retal. Tem como principais vantagens a rpida absoro e reduo dos efeitos de primeira passagem hepticos.

Via Intravenosa (IV) Subcutnea (SC)

Absoro
No h Rpida em solues aquosas Rpida em solues aquosas

Utilidade
Emergencial/ grandes volumes/ substncias irritantes Substncias insolveis e tabletes Volumes mdios/ veculos oleosos/ substncias levemente irritantes Conveniente/ econmica/ mais segura

Limitao
Maior risco de efeitos adversos Inadequado para grandes volumes/ reaes locais Interferncia em diagnsticos (leso de clulas) Aderncia/ biodisponibilidade varivel/ primeira passagem heptica

Intramuscular (IM)

Oral (VO)

Varivel

1.2. TRANSPORTE DE FRMACOS Envolve o deslocamento do frmaco: Do meio externo para o organismo. Quando o transporte leva do meio externo at o sangue, denomina-se absoro; De um compartimento a outro. Quando ocorre do sangue aos tecidos, denomina-se distribuio; De um ponto a outro, dentro do mesmo compartimento; Para fora do organismo, caracterizando a excreo. Membrana celular: composta por uma bicamada fosfolipdica, com as pores polares voltadas para a superfcie externa e interna, enquanto as pores apolares concentram-se entre as pores polares, no interior da membrana. Os lipdios constituintes podem ser neutros, como o colesterol, ou polares (anfipticos), como fosfolipdios, glicolipdios e esfingolipdios (a grande concentrao membranar pode explicar, em parte, a melhor absoro celular de drogas lipossolveis que as hidrossolveis). Na estrutura membranar, existem ainda protenas, ligadas superficialmente membrana, parcialmente imersas na camada lipdica ou atravessando totalmente a estrutura lipdica. As protenas de membrana incluem enzimas, imunoprotenas e canais de transporte. H ainda a presena de gua, ons, acares, substncias energticas, etc. O modelo do mosaico fluido permite livre movimentao dos constituintes membranares: no h estrutura membranar esttica! A permeabilidade membranar determinada, principalmente, pela relao entre lipdios neutros e anfipticos, bem como saturao dos resduos graxos dos lipdios polares, permitindo aumento ou reduo no transporte de frmacos, de acordo com suas propriedades fsico-qumicas. A bicamada lipdica impermevel maioria das molculas polares e ons, mas relativamente permevel s substncias apolares. Substncias que no atravessam livremente a membrana citoplasmtica requerem processos especiais de transporte. Molculas anfipticas oferecem possibilidade de interaes hidrofbicas e ligao de hidrognio (ponte de hidrognio): as pores apolares ficam dispostas para interaes com demais molculas apolares, resultando em interaes hidrofbicas, energeticamente favorveis (menor gasto energtico,

maior estabilidade). As ligaes de hidrognio ocorrem entre molculas com grupos doadores de eltrons (esterides membranares, extremidades carbonlicas dos grupos acila dos fosfolipdios), permitindo a interao de molculas contendo hidrognio, formando ligaes muito estveis, o que pode alterar a permeabilidade membranar conforme mais dessas ligaes sejam formadas. Movimentos transmembranares de frmacos: pode ocorrer por meio de difuso passiva, facilitada, transporte ativo, difuso por poros, endocitose e exocitose, sendo os movimentos regidos por gradientes, ou foras que dirigem o fluxo, de natureza osmtica, eletroqumica ou de concentrao. Os processos passivos, que no envolvem gasto energtico, incluem a difuso passiva e filtrao. Em ambos, os frmacos atravessam as membranas seguindo o gradiente de concentrao ou potencial eltrico, que determinam a sua velocidade. Aps a obteno do equilbrio de concentrao, o transporte cessa. Difuso passiva, ou simples, ocorre quando substncias atravessam a membrana livremente, sendo que a diferena nas concentraes da substncia entre os dois lados da membrana forma o gradiente que dirige o movimento do soluto, constituindo o processo de transporte membranar mais freqente na absoro e distribuio das drogas no organismo Quanto menor for o peso molecular e maior a lipofilicidade da substncia, mais facilmente ocorrer difuso. A difuso passiva de substncias hidrossolveis pode acontecer, mas por meio de canais e poros hidroflicos (com carga ou neutros). A velocidade da difuso depende da espessura da membrana a ser atravessada, caractersticas fsico-qumicas do frmaco, coeficiente de partio entre a bicamada lipdica e fluido extracelular, extenso da membrana capaz de realizar o processo difusrio e diferena de concentrao entre as 2 faces da membrana. Filtrao, ou difuso por poros, ocorre no caso de ons e pequenas molculas hidrossolveis, capazes de atravessar a membrana por meio de fluxo contnuo por canais transmembranares. Diferem do processo de difuso passiva por haver o transporte do soluto e solvente, que transporta consigo as molculas do soluto, regida por diferenas na presso hidrosttica e osmtica. O tamanho dos poros varia de acordo com o tecido, controlando o tamanho das molculas filtradas. Ex. gua, uria, metanol. observado que diversas substncias, polares o bastante para ser incapazes de realizar difuso passiva e grandes o bastante para no atravessarem por meio de canais e poros, so capazes de atravessar as membranas. O transporte dessas substncias acontece por meio de carreadores membranares, que so capazes de se ligar s substncias em uma das faces membranares e carre-las ao outro lado, deslocando-se pela estrutura lipdica da membrana, havendo gasto energtico, o que caracteriza os processos ativos. Nesses casos, medida que a concentrao da substncia aumenta, h aumento da velocidade, at alcanar um valor mximo, onde h saturao dos transportadores: nesse ponto, incrementos na concentrao no determinam aumento da velocidade de transporte, como acontece nos processos de difuso simples e filtrao.

 Difuso facilitada ocorre por meio de protenas transportadoras membranares, embora no haja gasto energtico, uma vez que o transporte feito a favor do gradiente de concentrao. No entanto, caracteriza um processo ativo de transporte por haver seleo de partculas, molculas e ons pelo transportador. Ex. glicose, certos aminocidos e vitaminas. Transporte ativo acontece quando transportadores especficos membranares permitem a passagem seletiva de substncias contra o gradiente eletroqumico ou de concentrao, havendo gasto energtico. Nesses casos, a tendncia que ocorra o acmulo da substncia em um dos lados da membrana. Pode haver inibio competitiva do transporte por substncias transportadas pelo mesmo sistema. Ex. bomba Na+/K+ ATPase, -metildopa. Endocitose e exocitose so relacionadas ao transporte de molculas proticas grandes, peptdeos e demais frmacos de estrutura complexa, incapazes de atravessar as membranas por outros meios. Na endocitose, partculas slidas (fagocitose) ou lquidas (pinocitose) entram em contato com a membrana celular e so interiorizadas por meio de invaginaes, formando um vacolo intracelular contendo a substncia. Na exocitose, ocorre exteriorizao de substncias contidas em vacolos celulares por meio da fuso da membrana celular com a membrana do vacolo. Ambos os processos dispensam a presena de transportadores membranares especficos. Ex. liberao de histamina por mastcitos e vrios neurotransmissores em sinapses. Fatores que alteram o transporte: fatores que modulam propriedades fsicoqumicas das substncias, como o pH, podem alterar a farmacocintica de frmacos. Alm disso, caractersticas inerentes das substncias podem resultar em diferentes respostas farmacocinticas. O pH diferente em diversos compartimentos do organismo. Ao mesmo tempo, certos fluidos mantm pH constante (sangue), ao passo que outros podem apresentar ampla faixa de variao (urina). Vrios frmacos apresentam carter de eletrlito fraco (cido ou base), dissociando-se de acordo com o pH do meio, de acordo com sua constante de dissociao (pKa), que tem escala semelhante do pH (quanto maior o pKa, mais forte a base; quanto menor o pKa, mais forte o cido. No entanto, cido fracos podem ter pKa maior que 7, enquanto bases fracas podem ter pKa menor que 7). O grau de dissociao de determinada substncia pode ser determinado pela relao do pKa da substncia com o pH do meio, atravs da reao de Henderson-Hasselbach: pH pKa = log [ons] . [molculas]

Portanto, pequenas variaes no pH podem resultar em grandes variaes no grau de ionizao do frmaco. O equilbrio entre forma inica e molecular de grande importncia nos processos de transporte por membrana, uma vez que a frao ionizada (polar) constitui a frao hidrossolvel da substncia (que permite a difuso por meios aquosos, como plasma, meio intracelular, etc.), enquanto a frao no-ionizada constitui a frao

lipossolvel (que permite a difuso por meios lipdicos, como gorduras, membranas celulares, etc.). Portanto, o grau de ionizao de um frmaco determina seu perfil farmacocintico por ser fonte de variao de formas ionizadas e moleculares. De maneira geral, quando o pH for maior que o pKa, haver predomnio da forma inica dos cidos e da forma molecular das bases, enquanto em situaes onde o pH menor que o pKa, cidos predominam na forma molecular e bases, na forma inica. Ex. cidos fracos, como o cido acetilsaliclico, permanecem na forma molecular em ambientes com pH cido, aumentando sua absoro. J em pH alto, sua forma ionizada favorecida, havendo reduo na absoro. O inverso acontece com bases fracas, como morfina e imipramina. Quando um frmaco tem melhor absoro em meio cido, pensa-se em absoro gstrica. Quando a absoro facilitada em meio bsico, pensa-se em absoro intestinal. No entanto, como a rea de absoro do intestino muito maior que a do estmago, a maioria das drogas, independente do pKa, so mais bem absorvidas no intestino. A polaridade das substncias tambm representa uma caracterstica importante na absoro: vrios frmacos so administrados em forma de sais ionizados (cloridrato de lidocana), por serem mais polares. Um frmaco totalmente apolar no seria capaz de alterar ndices fisiolgicos, j que sua capacidade de distribuio e absoro seria reduzida, por conta da grande frao de gua do organismo. A hidrofilia resultado da presena de grupos polares na molcula (como OH, -COOH e NO2, fortemente eletronegativos, aumentando a polaridade molecular. Os ons, carregados eletricamente, so ainda mais polares que as substncias que apresentam apenas grupos polares), que facilitam a formao de pontes de hidrognio com a gua. A lipofilia resultado da presena de grupos alqulicos, que facilitam as interaes hidrofbicas e aumentam a permeabilidade na bicamada lipdica. A substituio de O por S, ou a adio de halognios resultam em aumento da lipofilicidade, podendo-se alterar o perfil farmacocintico de drogas atravs de modelagem molecular. O coeficiente de partio um ndice que avalia a distribuio de uma substncia entre dois meios no-miscveis, sendo que a razo entre as quantidades em cada um dos meios constitui esse ndice. Pode ser expresso em coeficiente de partio leo/gua, tecido/sangue, gua/gs, etc. Ex. substncias com alto ndice de partio leo/gua tendem a ser acumuladas no tecido adiposo, podendo servir como depsito do frmaco para a corrente sangnea. Alm desses fatores, outros como estabilidade qumica do frmaco, peso molecular e volume, carga eltrica, velocidade de dissoluo, forma farmacutica aplicada e concentrao do frmaco no local de absoro so capazes de alterar os parmetros de absoro. 1.3. ABSORO A absoro compreende as passagens do frmaco por membranas biolgicas desde o local de administrao at os lquidos de distribuio do organismo, sendo pr-requisito para que exista efeito biolgico nas drogas de ao sistmica. As barreiras por onde os frmacos atravessam so divididas em trs tipos: as compostas de muitas camadas de clulas (Ex. pele), as

compostas por uma nica camada celular (Ex. epitlio intestinal) e as com menos de uma clula de espessura (Ex. membrana celular de uma nica clula). Os estudos da absoro so importantes por ajudarem na determinao do perodo de latncia entre a administrao e o surgimento de efeitos farmacolgicos, bem como da dose ou via de administrao utilizada. Fatores que influenciam a absoro a. Solubilidade: todo frmaco deve possuir considervel grau de hidrossolubilidade, para ser capaz de difundir pelos lquidos do organismo, como o suco gstrico, mas tambm ser lipossolvel, para conseguir atravessar as membranas biolgicas. Da mesma forma, solues so mais prontamente absorvidas que formas slidas, onde a dissoluo de comprimidos e cpsulas torna-se um fator limitante na absoro dos frmacos. Substncias insolveis (Ex. Sulfato de brio) no so absorvidas no TGI. No entanto, a solubilidade pode ser alterada em diversas situaes, como utilizao de veculos, de substncias que reduzam a tenso superficial e alterao do pH do local de absoro. b. rea da superfcie de absoro: um dos fatores mais determinantes da velocidade de absoro. Quanto maior essa superfcie, maior a absoro, como acontece na mucosa intestinal, cavidade peritoneal e endotlio pulmonar. Ex. Embora, na administrao oral, condies como pKa de substncias possam aumentar a razo de absoro de frmacos no estmago/intestino, a maior rea de superfcie do intestino acaba por contrabalancear essa razo, permitindo maior absoro. c. Circulao local: afeta diretamente a absoro. Situaes vasodilatadoras (Ex. massagens, compressas, uso de vasodilatadores) aumentam a absoro, enquanto situaes vasoconstritoras (Ex. anestsicos locais, vasoconstritores). d. pH no local de absoro: mais importantes em frmacos fracamente cido ou bsicos, sendo os frmacos cidos mais bem absorvidos em baixos pH, e bases fracas, em altos pH. e. pKa do frmaco: o valor de pKa representa o co-logaritmo da constante de dissociao das substncias, traduzindo o valor de pH no qual 50% da substncia encontra-se sob a forma ionizada e 50% sob a forma molecular. Como a forma molecular a nica forma lipossolvel o suficiente para atravessar barreiras biolgicas, possvel entender a influncia do pKa na absoro. Em situaes onde a forma inica a mais absorvida, existem transportadores inicos especficos que desviam a situao da regra geral. f. Concentrao do frmaco: a absoro facilitada pelo gradiente de concentrao; quanto maior a concentrao de uma substncia em um compartimento, maior ser o trnsito da substncia pela membrana, seguindo o gradiente de concentrao. Dessa forma, quanto maior a dose, maior a absoro. g. Interao com alimentos: agem por meio de formao de complexos insolveis, alterao do pH e motilidade do TGI; Ex. a ingesto de alimentos aumenta o pH gstrico, resultando em reduo da absoro de cidos fracos; vrios antibiticos podem ter absoro reduzida ou impedida pela formao de complexos insolveis com clcio, magnsio e ferro; a

griseofulvina pode ter sua absoro aumentada na presena de refeies ricas em gorduras, pelo aumento da lipossolubilidade do frmaco. Dissoluo de frmacos: essencial para a absoro que o frmaco esteja dissolvido no lquido situado no local de absoro, e por isso que a absoro de solues mais imediata que a de formas slidas, que necessitam prvia dissoluo do frmaco. O aumento da rea de contato do soluto com o solvente (por reduo do tamanho das partculas, como ps micronizados utilizados na indstria farmacutica) aumenta a velocidade de dissoluo, embora no altere a solubilidade do frmaco. Pode, ainda, haver polimorfismo da estrutura dos frmacos; existem formas cristalinas e amorfas, com capacidades de absoro diferentes. A utilizao de sais de frmacos, em geral, aumenta a absoro dos frmacos, por isso ampla a utilizao de sais sdicos e potssicos de cidos orgnicos fracos e cloridratos de bases orgnicas fracas (Ex. sal sdico de fenobarbital, com absoro 800 vezes maior que o fenobarbital puro). Dentre os diversos stios de absoro dos frmacos, pode-se destacar: Trato gastrintestinal: Mucosa bucal: evita o efeito de primeira passagem heptica e riscos de inativao pelo suco gstrico. A absoro rpida, por conta da rica vascularizao da mucosa e epitlio de fcil transposio (uniestratificado pavimentoso no queratinizado). A absoro mxima na regio sublingual. Ex. cocana, nicotina. Mucosa gstrica: um stio de pouca contribuio na absoro de frmacos, mas pode participar em pequena escala. H absoro de cidos fracos, pequenas molculas e compostos lipossolveis. Ex. fenobarbital e aspirina (cidos). Mucosa do intestino delgado: principal e mais extensa superfcie de absoro do TGI, com pH variando em suas diversas pores e de acordo com secrees glandulares. A maioria das drogas absorvida por difuso passiva, embora haja difuso facilitada de compostos lipossolveis e ionizados e transporte ativo de substncias que se assemelham s substncias nutritivas. Pode haver deficincias na absoro intestinal se: a droga encontrar-se totalmente em sua forma ionizada; sua forma no-ionizada no apresentar suficiente lipofilicidade; instabilidade do frmaco no intestino, com degradao, complexao, etc.; pouca solubilidade no ambiente intestinal. Mucosa retal: evita efeitos de primeira passagem heptica. Trato respiratrio: Mucosa nasal, traqueal e brnquica: locais passveis de absoro pela fcil transposio da mucosa. Ex. cocana, herona. Alvolos pulmonares: um dos principais stios de absoro, por conta da grande superfcie de absoro, rica vascularizao e delgada barreira epitelial (epitlio pavimentoso simples). Ex. halotano, terbutalina. Pele: geralmente alvo de frmacos de ao local, por conta da complexa estrutura cutnea, que dificulta a passagem de frmacos. No entanto, pode

haver absoro de certos compostos, como inseticidas organofosforados, nicotina, hormnios estereoidais, etc. Regies subcutneas e intramusculares: h absoro por capilares sangneos e linfticos, havendo transporte pelo endotlio por difuso simples ou filtrao. A velocidade da absoro depende do coeficiente de partio leo/gua, tamanho molecular e velocidade/riqueza do fluxo sangneo local. O uso de vasoconstritores retarda a absoro das substncias, por reduzir o fluxo sangneo local. 1.4. BIODISPONIBILIDADE A relao dose-efeito muito varivel entre os indivduos, variando no apenas por conta da dose utilizada do frmaco, mas tambm por condies patolgicas, motilidade gastrintestinal, funo cardaco-heptica-renal, atividade hormonal, efeitos de primeira passagem hepticos e intestinais, farmacocintica do frmaco utilizado, sua forma farmacutica e mesmo processos de industrializao utilizados na sua manufatura, podendo alterar a sua concentrao no stio de ao.
Fatores que influenciam a biodisponibilidade Caractersticas da droga Forma farmacutica Interao com outras substncias no trato gastrintestinal Caractersticas do paciente
Inativao antes da absoro; Absoro incompleta; Efeitos metablicos de primeira passagem; Estado fsico da droga; Excipientes e veculo da droga; Alimentos; Drogas; pH no local de administrao; Perfuso e fluxo sangneos; Estrutura do local; Variaes genticas; Patologias

A resposta teraputica depende de vrias fases: a fase biofarmacotcnica envolve a desintegrao (fragmentao da forma farmacutica em partculas menores) e dissoluo, alm da administrao (exceto em administrao I.V., onde essa fase no aplicvel). Em geral, formas slidas podem ter caractersticas de desintegrao e dissoluo moduladas por caractersticas da formulao, como adjuvantes, compactao, tamanho de partculas, etc.; a fase farmacocintica compreende absoro, distribuio, biotransformao e excreo dos frmacos. Nessa fase, os efeitos farmacolgicos, geralmente, se relacionam concentrao do frmaco no sangue. A fase farmacodinmica compreende a interao das molculas do frmaco com receptores e alvos celulares especficos. A biodisponibilidade descreve a quantidade e velocidade de absoro de um frmaco a partir de uma forma farmacutica, dependendo da entrada do frmaco inalterado na circulao sistmica, constituindo a frao disponvel para o organismo. A biodisponibilidade sistmica relaciona a estrada do frmaco na circulao sistmica, enquanto biodisponibilidade biofsica diz respeito entrada do frmaco no local especfico de ao.

Estudos de biodisponibilidade fornecem dados acerca da proporo do frmaco absorvida a partir da formulao farmacutica, velocidade de absoro, durao do frmaco presente em tecidos ou lquidos biolgicos e relao entre nveis sricos e eficcia clnica ou efeitos txicos. Dessa forma, tais estudos so imprescindveis nos casos em que a curva dose-resposta praticamente vertical, frmacos pouco solveis em gua e de baixo ndice teraputico. Ex. corticides, glicosdios cardiotnicos, anticonvulsivantes, anticoagulantes. A aplicao dos conceitos de biodisponibilidade em estudos comparativos de produtos, contendo o mesmo princpio ativo, administrados pela mesma via, denominada bioequivalncia, sendo dois produtos considerados bioequivalentes quando administrados nas mesmas condies experimentais, na mesma dose, e no apresentam diferenas significativas quanto velocidade de absoro ou quantidade absorvida. A concentrao de frmaco presente no sangue funo de parmetros farmacocinticos, como absoro, distribuio, biotransformao e excreo, refletindo a dinmica do frmaco pelos compartimentos do organismo. A biodisponibilidade in vivo determinada pela coleta de amostras de sangue em diferentes intervalos de tempo, sendo possvel relacionar concentrao vs. tempo. Atravs dessa relao, podem ser determinados parmetros de avaliao de biodisponibilidade: concentrao sangnea mxima (Cmax), representando a maior concentrao no compartimento intravascular aps administrao oral do frmaco. A fim de se observar efeito teraputico, o valor alcanado pela Cmax deve ser mantido acima da concentrao mnima necessria para obteno de resposta farmacolgica (nvel plasmtico efetivo)

e abaixo da concentrao mxima, onde comeam a ser observados efeitos txicos (concentrao mxima tolerada); tempo de concentrao mxima (Tmax) representa o tempo necessrio para que ocorra o pico mximo de concentrao (quando a taxa de entrada na circulao passa a ser menor que de distribuio e eliminao), relacionado velocidade de absoro, que pode relacionar, tambm, maior velocidade na obteno de nveis plasmticos efetivos; rea sob a curva de concentrao sangnea em funo do tempo, relacionando a quantidade total do frmaco absorvido aps administrao de dose nica, ou seja, a quantidade do frmaco potencialmente ativa presente no organismo. De maneira geral: (a) Frmacos com elevado coeficiente leo/gua, administrados em condies favorveis (em solues e com estmago vazio) so rapidamente absorvidos, e tem pico mximo entre 1 e 2h; (b) Frmacos que levam mais horas pra alcanar o pico mximo podem apresentar alto coeficiente de partio leo/gua (nesse caso, h lenta dissoluo dos cristais do frmaco) ou baixo (resultando em baixa absoro, mesmo quando dissolvido); (c) Quando h imediato pico de concentrao mxima, mas a anlise da rea da curva indica que o frmaco no totalmente absorvido, provvel que o frmaco esteja sofrendo processos de primeira passagem. Certos parmetros farmacocinticos, como a meia-vida (t1/2), permitem interpretar efeitos teraputicos/txicos, durao do efeito e regime posolgico adequado. caracterizado como o tempo levado para que a concentrao do frmaco no sangue se reduza metade. Dessa forma, quanto menor for o valor de t1/2, maior ser a flutuao da concentrao plasmtica do frmaco entre as doses. Situaes em que h prolongamento da t1/2 (ex. insuficincia renal) resultam em aumento da concentrao srica esperada, com risco de atingir nveis txicos. 1.5. DISTRIBUIO DE FRMACOS Aps a administrao e absoro, o frmaco pode-se distribuir pelo organismo pelo sangue e outros fluidos do corpo, atingindo todos os tecidos do corpo. A distribuio ocorre: Do compartimento intravascular (plasmtico) para o extravascular (intersticial); Do compartimento plasmtico para o lquido cefalorraquidiano (LCR); Do compartimento plasmtico para compartimentos intersticial e intracelular cerebrais; Do compartimento plasmtico para o placentrio; Do compartimento plasmtico para o tubular renal; Do compartimento extracelular para o intracelular. Por conta da necessidade de transporte entre diferentes compartimentos, separados entre si por membranas e barreiras biolgicas, a distribuio regida pelos mesmos fatores que influenciam a absoro. A distribuio se inicia, de fato, quando a droga alcana a corrente sangnea, sendo estudados fatores como concentrao plasmtica, ligao com protenas plasmticas (1.6.), permeabilidade endotelial e das barreiras biolgicas (1.7.), biodisponibilidade e volume de distribuio.

Variabilidades na distribuio do frmaco ocorrem pela sua solubilidade em gua, considerando o grande volume hdrico no organismo, nem sempre distribudo uniformemente. O contedo hdrico do organismo varia conforme a idade, havendo reduo constante com o passar dos anos (75% ao nascimento, chegando a 50% aps 60 anos). Essas alteraes na quantidade de gua no organismo refletem em diferentes concentraes de frmaco obtidos atravs da administrao da mesma dose: mesmas quantidades de lcool administradas em organismos jovens e idosos resultariam em maiores concentraes no organismo idoso, pela menor quantidade de gua disponvel. Da mesma forma, a quantidade e volume dos eritrcitos refletem certa importncia, j que diversos frmacos circulam associados s hemcias O volume plasmtico de grande importncia na determinao da frao livre dos frmacos, bem como na ao de frmacos que permanecem no compartimento lquido do organismo, apenas. A maioria dos frmacos circula numa forma de equilbrio entre frao livre e ligada a protenas. A ligao protica reduz a passagem do frmaco pelo complexo capilar, inviabilizando o frmaco temporariamente (impedindo a ao farmacolgica da frao ligada), mas funcionando como reservatrio do frmaco no organismo, e impedindo a excreo da frao ligada. A velocidade da distribuio do frmaco para o lquido extracelular dos tecidos depende da riqueza vascular e fluxo sangneo. O volume real de distribuio diz respeito aos volumes: sangneo ( 3L), intersticial extravascular ( 12L) e intracelular ( 28L, valores para um adulto de 70 Kg) somados, considerando o total de volume corporal passvel de distribuio do frmaco, se o mesmo possuir propriedades adequadas. No entanto, foi criado o parmetro farmacocintico de volume aparente de distribuio (Vd), que representa uma constante de proporcionalidade entre concentraes

plasmticas e teciduais. O Vd representa o volume no qual a droga teria que ser dissolvida para atingir a mesma concentrao em que se encontra no plasma. Dessa maneira, quanto maior o Vd, maior a concentrao tecidual da droga, j que a mesma encontra-se em menores concentraes no plasma (houve maior distribuio). Em geral, molculas apolares apresentam maior Vd, por sua baixa solubilidade em plasma, enquanto substncias polares, com maior solubilidade plasmtica, apresentam menor Vd, concentrando-se principalmente no sangue. Ex. a varfarina tem Vd de 0,1 L/Kg, ou seja, suas concentraes so 10 vezes maiores no plasma que nos tecidos. Os valores de Vd podem variar de acordo com caractersticas do frmaco (solubilidade, ionizao, polaridade) e paciente (idade, peso, patologias, gentica, concentrao srica de protenas). Ex. na insuficincia cardaca, h menor fluxo sangneo e perfuso de rgos, permitindo uma menor distribuio de frmacos pelos tecidos, reduzindo seus valores de Vd. A distribuio dos frmacos e extenso desse fenmeno depende de: via de administrao; local de absoro; gua total do organismo; idade; pH; etc. 1.6. LIGAO COM PROTENAS Quando no sangue, os frmacos podem se encontrar dissolvidos na gua plasmtica (frao livre) ou unidos a constituintes do sangue, especialmente s protenas plasmticas (frao ligada a protenas sricas), e eritrcitos. Certas protenas plasmticas tm funo especfica de transporte de sustncias (Ex. -globulina no transporte de andrognios e estrognios, transcortina levando cortisol). As principais protenas ligantes de frmacos so: a. Albumina: produzida pelo fgado, sendo que 10% de seu total degradada e reposta diariamente. O sangue contm 40% da albumina total do organismo (60% no lquido extracelular), sendo a mais importante protena de ligao com frmacos. Em geral, frmacos com carter fracamente cido tendem a se ligar quase exclusivamente com a albumina (que apresenta carter bsico no pH srico. A interao frmaco-albumina ocorre por meio de ligaes inicas fracas, eletrostticas, interaes hidrofbicas (teis em substncias lipossolveis), pontes de hidrognio e dipolo induzido. Um frmaco pode deslocar outro do stio de ligao com a albumina por competio por um stio comum. A ligao com albumina aumenta a solubilidade aparente do frmaco, j que faz com que o contedo total plasmtico seja maior do que seria na ausncia de albumina. Redues na concentrao de albumina (por queimaduras extensas, distrbios inflamatrios, hepatopatias, gravidez, idade avanada) podem alterar a frao unida albumina e livre no plasma. b. Lipoprotenas: complexos macromoleculares grandes, de alto peso molecular, que transportam ativamente lipdios insolveis no plasma. Transportam, principalmente, frmacos lipoflicos e no-ionizados. c. 1-glicoprotena cida: tem importante papel no transporte de frmacos bsicos. Pode ter concentraes aumentadas por

neoplasias e inflamaes, e reduzida por distrbios hepticos e m nutrio. d. Eritrcitos: certos frmacos se ligam membrana do eritrcito ou atravessam livremente sua membrana, encontrando-se em seu interior em concentraes diretamente proporcionais s sricas. A frao livre representa o frmaco passvel de ser distribudo pelos tecidos e exercer efeito biolgico, enquanto a frao ligada funciona como reservatrio, liberando o frmaco em sua forma livre lentamente. As drogas lipossolveis, ao contrrio, so distribudas essencialmente na forma ligada, uma vez que h uma frao mnima dissolvida no plasma por conta da baixa solubilidade. A ligao s protenas ocorre por diversos tipos de interaes reversveis, podendo at mesmo haver ligao das drogas a protenas teciduais, fora do seu local de ao, constituindo depsitos (ex. DDT no tecido adiposo, cloroquina no fgado, tetraciclina nos ossos), que permitem a liberao lenta e constante da droga para a circulao. O grau de ligao protica depende da afinidade droga-protena, alm das concentraes sricas do frmaco e das protenas de transporte. A frao do frmaco ligada pode sofrer alteraes quando h o uso de outra substncia que se ligue competitivamente ao mesmo stio protico, com maior afinidade, havendo deslocamento do primeiro frmaco, com aumento de sua concentrao srica livre, o que facilita o surgimento de efeitos txicos.
Droga deslocada Varfarina e demais anticoagulantes dicumarnicos Tolbutamida Droga deslocadora
Clorfibrato; cido etacrnico; cido mefenmico; cido nalidxico; Oxifenbutazona Fenilbutazona; Sulfafenazol.

Conseqncia clnica
Hipoprotrombinemia excessiva, hemorragias. Hipoglicemia

Condies onde h diminuio de protenas plasmticas (hipoproteinemias) esto associadas a aumentos na ocorrncia de efeitos colaterais a frmacos que apresentam ligao a protenas, uma vez que h menor quantidade de stios de ligao para os frmacos e conseqente maior frao livre no plasma, a frao farmacologicamente ativa. Como o fgado o principal stio de sntese da albumina e outras protenas transportadoras, distrbios hepticos podem influenciar a concentrao plasmtica desses transportadores atravs de reduo na sntese, anormalidades conformacionais, alterao da atividade enzimtica heptica e variaes nas concentraes de bilirrubina no sangue. Em pacientes com cirrose, hepatite aguda viral, insuficincia heptica e distrbios hepticos causados pelo lcool, a ligao de frmacos albumina est, quase sempre, reduzida. Alguns frmacos tm maior capacidade de ligao protica em adultos que em jovens, uma vez que h menor concentrao de albumina e maior bilirrubinemia em organismos jovens. Em transtornos hepticos, h menor ligao de: propranol, quinidina, fenitona, lorazepam, diazepam, imipramina, etc.

Distrbios renais tambm alteram a ligao frmaco-protena, por causar hipoproteinemia, alteraes conformacionais e inibio do stio de ligao s protenas por peptdeos endgenos. Hemodilise, transplante renal, insuficincia renal e uremia so fatores relacionados a alteraes na capacidade de ligao protica de frmacos. Em transtornos renais, h menor ligao de: diazepam, morfina, fenitona, varfarina, tiroxina, digoxina, fenobarbital, etc. Aps distrbios cardacos, como infarto agudo do miocrdio, h alterao no contedo protico plasmtico, em especial pelo aumento de 1glicoprotena cida, aumentando a ligao protica de, por exemplo, lidocana e propranolol, reduzindo sua eficcia. Em hipertireoidismo, h reduo na concentrao de albumina, havendo aumento da frao livre de frmacos (varfarina, indometacina), com aumento do pico de concentrao mxima esperado. O hipotireidismo tambm afeta a ligao de frmacos (aumento da ligao do propranolol a albumina). Alm das alteraes no contedo protico, modificaes no contedo graxo causada por distrbios tireoidianos podem participar nessas alteraes. Fatores fisiolgicos tambm podem alterar a ligao protica dos frmacos. No caso da idade, as alteraes so marcantes. Em indivduos jovens, h menor ligao de frmacos a protenas, por conta de menor concentrao plasmtica de protenas, presena de albumina fetal (menor capacidade de ligao), pH sangneo ligeiramente mais baixo, contedo graxo maior e presena de substncias de origem materna que competem pelos stios de ligao, fatores que reduzem a ligao de sulfas, ampicilina, cido acetilsaliclico, etc. Em idosos, a hipoalbuminemia fisiolgica responsvel pela maior frao livre de diazepam e fenitona. Na gravidez, hormnios, cidos graxos livres e protenas tm seus nveis alterados. Frmacos de grande afinidade com albumina, como cido valprico, fenitona e diazepam tm menor ligao protica nessa condio. Mulheres que utilizam anovulatrios apresentam menor ligao de lidocana a protenas plasmticas, em comparao a homens ou mulheres que no utilizam. Nesse caso, a alterao no estado hormonal reduz a sntese de 1glicoprotena cida. Por fim, cidos graxos livres ligam-se albumina, reduzindo a ligao de outros frmacos. Alm disso, aumento no contedo graxo causa aumento na quantidade livre de bilirrubina, deslocando frmacos cidos do stio de ligao albumina, como penicilinas, barbitricos, etc. Inversamente, o aumento da concentrao de frmacos cidos capaz de deslocar a bilirrubina da albumina, podendo elevar suas concentraes sricas a nveis txicos. 1.7. BARREIRAS BIOLGICAS Constituem membranas epiteliais que limitam a passagem de frmacos em certos compartimentos do organismo. O tecido epitelial se organiza de maneira justaposta, com pouca substncia intercelular, o que limita a passagem de substncias. Mesmo pequenas molculas normalmente no apresentam livre trnsito entre as clulas epiteliais, uma vez que h a presena de diversos tipos de junes celulares que restringem o movimento de substncias entre as clulas. Isso faz com que, nesses locais, as substncias devam atravessar pela clula a fim de atravessar o epitlio, ficando a merc do

controle celular de transporte de substncias pela membrana, o que caracteriza a efetividade das barreiras biolgicas no controle da distribuio de frmacos. A principal barreira biolgica o endotlio. A superfcie capilar representa uma rea considervel, participando no transporte de substncias nutritivas s clulas e retirada de metablitos a serem excretados. As substncias podem atravessar o endotlio capilar por duas maneiras: transcelularmente, por pinocitose, difuso passiva ou transporte ativo, fatores controlados da mesma forma que na absoro, j que h necessidade em transpassar membranas celulares e; intercelularmente, por sistemas de poros ou canais entre as clulas. Alguns capilares, de outros tecidos como o heptico, renal e cerebral, apresentam caractersticas prprias de permeabilidade.

A barreira hematenceflica (BHE) isola o SNC do resto do organismo, constituindo uma barreira entre o sangue e o SNC, que dificulta e/ou impede o trnsito de molculas. Em vrios locais do organismo, h flutuaes na composio do lquido extracelular que poderiam alterar as funes do SNC (Ex. as concentraes de K+ so mantidas baixas no lquido extracelular do SNC). Dessa forma, a BHE estabelece uma composio praticamente constante do meio extracelular no SNC por isol-lo, permitindo sua atividade ordenada. A formao da BHE se d por alteraes estruturais endoteliais nos capilares cerebrais, alterando sua permeabilidade e seletividade. As clulas endoteliais encontram-se intimamente ligadas umas s outras, com unio

celular por zonas de ocluso, o que dificulta a passagem intercelular de molculas. No entanto, alm da estrutura comum a todos os capilares, os capilares do SNC apresentam revestimento por clulas da glia, que enviam expanses citoplasmticas s clulas endoteliais, controlando ainda mais a permeabilidade. A membrana basal endotelial, disposta entre as clulas endoteliais e clulas da glia, tambm apresenta composio diferenciada. As molculas lipossolveis tendem a atravessar a BHE com facilidade, enquanto substncias hidrossolveis tm sua passagem impedida. Molculas hidrossolveis que precisam chegar ao SNC so transportadas pelo endotlio atravs de difuso facilitada (D-glicose, aminocidos) e transporte ativo (Na+, K+), exceto aquelas com peso molecular reduzido (etanol), que conseguem atravessar sem dificuldade. As drogas com uso por efeitos no locais no SNC (como antibiticos em meningites) ou substncias de ao central (psicofrmacos) precisam atravessar a BHE para exercer ao biolgica, exceto quando h administrao direta no lquor ou crebro (o que no comum). A barreira hemoliqurica separa o sangue do LCR, presente no crebro e medula espinhal. Se um frmaco atravessar essa barreira, ele chega livremente ao crebro. De maneiras gerais, a barreira hemoliqurica englobada nos conceitos de BHE. A barreira placentria isola a circulao materna da fetal. A placenta formada por tecidos fetais (crion) e maternos (endomtrio). O sangue fetal atinge a placenta por meio de duas artrias e retornam ao feto por meio de uma nica veia. As artrias do feto mantm trocas de nutrientes com o sangue materno, mantido nas cmaras vilosas corinicas. Dessa forma, a barreira constitui-se somente por tecidos fetais: trofoblasto, tecido conjuntivo e parede capilar. Diversas substncias atravessam a barreira por meio de difuso passiva (O2, CO2, opiides, anestsicos) ou facilitada (glicose), transporte ativo (aminocidos) e pinocitose. A permeabilidade semelhante da BHE. No entanto, a barreira placentria no inerte, podendo apresentar atividade enzimtica metabolizadora de substncias, evitando que compostos potencialmente txicos cheguem ao feto. 1.8. BIOTRANSFORMAO No organismo, diversas substncias sofrem alteraes qumicas, geralmente por processos enzimticos, dando origem a metablitos ativos ou mesmo txicos, processo denominado metabolismo ou biotransformao. Via de regra, h a formao de compostos mais polares e hidrossolveis, possibilitando a excreo renal, acelerando a excreo de substncias estranhas. No entanto, no a totalidade do frmaco administrado que ser metabolizado: pode haver eliminao em sua forma inalterada. O metabolismo apresenta 4 possveis modalidades: Inativao da droga, de forma completa ou parcial (metablitos menos ativos). Ex. morfina, propranolol; Formao de metablitos ativos a partir da droga ativa. Ex. codena em morfina, digitoxina em digoxina, imipramina em desipramina; Ativao da droga inativa, como ocorre com os pr-frmacos, que s assumem forma ativa aps metabolizao, o que confere maior

estabilidade, biodisponibilidade, menos efeitos adversos e toxicidade. Ex. levodopa em dopamina, enalapril em enaloprolat; Ausncia de metabolismo, quando os frmacos so excretados de forma inalterada, por propriedades fsico-qumicas adequadas. Ex. penicilina e anestsicos gerais inalatrios. A maioria dessas reaes ocorre em tecidos e rgos especficos, sendo o sistema de enzimas microssomais do fgado o responsvel pela metabolizao de grande nmero de substncias. Alm do fgado, h participao do pulmo, intestino e sangue (rico em esterases) nos processos de biotransformao. Como o fgado o principal rgo responsvel pela biotransformao, grande a importncia da funo heptica para prever a eficcia dos frmacos: a reduo da funo heptica pode resultar em menor metabolizao do frmaco, podendo surgir efeitos adversos ou intoxicao, enquanto a rpida metabolizao pode reduzir a intensidade e durao dos efeitos farmacolgicos. As enzimas hepticas podem ser divididas em trs fraes: frao mitocndrica, que contm a monoaminaoxidase (MAO), que participa na metabolizao de aminas biognicas, como dopamina, serotonina, noradrenalina; frao microssmica, que inclui vrias enzimas inespecficas, entre elas o sistema oxidase de funo mista ou citocromo P-450, presentes na membrana dos retculos endoplasmticos do fgado e outros tecidos; frao solvel, de enzimas citoslicas como transferases, amidases e desidrogenases. Os frmacos podem ser eliminados aps simples transformao ou sucessivas reaes, sendo divididas em fases: a fase I (fase no-sinttica ou catablica) inclui transformaes qumicas (oxidao, reduo, hidrlise) com alterao na estrutura do frmaco; a fase II (fase sinttica ou anablica) envolve biossntese de molculas endgenas e conjugao delas com o frmaco ou metablitos da fase I. As principais reaes de fase I dependem da ao das enzimas do citocromo P-450 (CYP). Em geral, cada isoforma de CYP apresenta especificidade para substratos, embora vrias substncias apresentem metabolizao por diferentes CYP. Existem mais de 100 isoformas CYP, mas as isoformas das famlias CYP1, CYP2 e CYP3 so as maiores responsveis pela metabolizao heptica, especialmente a oxidao e sntese de compostos endgenos. O polimorfismo gentico das enzimas CYP em cada indivduo pode resultar em pessoas com metabolismo desde lento (maior probabilidade de efeitos colaterais e txicos) at ultra-rpido (necessidade de maior dose). Os frmacos metabolizados pela CYP so invariavelmente lipossolveis, uma vez que as enzimas encontram-se relacionadas membrana lipdica do retculo endoplasmtico, havendo a necessidade do frmaco atravessar a barreira lipdica para haver metabolizao. Os processos oxidativos ocorrem por meio de hemoprotenas, que recebem eltrons de sistemas transportadores (NADPH) e ativam molculas de oxignio. A oxidao ocorre por adio de oxignio ou radical carregado negativamente no frmaco, bem como retirada de hidrognio ou de radicais carregados positivamente. Representa a mais importante reao de fase I (ex. propranolol, fenobarbital). Os processos de reduo tambm envolvem CYP, mas na ordem inversa que a oxidao (ex. halotano, cloranfenicol). A hidrlise

 um processo de clivagem molecular causado pela adio de gua (ex. lidocana, oxitocina). Na ciclizao, h a formao de estruturas cclicas a partir de formas alifticas (ex. proguanil) enquanto a desciclizao envolve a abertura de anis (ex. barbitricos e fenitona). Alm de oxidao, o sistema CYP participa de outros processos, como hidroxilao, desalogenao, azorreduo, S-oxidao, N-desalquilao, etc. Outras reaes de fase I podem ser mediadas por esterases e amidases extra-hepticas, reduo bacteriana no intestino, etc., sendo independentes do sistema CYP. A fase II, onde ocorre conjugao dos frmacos com substncias endgenas, a fim de formar cidos orgnicos polares altamente ionizados, facilmente excretados pela bile ou urina. Diversos processos de conjugao podem ocorrer, entre eles: Conjugao com glicurondeo: caracteriza o mais importante tipo de conjugao da fase II, agindo especialmente em compostos com grupos carboxlicos e hidroxlicos. O cido glicurnico se conjuga aos frmacos atravs do processo onde o cido uridinodifosfato glicurnico (AUDPG) transfere o grupo glicuronila ao frmaco por meio da glicuronil transferase. Ex. cloranfenicol, morfina, tiroxina, billirrubina; Acetilao: conjugao de grupo acetil s drogas, especialmente aquelas com radicais amnicos e hidraznicos. Ex. sulfonamidas, hidralazina; Metilao: conjugao metlica de pequenas molculas, como drogas, hormnios e neurotransmissores. Ex. histamina, adrenalina; Conjugao com sulfato: importantes no metabolismo de neurotransmissores e hormnios. Ex: testosterona; Conjugao com glicina: em frmacos com grupos carboxlicos; Conjugao com glutation: inativa substncias altamente reativas, formando mercapturatos. Ex. paracetamol, quinonas. Alm de facilitar a eliminao, a metabolizao pode resultar em compostos txicos (acetominofeno) ou formas ativas (codena). O acetominofeno (paracetamol) metabolizado pelo CYP em formas ativas que ataca os grupos sulfidrila de protenas, podendo causar necrose heptica. Processos de induo enzimtica podem acontecer quando a administrao de certas substncias resulta em aumento do processo de biotransformao por estimulao da sntese de enzimas microssmicas ou reduo da sua degradao. A induo enzimtica pode resultar em reduo da eficcia de certos frmacos, por acelerao do metabolismo. Ao mesmo tempo, pr-drogas so ativadas em maior escala e metablitos txicos de frmacos so produzidos aceleradamente, com maiores riscos de toxicidade. Todos os compostos indutores possuem carter lipoflico, aumentando a metabolizao de frmacos tambm lipoflicos. Ex. barbitricos (fenobarbital), anticonvulsivantes (fenitona, carbamazepina), tabaco, etanol, omeprazol. A inibio enzimtica ocorre quando certas substncias so capazes de inibir as enzimas de metabolizao, como as colinesterases, MAO e CYP. A inibio ocorre por ligao s enzimas, de forma reversvel ou irreversvel. Ex. compostos organofosforados, dissulfiram, cloranfenicol, tetraciclina.

Indutor Benzo[a]pireno Clorciclizina Etclorvinol Glutetimida Griseofulvina Fenilbutazona Fenitona

Metabolismo acelerado de...

Teofilina Hormnios esterides Varfarina Antipirina, glutetimida, varfarina Varfarina Aminopirinas, cortisol, digitoxina Cortisol, dexametasona, digitoxina, teofilina Anticoagulantes cumarnicos, digitoxina, glicocorticides, metadona, metoprol, prednisona, antincepcionais orais, propranolol, quinidina Barbitricos, cloranfenicol, cortisol, anticoagulantes dicumarnicos, digitoxina, estradiol, testosterona, desmetilimipramina, doxorrubicina, quinina, fenilbutazona

Inibidor Alopurinol Cloranfenicol Isoniazida Cimetidina Dicumarol Dietilpentamida Dissulfiram

Metabolismo reduzido de...

Antipirina, dicumarol, probenecida, tolbutamida Clordiazepxido, diazepam, varfarina Fenitona Dietilpentenamida Antipirina, etanol, fenitona, varfarina Alprazolam, midazolam, triazolam, ciclosporina, atorvastatina, cisaprida Clordiazepxido, diazepam, metanol Ciclosporina, astemizol, terfenadina Antipirina Secobarbital Teofilina, metilprednisona

Rifamicina

Suco de toranja

Etanol Cetoconazol Nortriptilina Fenilbutazona Troleandomicina

Barbitricos (exceto secobarbital)

Diversos fatores podem influenciar na biotransformao de frmacos em diferentes organismos: a. Fatores internos constitucionais: correspondem aos fatores intrnsecos de cada organismo; espcies diferentes apresentam necessidades diferentes de metabolizao (Ex. espcies aquticas sem processo de oxidao e conjugao de compostos exgenos, felinos sem enzimas de metabolizao do paracetamol); a idade influencia a atividade enzimtica dos organismos, sendo que recmnascidos possuem ausncia total ou parcial das enzimas microssmicas, reduzindo a biotransformao nesses casos, o que explica a toxicidade de compostos como a talidomida e cloranfenicol, que atravessam a placenta at o feto, ocorrendo acmulo; o sexo favorece diversos processos metablicos: mulheres so mais capazes de oxidar ansiolticos benzodiazepnicos, enquanto homens conseguem mais rpida conjugao dos mesmos. De maneira geral, homens apresentam metabolismo mais rpido que mulheres. b. Fatores internos condicionais: correspondem aos fatores internos, porm passveis de alteraes; estado nutricional, sendo que a desnutrio resulta em reduo das enzimas de biotransformao, diminuindo a capacidade de metabolizao; estados patolgicos, como doenas hepticas, podem alterar a metabolizao dos

frmacos por reduo da atividade enzimtica. Cardiopatias podem reduzir a perfuso de rgos, afetando a distribuio e metabolizao. c. Fatores externos: relacionam efeitos do meio ambiente sobre os organismos; fatores ambientais, como presena de praguicidas acumulados, tabagistas, exposio ocupacional ao chumbo, etc.; alteraes na temperatura ambiente esto relacionadas com alterao na atividade enzimtica, sendo que menores temperaturas resultam em menor metabolizao microssmica; exposio luz pode alterar a ao de frmacos, j que muitos podem ser degradados com estmulos luminosos, como adrenalina. 1.8.1. Eliminao pr-sistmica A utilizao racional de frmacos envolve o conhecimento antecipado de sua eficcia, toxicidade, absoro e eliminao. Nesse aspecto, a farmacocintica inclui, principalmente: fluxo sangneo para os tecidos e rgos, ligao a protenas e constituintes teciduais e capacidade de eliminao. A observao de que drogas administradas por via oral atingem concentraes plasmticas menores que quando administradas por via intravenosa sugeriu que houvesse um efeito de metabolizao do frmaco ao passar pelo intestino e fgado, denominado de efeito de primeira passagem heptica ou eliminao pr-sistmica (EPS). O processo de eliminao prsistmica consiste na captao e metabolizao de um frmaco por um ou mais rgos, durante sua passagem do local de absoro circulao geral. A ocorrncia de efeitos de primeira passagem e a proporo dos mesmos depende das caractersticas fsico-qumicas do frmaco, bem como do rgo envolvido (principalmente fgado, pulmo e intestino), podendo chegar a 100% de metabolizao. Quando a EPS ocorre no fgado e o paciente apresenta distrbios funcionais, frmacos com elevada EPS apresentaro maior disponibilidade no sangue em concentraes elevadas, havendo necessidade de reduo na dose. Quando a EPS ocorre no fgado, intestino ou ambos, a administrao de uma mesma dose via oral atinge concentraes sricas menores que via intravenosa, j que a via intravenosa consegue contornar ambos os processos, sendo necessrias maiores doses para atingir concentraes sricas comparveis. No entanto, se o metablito do frmaco a forma ativa da substncia, a administrao por via oral pode ser mais eficaz (e mais txica) que por via intravenosa. Em casos em que vrias drogas sofram mecanismos de EPS similares, pode haver competio pela metabolizao, havendo alteraes na EPS e concentrao srica dos frmacos. EPS Heptica: o fgado possui capacidade para a extrao de grandes quantidades de frmacos, considerando sua localizao estratgica (recebendo fluxo sangneo direto do intestino), grande porte, intensa perfuso e arquitetura celular adequada para maior contato com a superfcie heptica. Frmacos que adentram o hepatcito por meio de difuso passiva apresentam baixa extrao do sangue, uma vez que as formas ligadas a protenas plasmticas permanecem como reservatrios, e apenas pequena quantidade do frmaco sai da corrente sangnea, independente do fluxo heptico. Ao contrrio, frmacos

captados ativamente pelo hepatcito tendem a se concentrar nas clulas, havendo grande extrao sangnea e retirada, at mesmo, das formas ligadas s protenas, havendo aumento da extrao quanto maior for o fluxo local. Doenas hepticas reduzem o metabolismo prsistmico heptico, por alteraes fisiolgicas do rgo. Imipramina, cido acetilsaliclico, papaverina e nortriptilina so frmacos que sofrem EPH heptica. EPS Intestinal: inclui a metabolizao pela parede intestinal durante absoro, pela flora intestinal ou pela parede do intestino aps circulao sistmica. Ex. clorpromazina. EPS Pulmonar: frmacos administrados por via oral, intravenosa ou inalatria passam pelos pulmes antes de atingir a circulao arterial. Quando frmacos administrados por via oral ou intravenosa chegam ao pulmo, devero atravessar o leito capilar pulmonar, ficando expostos a uma grande superfcie de clulas endoteliais, submetidos a processos metablicos de ativao, inativao, captura e armazenamento celular. Os pulmes apresentam sistema enzimtico oxidase de funo mista (P450), mas sua atividade bastante reduzida, sendo que a maioria dos frmacos acumula-se nos pulmes sem sofrer metabolizao significativa. Ex. esterides, noradrenalina, serotonina, histamina. 1.9. EXCREO DE FRMACOS Entende-se como excreo de frmacos a sada dos mesmos ou seus metablitos do organismo aps absoro e distribuio, determinando o trmino da ao do frmaco. Nesse caso, o trato digestrio, regio intraluminal renal e de glndulas excrinas so considerados meio externo ao organismo. O termo eliminao compreende o processo metablico e excreo de frmaco, no considerado um sinnimo de excreo, j que na ltima pode haver a sada do frmaco em sua forma original ou produtos de seu metabolismo (geralmente, eliminados mais facilmente que a forma original). As principais vias de excreo so a renal, biliar, pulmonar e fecal. 1.9.1. Excreo renal Constitui a principal via de excreo de frmacos, por conta do grande aporte sangneo renal e mecanismos de secreo e filtrao. So filtrados cerca de 130 ml por minuto, sendo que apenas uma pequena frao do que filtrado passa a constituir a urina, que possui pH entre 5 e 7. A composio do filtrado glomerular varia de acordo com a permeabilidade da membrana glomerular. Os capilares glomerulares so dotados de poros irregulares de tamanhos variveis (capilar fenestrado) na camada endotelial, separada da camada epitelial da cpsula de Bowman (podcitos) por meio de uma membrana basal. Toda a barreira permevel a gua, eletrlitos e molculas de baixo peso molecular, sendo as protenas plasmticas incapazes de atravessar a barreira em condies fisiolgicas. No caso de infeces urinrias, vrios frmacos so utilizados visando excreo renal para permitir a ao local do frmaco: a eliminao renal de formas inalteradas permitiria a ao dos antimicrobianos no local da infeco. Os trs mecanismos envolvidos na excreo renal so:

a. Filtrao glomerular: no sofre influncia da temperatura ou inibidores de processos celulares. A formao do filtrado glomerular depende da presso de filtrao e fatores que o altera, como presso sangnea no capilar glomerular, presso no interior da cpsula glomerular e presso osmtica exercida por constituintes sangneos, sendo responsvel pela filtrao de 20% do fluxo plasmtico. Em geral, frmacos de baixo peso molecular so filtrados (o que impede que albumina e frmacos macromoleculares, como a heparina, sejam excretados por essa via), exceto quando ligados a protenas plasmticas (somente a forma livre no plasma passvel de excreo). A concentrao do frmaco no filtrado corresponder concentrao dissolvida no plasma. b. Secreo tubular: consiste na passagem da substncia do capilar ao lmen do tbulo proximal aps sua passagem pela cpsula de Bowman, processo de transporte que requer gasto energtico, o que pode reduzir a concentrao srica da droga a valores prximos de zero. Por conta da alta eficincia, um mecanismo capaz de dar conta dos 80% do fluxo plasmtico que no sofrem filtrao glomerular. Nesse caso, o mecanismo secretor capaz de tomar o frmaco ligado a protenas e torn-lo livre e disponvel para secreo ativa. A secreo de nions visa depurao de cidos e metablitos conjugados, glicuronatos, sulfatos, etc., e um processo saturvel, havendo uma taxa de filtrao mxima (ex. furosemida, penicilina, cido rico). O transporte de ctions (bases) ocorre de maneira semelhante (no tbulo proximal, com gasto energtico, havendo competio ction x ction e saturao de transportadores), havendo diferente sensibilidade a inibidores metablicos, pH e temperatura (ex. histamina, dopamina, quinina). A competio de frmacos pela secreo pode ser utilizada com estratgia teraputica (ex. probenecida compete com a penicilina pelo mecanismo de secreo tubular, prolongando sua ao no organismo). Em recm-nascidos, a secreo tubular praticamente nula, sendo esperado aumento na durao de efeitos. c. Reabsoro tubular: ocorrem no tbulo distal, dependendo das propriedades fsico-qumicas dos frmacos e pH urinrio. Em geral, ocorre por difuso passiva, podendo haver reabsoro de at 99% da frao filtrada. No entanto, pode haver reabsoro por transporte ativo, evitando a eliminao de substncias vitais, como glicose e aminocidos. Em geral, formas lipossolveis so mais facilmente reabsorvidas (menos excretadas), ao contrrio de formas ionizadas, quase totalmente excretadas por manterem-se retidas no lmen tubular. O pH urinrio, variando conforme as concentraes de cido carbnico e bicarbonato (ambos funo da pCO2), exerce considervel efeito sobre a reabsoro de frmacos cidos, com pKa entre 3 e 8, e bsicos, com pKa entre 6 e 11. Formas no-ionizadas de cidos e bases tm maior facilidade em difundir pelo epitlio tubular e, portanto, a alcalinizao da urina favorece a reabsoro de bases fracas e promove a excreo de cidos fracos, sendo o contrrio verdadeiro. A alcalinizao da urina (>7,4) visa aumento na excreo de substncias cidas (cistina, cido rico, antiinfecciosos

que no so bem excretados em urina cida) e na velocidade do processo. Para a alcalinizao, so utilizado bicarbonato de sdio, acetazolamida, lactato de sdio e trimetamina. A acidificao da urina visa oferecer condies de pH adequadas para a ao de certos frmacos (metenamina), reduzir a depurao de outros frmacos (sulfas) e aumentar a excreo de bases (morfina, antidepressivos tricclicos, anfetaminas, etc.). Para a acidificao, podem ser utilizados sais de amnio, cido ascrbico e fosfato cido de sdio.

A converso de substncias lipoflicas em compostos conjugados mais polares produz maior eficincia nos processos de excreo renal, j que a reabsoro tubular se torna mnima. O clearance, ou depurao, constitui um parmetro farmacocintico que representa um ndice direto de eliminao do sangue, indicando a completa remoo de determinado soluto em um volume especfico de sangue por unidade de tempo. Dessa forma, quanto maior o valor do clearance, maior a excreo (ex. Clearance de 80 ml/min significa que 80 ml de sangue so totalmente depurados de determinada substncia por minuto). Quanto maior o tempo de meia-vida do frmaco, menor seu clearance, j que h um maior tempo para a eliminao do composto. Quanto maior o volume de distribuio aparente, maior o clearance, j que haver apenas uma pequena frao do frmaco no plasma, facilitando sua completa depurao. Certos frmacos podem causar ao direta nos rins, havendo grandes chances de danos renais por conta do grande volume plasmtico recebido, expondo os rgos de maneira mais vulnervel s concentraes-pico. Pode haver sndrome nefrtica seguida do uso de certos antibiticos, antiepilpticos hipoglicemiantes, diurticos, etc. Algumas sulfas tendem a formar clculos renais por precipitao; o anestsico geral metoxifluorano e o analgsico fenacetina causam necrose tubular, poliria, pielonefrite e necrose papilar

aguda. Em pacientes com insuficincia renal, deve haver reduo na dose ou aumento no intervalo entre as doses, evitando o acmulo no organismo, j que a excreo renal prejudicada (no grfico, o esquema b representa a concentrao plasmtica de gentamicina em indivduo normal, com dose administrada de 8/8h. O esquema a representa o mesmo esquema teraputico, mas em um indivduo com insuficincia renal). a

Frmacos que so normalmente excretados por via renal podem sofrer excreo por outra via em casos de insuficincia renal acentuada (ex. digoxina excretada nas fezes). 1.9.2. Excreo biliar Constitui a passagem de frmacos do plasma para a bile e posteriormente para o intestino, atravs de clulas hepticas. A passagem realizada por um mecanismo de transporte ativo (gasto energtico, contra o gradiente de concentrao, passvel de saturao e competio). A excreo biliar de grande importncia no tratamento de processos infecciosos ou parasitrios do ducto biliar. Entre os fatores que interferem na excreo biliar: a. Barreiras: representadas pelo endotlio dos capilares sinusides e por membranas plasmticas de clulas do parnquima heptico. O endotlio capilar no possui lmina basal contnua, e representa uma barreira bastante porosa, permitindo o rpido estabelecimento de equilbrio plasma/bile. J as clulas parenquimais hepticas apresentam poros menores, mas que permitem o acesso de vrias substncias hidrossolveis. O canalculo biliar formado pelas paredes celulares dos hepatcitos, permitindo que substncias provenientes dos hepatcitos ou diretamente dos capilares cheguem at os canalculos. b. Peso molecular: frmacos com peso molecular maior que 300 so amplamente excretados por via biliar (valores menores aumentam a reabsoro pelos canalculos biliares), enquanto valores maiores que 5000 dificilmente o so (por reduo na passagem endotelial). c. Polaridade: requisito que as molculas apresentem grupos polares como hidroxila, carboxila, sulfnicos e amnio quaternrio, conferindo hidrossolubilidade e possibilitando sua permanncia como nions e ctions em pH fisiolgico.

d. Induo enzimtica: frmacos indutores, como os barbitricos, intensificam a biotransformao de hormnios esterides, sais biliares, alm de aumentar a sntese de algumas protenas responsveis pela regulao da entrada de compostos aninicos em clulas hepticas. Dessa forma, a induo enzimtica pode causar aumento na excreo biliar, bem como alterao na absoro intestinal de frmacos por conta da maior liberao de sais biliares. Nos processos de excreo biliar, de grande importncia a possibilidade de ocorrncia de ciclos de reteno enteroepticos, onde o frmaco excretado na bile novamente absorvido no intestino, havendo reteno do frmaco no organismo por perodos prolongados, alterando parmetros farmacocinticos e esquema posolgico. Ocorre com a maioria dos frmacos excretados por essa via, entre eles: tetraciclina, indometacina, glicosdios cardiotnicos, etc. Aps excreo biliar, os frmacos podem ser reabsorvidos no intestino, metabolizados por enzimas e microrganismos intestinais ou eliminados nas fezes. Insuficincia excretora da bile provoca aumento das concentraes sricas de frmacos que sofrem eliminao biliar. H prejuzo na excreo em casos de obstruo portal e insuficincia parenquimatosa. Hepatites e cirroses tambm alteram a excreo biliar. 1.9.3. Excreo fecal um processo lento, j que decorre um dia at que as fezes alcancem o reto. Atravs das fezes, so eliminadas substncias: No absorvidas ao longo do trato gastrintestinal. Ex. insulina, bradicinina, celulose; Secretadas no tubo digestrio por glndulas anexas (saliva, fgado), gstricas e intestinais. Com ciclo de reteno entrica, sendo uma frao noreabsorvida eliminada com as fezes. Ex. ciclo enterosalivar (clonidina), enterogstrico (quinidina), enteroeptica (cloranfenicol); Sulfas (succinilsulfatiazol) e antibiticos (neomicina); Compostos adsorventes. Ex. carvo, carbonato de brio; Sais. Ex. sulfato de magnsio; Substncias que sofrem precipitao no trato digestrio. Ex. carvo adsorvendo cocana, atropina, etc.; Patologias que alteram o movimento do aparelho digestrio comprometem diretamente a excreo por essa via, como: estase ileal, megaclon e constipao. 1.9.4. Excreo pulmonar Envolve a secreo por glndulas brnquicas e excreo alveolar, sendo a ltima a maior envolvida na eliminao de substncias volteis e gases, de grande interesse na anestesia geral. Gases de alta solubilidade no sangue tm excreo alveolar limitada pela velocidade ou freqncia respiratria, j que apenas uma pequena frao

do gs eliminada a cada passagem pulmonar. Aumento na ventilao, induzido por CO2, aumenta a freqncia cardaca, aumentando a eliminao alveolar do gs e acelerando a recuperao, no caso de gases anestsicos. O dbito cardaco influencia diretamente a excreo pulmonar, j que seu aumento resume maior volume sangneo perfundindo os pulmes, permitindo a depurao de maior quantidade do gs. Esse fator mais importante na eliminao e captao de gases pouco solveis no sangue, j que uma maior perfuso permite maior taxa de captao e eliminao alveolar. 1.9.5. Excreo pelo leite Muitos frmacos podem ser excretados pelo leite, tornando o lactente exposto a uma variedade de substncias medicamentosas utilizadas pela me (ex. etanol, diazepam, cloranfenicol, pentobarbital, tetraciclina, morfina, alcalides de ergot). Geralmente, a excreo por essa via insuficiente para causar efeitos no lactente, exceto corticosterides e anticoncepcionais, excretados em quantidades suficientes para afetar crianas. Como o leite materno tem carter levemente cido (pH 6,8) em comparao ao plasma (pH 7,4), substncias bsicas so mais facilmente excretadas no leite. 1.9.6. Excreo por outras vias Vrias substncias podem ser excretadas por glndulas sudorparas, havendo difuso passiva dos frmacos para as glndulas, preferencialmente em formas no-ionizadas. Ex. arsnio, cido benzico, sulfas, etanol, cido saliclico, metais. Alguns frmacos so excretados por glndulas lacrimais, sendo transportados por difuso no-inica. Ex. iodo. Nas dilises, h a partio de solues difusveis e gua atravs de membranas semipermeveis, de acordo com o gradiente de concentrao. A dilise utilizada para acelerar a excreo de diversos frmacos e metablitos, alm de possibilitar a eliminao de produtos txicos do metabolismo quando a funo renal estiver comprometida. Pode ser realizada dilise peritoneal e hemodilise. Na dilise peritoneal h um fluxo contnuo de soluo isotnica na cavidade peritoneal, permitindo a excreo de substncias. A hemodilise consiste na circulao do sangue do indivduo em um sistema externo, que permite a passagem de substncias para uma soluo por meio de uma membrana semipermevel sinttica.