PROTOCOLOS DE PRCTICA ASISTENCIAL

Protocolo teraputico de las principales glomerulonefritis primarias

P. Martnez Miguel y D. Rodrguez Pujol
Hospital Universitario Prncipe de Asturias. Universidad de Alcal. Alcal de Henares. Madrid.

Glomerulonefritis aguda postinfecciosa

El tratamiento de la glomerulonefritis aguda postinfecciosa (GAP) consiste en antibioterapia, como si se tratase de una infeccin activa. El prototipo de la GAP es la glomerulonefritis postestreptoccica. Para su tratamiento se recomienda utilizar penicilina G en dosis nica (1,2 millones de unidades de penicilina benzatina intramuscular) o fenoximetilpenicilina va oral. Tambin est indicado tratar el sndrome nefrtico agudo con restriccin de sodio y, si es necesario, diurticos de asa y frmacos antihipertensivos. No debe realizarse tratamiento con inmunosupresores, salvo cuando hay insuficiencia renal rpidamente progresiva y semilunas extracapilares en el estudio histolgico. En este caso no hay estudios prospectivos que avalen cul es la mejor actitud teraputica. Los expertos recomiendan tratar con ciclos cortos de esteroides (fig. 1).

Glomerulonefritis rpidamente progresiva

Esta es una entidad clnicamente caracterizada por el deterioro rpido y progresivo de la funcin renal, si no se instaura tratamiento de forma precoz. El tratamiento de la glomerulonefritis rpidamente progresiva (GNRP) tipo I o por anticuerpos antimembrana basal glomerular se basa en la combinacin de plasmafresis, para eliminar los anticuerpos ya formados, y tratamiento inmunosupresor, con el fin de evitar la nueva sntesis de anticuerpos. El tratamiento inmunosupresor consiste en esteroides (metilprednisolona 30 mg/kg/da por va intravenosa, con un mximo de 500 a 1.000 mg durante 3 das, seguido de 1 mg/kg/da va oral con un mximo de 60/mg/da con disminucin progresiva hasta completar de 6 a 9 meses) y ciclofosfamida (2 mg/kg/da va oral de 2 a 3 meses si se negativizan los anticuerpos antimembrana basal glomerular). En la GNRP tipo II el tratamiento est determinado por la causa subyacente en cada caso.

GAP

Tratamiento infeccin (antibitico)

Tratamiento sndrome nefrtico

Insuficiencia renal y semilunas

Penicilina G (1,2 millones UI i.m.) o Fenoximetilpenicilina (125 mg 10 das v.o.)

Dieta hiposdica Restriccin lquidos Diurticos

Esteroides

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Fig. 1.

Algoritmo teraputico de la glomerulonefritis aguda postinfecciosa (GAP).

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UI: unidades internacionales; i.m.: intramuscular; v.o.: va oral.

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GN rpidamente progresiva

Tipo I (Anticuerpos antimembrana basal)

Tipo II

Tipo III (Pauciinmune)

Segn la causa subyacente Plasmafresis Esteroides + ciclofosfamida Esteroides + ciclofosfamida Plasmafresis ocasional

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Fig. 2.

Algoritmo teraputico de la glomerulonefritis rpidamente progresiva.

Glomerulonefritis membranosa
Una condicin peculiar de esta patologa es su gran variabilidad evolutiva, presentando desde remisiones espontneas hasta insuficiencia renal terminal. Esto nos conduce a un enfoque teraputico especial, siendo lo ms importante un tiempo de observacin para evaluar el comportamiento de la enfermedad y la identificacin de posibles factores que nos orienten a un peor pronstico y nos induzcan a iniciar tratamiento inmunosupresor. En todos los casos est indicada la instauracin de medidas generales para tratar el sndrome nefrtico con IECA/ ARA II, dieta hiposdica, control estricto de la tensin arterial (TA), estatinas, diurticos si es necesario y antiagregacin o anticoagulacin en pacientes con mayor riesgo de trombosis (sndrome nefrtico prolongado, encamados). Existen unos criterios de peor pronstico frente a los cuales debe iniciarse tratamiento inmunosupresor: deterioro de la funcin renal, persistencia del sndrome nefrtico de ms de 12 meses, complicaciones derivadas del sndrome nefrtico, perfil de riesgo (paciente varn mayor de 50 aos con sndrome nefrtico mantenido), semilunas en la biopsia renal y de forma relativa lesiones tubulointersticiales. Un estudio reciente identifica tambin como factores asociados a ms riesgo de desarrollo de insuficiencia renal, la excrecin urinaria aumentada de beta2-microglobulina e IgG. La pauta de tratamiento que hasta el momento se ha demostrado ms eficaz son los esteroides y citostticos de forma alternante (pauta de Ponticelli, ver captulo de actualizacin, tabla 1). Otra opcin de tratamiento en pacientes que no presenten deterioro de la funcin renal por el riesgo de nefrotoxicidad son los anticalcineurnicos, que han demostrado inducir la remisin en muchos casos, aunque son frecuentes las recidivas. Su ventaja es la menor severidad de los efectos adversos frente a los citostticos. De este tratamiento podran beneficiarse pacientes con sndrome nefrtico mantenido sin
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GN: glomerulonefritis.

En la GNRP tipo III o pauciinmune, el tratamiento indicado para inducir la remisin son esteroides (1 mg/kg/da con un mximo de 80 mg/da con disminucin progresiva si existe mejora, 20 mg/da tras 2 meses, y retirada entre los 6 y 9 meses) y ciclofosfamida (1,5-2 mg/kg/da hasta conseguir una remisin estable [de 3 a 6 meses]). Posteriormente se debe mantener tratamiento inmunosupresor con frmacos menos txicos, al menos un ao. Para ello se recomienda azatioprina o metotrexato. En caso de hemorragia pulmonar, insuficiencia renal severa que precisa dilisis o presencia de anticuerpos antimembrana basal glomerular, se puede asociar al tratamiento plasmafresis. El algoritmo teraputico se resume en la figura 2.

Glomerulonefritis membranoproliferativa
El tratamiento de la glomerulonefritis membranoproliferativa idioptica actualmente no est definido de una forma clara. En casos con funcin renal normal y proteinuria no nefrtica, se considera el tratamiento con inhibidores de la enzima de conversin de la angiotensina/antagonistas de los receptores de la angiotensina II (IECA/ARA II), si es posible en combinacin. En casos con empeoramiento de la funcin renal o proteinuria en rango nefrtico, se recomienda tratamiento con cido acetilsaliclico, dipiridamol o su combinacin durante 12 meses. Los estudios realizados al respecto ofrecen diferentes resultados: en un estudio se reduce la proteinuria, pero con una pequea alteracin de la funcin renal, y en otro se demuestra un enlentecimiento en la progresin de la insuficiencia renal, pero no existen cambios en la proteinuria. Un estudio retrospectivo con grupo control demuestra una reduccin significativa de la proteinuria en pacientes tratados con micofenolato mofetil y esteroides. Este tratamiento se podra considerar en casos con mala evolucin y persistencia de la proteinuria, aunque est claro que no hay suficiente evidencia para la generalizacin de su uso. El algoritmo teraputico se detalla en la figura 3.

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GN membranoproliferativa

Funcin renal normal Proteinuria no nefrtica

Deterioro funcin renal Proteinuria nefrtica

Rpido deterioro funcin renal Semilunas

IECA/ARA II

IECA/ARA II AAS (325 mg/da) y/o dipiridamol (75-100 mg/da) 12 meses

Choques esteroides Prednisona + ciclofosfamida

Proteinuria persistente

Micofenolato mofetilo + esteroides

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Fig. 3.

Algoritmo teraputico de la glomerulonefritis membranoproliferativa idioptica.

mismos, con reduccin de la proteinuria y de la progresin hacia la insuficiencia renal crnica terminal. Otro estudio demostr resultados favorables en pacientes con elevado riesgo de progresin. El mayor inconveniente de estos estudios es que no todos los pacientes se tratan con IECA/ARA II y las cifras de TA no se mantienen segn los objetivos actualmente recomendados (TA inferior a 125/75 mmHg). De hecho, el efecto beneficioso del tratamiento con esteroides es menos evidente en los pacientes que presentan mejores controles tensionales. En algunos estudios se ha demostrado una prevencin de la progresin de la insuficiencia renal con el tratamiento con ciclofosfamida (1,5 mg/kg/da) durante 3 meses, seguida de azatioprina (1,5 mg/kg/da) durante al menos 2 aos y esteroides. En pacientes con sndrome nefrtico e histologa compatible con mnimos cambios en la biopsia asociada al depsito mesangial de IgA s se recomienda una pauta de tratamiento con esteroides de modo similar a como se hace en esta entidad. En el caso de deterioro agudo o subagudo de la funcin renal con semilunas en ms del 50% de los glomrulos, se debe tratar como una glomerulonefritis rpidamente progresiva con esteroides y ciclofosfamida. Otras medidas, como el aceite de pescado, podran ejercer un efecto beneficioso, aunque existe controversia, porque hay estudios aleatorizados con grupo control que sugieren un efecto renoprotector y otros que no. Parece razonable ofrecer al paciente la posibilidad de su uso y dejarlo a su eleccin. Algunos trabajos con micofenolato mofetil obtienen reducciones de la proteinuria, sobre todo en fases precoces de la enfermedad, pero son muy escasos los estudios controlados y aleatorizados y con pocos pacientes, no mostrando

GN: glomerulonefritis; AAS: cido acetilsaliclico; IECA: inhibidores de la enzima de conversin de la angiotensina; ARA: antagonistas de los receptores de la angiotensina II.

deterioro de la funcin renal y sin otros criterios de mal pronstico sobreaadidos. No obstante, hay clnicos que prefieren iniciar el tratamiento con la pauta que ms fiablemente ha demostrado su eficacia (esteroides ms citostticos). El algoritmo teraputico queda expuesto en la figura 4. Existen otras pautas alternativas cuya efectividad no est ampliamente probada porque los estudios son limitados, pero pueden constituir nuevas opciones en el futuro. Con micofenolato mofetil se han realizado estudios retrospectivos y no controlados en pacientes resistentes a tratamiento con esteroides, citotxicos o ciclosporina, con reducciones significativas de la proteinuria.

Nefropata mesangial IgA

En los casos con hematuria macroscpica recurrente o hematuria microscpica, sin hipertensin arterial (HTA) y con funcin renal conservada, no se requiere un tratamiento especfico. Los pacientes con ms riesgo de progresin de insuficiencia renal son los que presentan HTA, proteinuria mayor de 1 g en 24 horas y disminucin del filtrado glomerular al diagnstico. En este caso se recomienda tratamiento con IECA/ARA II, preferiblemente de forma combinada si se toleran por su mayor efecto antiproteinrico, manteniendo un control estricto de la TA (inferior a 125/75 mmHg). Se han realizado estudios con diferentes agentes inmunosupresores, aunque hasta el momento no hay suficiente evidencia para recomendar su uso con absoluta seguridad. Un metaanlisis referente al tratamiento con esteroides que inclua 341 pacientes describe los efectos beneficiosos de los
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GN membranosa

Observacin

Proteinuria no nefrtica

SN < 1 ao

SN > 1 ao Varn > 50 aos, proteinuria > 7 g Complicaciones SN

Deterioro funcin renal Semilunas Dao tubulointersticial

IECA/ARA II

Medidas generales Dieta sin sal, IECA, ARA II, estatinas, antiagregacin, diurticos

Pauta de Ponticelli o anticalcineurnicos 6-12 meses

Pauta de Ponticelli

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Fig. 4.

Algoritmo teraputico de la glomerulonefritis membranosa.

Respecto al tratamiento con micofenolato mofetilo, falta experiencia para recomendar su utilizacin. En un estudio retrospectivo se consigui un efecto beneficioso con remisin del sndrome nefrtico en la mayora de los casos. Podra ser una opcin si existe dependencia a los corticoides y a la ciclosporina. El algoritmo teraputico se resume en la figura 6.

GN: glomerulonefritis. SN: sndrome nefrtico; IECA: inhibidores de la enzima de conversin de la angiotensina; ARA: antagonistas de los receptores de la angiotensina II.

todos ellos resultados favorables. El algoritmo teraputico se resume en la figura 5.

Sndrome nefrtico por lesiones mnimas

El tratamiento de esta patologa consiste en la administracin de esteroides. Se trata de una enfermedad que cursa en brotes, por lo que el objetivo del tratamiento es prevenir las recadas e inducir lo ms rpidamente posible la remisin. El problema fundamental se plantea cuando hay corticodependencia (necesidad de mantener cierta dosis de esteroides para evitar la recada) o corticorresistencia (falta de respuesta al tratamiento esteroideo), que obligan a considerar otras alternativas teraputicas por yatrogenia medicamentosa si se prolonga el tratamiento o por falta de respuesta. Los agentes alquilantes, como la ciclofosfamida o el clorambucil, han demostrado ser eficaces, manteniendo remisiones ms prolongadas que la ciclosporina. Por ello se consideran la primera opcin teraputica si existe corticodependencia. En los casos de corticorresistencia no es infrecuente que en la histologa existan lesiones de glomeruloesclerosis segmentaria y focal, por lo que si hay dudas se debe considerar la repeticin de la biopsia renal. Si se confirma la lesin por cambios mnimos, la ciclosporina junto con dosis bajas de esteroides ha proporcionado buenos resultados. La ciclosporina se considera un agente ahorrador de esteroides, porque permite disminuir la dosis de los mismos, pero no hay que olvidar su efecto nefrotxico, por lo que se recomienda no sobrepasar la dosis de 5 mg por kg de peso. Por otro lado, son frecuentes las recidivas tras su retirada, por lo que las pautas de tratamiento se prolongan hasta 12 meses tras la remisin con lenta disminucin de la dosis.

Glomeruloesclerosis segmentaria y focal

La primera opcin teraputica que se propone en esta patologa, por ser la menos agresiva, es la utilizacin de IECA/ ARA II aislados o en combinacin, en dosis altas si es necesario. Este tratamiento est indicado por su efecto antiproteinrico, puesto que la proteinuria es un conocido factor de progresin de insuficiencia renal crnica. El objetivo es mantener una proteinuria en rango no nefrtico y, si se consigue, no es necesario recurrir a terapia inmunosupresora. Si no hay respuesta habra que considerar el tratamiento con esteroides, con una duracin prolongada (actualmente se propone tratar al menos con un ciclo de 6 meses). A los 3 meses de tratamiento se puede hacer una valoracin de cmo est siendo la respuesta. Si no se consigue una respuesta eficaz, la siguiente opcin teraputica es el tratamiento con anticalcineurnicos. Con la ciclosporina y el tacrolimus se han obtenido respuestas aceptables, aunque las recadas son frecuentes. Por ello se recomiendan ciclos prolongados de al menos 1 ao, con disminucin lenta de la dosis para intentar evitar la dependencia. Este tratamiento estara contraindicado si existe deterioro de la funcin renal, por su efecto nefrotxico. Aunque son escasos, los ltimos estudios realizados con
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GN Mesangial IgA

Hematuria aislada

Proteinuria > 0,5 g/da HTA Disminucin FG

Sndrome nefrtico

Deterioro funcin renal

Seguimiento IECA, ARA II, Control TA

Biopsia: cambios mnimos

Biopsia: semilunas

Esteroides Deterioro funcin renal

Esteroides + ciclofosfamida

Esteroides o Esteroides + inmunosupresores

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Fig. 5.

Algoritmo teraputico de la glomerulonefritis mesangial IgA.

Bibliografa recomendada
Importante Muy importante Metaanlisis Ensayo clnico controlado Epidemiologa
Barratt J, Feehally J. Treatment of IgA nephropathy. Kidney Int. 2006;69(11):1934-8. Morales E, Gutirrez E, Hernndez E, Praga M. Tratamiento actual de las nefropatas glomerulares primitivas. Nefrologa e Hipertensin. 2006;2: 16-34. Praga M. Tratamiento de la glomeruloesclerosis segmentaria y focal. Nefrologa. 2005;25:612-21. Praga M. Tratamiento de la glomerulonefritis membranosa. Nefrologa. 2005; 467-74. Rodrguez-Iturbe B. Glomerulonefritis endocapilar aguda. En: Hernando L, Aljama P, Arias M, Caramelo C, Egido J, Lamas S, editores. Nefrologa clnica. Madrid: Panamericana; 2003. p. 308-15.

GN: glomerulonefritis. FG: filtrado glomerular; HTA: hipertensin arterial; IECA: inhibidores de la enzima de conversin de la angiotensina; ARA: antagonistas de los receptores de la angiotensina II; TA: tensin arterial.
agentes alquilantes en la glomeruloesclerosis segmentaria y focal no aportan ventajas frente a otros frmacos. En uno de los trabajos realizados, se compara de forma prospectiva la evolucin en pacientes tratados con clorambucil frente a ciclosporina, no encontrndose mejora de los resultados con clorambucil. En otros estudios realizados en pacientes resistentes al tratamiento esteroideo, los ciclos cortos de agentes alquilantes no lograron respuestas significativas. Por ello y por la mayor gravedad de sus efectos secundarios, su utilizacin actualmente queda relegada en esta entidad. Los estudios con micofenolato mofetil se han realizado en series con un pequeo nmero de pacientes y no son controlados, pero se han obtenido respuestas favorables con disminucin de la proteinuria. Se perfila como una alternativa a los anticalcineurnicos, sobre todo en los casos con alteracin de la funcin renal. El algoritmo teraputico queda resumido en la figura 7.

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Sndrome nefrtico por cambios mnimos

Prednisona 1 mg/kg/da Mantener 4 semanas tras remisin Mximo 12-16 semanas

Recidiva

Resistencia

Prednisona

Considerar biopsia renal

Recidivas frecuentes o corticodependencia

Se confirma cambios mnimos

Ciclofosfamida 2 mg/kg/da 8-12 semanas 1 ciclo nico

Esteroides (10 mg/da) + ciclosporina (3-5 mg/kg/da) 12 meses

Recidiva

Esteroides (10 mg/da) + ciclosporina (3-5 mg/kg/da) 12 meses

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Fig. 6.

Algoritmo teraputico del sndrome nefrtico por cambios mnimos.

GN segmentaria y focal
IECA/ARA II

No respuesta

Esteroides 1 mg/kg/da 6 meses

No respuesta

Sin insuficiencia renal

Con insuficiencia renal

Anticalcineurnicos 12-24 meses

Micofenolato mofetilo

No respuesta

Micofenolato mofetilo
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Fig. 7.

Algoritmo teraputico de la glomerulonefritis segmentaria y focal.

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GN: glomerulonefritis; IECA: inhibidores de la enzima de conversin de la angiotensina; ARA: antagonistas de los receptores de la angiotensina II,
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