COLE POLYTECHNIQUE COLE SUPRIEURE DE PHYSIQUE ET DE CHIMIE INDUSTRIELLES

CONCOURS DADMISSION 2000

FILIRE

PC

COMPOSITION DE CHIMIE
(Dure : 4 heures) Lutilisation des calculatrices nest pas autorise. Lpreuve comporte deux problmes indpendants.

I - Synthse biomimtique dun prcurseur de la progestrone

Pour allger lcriture, les candidats pourront ne faire gurer dans la reprsentation des molcules que la partie qui intervient dans la raction considre, tout en prcisant la lettre qui dsigne cette molcule.

Donnes Dplacements chimiques (ppm) en RMN de quelques types de protons de molcules organiques CH3 C CH3 C=C CH2 C=0 0,9-1 1,6-2,1 2,1-2,5 CH2 =C CH=CH(cyclique) CHC=O 4,5-6 5,2-6 2,4-2,8

Les ractions enzymatiques, la fois par leur ingniosit et leur grande slectivit, ont inspir les chimistes qui ont cherch les reproduire de manire classique pour synthtiser plus ecacement des molcules jusqualors trs diciles obtenir. Ainsi, des chercheurs ont dvelopp la synthse dune hormone, la progestrone, en utilisant comme tape cl la cyclisation lectrophile biomimtique du trinynol A en 1 -5 -pregnen-20-one, B.

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1. La synthse de B dbute par le chauage du ctoester C, reprsent ci-dessous, avec de lthane-1,2-diol dans le tolune, en prsence dune quantit catalytique dacide paratolunesulfonique (not APTS). Le produit D obtenu est alors transform in situ en compos E :

a) Donner la formule semi-dveloppe de D ; prciser la nature de la raction correspondant la formation de D, puis dtailler son mcanisme. b) Quelle relation disomrie existe-t-il entre les produits D et E ? Indiquer de manire simple comment lutilisation de la RMN proton permettrait dattribuer E sans ambigut la structure ci-dessus. c) Proposer un mcanisme illustrant la formation de E partir de D. Pourquoi lisomre E est-il plus stable que D ? 2. E est ensuite rduit par un excs d aluminohydrure de lithium (LiAlH4 ) dans lthoxythane anhydre pour fournir F, de formule brute C10 H16 O3 , qui est dshydrat en prsence dune solution dacide chlorhydrique 10 % dans le ttrahydrofuranne (not THF). Le produit G alors isol, de formule brute C8 H10 O, prsente en infrarouge une bande intense 1680 cm1 et aucune bande au-del de 3000 cm1 . En RMN proton, on observe en particulier un pic 5,4 ppm qui intgre pour deux protons, un pic 5,9 ppm qui compte pour un proton, et un pic singulet 2,1 ppm intgrant pour trois hydrognes. a) Donner la formule semi-dveloppe de F. b) Montrer que les donnes fournies sont compatibles avec la formation, aprs hydrolyse de la fonction actal de F en F, dune dinone conjugue (ctone conjugue avec deux doubles liaisons thylniques) dont on prcisera la formule semi-dveloppe, ainsi que le mcanisme de formation. c) Indiquer pourquoi il est ncessaire de protger la fonction ctone dans la premire tape de cette synthse. 3. Laction dune quantit quimolculaire de mthanolate de sodium sur le malonate de dimthyle CH2 (CO2 CH3 )2 dans le mthanol donne un ractif H, que lon fait ragir mole mole avec G pour obtenir aprs neutralisation le compos I ci-contre. 147

a) Justier le fait que le malonate de dimthyle possde des hydrognes caractre acide. Quel est le ractif H form ? b) Indiquer les autres sites possibles daddition nuclophile du ractif H sur la molcule G, et donner les structures des produits qui seraient alors obtenus. c) Par analogie avec la raction daddition dun nuclophile carbon sur une -none, proposer un mcanisme expliquant la formation de I. 4. On donne les orbitales molculaires obtenues par un calcul de Hckel sur G modlis par la 4,5-dimthylhexan-3,5-din-2-one, de formule brute C8 H12 O. Chaque substituant mthyle est dcrit dans cette modlisation comme un htroatome deux lectrons dni par les paramtres Me = + 2 et C-Me = 0, 7 . Latome doxygne est dni par les paramtres O = + et CO = , tant une grandeur ngative. Seuls les coecients sur loxygne et les carbones thylniques ont t tabuls ; la numrotation des carbones est celle de la nomenclature.

orbitale n E O C2 C3 C4 C5 C6 1 + 2, 52 0,188 0,285 0,258 0,364 0,312 0,124 2 + 2, 36 0,259 0,353 0,094 -0,130 -0,225 -0,095 3 + 2, 18 0,036 0,042 -0,061 -0,174 0,165 0,076 4 + 1, 56 -0,617 -0,347 -0,314 -0,143 -0,070 -0,045 5 + 1, 18 -0,410 -0,073 0,280 0,403 0,435 0,370 6 + 0, 64 0,404 -0,147 -0,550 -0,202 0,349 0,549 7 0, 35 0,319 -0,429 -0,260 0,519 0,189 -0,545 8 1, 23 0,259 -0,577 0,362 0,132 -0,504 0,411

nergies et coecients des orbitales molculaires de la 4,5-dimthylhexan-3,5-din-2-one a) Aprs avoir prcis la formule semi-dveloppe de la 4,5-dimthylhexan-3,5-din-2-one, identier ses orbitales frontires. b) Quelle est lorbitale considrer pour tudier la ractivit de cette molcule avec un nuclophile comme lanion du malonate de dimthyle ? Sur quel carbone se fera prfrentiellement laddition dun tel nuclophile ? Justier. c) Daprs cette analyse, I est-il le produit majoritaire attendu ? Quel autre facteur peut orienter la raction vers la formation de ce produit ? 5. Le compos I, dabord saponi par une solution de soude, est ensuite chau en prsence dacide chlorhydrique. Cette raction qui saccompagne dun dgagement gazeux donne naissance au produit J de formule brute C10 H14 O3 . J chau dans le mthanol en prsence dune quantit catalytique dAPTS engendre la formation de K. a) Schmatiser la squence de ractions qui mne K. Quelle est la nature du gaz dgag ? 148

b) Dtailler le mcanisme de ltape au cours de laquelle se produit ce dgagement gazeux. 6. Le groupement ctone de K est ensuite protg par raction avec un excs dthane1,2-dithiol (HSCH2 CH2 SH) dans le mthanol, en prsence de triuorure de bore complex par lthoxythane : BF3 .(C2 H5 )2 O. Le compos L obtenu (de formule brute C13 H20 O2 S2 ), possde une grande stabilit la fois en milieu basique et en milieu acide. Son spectre de RMN du proton prsente notamment des dplacements chimiques caractristiques 1,7 ppm et 5,6 ppm qui correspondent deux singulets intgrant dans un rapport 3 :1. a) Sachant que lthane-1,2-dithiol donne avec un groupement carbonyle une raction quivalente celle de lthane-1,2-diol (cf. question 1.a)), en dduire la formule semi-dveloppe du produit L, en accord avec les donnes RMN ci-dessus. b) Rappeler les structures lectroniques des atomes de bore et de uor. En dduire la formule de Lewis de BF3 , ainsi que sa gomtrie. Quelle proprit cela met-il en vidence, permettant notamment dexpliquer le type de complexe que BF3 donne avec lthoxythane ? c) En dduire le rle de BF3 dans la raction de protection du groupement ctone de K. d) Quel compos L obtiendrait-on par action de lthane-1,2-diol en prsence dAPTS sur K ? 7. L, aprs hydrolyse basique temprature ambiante, conduit M qui est chau dans lactate dthyle avec une quantit quimolculaire de (R)-(+)-1-phnylthanamine. Par refroidissement, il cristallise un sel N, qui est puri par trois recristallisations successives. N, dont la conguration absolue des carbones asymtriques est (R, R), est ensuite trait par une solution aqueuse dacide chlorhydrique pour conduire, aprs extraction avec de lactate dthyle, O qui prsente un pouvoir rotatoire spcique positif. a) Rappeler la signication des prxes (R) et (+). Donner la formule topologique de la (R)-(+)-1-phnylthanamine. b) Donner la formule semi-dveloppe de M. Possde-t-il des carbones asymtriques ? Prciser, en justiant, si ce compos est optiquement pur. c) Expliquer pourquoi il est possible disoler N cristallis. Quelle est sa formule topologique ? Pourquoi faut-il purier N par recristallisation ? d) Quelle est la formule topologique de O ? Comment sappelle lopration qui permet dobtenir O partir de M ? 8. O est maintenant rduit avec un excs de LiAlH4 dans le THF pour donner P qui est trait par un quivalent de TsCl (chlorure de lAPTS) dans la pyridine pour fournir Q. Laction dune solution sature diodure de sodium dans la propanone sur Q conduit R qui, aprs extraction, est oppos la triphnylphosphine pour donner naissance S, de formule brute C30 H34 IPS2 . a) Donner les structures des composs P S.

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b) Prciser les mcanismes permettant la transformation de P en Q, et de Q en R. c) Quelle est la nature de la raction conduisant S ? Justier. 9. A une suspension de S dans le THF basse temprature est ajout un lger excs de phnyllithium en solution dans le THF, puis une quantit quimolculaire de laldhyde reprsent ci-contre. Un traitement ultrieur (appel modication de Schlosser) permet dobtenir, au lieu du mlange T + T attendu, le compos T trs majoritaire, de formule brute C23 H34 S2 , qui possde deux doubles liaisons de conguration E , et qui est le prcurseur direct de la molcule A. Rappeler le nom de la raction qui conduit T, puis crire les quations-bilan correspondant la formation de T. 10. Aprs dprotection de la fonction ctone de T, puis rduction, lalcool A obtenu est agit en milieu acide dans un solvant ionisant pour fournir B optiquement pur avec un bon rendement. a) Imaginer un mcanisme, faisant intervenir le carbocation ci-aprs, qui permette dexpliquer la formation de B par cyclisation concerte de A (on ne tiendra pas compte de la strochimie). b) Combien de centres asymtriques sont crs et controls au cours de cette tape ? c) Quel compos obtiendrait-on si la synthse avait t poursuivie avec M la place de O ?

II - Dosages par spectrophotomtrie UV-Visible

Les parties 3 et 4 de ce problme peuvent tre traites dans un ordre quelconque. Dans lcriture symbolique des direntes formes acido-basiques, les charges ventuelles sont omises pour simplier lcriture. Les indicateurs colors acido-basiques, appels aussi molcules sondes de pH, sont des molcules dont les proprits spectroscopiques, en gnral labsorption dans lUV-visible, dpendent du pH de la solution. Elles prsentent lavantage dtre ecaces des concentrations trs faibles. Cette technique est lune des rares permettant une mesure de pH dans des volumes infrieurs aux mm3 et allant jusquau m3 . Le problme montrera comment de telles sondes sont tudies, puis comment elles peuvent tre utilises pour une tude cintique. Dans tout le problme, la longueur de la cuve l est prise gale 1 cm, et le solvant est leau. 150

Premire partie : gnralits

Une solution de colorant de concentration c, absorbant une longueur donde , avec un coecient dabsorption molaire , est place dans une cuve de longueur l lintrieur dun spectromtre UV-visible. A partir du rapport de lintensit mesure I sur lintensit initiale I0 , on peut dnir labsorbance A, ou densit optique. 1. Quelle relation existe-t-il entre I , I0 et A ? Rappeler la loi de Beer-Lambert. 2. Une solution de concentration c = 1, 0 105 mol L1 prsente une absorbance de 0,020 dans une cuve de trajet optique 1 cm. Quel est le coecient dabsorption molaire de la molcule, exprim en mol1 L cm1 ? Sachant quil nest pas possible de mesurer des absorbances suprieures 2, quelle est la concentration maximale que lon puisse mesurer ? Commenter cette valeur. 3. Montrer que pour une solution contenant n espces Xi , de concentrations respectives ci , et de coecients dabsorption molaire respectifs i , labsorbance de la solution est l(ci i ). En dduire labsorbance A pour une solution de deux composs en fonction de l, 1 , 2 , la concentration totale c0 et de x1 , la fraction molaire en X1 , dnie comme le rapport du nombre de moles de X1 au nombre total de moles X1 +X2 . 4. Les drivs des phnols sont utiliss comme sondes de pH grce leurs proprits spectroscopiques et acido-basiques. Quelle caractristique possdent les molcules qui prsentent une bande dabsorption dans lUV-visible ? Quel est le phnomne lorigine de cette absorption ? Les composs aromatiques font-ils partie de cette famille ? Pourquoi ? Deuxime partie : dosage dun acide faible

Le p-nitrophnol est un acide faible. Son pKa, voisin de 7, peut tre dtermin par dosage pHmtrique et par dosage spectrophotomtrique. La gure 1 montre la courbe de titrage de 10 mL dune solution de p-nitrophnol de concentration 1, 0 104 mol L1 par de la soude 1, 0 102 mol L1 . Les courbes de rpartition des deux formes acide-base conjugues, obtenues par simulation, sont galement reprsentes (pourcentages rapports lchelle de droite). 1. Comment expliquez vous la trs faible amplitude du saut de pH autour du point dquivalence ?

Figure 1

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2. Quelles sont les conditions, satisfaites ici, faisant que lon ait pH = pKa la demiquivalence ? Quelle dicult exprimentale voyez-vous nanmoins lutilisation de cette mthode pour la dtermination du pKa, dans le cas o la concentration du p-nitrophnol ne serait pas connue avec une grande prcision ? On dsigne par x le rapport du nombre de moles de soude ajout au nombre de moles de p-nitrophnol initial. Que vaut d(pH)/dx pour x = 0,5 ? Si lon admet que x ne peut tre dtermin qu 10 % prs, quelle sera lincertitude rsultante sur la dtermination de pKa ? On prendra ln(10) = 2,30 = 1/0,435. Le titrage prcdent est suivi par spectrophotomtrie UV-visible. On obtient les courbes de la gure 2. 3. Les longueurs donde des deux maximums observs sur la gure 2 sont respectivement 310 et 390 nm. Identier les deux formes du p-nitrophnol correspondantes. 4. Lorsque, une longueur donde iso , les deux espces ont le mme coecient dabsorption molaire iso , on observe sur les dirents spectres un point particulier appel point isobestique. Identier ce point sur la gure 2. Justier votre rponse. 5. La gure 3 donne les points reprsentant la variation de labsorbance A1 310 nm en fonction de labsorbance A2 390 nm. Soit Figure 2 i,BH et i,B les coecients dabsorption molaire du p-nitrophnol (BH) et du phnate (B) une longueur donde i , calculer Ai , labsorbance cette longueur donde. En dduire que la relation suivante est vraie quel que soit le pH : A1 (2,B 2,BH ) = A2 (1,B 1,BH ) l c0 (1,B 2,BH 1,BH 2,B ) Comparer avec les donnes exprimentales.

Figure 3

Figure 4 152

6. Montrer quil existe une relation linaire entre la fonction f = log[(A1 l 1,BH c0 )/(l 1,B c0 A1 )] et le pH. On donne sur la gure 4 les variations de f en fonction du pH. En dduire le pKa du p-nitrophnol. Comparer la prcision de cette mthode avec celle rsultant dun dosage simple pHmtrique. Troisime partie : application au dosage dun diacide faible

Sous sa forme neutre de formule ci-contre symbolise ensuite par HA, la 4-deoxypyridoxine est un ampholyte (compos amphotre). On considre le titrage de 10 mL dune solution de la forme acide de la 4-deoxypyridoxine (c1 = 104 mol L1 ), isole sous forme de son chlorhydrate, par de la soude 0,01 mol L1 . La courbe de titrage est reprsente sur la gure 5, de mme que les courbes de rpartition des direntes formes acido-basiques. 1. Sachant que le pKA du couple pyridinium/pyridine RNH+ /RN est voisin de 5 et le pKA du phnol/phnolate est voisin de 10, tablir un diagramme de prdominance des direntes formes en fonction du pH, en faisant gurer les formules semi-dveloppes. 2. En considrant la gure 5, interprter : a) la composition relle de la solution au point de dpart ; b) la prsence dun seul saut de pH visible, lequel permet nanmoins de dterminer la concentration c si elle nest pas connue avec prcision ; Figure 5 c) le non-passage de la courbe de titrage par les points pH = pKi aux deux points de demi-quivalence.

3. Que peut-on conclure de la dtermination des pKi par cette mthode ? 4. Ce dosage est suivi en mme temps par spectrophotomtrie UV-visible. On observe exprimentalement que toutes les courbes dabsorption ne passent pas par un point rpondant la dnition prcdente dun point isobestique. Proposer une interprtation.

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5. La gure 6 montre la variation de labsorbance A4 316 nm en fonction de labsorbance A3 247 nm. Quelques valeurs sont regroupes dans le tableau I. Chaque branche de la gure 6 est imputable la prsence de deux formes acido-basiques conjugues. Prciser lesquelles en justiant votre rponse. Figure 6 pH 5 5.2 5.4 5.6 6 9 9.5 9.7 9.9 10.1 10.3 A3 0.152 0.177 0.203 0.228 0.265 0.353 0.429 0.473 0.518 0.562 0.600 A4 0.316 0.399 0.485 0.565 0.684 0.728 0.622 0.563 0.500 0.439 0.387 Tableau I 6. On peut dnir deux fonctions f1 = log[(A3 l3,AH2 c1 )/(l3,AH c1 A3 )] et f2 = log[(A3 l3,AH c1 )/(l3,A c1 A3 )] o 3,AH2 , 3,AH et 3,A dsignent respectivement les coecients dabsorption molaire de la forme acide, amphotre et basique 247nm. Expliquer pourquoi f1 est nulle pour pH = pK1 et f2 est nulle pour pH = pK2 . En dduire les pKa de la 4-deoxypyridoxine. Quelle est la prcision de cette mthode ? Quatrime partie : tude cintique de la diusion membranaire f1 -0.260 -0.060 0.140 0.340 0.741 f2

-0.820 -0.320 -0.120 0.080 0.280 0.480

Les vsicules ou liposomes sont des assembles de molcules qui sorganisent en bicouches formant elles mmes une enveloppe ferme de forme sphrique. Le compartiment intrieur dune vsicule est donc spar de lextrieur, cest--dire de la solution, par la bicouche lipidique, et 154

la vsicule se comporte donc comme un micro rservoir dont la taille est infrieure au micron. Ces vsicules sont utilises pour encapsuler et transporter des principes actifs dans les industries pharmaceutiques et cosmtiques. La diusion des molcules au travers de la membrane permet une libration lente et contrle de ces molcules. Le compartiment interne des vsicules est rempli dune solution de pH initial pHi et dune sonde indicatrice de pH dont la constante dacidit est KA . Le pH extrieur des vsicules est initialement identique celui lintrieur, mais la solution extrieure ne contient pas dindicateur color. A un instant t = 0, on acidie brusquement le milieu un pH nal pHf . 1. Quels sont les pH mesurs respectivement par le pH-mtre et par absorptiomtrie ? Sontce les mmes ? La diusion des protons au travers de la membrane est lente. Le volume extrieur tant trs grand devant le volume intrieur des vsicules, comment la mesure de pH par spectrophotomtrie permet-elle dtudier cette diusion ? On pourra sappuyer sur un schma. 2. Soient c0 la concentration totale de sonde et h = [H+ ]. Etablir la relation suivante : g = (A lc0 B )/(lc0 BH A) = h et dterminer la constante . 3. Le graphe de g en fonction du temps donne une droite. La concentration en protons lintrieur de la vsicule varie-t-elle linairement ou exponentiellement ? 4. La pente de cette droite est 10 s1 . Sachant que pKa = 7, quelle est la vitesse daugmentation de la concentration des protons lintrieur des vsicules en mol L1 s1 ? Combien de temps faut-il pour que la concentration en protons augmente de 104 mol L1 ?

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