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EISENBRIEF

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Prof. Dr. med. Dr. med. h.c. Renate Huch Dr. med. Alexander Krafft Prof. Dr. med. Roland M. Schaefer PD Dr. med. D.E. Dietrich Dr. med. Jochen Ennen

Aktuelle Empfehlungen zur Therapie der Eisenmangelanmie


Update 2005

Die Eisenmangelanmie ist eine hufige Komplikation bei chronisch kranken Patienten, aber auch bei menstruierenden Frauen und in der Schwangerschaft. Der Eisenhaushalt lt sich heute mittels Bestimmung von Serum-Ferritin, Transferrin-Sttigung und ggf. von hypochromen Erythrozyten und CHr exakt und relativ unaufwndig charakterisieren. Geringe Resorption und mangelnde Vertrglichkeit limitieren in vielen Fllen eine orale Substitution. Inwieweit hier orale Hmeisen-Prparate eine effizientere und vertrglichere Alternative darstellen, muss noch durch weitere klinische Studien geklrt werden. Zur parenteralen Eisentherapie stehen eine Reihe von intravensen Prparaten zur Verfgung. Die neugefassten European Best Practice Guidelines empfehlen Eisensaccharose (Venofer) als Prparat der Wahl zur parenteralen Eisentherapie, da hiermit eine hochdosierte Eisensubstitution ohne Anaphylaxie (wie bei Cosmofer) oder akuter Eisentoxizitt (wie bei Ferrlecit) mglich ist. Pathophysiologie, Symptomatologie und Epidemiologie des Eisenmangels Der Eisenbestand des Menschen betrgt etwa 3000 - 5000 mg. Im Sugetierorganismus kommen dem Eisen 3 wichtige Funktionen zu: 1.) Als Zentralatom im Porphyringerst spielt Eisen im Hmoglobin und Myoglobin eine wichtige Rolle beim Sauerstofftransport, 2.) In den Speicher- bzw.Transportformen liegt Eisen an Ferritin oder Hmosiderin bzw.Transferrin gebunden vor und 3.) Als Bestandteil der Cytochrome ist Eisen fr den Elektronentransport innerhalb der Atmungskette verantwortlich. Die Eisenmangelanmie ist das klinisch vorherrschende Symptom eines Eisenmangels. Neben den Erythropoese-assoziierten Symptomen kann es bei Eisenmangel durch Aktivittsminderung eisenabhngiger Enzyme zu Schleimhautatrophie, neurogener Dystonie und Muskelschwche kommen. Weltweit leiden mehr als 1,5 Milliarden Menschen an einer Eisenmangelanmie. Selbst in Westeuropa ist auch heute noch der Eisenmangel die hufigste Ursache einer Anmie. Normalerweise betrgt der Eisenverlust nur etwa 1 mg pro Tag, und bei einer tglichen Eisenzufuhr mit der Nahrung von 10 20 mg ist eine ausreichende Eisenversorgung trotz der relativ geringen Resorptionsrate (10%) des Nahrungseisens in der Regel gewhrleistet. Grere Eisenverluste im Rahmen von Blutungen oder bei verminderter Resorption knnen relativ rasch zu einem Eisenmangel und einer Eisenmangelanmie fhren. Hufigste Ursache einer Eisenmangelanmie ist der durch die Menstruation bedingte Blutverlust, aber auch persisitierende gastrointestinale Blutverluste knnen einen Eisenmangel bedingen (1). Diagnostik des Eisen-Metabolismus Zur diagnostischen Beurteilung des Eisenhaushalts knnen heute alle drei Kompartimente des Eisenstoffwechsels relativ unaufwndig berwacht werden: das Speichereisen durch Bestimmung des Serum-Ferritins, der Eisentransport in der Zirkulation mittels Transferrinsttigung und die Eisenutilisation im Knochenmark als prozentualer Anteil der hypochromen Erythrozyten oder als Hmoglobingehalt der Retikulozyten (CHr). Ferritin Serumferritin ist ein relativ spezifischen Indikator fr die Eisenspeicherung im retikuloendothelialen System. Die Normalwerte fr Ferritin liegen fr Frauen bei 20 - 100 g/l, fr Mnner zwischen 30 und 300 g/l, wobei eine Serumferritinkonzentration von 100 g/l etwa 1 g Speichereisen reprsentiert. Werte unter 15 g/l gelten als Zeichen eines absoluten Eisenmangels. Bei ausgeprgter Eisenberladung (Hmosiderose, Hmochromatose) knnen Ferritinwerte von ber 10.000 g/l vorkommen. Allerdings

kann das Serum- Ferritin bei Lebererkrankungen, Malignomen und Infektionen bzw. Entzndungsreaktionen erhht gefunden werden, ohne dass eine vermehrte Eisenspeicherung vorliegt (2). Transferrin-Sttigung (TSAT) Die Transferrin-Sttigung ist ein Ma fr die Eisenbeladung des zirkulierenden Transferrins, welches fr den Transport von Eisen aus den Speichern zum Knochenmark verantwortlich ist. Bei einer Sttigung von weniger als 20% geht man von einer Unterversorgung des Knochenmarks mit Eisen aus, d.h. es kommt zu einer eisendefizitren Erythropoese. Eine erniedrigte Transferrin-Sttigung (<20%) hat eine relativ hohe Sensitivitt (90%) fr das Erkennen von Eisenmangelzustnden, jedoch nur eine relativ niedrige Spezifitt (40%) (2). Prozentsatz hypochromer Erythrozyten Das Auftreten von hypochromen Erythrozyten in der Zirkulation gilt als sensitiver Parameter fr das Vorliegen einer eisendefizitren Erythropoese. Der Prozentsatz der hypochromen Erythrozyten ermglicht also anders als die indirekten Parameter Ferritin und Transferrinsttigung eine direkte quantitative Abschtzung der Eisenversorgung des Knochenmarks. Allerdings kann dieser Parameter nur von speziellen Blutbildanalysatoren bestimmt werden: Technikon-H*3 System oder Advia 120 (Bayer Diagnostics). Als hypochrome Erythrozyten gelten solche, deren Hmoglobinkonzentration unter 28 g/dl liegt. Normalerweise finden sich in der Zirkulation weniger als 2,5% hypochrome Erythrozyten, Werte ber 10% zeigen mit hoher Sensivitt eine eisendefizitre Erythropoese an. Bei langanhaltender eisendefizitrer Blutbildung unter rhEPOTherapie kann es zu einem Anstieg dieser hypochromen Subpopulation auf mehr als 50% kommen (3). CHr Moderne Blutbildanalysatoren sind heute in der Lage, individuelle Retikulozyten hinsichtlich ihres Volumens (MCVr) und Hmoglobingehalts (CHr) zu beurteilen. Ein CHrWert <29 pg (Technikon-H*3 System oder Advia 120) gilt als eindeutiger Hinweis fr das Vorliegen einer eisendefizitren Erythropoese.Vergleichbar mit dem Prozentsatz hypochromer Erythrozyten ist auch der CHr-Wert ein direkter Indikator fr die Eisenversorgung des Knochenmarks, der in der Lage ist, eine eisendefizitre Erythropoese innerhalb weniger Tage zu detektieren (4).

Eisenmangel und Eisenmangelanmie

Absoluter Eisenmangel Bei einem absoluten Eisenmangel besteht eine ausgeprgte Verminderung des Speichereisens. Die Ferritinwerte liegen unter 15 20 g/l, in schweren Fllen besteht Aferritinmie. In der Regel geht der absolute Eisenmangel auch mit einer Eisenmangelanmie einher. Es gibt allerdings auch Patienten mit relativ niedrigen Ferrtinwerten, die noch keine Anmie entwickelt haben. In solchen Fllen spricht man auch von einem latenten Eisenmangel (Tab. 1).

Eisenmangelanmie Eine Eisenmangelanmie liegt vor, wenn es bei einer Verminderung des Speichereisens zum Abfall der Hmoglobin-Konzentration kommt. Die Erythrozyten sind typischerweise hypochrom und mikrozytr.

Funktioneller Eisenmangel Von einem funktionellen Eisenmangel spricht man, wenn es bei adquatem Speichereisen (Ferritin normal) zu einer unzureichenden Eisenversorgung der Erythropoese (eisendefizitre Erythropoese) kommt. Inwieweit eine ausreichende Eisenversorgung der Erythropoese vorliegt, lt sich durch Bestimmung des Prozentsatzes an hypochromen Erythrozyten (Normwert < 2,5%) oder durch Messung des retikulozytren Hmoglobingehalts CHr (Normwert: >29 pg) eindeutig feststellen. Steigt der Anteil der hypochromen Erythrozyten deutlich ber 2,5% oder kommt es zu einem Abfall des CHr unter 29 pg, ist die Erythropoese eisendefizitr. Ein funktioneller Eisenmangel tritt in praxi hufig bei pharmakologisch stimulierter Erythropoese auf, wenn bei Verwendung sehr hoher Epoetindosen die begrenzte Transportkapaztt des Transferrins nicht mehr ausreicht, den gesteigerten Eisenbedarf des Knochenmarks zu decken. Im Labor findet sich typischerweise ein normales Ferritin, whrend die Transferrin-Sttigung deutlich erniedrigt ist. Ein funktioneller Eisenmangel findet sich darber hinaus auch bei chronisch entzndlichen oder malignen Erkrankungen, wo Eisen aus der Zirkulation zurck in die Speicher verlagert wird. Im Labor findet man Ferritin normal oder erhht, die Transferrin-Sttigung ist hufig nur gering erniedrigt, da Transferrin und Serumeisen beide als negative Akutphasen- Parameter erniedrigt sind (Tab. 1).

I. Nephrologie

Prof. Dr. med. Roland M. Schaefer

Renale Anmie und Eisenbedarf Zur Entwicklung einer Anmie bei chronischer Niereninsuffizienz kommt es, sobald die glomerulre Filtrationsrate unter 60 ml/min abfllt. Patienten mit einer GFR von weniger als 30 ml/min sind in der berwiegenden Mehrzahl anmisch. Pathogenetisch liegt der renalen Anmie in erster Linie ein relativer Erythropoetinmangel durch Minderproduktion in der erkrankten Niere zugrunde. Eine Therapie der renalen Anmie mit Epoetin wird heute empfohlen, wenn ein Hmoglobinwert von 11 g/dl unterschritten wird. Fr einen konomischen Einsatz von Epoetin ist es entscheidend, dass stets eine adquate Eisenversorgung der Erythropoese gewhrleistet ist (5). Bei einer Epoetin-Therapie ist der Eisenbedarf in der Korrekturphase grer als bei der darauf folgenden Erhaltungstherapie. Zur Anmiekorrektur bentigt man fr einen Hmoglobinanstieg um 1 g/dl schtzungsweise 150 mg Eisen. Bei einer beabsichtigten Korrektur von z.B. 3 g/dl sind zur Hmoglobinsynthese 450 mg Eisen erforderlich. Auch in der Erhaltungsphase der Epoetinbehandlung besteht nach wie vor ein gewisser Eisenbedarf, der bei Prdialysepatienten, nach Nierentransplantation und bei Peritonealdialysepatienten relativ gering ist, bei Hmodialysepatienten dagegen 1- 3 g pro Jahr betragen kann. Die Substitution solcher Eisenmengen ist in der Regel nur intravens mglich, da die meisten Patienten eine hher dosierte orale Eisentherapie wegen intestinaler Nebenwirkungen nicht toleriert. Bei parenteraler Substitution muss wegen des Risikos einer iatrogenen Eisenberladung eine regelmige Kontrolle des Serum-Ferritins erfolgen (6). Eisentherapie bei Epoetinbehandlung Zu Beginn einer Behandlung mit Epoetin sollten Ferritin und Transferrin-Sttigung bestimmt werden. Optimale Voraussetzung fr ein Ansprechen auf Epoetin sind ein Serumferritin von mehr als 200 g/l und eine Transferrin-Sttigung von ber 20%. Beide Parameter sollten in der Erhaltungsphase einer Epoetin-Behandlung einmal pro Quartal kontrolliert werden. Zur Erkennung eines funktionellem Eisenmangels hilft die Bestimmung der hypochromen Erythrozyten oder des Hmoglobingehalts der Retikulozyten (CHr) diagnostisch weiter. Liegt der Anteil der hypochromen Erythrozyten ber 10% bzw. findet sich ein CHr-Wert von weniger als 29 pg, ist Eisensubstitution indiziert (6). Orale Eisentherapie In der Regel ist der Bedarf an Eisen in der Prdialysephase und bei Peritonealdialysepatienten wegen der weniger ausgeprgten Anmie und wegen des fehlenden Blutverlusts deutlich geringer als bei Hmodialysepatienten. Dies gilt sowohl fr die Korrekturwie auch fr die Erhaltungsphase der Epoetin-Therapie. Deshalb ist es hierbei durchaus vertretbar, den Effekt einer oralen Eisentherapie abzuwarten, bevor man mit einer parenteralen Eisensubstitution beginnt. In diesem Zusammenhang soll noch auf eine

neuartige orale Therapieoption, nmlich Hmeisen-Polypeptid verwiesen werden. Hmeisen-Polypeptid wird aus Rinder- oder Schweineblut gewonnen. Im Intestinum wird Hmeisen ber einen speziellen Rezeptor aufgenommen, ohne dass dabei freie Eisenionen enstehen. Erste Studien am Menschen weisen darauf hin, dass Hmeisen eine wesentlich bessere Bioverfgbarkeit hat als herkmmliche Eisensalze (7). In einer Untersuchung an 37 Hmodialysepatienten ber 6 Monate konnte man bei der Mehrzahl der Patienten unter Therapie mit Hmeisen-Polypeptid vollstndig auf eine parenterale Eisensubstitution verzichten. Vier Patienten mussten von Hmeisen auf parenterales Eisen umgestellt werden, da sie entweder ber gastrointestinale Unvertrglichkeit klagten, oder es zu einer Unterversorgung mit Eisen kam (8). Parenterale Eisentherapie Bei Hmodialysepatienten muss die Eisentherapie bedingt durch Blutverluste im Rahmen der extrakorporalen Therapie in der Regel intravens erfolgen. Dabei empfiehlt es sich in der Korrekturphase, insgesamt 1000 mg Eisen (ber 6 12 Wochen) zur Sicherstellung der Eisenversorgung der durch Epoetin stimulierten Erythropoese und zur Auffllung der Eisenspeicher zu verabreichen. Bei der Eisensubstitution in der Erhaltungsphase werden sehr unterschiedliche Applikationsregime durchgefhrt. Das Spektrum reicht dabei von der Gabe kleinster Eisenmengen (10 - 20 mg) bei jeder Dialysebehandlung bis hin zur monatlichen Einmalgabe von 250 mg Eisensaccharose als Kurzinfusion (9). Mit Eisensaccharose ist eine sichere Eisensubstitution mglich, solange die Applikation streng intravens und ausreichend langsam erfolgt. Je hher die applizierte Einzeldosis, desto langsamer sollte injiziert werden. Bei Hmodialysepatienten ist dies in praxi relativ unproblematisch, da in der Regel ein sicherer intravenser Zugang besteht, die Eisengabe langsam whrend der Dialysebehandlung erfolgen kann und nur selten hhere Einzeldosen appliziert werden mssen (10). Nur durch parenterale Eisensubstitution ist es mglich, depletierte Eisenspeicher in kurzer Zeit wieder aufzufllen und gleichzeitig gengend Eisen fr die gesteigerte Hmoglobinsynthese bei Epoetintherapie zur Verfgung zu stellen. Dass eine adquate Eisensubstitution (in der Regel parenteral) der entscheidende Faktor fr eine optimale Nutzung von Epoetin ist, ist inzwischen durch zahlreiche Studien belegt. Im Schrifttum wurde ein Einsparpotential bei der Epoetindosis von bis zu 70% berichtet (11).

II. Gastroenterologie

Pathogenese des Eisenmangels Blutverlust ist in der westlichen Welt die hufigste Ursache fr Eisenmangel. Neben der Monatsblutung sind es in der Regel gastrointestinale Erkrankungen, die einen pathologischen Blut- und damit Eisenverlust verursachen. Darber hinaus knnen auch Eisenresorptionstrungen, wie sie z.B. bei Zliakie oder anderen Formen der Malabsorption vorkommen knnen, zu einem Eisenmangelzustand fhren. Monitoring des Eisenhaushalts eines gastrointestinalen Blutungverlusts erfolgt mittels Gastroduodeno- und Coloskopie. In der gastroenterologischen Praxis unterscheidet man Patienten, die nur vorbergehend Blut verlieren von solchen, die an einem chronischen Blutverlust leiden. Nach Auffinden einer umschriebenen Blutungsquelle, z.B. ein blutendes Magen- oder Duodenalulcus, fhrt die Ulcus-Behandlung in der Regel zu einem dauerhaften Sistieren der Blutung. Beim Vorliegen eines Morbus Crohn, einer Colitis ulzerosa oder von Angiodysplasien steht hufig keine umgehend kurative Therapie nicht zur Verfgung, so dass es bei diesen Patienten zu einem chronischen Blutverlust kommt. In solchen Fllen kann die Blutungsanmie die Lebensqualitt strker als die zugrundeliegende Darmerkrankung beeintrchtigen. Neben dem Blutverlust knnen Patienten mit chronisch entzndlichen Darmerkrankungen auch aufgrund anderer Ursachen, z.B. im Rahmen der chronischen Inflammation oder durch einen Vitamin B12-Mangel eine Anmie entwickeln (Tabelle 2).

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Indikationen zur intravensen Eisen-Substitution Bei Patienten mit chronisch entzndlichen Darmerkrankungen fhrt die orale Eisensubstitution besonders hufig zu schweren gastrointestinalen Nebenwirkungen. Im Vordergrund stehen dabei abdominelle Krmpfe und eine Zunahme der Diarrhoe. Ferner wei man aus Untersuchungen an Tiermodellen und auch bei Morbus Crohn, dass orale Fe2+ Salze lokal im Darmlumen oxidativen Stress induzieren und dadurch die intestinale Entzndungsaktivitt steigern knnen. Dies macht insofern Sinn, da nur 5-10% einer oral verabreichten Eisendosis im oberen Dnndarm resorbiert werden und der Rest das terminale Ileum und das Colon passiert, und dort ggf. die Entzndungsareaktion verstrken kann. Aus diesen Grnden wird heute die parenterale Eisensubstitution bei Patienten mit chronisch entzndlichen Darmerkrankungen der oralen Eisentherapie vorgezogen. Therapieschema In Deutschland stehen derzeit drei intravens applizierbare Eisenprparate zur Verfgung: Ferrlecit, Cosmofer und Venofer. Zwischen diesen Prparaten bestehen aufgrund der verschiedenen Kohlehydrat-Komplexe wesentliche Unterschiede hinsichtlich ihrer Stabilitt und Inzidenz an anaphylaktischen Reaktionen (12). Im Vergleich der drei Prparate zeigt sich fr Venofer ein deutlich positives Vertrglichkeitsprofil. Bei den verwendeten Einzeldosen von 200mg (verdnnt in 250 ml NaCl) wurden keine relevanten Nebenwirkungen beobachtet (13). Venofer fhrt bei bis zu 80% der Betroffenen zu einer Normalisierung der Hmoglobinwerte. In manchen Fllen kann eine Kombination mit einem Epoetin sinnvoll sein, was aus Kostengrnden aber nur bei unzureichender Anmiekorrektur unter alleiniger Eisentherapie empfohlen wird (14). Zur Wirksamkeit und Vertrglichkeit der anderen parenteralen Eisenprparate liegen bislang keine Evidenzen bei Magen/Darmerkrankungen vor.

Zusammenfassung Die Eisenmangelanmie ist eine hufige Komplikation bei Erkrankungen des Magen/Darmtrakts. Besonders bei chronisch rezidivierenden Blutverlusten, wie sie bei M. Crohn oder Colitis ulcerosa nicht selten vorkommen, kann eine parenterale Eisensubstitution geboten sein. Hier hat sich die parenterale Eisentherapie mit Venofer hinsichtlich Effektivitt und Vertrglichkeit als besonders gnstig erwiesen.

III. Geburtshilfe

Pathogenese des Eisenmangels In westlichen Industrielndern ist der Eisenmangel die hufigste Mangelsituation bei Frauen im gebrfhigen Alter. Whrend das Problem nach der Menopause (rund 5%) und bei Mnnern (unter 3%) selten ist, betrgt die Prvalenz bei jungen Frauen 1030% (1). Grnde sind in erster Linie die heutigen Ernhrungsgewohnheiten und die monatlichen Regelblutungen der Frau. Verstrkte Regelblutungen, wie sie bei Antikonzeption mit einem

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intrauterinen Device (IUD) vorkommen knnen, erhhen das Risiko fr einen Eisenmangel. In der Schwangerschaft nehmen Hufigkeit und Bedeutung eines Eisenmangels zu. Durch Wachstum und Entwicklung der feto-plazentaren Einheit und durch mtterliche Gewebeneubildung, Uteruswachstum und ausgeprgte Expansion des mtterlichen Blutvolumens steigt der Eisenbedarf der schwangeren Frau um ein Mehrfaches. Ausgehend von einem Tagesbedarf im nichtschwangeren Zustand von 1 mg steigt dieser auf 45 mg, mglicherweise in der Sptschwangerschaft sogar auf 67 mg an. Selbst bei optimaler Nahrungsauswahl und einer gesicherten Steigerung der intestinalen Absorption in der Schwangerschaft kommt es in jeder Schwangerschaft zu einer negativen Eisenbilanz. Die Folgen sind eine Entleerung der Eisenspeicher (Serumferritin < 15 g/l) und eine qualitative und quantitative Strung der mtterlichen Erythropoese mit hypochromen und mikrozytren Erythrozyten bis zum Auftreten einer Anmie. Die WHO definiert die Schwangerschaftsanmie als Hmoglobinwert unter 11 g/dl (post partum im Wochenbett unter 10 g/dl), die Centers of Disease Control (CDC) in den USA bercksichtigen fr ihre Definition den Nadir des physiologischen Hmoglobinabfalls im 2. Trimenon (Schwangerschaftsanmie: Hb < 11 g/dl im 1. und 3.Trimenon, Hb < 10,5 g/dl im 2.Trimenon). Die Prvalenz von Eisenmangel und Eisenmangelanmie ist entsprechend hoch und am ausgeprgtesten am Ende der Schwangerschaft vor der Geburt. Post partum kommt der Eisenverlust durch den Blutverlust bei Geburt hinzu. Nach einer neuen niederlndischen Studie kommt ein fr den Eisenhaushalt relevanter Blutverlust von mehr als 1000 ml bereits in einem Niedrig-Risikokollektiv in 4,2% der Geburten vor (15). Ohne Eisensupplementierung fllt das Serumferritin in der Schwangerschaft kontinuierlich ab (16) (Abb. 2). Auch in unserem Spital (Zrich) hat eine Querschnittuntersuchung gezeigt, dass 50% der Frauen bei Geburt einen Serumferritinwert unter 15 g/l aufweisen. Noch hhere Prvalenzen sind in einer europischen Metaanalyse berichtet worden, wo gezeigt wurde, dass eine Anmie bei bis zu 30% aller Schwangeren auftreten kann (1). Der Zusammenhang zwischen ausgeprgter Eisenmangelanmie (Hb < 9 g/dl) und fetalen Entwicklungsstrungen sowie Schwangerschaftskomplikationen ist erwiesen. Aborthufigkeit, Frhgeburtlichkeit, fetale Wachstumsretardierungen, mtterliche Infektionen, insbesondere Harnweginfektionen, und Risiken einer geringeren Toleranz gegenber Blutverlusten bei Geburt nehmen zu. Obwohl die Notwendigkeit einer Eisensupplementierung klar auf der Hand liegt, scheitern zahlreiche Empfehlungen und Programme an der mangelnden Compliance der Schwangeren, unter anderem weil orales Eisen die ohnehin vorhandene Obstipationsneigung in der Schwangerschaft vergrert, und an dem Umstand, dass Serumferritin nur selten routinemig bestimmt wird, also frhe Signale eines Eisenmangels Wochen vor dem Auftreten einer Anmie nicht erkannt werden. Diagnostik/ Monitoring des Eisenhaushalts Hmatologische Parameter wie Hmoglobin, mittleres korpuskulres Volumen (MCV) oder mittlerer korpuskulrer Hmoglobingehalt (MCH) besitzen nur eine geringe Sensitivitt zur Diagnostik einer Eisenmangelanmie. Goldstandard zur Feststellung ist die Ferritinbestimmung. Ein erniedrigter Wert (< 15 g/l) ist beweisend fr das Vorliegen eines Eisenmangels (bzw. einer Eisenmangelanmie, wenn auch das Hmoglobin erniedrigt ist). Bei normalen respektive erhhten Werten ist die zustzliche CRP-Bestimmung obligat, um eine Entzndungsreaktion (und damit falsch normale/erhhte Ferritinwerte) auszuschlieen. Dies gilt in besonderem Mae fr die Diagnostik postpartal, da durch die Geburt eine Entzndungsreaktion ausgelst wird, die durch erhhte Akutphasenproteine (CRP, Ferritin) einen bestehenden Eisenmangel maskieren kann. Es ist empfehlenswert, in der Frhschwangerschaft die Eisenspeicher zu evaluieren. Wenn vorhanden, knnen mittels Flowzytometrie (Advia, Bayer Diagnostics) zustzliche Informationen ber die Erythrozyten- und Retikulozytenpopulationen gewonnen und die Diagnostik verfeinert werden. Vitamin-B12- und Folsurebestimmungen empfehlen sich, um (seltene) Mangelzustnde dieser Vitamine auszuschlieen. Bei ausgeprgter Mikrozytose im Blutbild (MCV < 75 fl) und Nichtansprechen auf eine Eisentherapie sollte eine HbChromatographie zum Ausschluss einer Hmoglobinopathie (z. B. Thalassmie) erfolgen. Im positiven Fall ist dann auch eine Familienabklrung obligat.

Eisentherapie in der Schwangerschaft Aufgrund der oben beschriebenen physiologischen Verhltnisse empfehlen wir, in der Schwangerschaft eine Eisensubstitution durchzufhren. Bei einem Hb von 1113 g/dl ist eine orale Substitution mit 80 mg Eisen-II-Sulfat (oder quivalent) oder 100 mg Fe3+ als Eisen-III-Polymaltose-Komplex pro Tag indiziert. Bei Hmoglobinwerten zwischen 10 und 11 g/dl sollte die Dosierung verdoppelt werden. Fllt das Hmoglobin trotz oraler Therapie unter 10 g/dl, ist auf Grund der deutlich hheren Effektivitt eine intravense Eisentherapie mit Eisensaccharat (Venofer) indiziert. Das Zielhmoglobin betrgt 11,0 g/dl. Idealerweise werden 200 mg Eisensaccharat in 200 ml NaCl 0,9% verdnnt und als Kurzinfusion verabreicht. Eisensaccharose in der angegebenen Dosierung kann aber auch als langsame Bolusinjektion verabreicht werden (10 min). Wird bei zweimal wchentlicher Gabe kein adquater Hmoglobinanstieg erzielt, kann eine zustzliche intravense Epoetintherapie in Betracht gezogen werden. Bei schweren Eisenmangelanmien (Hb < 8,5 g/dl) kann auch primr eine Kombinationstherapie aus Eisensaccharose und einem Epoetin begonnen werden. Insgesamt sollten nicht mehr als 1600 mg Eisensaccharose verabreicht werden. Das Schema zur Therapie der Eisenmangelanmie in der Schwangerschaft ist in Abb. 2 dargestellt (16).

Eisentherapie im Wochenbett Im Wochenbett empfehlen wir ebenfalls eine Stufentherapie, angepasst an den Schweregrad der Anmie. Bei einem Hmoglobin zwischen 9,5 und 11,0 g/dl ist in der Regel eine orale Substitution mit 80 mg Eisen-II-Sulfat (oder quivalent) oder 100 mg Fe3+ als Eisen-III-Polymaltose-Komplex ausreichend. Bei einem Hmoglobinwert zwischen 8,5 und 9,5 g/dl empfehlen wir, an zwei Tagen jeweils 200 mg Eisensaccharose als Kurzinfusion (s. o.) zu verabreichen. Bei einem Hmoglobin < 8,5 g/dl sind an 4 au einanderfolgenden Tagen jeweils 200 mg Eisensaccharose als Kurzinfusion indiziert. Je nach Schweregrad und Symptomatik der Anmie kann auch die zustzliche Therapie mit einem Epoetin indiziert sein (17). Nebenwirkungsprofil In der Klinik fr Geburtshilfe des Universittsspitals Zrich wird seit ber 10 Jahren Eisensaccharose bei den oben beschriebenen Indikationen angewendet. Die Vertrglichkeit ist allgemein sehr gut. Anaphylaktische Reaktionen auf Eisensaccharose wurden bisher nicht beschrieben. In einer ersten Analyse bei 500 Patientinnen (insgesamt 2500 Ampullen zu jeweils 100 mg) wurden bei 7 Patientinnen milde generalisierte Hauteffloreszenzen oder Flushreaktionen registriert (18). Ebenfalls knnen Patientinnen ber Kopfschmerzen am Tag der Infusion berichten. Eine zustzlich mglicherweise auftretende Nebenwirkung, die meist nicht registriert wird, ist ein metallischer Geschmack whrend der Zeitdauer der Infusion. Weitere Erfahrungen liegen in der Geburtshilflichen Klinik in Zrich bis heute bei rund 1000 weiteren Patientinnen und 3000 angewendeten Ampullen vor. Die Nebenwirkungsrate bewegt sich in der gleichen Grenordnung wie in unserer ersten Analyse. Auch in diesem neuen Kollektiv gab es keine Anaphylaxie. In Tabelle 2 haben wir alle bislang publizierten Studien zum Gebrauch von Eisensaccharose in der Schwangerschaft bzw. im Wochenbett hinsichtlich der beobachteten Nebenwirkungsinzidenz aufgelistet.

IV. Geriatrie/ Gerontopsychiatrie

Pathophysiologie des Eisenmangels bei lteren Menschen Eine besonders hohe Prvalenz des Eisenmangels selbst in den sogenannten Industrielndern findet sich in der lteren Bevlkerungsschicht (23). Ein entscheidender Grund hierfr drfte die bei lteren Menschen nicht selten zu beobachtende mangelhafte gastrale Resorptionsfhigkeit fr Eisen auf dem Boden einer atrophischen Gastritis sein. In einer Studie von Saltzman und Russell aus dem Jahre 1998 konnte eine atrophische Gastritis mit der Folge einer unzureichenden intestinalen Enzymsekretion und Eisenabsorption bei ca. einem Drittel der geriatrischen Patienten in den USA festgestellt werden (24). Als weitere Ursachen einer Eisenmangelanmie geriatrischer Patienten sind ein vermehrter Abbau von Erythrozyten durch das retikulo-endotheliale System und eine altersabhngige Verminderung der eisenabhngigen Erythropoese zu nennen. Gerontopsychiatrische Symptomatologie bei Eisenmangel Die damit einhergehenden klinischen Symptome sind vielfltig. Hauptsymptome einer Eisenmangelanmie aus geriatrisch/ gerontopsychiatrischer Sicht sind ein allgemeines Schwchegefhl, eine chronische Mdigkeit und Abgeschlagenheit, Kopfschmerzen sowie Defizite in der Konzentrations- und Gedchtnisleistung. Selbst affektive Strungen sowie akute und chronische Verwirrtheitszustnde knnen sich unter einer Eisenmangelanmie entwickeln (25 27). Eine jngst im American Journal of Medicine verffentlichte prospektive Longitudinalstudie ber 4 Jahre (26) zeigte sogar, dass nicht-anmische, geriatrische Patienten mit grenzwertig niedrigen Hb-Konzentrationen ein um den Faktor 1.5 erhhtes Risiko hatten, eine reduzierte Alltagsaktivitt und verminderte physische Leistungsfhigkeit zu entwickeln. Anhand verschiedener Kasuistiken gerontopsychiatrischer Patienten wurde bereits dargestellt, dass sich unter einer intravensen Eisensubstitution die kognitive Leistung und die Befindlichkeit besserte, auch wenn - wie bei einem Patienten - keine manifeste Eisenmangelanmie, sondern nur ein latenter Eisenmangel vorlag (28).

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Pathophysiologische Aspekte Einbuen in der kognitiven Leistungsfhigkeit lassen sich aus pathophysiologischer Sicht einerseits durch eine intrazerebrale Eisendefizienz und einen Abfall in der Hmoglobin-Konzentration erklren, die zu einer verminderten Sauerstofftransportkapazitt und einer zerebralen Sauerstoffunterversorgung fhren (29). Der zerebrale Effekt einer Eisendefizienz knnte besonders bei lteren Menschen mit einem hheren Grad an arteriosklerotischen Gefvernderungen auch durch eine verminderte Sauerstoffabgabe an das Gehirngewebe hervorgerufen werden. Seit langem ist zudem bekannt, dass das mittlere erythrozytre Volumen vor allem im Alter ansteigt. Als Ursache hierfr wird der steigende Anteil einer unausgereiften Erythozytensubpopulation angenommen, welche ein greres Volumen besitzt (30). Das grere Erythrozytenvolumen, die geringere Dichte und die verminderte Flexibilitt dieser Erythrozytenpopulation wiederum fhrt zu einer eingeschrnkten Passage vor allem in arteriosklerotisch vorgeschdigten kapillren Gefen des Gehirns (31).

Andererseits scheint eine Eisendefizienz aber auch eine unmittelbare Beeintrchtigung der zerebralen Neurotransmission vor allem des dopaminergen Neurotransmittersystems zu induzieren. Interessanterweise sinken zunchst die zerebralen Eisenspeicher, noch bevor die Erythropoese betroffen ist. Aus diesem Grund kann der Mangel an zerebralem Eisen die eisenabhngigen zerebralen Enzymsysteme wie beispielsweise die Synthese und die Funktion von Neurotransmittern wie Dopamin beeintrchtigen (32). Therapie des Eisenmangels beim lteren Menschen Geriatrische und gerontopsychiatrische Patienten, die ber kognitive Strungen (MCI = Mild Cognitive Impairment) vor allem im Aufmerksamkeitsbereich, aber auch im Bereich des Gedchtnisses klagen, und bei denen ein chronisches Mdigkeitssyndrom sowie ein chronisch progredienter, krperlicher Leistungsabfall vorliegen, sollten eine Eisensubstitutionstherapie erhalten, wenn gleichzeitig ein latenter Eisenmangel oder aber eine manifeste Eisenmangelanmie vorliegt. Die orale Eisensubstitutionstherapie gilt als Therapie der ersten Wahl und erfolgt blicherweise mit zweiwertigen Eisensalzen oder mit dreiwertigem Eisen als Eisen-III-Polymaltose-Komplex, welches zusammen mit der Nahrung eingenommen werden kann. Allerdings ist die Compliance fr eine orale Eisensubstitution gerade bei geriatrischen Patienten aufgrund der altersabhngigen Eisenresorptionsstrungen und den daraus resultierenden gastrointestinalen Nebenwirkungen wie belkeit, Magenschmerzen und Obstipationen oft niedrig. In diesen Fllen empfiehlt sich eine intravense Eisensubstitutionstherapie. Hinsichtlich einer intravensen Eisentherapie bestehen fr geriatrische bzw. gerontopsychiatrische Patienten keine Anwendungsbeschrnkungen. In der Praxis hat Eisensaccharose (Venofer) gegenber dem Eisengluconat den Vorteil, dass hhere Dosierungen (maximal 500 mg bzw. 7 mg pro kg Krpergewicht) appliziert werden knnen (6), wodurch den gerontopsychiatrischen Patienten hufige Injektionen erspart werden knnen. Im Rahmen der differentialdiagnostischen Erwgungen sollten unbedingt andere Ursachen als die der Eisenverwertungsstrung bzw. des vermehrten erythrozytren Abbaus des geriatrisch-gerontopsychiatrischen Patienten ausgeschlossen werden. Hierbei sind u. a. endoskopische Manahmen in Betracht zu ziehen, um z. B. tumorse Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes als Ursache von okkulten Blutungen auszuschlieen. V. Sicherheit von parenteralen Eisenprparaten In Europa sind derzeit 3 intravens applizierbare Eisenprparate zugelassen: Ferrlecit, Venoferund CosmoFer. Bei Ferrlecit handelt es sich um Eisen-(III)-Gluconat, Venofer ist Eisen-(III)-hydroxid-Saccharose und CosmoFer stellt einen Eisen-(III)-hydroxidDextran-Komplex dar. Zwischen diesen Prparaten bestehen wesentliche Unterschiede hinsichtlich Stabilitt der Eisenkomplexe und Inzidenz an anaphylaktoiden Reaktionen. Eisenkomplex-Stabilitt und akute Eisentoxizitt Eine relativ hohe Stabilitt weisen Eisendextran und Eisensaccharose auf, whrend Eisengluconat als Prparat mit der geringsten Stabilitt angesehen wird. Dies ist klinisch relevant, da Eisenprparate mit hoher Komplexstabilitt (Eisendextran und Eisensaccharose) mit weniger akuter Eisentoxizitt einhergehen als solche mit geringer Stabilitt (Eisengluconat), was auch in den von den Herstellern angegebenen maximalen Einzel-Dosierungen seinen Niederschlag gefunden hat: Eisendextran 1000 mg, Eisensaccharose 500 mg und Eisengluconat 62,5 mg (6). Anaphylaktische Reaktionen bei Eisendextran-Prparaten Was das Auftreten von anaphylaktischen Reaktionen anbelangt, ist die Datenlage im Schrifttum eindeutig: Es besteht fr alle Eisendextranverbindungen, so auch fr das Cosmo-Fer ein erhhtes Risiko, lebensgefhrliche anaphylaktische Reaktionen zu erleiden (33-35). Von Fishbane wird eine Inzidenz fr schwere anaphylaktische Reaktionen im Rahmen der Applikation von Eisendextran von 0,6% angegeben (12). Ferner ist es nicht mglich vorherzusagen, welcher Patient anaphylaktisch reagieren wird. Selbst bei negativer Testdosis und nach vielen gut tolerierten Applikationen kann es zu einer anaphylaktischen Reaktion kommen (36). In der Produktinformation von CosmoFer wird deshalb darauf hingewiesen, dass bei jeder Verabreichung von CosmoFer Vorrichtungen zur kardiopulmonalen Reanimation bereitgehalten werden mssen (37). In den USA darf Eisendextran nur in Anwesenheit eines Arztes appliziert werden (38). Auf

der anderen Seite steht mit Eisensaccharose eine stabile Eisenkomplex-Verbindung zur Verfgung, fr die praktisch keine anaphylaktischen Reaktionen beschrieben sind (39), und die in den USA speziell bei Patienten mit vorbekannten anaphylaktischen Reaktionen auf Eisendextran eingesetzt wird (40). Vor diesem Hintergrund wundert es nicht, dass in den neuen European Best Practice Guidelines vor der Gabe von Eisendextran bei Patienten mit renaler Anmie ausdrcklich gewarnt wird (5). Eisen und Infektionsrisiko Basierend auf Mitteilungen aus den 80er Jahren (41), dass Dialysepatienten mit Transfusionssiderose (Ferritin: >1000 g/l) eine signifikant hhere Inzidenz bakterieller Infektionen aufwiesen als solche mit einem Ferritin unter 330 g/l, besteht die Sorge, dass auch bei intensivierter Eisensubstitution ein gesteigertes Infektionsrisiko bestehen knnte. In einer multizentrischen franzsischen Studie von Kessler et al (42) fand sich eine hhere Inzidenz von Bakterimien (23%) bei Hmodialysepatienten mit einem Serumferritin von mehr als 1000 g/l gegenber Patienten, die Ferritinwerte von weniger als 500 g/l aufwiesen. In einer prospektiven Studie konnten dieselbe Arbeitsgruppe mittels Multivarianzanalyse drei unabhngige Riskofaktoren fr das Auftreten einer bakteriellen Infektion bei Dialysepatienten aufdecken: 1) Anamnestisch vorausgegangener Infekt, 2) Dialyse ber Kunststoffkatheter, 3) Ferritinwerte >500 g/l (43). Auf der anderen Seite gibt es aber auch Befunde, die darauf hinweisen, dass die unbehandelte Anmie bei Dialysepatienten ebenfalls mit einem erhhten Infektionsrisiko einhergeht (44). In diesem Zusammenhang soll noch auf eine krzlich publizierte US-amerikanische Studie an Hmodialysepatienten, die mit Eisensaccharose behandelt wurden, aufmerksam gemacht werden. In dieser Untersuchung kam es in der Gruppe mit Eisensaccharose zu 21 tdlich verlaufenden Infektionen pro 1000 Patientenjahre im Vergleich zu 34 infektionsbedingten Todesfllen pro 1000 Patientenjahren bei Dialysepatienten ohne Eisentherapie (gematchte Patienten aus dem US Renal Data System) (p = 0,08). Hinsichtlich infektionsbedingter Hospitalisierung mussten Dialysepatienten mit Eisensaccharose- Therapie signifikant (p<0,001) weniger hufig (226 vs. 422 Krankenhausaufenthalte pro 1000 Patientenjahre) stationr behandelt werden als entsprechende Vergleichspatienten aus dem US Renal Data System (44) (Abb. 3).

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