Seo

Princpios gerais
Captulo 1. Captulo 2.
A inveno de frmacos e a indstria farmacutica / 3 Farmacocintica: a dinmica da absoro, distribuio, ao e eliminao dos frmacos / 17 Farmacodinmica: mecanismos de ao dos frmacos / 41 Toxicidade por frmacos e envenenamento / 73 Transportadores de membrana e resposta s substncias teraputicas / 89 Metabolismo dos frmacos / 123 Farmacogentica / 145

Captulo 3. Captulo 4. Captulo 5. Captulo 6. Captulo 7.

Captulo

A inveno de frmacos e a indstria farmacutica

Suzanne M. Rivera e Alfred Goodman Gilman *

A primeira edio deste livro, publicada em 1941, com frequncia considerada como organizadora do campo da farmacologia dando-lhe validade intelectual e identidade acadmica. A primeira edio iniciava com O objeto da farmacologia amplo e compreende o conhecimento da origem das propriedades fsicas e qumicas, composio, aes siolgicas, absoro, destino, excreo e usos teraputicos dos frmacos. O frmaco pode ser denido, grosseiramente, como qualquer substncia qumica que afeta o protoplasma vivo, sendo poucas substncias excludas por esta denio. As duas armaes permanecem teis. Esta primeira seo da 12a edio deste livro-texto disponibiliza subsdios para estas denies explorando os processos de inveno e desenvolvimento de frmacos em uma entidade teraputica, acompanhado das propriedades bsicas das interaes entre frmacos e sistemas biolgicos: farmacodinmica, farmacocintica (incluindo transporte e metabolismo dos frmacos) e farmacogentica. A seo subsequente trata do uso dos frmacos como agentes teraputicos em humanos. Intencionalmente usamos o termo inveno para descrever os processos pelos quais um novo frmaco identicado e introduzido na prtica mdica, ao invs do termo descoberta, mais tradicional. Esta alterao semntica signicativa foi sugerida por nosso colega, mdico Michael S. Brown, e apropriada. No passado, os frmacos eram descobertos como produtos naturais e usados como tal. Hoje, os frmacos teis raramente so descobertos escondidos em algum lugar esperando serem achados; preferivelmente eles so esculpidos e introduzidos com base em experimentao e otimizao de vrias propriedades independentes. O termo inveno enfatiza este processo. H pouca casualidade.

DAS ANTIGAS EXPERINCIAS COM PLANTAS QUMICA MODERNA

A fascinao, e s vezes a paixo, do homem pelas substncias qumicas que alteram funes biolgicas (ou seja,
*Alfred G. Gilman atua no Comit de Diretores da Eli Lilly & Co. e Re-

generon Pharmaceuticals e reconhece potencial conito de interesses.

os frmacos) antiga e resulta da sua experimentao e dependncia das plantas. A maioria das plantas tem razes e so capazes de realizar sntese qumica produzindo compostos nocivos com objetivo de se defender, e que os animais aprenderam a evitar e o homem a explorar. Vrios exemplos foram descritos nas edies anteriores deste texto: a avaliao do caf (cafena) pelo prior de um convento rabe que observou o comportamento saltitante e brincalho de cabras por toda a noite aps ingerir os gros do cafeeiro, o uso de cogumelos ou da dormideira (que contm os alcaloides da beladona atropina e escopolamina) pelos envenenadores prossionais e o uso diferenciado da beladona (bela mulher) para dilatar as pupilas. Outros exemplos incluem o uso da erva chinesa ma huang (que contm efedrina) por mais de 5.000 anos como estimulante circulatrio, echas contendo venenosos curare usados por sculos pelos ndios sul-americanos para paralisar e matar animais caados para sua alimentao, suco da papoula (pio) contendo morna (denominao oriunda do grego, Morfeu, o deus dos sonhos) para alvio e controle de disenterias. A morna obviamente tambm tem propriedades viciantes, mimetizada de certa forma por outros produtos naturais problemticos (recreativos) como nicotina, cocana e etanol. Ainda que vrios organismos terrestres e marinhos continuem sendo fontes valiosas de compostos de ocorrncia natural com vrias atividades farmacolgicas, incluindo especialmente os efeitos letais em microrganismos e clulas eucariticas, a inveno de frmacos por sntese passou a ser uma opo melhor com o desenvolvimento da qumica orgnica sinttica que oresceu nos ltimos 150 anos. Esta revoluo comeou na indstria de tintas. Tintas, por denio, so compostos corados com anidade seletiva pelos tecidos biolgicos. Estudos destas interaes levaram Paul Ehrlich a postular a existncia de receptores qumicos nos tecidos que interagem com um corante e o xam. De modo similar, Ehrlich props que receptores exclusivos, em microrganismos ou parasitas podiam reagir especicamente com certas substncias e que esta seletividade pouparia os tecidos normais. O trabalho de Ehrlich culminou com a inveno da arsfenamina em 1907, patenteada como salvarsan,

sugestivo da esperana que a qumica seria a salvao da humanidade. Este composto contendo arsnico e outros compostos orgnicos arsenicais foram inestimveis na quimioterapia da slis at a descoberta da penicilina. Durante aquele perodo e graas ao trabalho de Gerhard Domagk, outro corante, o prontosil (a primeira sulfonamida til clinicamente) revelou-se especialmente ecaz no tratamento de infeces estreptoccicas. Nascia a era da quimioterapia antimicrobiana, e a fascinao com corantes disseminou-se por todo e quase innito espectro dos compostos orgnicos. A colaborao da farmacologia com a qumica, por um lado, e com a clnica mdica, por outro, tornou-se a principal fonte de tratamento ecaz das doenas, em particular a partir da metade do sculo XX.

FONTES DE FRMACOS
Molculas pequenas so a tradio
Com exceo de alguns poucos hormnios de ocorrncia natural, como a insulina, a maioria dos frmacos era de molculas orgnicas pequenas (tipicamente < 500 Da) at que o desenvolvimento da tecnologia do DNA recombinante permitiu a sntese de protenas de vrios organismos (bactrias, leveduras) e de clulas de mamferos, no incio da dcada de 1980. A abordagem usual para inveno de um frmaco de molcula pequena era passar em revista uma coleo de substncias (biblioteca) procura de compostos com as caractersticas desejadas. Uma alternativa era sintetizar e focar em substncias intimamente relacionadas com alguma substncia conhecida como participante de reao biolgica de interesse (p. ex., os congneres de um substrato especco de enzima escolhidos como possveis inibidores da reao enzimtica), uma estratgia particularmente importante na descoberta de frmacos anticncer. Enquanto no passado a descoberta de frmacos resultava de observaes acidentais do efeito de extratos de plantas ou substncias individuais administradas a animais ou ingeridas pelo homem, a abordagem atual se apia no escrutnio altamente focalizado de bibliotecas contendo centenas de milhares ou mesmo milhes de compostos capazes de interagir com um alvo molecular especco ou de produzir uma determinada resposta biolgica (ver Alvos da ao de frmacos mais adiante neste captulo). As bibliotecas qumicas so sintetizadas usando tcnicas modernas de sntese qumica orgnica, como a qumica combinatorial que cria grandes colees de substncias qumicas relacionadas, as quais podem ser testadas quanto a atividade em sistemas altamente especcos. A sntese orientada na diversidade tambm tem valor bvio, pois os produtos naturais (colees de plantas ou animais marinhos) so fontes de estruturas qumicas novas e s vezes extremamente complexas.

Escrutnios automatizados empregando sistemas robticos podem produzir centenas de milhares de amostras em poucos dias. As reaes so realizadas em bandejas contendo uma matriz de pequenos poos (tipicamente 384 ou 1.536). Os reagentes e amostras a serem testados so colocados nas placas e distribudos por robs, usando tecnologia de jato de tinta. So usados volumes mnimos poupando as amostras qumicas. Os testes so muito sensveis, especcos e desenhados para dar sinais facilmente detectveis, em geral uma alterao na absoro ou emisso de luz (uorescncia, luminescncia ou fosforescncia) ou alterao em um substrato radioativo. O sinal pode resultar da interao do frmaco potencial com um alvo proteico especco, como uma enzima ou protena receptora que se deseja inibir ou ativar com o frmaco. Como alternativa podem ser realizados escrutnios baseados em clulas. Por exemplo, uma clula pode ser programada para emitir um sinal uorescente quando o Ca2+ ui para o interior, como resultado de interao ligante-receptor. A programao celular alcanada transferindo os genes necessrios para clula, habilitando-a a realizar a funo de interesse. enorme o valor que o alvo proteico especco em um ensaio ou molculas usadas para habilitar a clula sejam de origem humana, obtidas por transcrio e translao de genes humanos clonados, para a especicidade do ensaio. Assim, sabe-se que os potenciais frmacos identicados nestes escrutnios reagem com a protena humana e no somente com seu equivalente (ortlogo) obtido de camundongos ou de outra espcie.

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PRINCPIOS GERAIS

Diversas variveis afetam a frequncia de sucesso obtido em um escrutnio. Entre os mais importantes esto a farmacoabilidade* do alvo e o rigor do escrutnio em termos da concentrao do composto que est sendo testado. O neologismo farmacoabilidade se refere facilidade com a qual a funo do alvo pode ser alterada na direo desejada por uma molcula orgnica pequena. Se o alvo proteico tem locais de ligao bem denidos para uma molcula pequena (p. ex., um local cataltico ou alostrico), as possibilidades de sucesso so excelentes. Se o objetivo usar uma molcula pequena para mimetizar ou impedir a interao entre duas protenas, o desao muito maior.

De sucesso a fracasso
Raramente um sucesso inicial no escrutnio resulta em frmaco comercivel. Os acertos iniciais com frequncia tm anidade modesta pelo alvo, carecem da desejada especicidade e das propriedades farmacolgicas de um frmaco de sucesso. Qumicos qualicados sintetizam derivados da molcula promissora fazendo substituies nas posies acessveis e desta forma comeam a denir as relaes entre a estrutura qumica e a atividade biolgica. Vrios parmetros podem exigir aperfeioamento, incluindo a anidade pelo alvo, atividade agonista/antagonista, permeabilidade atravs de membranas celulares, absoro e distribuio no organismo, metabolismo do frmaco e efeitos adversos. Enquanto esta abordagem era, no passado, realizada largamente por instinto e ensaio e erro, o moderno desenvolvimento dos frmacos
* N. de R.T. Os autores criaram um neologismo drugability. Para manter o esprito do captulo, optamos por traduzir como farmacoabilidade.

frequentemente usa a vantagem da determinao da estrutura de alta resoluo do suposto frmaco ligado ao seu alvo. A cristalograa de raios X oferece informaes estruturais pormenorizadas se a protena alvo pode ser cristalizada com o frmaco principal ligado a ela. Usando tcnicas de modelagem molecular e qumica computacional, a estrutura municia o qumico com informaes sobre as substituies que provavelmente melhoram o ajuste do frmaco com seu alvo e, assim, aumentam sua anidade (e de forma simultnea, espera-se, aumentem a seletividade). Outra tcnica valiosa para aprender a estrutura de um complexo frmaco-receptor a espectroscopia de ressonncia magntica (RM). A RM feita em solues, com a vantagem de no necessitar a cristalizao do complexo. Entretanto, as estruturas obtidas por espectroscopia de RM em geral no so to precisas quanto as da cristalograa de raios X e o alvo proteico no pode ser maior do que 35-40 kDa. A grande vantagem desta abordagem na inveno de frmacos que o sucesso pode ser alcanado inteiramente por meio de computao. Imagine uma base de dados contendo informaes pormenorizadas sobre milhes de substncias qumicas e um outro banco de dados contendo informaes estruturais detalhadas sobre todas as protenas humanas. A abordagem computacional passar todas as substncias qumicas sobre a protena de interesse para encontrar quais as que apresentam interaes de alta anidade. O sonho ainda mais ousado se adquirirmos a capacidade de escrutinar todas as substncias que se ligam ao alvo de interesse com todas as protenas humanas, para descartar os compostos que apresentam reaes indesejadas. Por m, tambm queremos prever as consequncias estruturais e funcionais de um frmaco que se liga ao alvo (um desao enorme), bem como as propriedades farmacocinticas relevantes da molcula de interesse. Estamos muito longe da realizao deste sonho fabuloso, contudo estamos avanados o suciente para imagin-lo e perceber que pode se tornar realidade algum dia. Sem dvida, a abordagem computacional tem sugerido novos usos para antigos frmacos e oferecido explicaes para os fracassos recentes de frmacos nos ltimos estgios do desenvolvimento clnico (p. ex., torcetrapibe, ver adiante) (Kim e cols., 2010; Kinnings e cols., 2009; Xie e cols., 2007, 2009).

embora anticorpos contra protenas estranhas sejam ocasionalmente problemticos. O hormnio do crescimento, usado contra o nanismo hiposrio, um caso de especicidade de espcie mais rigoroso: s o hormnio humano pode ser usado aps puricao de hipses coletadas em necropsias. O risco desta abordagem foi destacado quando pacientes que receberam o hormnio humano desenvolveram a doena de Creutzfeldt-Jakob (o equivalente humano do mal da vaca louca), uma doena neurolgica degenerativa fatal causada por protenas prons que contaminam a preparao do frmaco. Graas clonagem gentica e a capacidade de produzir grandes quantidades de protenas expressando o gene clonado em bactrias ou clulas eucariticas cultivadas em biorreatores enormes (30 mil litros), as protenas teraputicas atualmente utilizam preparaes altamente puricadas de protenas humanas (ou humanizadas). Protenas raras podem agora ser produzidas em quantidade, e as reaes imunolgicas so minimizadas. As protenas podem ser planejadas, personalizadas e otimizadas usando tcnicas de engenharia gentica. Outros tipos de macromolculas tambm podem ser usados em teraputica. Por exemplo, oligonucleotdeos antissenso so usados para bloquear a transcrio ou translao, pois so pequenos RNAs interferidores (siRNAs). Protenas utilizadas terapeuticamente incluem vrios hormnios, fatores de crescimento (p. ex., eritropoietina, fator estimulante de colnias de granulcitos) e citocinas, bem como cresce rapidamente o nmero de anticorpos monoclonais empregados no tratamento do cncer e doenas autoimunes. Os anticorpos monoclonais murinos podem ser humanizados (pela substituio de sequncias de aminocidos de camundongos por humanos). Alternativamente, os camundongos tm sido redesenhados substituindo seus genes crticos por equivalentes humanos de modo que eles produzem anticorpos completamente humanos. A teraputica proteica administrada por via parenteral e seus receptores ou alvos devem ser acessveis extracelularmente.

CAPTULO 1
A INVENO DE FRMACOS E A INDSTRIA FARMACUTICA

ALVOS DA AO DOS FRMACOS

Os primeiros frmacos resultaram da observao dos efeitos de plantas aps sua ingesto por animais. Podiam-se observar pelo menos alguns efeitos da(s) substncia(s) da planta e, como vantagem extra, saber que o extrato da planta ativo por via oral. Frmacos valiosos foram descobertos sem conhecer seu mecanismo ou local de ao. Embora esta abordagem continue til (p. ex., no rastreio da capacidade de produtos naturais matarem microrganismos ou clulas malignas), a inveno de frmacos atual usa em geral abordagem inversa parte da hiptese de que certa protena ou via tem um papel crtico na patogenesia de certa doena e que alterando a atividade desta protena ela por consequncia ser ecaz contra a doena. Surgem questes cruciais:

Grandes molculas so altamente importantes

Frmacos proteicos eram incomuns antes do advento da tecnologia do DNA recombinante. A insulina foi introduzida na medicina clnica para o tratamento da diabetes aps os experimentos de Banting e Best em 1921. A insulina pode ser produzida em grandes quantidades por puricao a partir de pncreas suno ou bovino obtidos de abatedouros. Estas insulinas so ativas no homem,

Algum consegue encontrar um frmaco que tem o efeito desejado contra seu alvo? A modulao da protena-alvo afeta a evoluo da doena? Este projeto faz sentido economicamente? Os esforos que so investidos para encontrar o frmaco desejado so determinados pela conana na resposta s duas ltimas questes.

O alvo suscetvel a frmacos?

A suscetibilidade de um alvo a uma molcula orgnica de baixa massa molecular depende da presena de locais de ligao que possam ser alcanados com considervel anidade e seletividade pelo frmaco. Se o alvo uma enzima ou um receptor para um ligante pequeno, -se encorajado a prosseguir. Se o alvo est relacionado com outra protena a qual apresenta, por exemplo, um local de ligao de um ligante regulador, tem-se esperana. Entretanto, se os ligantes conhecidos so peptdeos ou protenas com extensos conjuntos de contatos com seu receptor, o desao muito maior. Se o objetivo interromper interaes entre duas protenas, pode ser necessrio encontrar o ponto-chave que crucial para as interaes protena-protena. Alvos extracelulares so intrinsecamente mais fceis de alcanar e, em geral, somente alvos extracelulares so acessveis a frmacos macromoleculares.

As tcnicas modernas de biologia molecular oferecem novas e poderosas ferramentas para validar alvos potenciais de frmacos at ao ponto dos sistemas de modelos biolgicos assemelharem-se a biologia humana. Os genes podem ser inseridos, interrompidos e alterados em camundongos. Pode-se assim criar modelos de doena em animais ou mimetizar os efeitos de interrupo ou ativao a longo prazo em um determinado processo biolgico. Se, por exemplo, a interrupo de um gene que codica uma enzima ou receptor especcos tem efeitos bencos em um modelo murino vlido de doena humana, pode-se pressupor que o alvo potencial do frmaco tenha sido validado. As mutaes em humanos tambm podem fornecer informaes extraordinariamente valiosas. Por exemplo, mutao com perda de funo no gene PCSK9 (que codica proprotena subtilisina/hexina convertase do tipo 9) diminui acentuadamente o LDL colesterol no plasma e reduz o risco de infarto do miocrdio (Horton e cols., 2009). Esta simples, mas poderosa, observao fala em favor de um alvo de frmaco bem validado. Com base nestes achados, vrias indstrias farmacuticas procuram ativamente inibidores da funo PCSK9.

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PRINCPIOS GERAIS

Este esforo para inveno de frmacos vivel economicamente?

A inveno de frmacos e seu desenvolvimento so extraordinariamente caros, como ser discutido mais adiante neste captulo. A realidade econmica inuencia a direo da cincia. Por exemplo, os investidores de uma companhia em geral no gastam no desenvolvimento de produtos para doenas raras ou para doenas que s so comuns em regies do mundo subdesenvolvidas economicamente. Os recursos para investir em frmacos que atuem contra doenas raras ou doenas que afetam primariamente pases em desenvolvimento (especialmente doenas parasitrias) podem se originar dos pagadores de impostos ou de um lantropo muito rico; tais recursos em geral no vm de investidores privados envolvidos com empresas que precisam ser lucrativas.

O alvo foi validado?

Obviamente esta questo crtica. Uma resposta negativa, com frequncia s obtida retrospectivamente, a causa comum do fracasso na inveno de frmacos. Com base em extensos estudos de um processo biolgico, pode-se acreditar que a protena X tem um papel crtico em uma alterao patolgica daquele processo. Entretanto os sistemas biolgicos com frequncia tm elementos redundantes e so adaptveis. Quando a atividade da protena X , por exemplo, inibida por um frmaco, a redundncia no sistema pode permitir a compensao. O sistema tambm pode se adaptar presena do frmaco, talvez regulando a expresso do alvo ou de produtos de um gene funcionalmente relacionado. Em geral, quanto mais importante a funo, maior a complexidade do sistema. Por exemplo, vrios mecanismos que controlam a alimentao e o apetite e frmacos para controlar a obesidade so notoriamente difceis de encontrar. A descoberta do hormnio leptina que suprime o apetite foi baseada em mutaes no camundongo que causam a perda de leptina e/ou seu receptor; qualquer tipo de mutao resulta em obesidade tanto no camundongo quanto em humanos. A leptina pareceu, assim, uma maravilhosa oportunidade de tratar a obesidade. Contudo, indivduos obesos tm elevadas concentraes de leptina circulante e parecem insensveis a sua ao.

PESQUISA PR-CLNICA ADICIONAL

Seguindo a via recm-descrita pode-se obter uma molcula potencial que interage com um alvo validado e altera sua funo da forma desejada (seja aumentando ou inibindo as funes do alvo). Agora preciso considerar todos os aspectos da molcula em questo sua anidade e seletividade para interagir com o alvo, suas propriedades farmacocinticas (absoro, distribuio, metabolismo e excreo), questes como a sntese em larga escala ou puricao a partir de fontes naturais, suas propriedades farmacuticas (estabilidade, solubilidade, questes de formulao) e sua segurana. Pode-se tentar corrigir, na medida do possvel, alguma decincia

bvia modicando a prpria molcula ou alterando a forma como a molcula apresentada para uso. Antes de serem administrados em humanos, os frmacos potenciais so testados quanto a toxicidade geral monitorando as atividades de vrios sistemas em duas espcies de animais por um extenso perodo de tempo. Os compostos tambm so avaliados quanto carcinogenicidade, genotoxicidade e toxicidade reprodutiva. Para muitos destes testes so usados animais, apesar do valor preditivo dos resultados obtidos em espcies no humanas serem certamente imperfeitos, . Em geral so usados um roedor (em geral camundongo) e um no roedor (em geral coelhos). Quando possvel so usados testes in vitro e ex vivo, ambos para poupar animais e minimizar custos. Se for observado algum efeito indesejado, a questo bvia se baseada no seu mecanismo (i.e., causado por interao do frmaco com o seu alvo intencional) ou devido a efeito fora do alvo. No caso deste ltimo, resta a esperana de minimizar o efeito otimizando ainda mais a molcula. Antes que os ensaios de um novo frmaco em potencial sejam realizados nos EUA (i.e., antes que candidato a frmaco possa ser administrado a humanos) o responsvel deve preencher um formulrio IND* (Investigation New Drug) que um requerimento V.S. Food and Drug Administration (FDA; ver a prxima seo) para permitir a administrao de testes em humanos. O IND descreve as evidncias preliminares e racionais para a eccia em sistemas experimentais, bem como a farmacologia, toxicologia, qumica, fabricao e assim por diante. Tambm deve descrever o planejamento da pesquisa de frmacos em humanos. O FDA tem 30 dias para revisar o requerimento, neste tempo a agncia deve reprovar, solicitar mais informaes ou permitir os testes clnicos iniciais. Na falta de objees ou solicitao de mais informaes pelo FDA em 30 dias, pode-se iniciar o ensaio clnico.

precisas, necessrias para usar os medicamentos e alimentos na melhoria de sua sade, baseadas na cincia (FDA, 2009).
A primeira legislao relacionada com frmacos nos EUA, o Federal Food and Drug Act de 1906 diz respeito somente do transporte interestadual de alimentos e medicamentos adulterados ou falsicados. No havia obrigaes em estabelecer eccia e segurana dos medicamentos. Este Ato foi emendado em 1938, aps a morte de 105 crianas devido ao elixir de sulfanilamida, uma soluo de sulfanilamida em dietilenoglicol, um excelente, porm altamente txico solvente e ingrediente anticongelamento. A aplicao do Ato emendado foi conada ao FDA. Passaram a ser exigidos estudos de toxicidade, bem como a aprovao do NDA antes que um frmaco pudesse ser promovido e distribudo. Embora a segurana do novo frmaco devesse ser demonstrada, no era necessrio comprovar eccia. Na dcada de 1960, a talidomida, um frmaco hipntico sem bvias vantagens sobre outros, foi introduzida na Europa. Levantamentos epidemiolgicos estabeleceram que este frmaco ingerido no incio da gestao foi responsvel por uma grave e relativamente rara epidemia de defeitos congnitos, a focomelia. Em reao a esta catstrofe, o congresso dos EUA aprovou as emendas Harris-Kefauver a Food, Drug and Cosmetic Act em 1962. Esta emenda estabeleceu a exigncia de provas de eccia bem como documentao relativa segurana em termos de relao risco-benefcio para a entidade nosolgica a ser tratada (quanto mais grave a doena, maior o risco aceito).

CAPTULO 1
A INVENO DE FRMACOS E A INDSTRIA FARMACUTICA

Uma das responsabilidades primrias da agncia proteger o pblico de medicaes prejudiciais. Entretanto, o FDA claramente se defronta com um enorme desao, especialmente em vista da ampla crena que sua misso possivelmente no pode ser realizada com os recursos disponveis. Alm disso, os danos por frmacos que causam efeitos adversos no previstos, no so s o risco de um sistema imperfeito, mas tambm ocorrem danos quando o processo de aprovao atrasa a introduo de um novo frmaco com importantes efeitos bencos. A determinao da segurana e eccia anteriormente comercializao em massa exige consideraes cuidadosas.

ENSAIOS CLNICOS E O PAPEL DO FDA

O FDA a agncia reguladora do U.S. Department of Health and Human Services. Como misso, seu estatuto indica: o FDA responsvel por proteger a sade pblica assegurando a segurana, eccia e garantia dos frmacos humanos e veterinrios, produtos biolgicos, aparelhos mdicos, suprimento de alimentos da nao, cosmticos e produtos que emitem radiao. O FDA tambm responsvel pelo progresso da sade pblica ajudando a acelerar as inovaes que tornam os medicamentos e alimentos mais ecazes, seguros e acessveis; ajudar o pblico a obter informaes
* N. de R.T. Sigla em ingls para frmaco novo em investigao.

A conduo de ensaios clnicos

Os ensaios clnicos (considerando frmacos) so investigaes em humanos, com objetivo de adquirir informaes sobre as propriedades farmacocinticas e farmacodinmicas de um potencial frmaco. Dependendo da natureza e fase do ensaio, ele pode ser projetado para avaliar a segurana do frmaco, sua eccia no tratamento ou preveno de condies especcas em pacientes, sua tolerncia e efeitos adversos. Para um frmaco ser aprovado para comercializao nos EUA, deve ser comprovada uma eccia e ser estabelecida uma margem de segurana adequada. O U. S. National Institutes of Health destaca sete exigncias ticas que devem ser atendidas antes de poder-se iniciar o ensaio clnico que compreendem: valor social,

validade cientca, seleo justa e objetiva dos indivduos, consentimento informado, relao risco-benefcio favorvel, aprovao e superviso de um comit revisor independente (IRB) e respeito aos participantes. Tipicamente, os ensaios clnicos regulamentados pelo FDA so conduzidos em quatro fases. As trs primeiras so projetadas para estabelecer segurana e eccia, enquanto a fase IV, ensaios ps-comercializao, delineiam informaes adicionais com relao s indicaes, riscos, doses e esquemas de administrao ideais. A Tabela 1-1 e a Figura 1-1 resumem os aspectos importantes de cada fase do ensaio clnico, especialmente a evoluo de cada estgio sucessivo pelo relativamente longo e dispendioso processo. Quando os ensaios iniciais da fase III esto completos, o patrocinador (em geral uma companhia farmacutica) requer do FDA a aprovao para comercializar o frmaco; este requerimento denominado NDA ou (de Biologics Licence Application BLA; requerimento de licena biolgica). O requerimento acompanhado de relatrio tcnico (RT) que contm informaes abrangentes incluindo registro de casos individuais de centenas ou milhares de indivduos que receberam o medicamento durante a fase de testes III. O RT revisado por equipe de especialistas e o FDA pode convocar ajuda de especialistas externos nos casos complexos, em simpsios. O uso destes comits auxiliares externos amplia o grupo disponvel para ajudar a tomar decises importantes e difceis.

Sob as disposies do Prescription Drug User Fee Act (PDUFA; Ato da taxa de usurio de frmacos sujeitos a prescrio, institudo inicialmente em 1992 e renovado em 2007), as companhias farmacuticas subsidiam uma signicativa poro do oramento do FDA atravs de taxas de usurios, um esforo legislativo para acelerar o processo de reviso de aprovao de frmacos. O PDUFA tambm ampliou o programa do FDA na segurana de frmacos e aumentou os recursos para revisar as propagandas de frmacos na televiso. A ampliao da equipe do FDA em curso reduziu o tempo necessrio para apreciao, apesar disso o processo demorado. O prazo de 1 ano considerado padro. O objetivo so 6 meses se o frmaco candidato tem o status de prioridade por sua importncia em preencher uma necessidade no atendida. Antes de o frmaco ser aprovado para comercializao, a companhia e o FDA devem concordar sobre o contedo da bula as informaes ociais de prescrio. A bula descreve as indicaes aprovadas para uso do frmaco e as informaes farmacolgicas e clnicas, incluindo dosagem, reaes adversas, advertncias e precaues especiais. O material promocional usado pela companhia farmacutica no pode se desviar das informaes contidas na bula. importante que o mdico no que preso aos dizeres da bula; o mdico, nos EUA, pode legalmente prescrever o frmaco para qualquer propsito que considere razovel. Entretanto,

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PRINCPIOS GERAIS

Tabela 1-1 Caractersticas tpicas das vrias fases dos ensaios clnicos necessrios para a comercializao de novos frmacos
FASE I Primeiro em humanos 10-100 participantes Em geral, voluntrios saudveis; ocasionalmente pacientes com doena rara ou avanada Rtulo aberto FASE II Primeiro em pacientes 50-500 participantes Pacientes que recebem o frmaco experimental FASE III Ensaio multicntrico Poucas centenas a poucos milhares de participantes Pacientes que recebem o frmaco experimental FASE IV Vigilncia ps-comercializao Vrios milhares de participantes Pacientes em tratamento com o frmaco aprovado

Randomizado e controlado (pode ser controlado por placebo), pode ser cego Eccia e faixa de doses

Randomizado e controlado (pode ser controlado por placebo) ou no controlado, pode ser cego Conrmao da eccia em populao aumentada 3-5 anos US$ 50-100 milhes Taxa de xito 25-50%

Rtulo aberto

Segurana e tolerabilidade

Eventos adversos, aderncia, interaes medicamentosas Sem durao xa

De meses at 1 ano US$ 10 milhes Taxa de xito 50%

1-2 anos US$ 20 milhes Taxa de xito 30%

12 11 10 9 8 7 Anos 6 5 4 3 2 1 0 10.000-25.000 Nmero de substncias qumicas Pesquisa bsica 10-20 Sntese, testes e escrutnio Desenvolvimento 2 2-5 5-10 Testes pr-clnicos (animais) Registro de Introduo 1 Testes clnicos (humanos) Fase III Vigilncia pscomercializao Fase IV

CAPTULO 1

Fase II Fase I

A INVENO DE FRMACOS E A INDSTRIA FARMACUTICA

Figura 1-1 Fases, linhas de tempo e atritos que caracterizam a inveno de novos frmacos. Ver tambm a Tabela 1-1.

terceiros envolvidos (companhias de seguro, planos de sade etc.) em geral no indenizam o paciente dos custos de frmacos usados para indicaes no explicitadas na bula a menos que o novo uso seja fundamentado por um ou vrios compndios como a Farmacopeia dos EUA. Alm disso, o mdico ca vulnervel a litgios decorrentes de efeitos adversos resultantes do uso no aprovado do frmaco.

comparao com os pacientes que recebem bifosfonato. O uso de resultados substitutos reduz signicativamente os custos e o tempo necessrio para completar os ensaios, mas h vrios fatores limitantes, incluindo o signicado do objetivo secundrio para a doena ou a condio que o frmaco candidato dever tratar.
Algumas das diculdades so bem ilustradas com as experincias recentes com ezetimiba, um frmaco que inibe a absoro do colesterol do trato gastrintestinal (TGI) e reduz a concentrao de LDL colesterol no plasma, especialmente quando usado em associao com uma estatina. A reduo do LDL colesterol foi aceita como um objetivo substituto apropriado para a eccia da ezetimiba em reduzir infartos do miocrdio e derrames, consequncias do acmulo de colesterol em clulas espumosas abaixo do endotlio dos vasos. Surpreendentemente o ensaio ENHANCE demonstrou que a associao de ezetimiba e uma estatina no reduziram a espessura ntima-mdia das artrias cartidas (a mensurao mais direta do acmulo de colesterol subendotelial) comparado com a estatina isolada, apesar de a associao reduzir substancialmente mais as concentraes de LDL colesterol do que cada frmaco isolado (Kastelein e cols., 2008). Os crticos do ensaio ENHANCE argumentam que os pacientes do estudo tinham hipercolesterolemia familiar, foram tratados com estatinas durante anos e no apresentaram espessamento da artria cartida no incio do estudo. A ezetimiba deveria ter sido aprovada? Devemos voltar a mensurar o objetivo clnico nal (p. ex., infartos do miocrdio) antes da aprovao de frmacos que diminuem o colesterol por um novo mecanismo? Os custos envolvidos nestes ensaios extensos e dispendiosos devem ser assumidos por algum (os custos so discutidos adiante neste captulo). Tal estudo (denominado IMPROVE-IT) est em realizao; milhares de pacientes esto envolvidos e saberemos o resultado em alguns anos. O frmaco torcetrapibe constitui um exemplo relacionado na mesma rea teraputica. O torcetrapibe aumenta o HDL colesterol (o bom colesterol), e nveis elevados de HDL colesterol esto associados estatisticamente com menor incidncia de infartos do

Determinao da segurana e eccia

Para demonstrar eccia para o FDA necessrio realizar investigaes adequadas e bem controladas, em geral interpretadas como dois ensaios clnicos replicados que em geral, mas nem sempre, so randomizadas, duplo-cegas e controladas por placebo. O placebo um controle adequado? A Declarao de Helsinki do World Medical Association (2000) desencoraja o uso de controles placebo quando existe um tratamento alternativo para comparao. O que deve ser mensurado no ensaio? Em um ensaio simples, parmetros facilmente quanticveis (um objetivo secundrio ou substituto), mas aceito como preditivo de resultado clnico relevante, mensurado em grupos correspondentes tratados com frmaco ou placebo. Exemplos de objetivos substitutos incluem LDL colesterol como indicador de infarto do miocrdio, densidade mineral ssea como indicador de fraturas ou hemoglobina A1C como indicador de complicaes do diabetes melito. Ensaios mais rigorosos exigem a demonstrao da reduo de incidncia de infarto do miocrdio em pacientes que fazem uso do frmaco candidato em comparao com os tratados com um inibidor de HMG-CoA redutase (estatina) ou outro frmaco que reduz o LDL colesterol ou a reduo da incidncia de fraturas em

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miocrdio (constitui um objetivo substituto). Surpreendentemente a administrao clnica de torcetrapibe causou um aumento signicativo na mortalidade de eventos cardiovasculares, encerrando seu desenvolvimento de 15 anos e US$ 800 milhes. (Para anlise biolgica de sistemas computacionais recentes que podem explicar este fracasso, ver Xie e cols., 2009.) Neste caso foi um erro aprovar o medicamento baseado neste objetivo secundrio (Cutler, 2007).

O conceito de segurana do frmaco talvez seja mais complexo (Institute of Medicine, 2007). Nenhum frmaco totalmente seguro; todos os frmacos produzem efeitos indesejados em pelos menos uma pessoa em alguma dosagem. Vrios efeitos indesejados e graves de frmacos ocorrem to raramente, talvez s um em vrios milhares de pacientes, que eles permanecem no detectados na populao relativamente pequena (poucas centenas) na fase III de ensaio clnico-padro (Tabela 1-1). Para detectar e vericar que tais eventos so de fato relacionados ao frmaco seria necessrio administr-lo a dezenas ou centenas de milhares de pessoas durante o ensaio clnico, acrescentando tempo e custos enormes ao desenvolvimento do frmaco e retardando o acesso a tratamentos potencialmente bencos. Em geral o verdadeiro espectro e a incidncia de efeitos indesejados se tornam conhecidos somente aps o frmaco ser liberado ao comrcio amplo e usado por um grande nmero de pessoas (Fase IV, vigilncia pscomercializao). Os custos de desenvolvimento de frmacos e os preos dos frmacos podem ser reduzidos substancialmente se o pblico estiver disposto a aceitar maior risco. Isto requer mudar o que pensamos acerca das responsabilidades das companhias farmacuticas por danos devidos a um efeito adverso do frmaco que no foi detectado em ensaios clnicos aceitos como adequados pelo FDA. Embora o conceito seja bvio, muitos perdem de vista o fato que efeitos adversos graves de um frmaco, incluindo morte, podem ser considerados aceitveis se o efeito teraputico sucientemente nico e valioso. Tais dilemas podem tornar-se temas para grandes debates. A sucincia de um efeito teraputico na presena de um efeito adverso de um frmaco pode ser bem subjetiva. A carne de uma pessoa pode ser sem dvida, veneno para outra pessoa. Enormes esforos so feitos para quanticar a relao risco-benefcio, mas as respostas com frequncia no so simples.
Vrias estratgias existem para detectar efeitos adversos aps a comercializao de um medicamento, mas o debate continua sobre o mtodo mais eciente e ecaz. Abordagens formais para estimar a magnitude de um efeito adverso incluem o acompanhamento ou estudo coorte de pacientes que esto recebendo um frmaco particular o estudo caso-controle, onde a frequncia do uso do frmaco em casos de respostas adversas comparado com controles; e meta anlises de estudos pr e ps-comercializao. Devido a decincias destes tipos de estudos em detectar o que pode ser um evento relativamente raro precisam ser usadas abordagens adicionais. Notcias espontneas de reaes adversas se mostram

como uma via ecaz para gerar sinais precoces de efeitos adversos causados por frmacos (Aagard e Hansen, 2009) e so a nica forma prtica de detectar eventos raros, eventos que ocorrem aps uso prolongado, efeitos adversos retardados e vrias interaes medicamentosas. Recentemente foi feito grande esforo para melhorar o sistema de noticao nos EUA, denominado Medwatch (Brewer e Colditz, 1999; Kessler e cols., 1993; ver tambm Apndice 1). O sistema de noticao voluntria nos EUA no to slido quanto os sistemas legais de alguns outros pases. Um nmero perturbador de mdicos no est consciente que o FDA tem um sistema de noticao para reaes adversas de frmacos, mesmo que o sistema tenha sido publicado repetidas vezes nas principais revistas mdicas (Trontell, 2004). Relativamente poucos clnicos preenchem os registros de efeitos adversos de frmacos; com frequncia os que so recebidos esto incompletos ou so de to baixa qualidade que os dados no so considerados conveis (Fontarosa e cols., 2004).

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As comunicaes espontneas mais importantes so as que descrevem reaes graves. Os registros de frmacos novos (nos primeiros 5 anos da introduo do frmaco) so os mais signicativos, mesmo considerando que o mdico possa no ser capaz de atribuir a causa a um frmaco particular. O sistema emite sinais precoces de advertncia de efeito adverso inesperado que pode ser investigado com tcnicas mais formais. Entretanto, o sistema tambm serve para monitorar alteraes na natureza ou frequncia das reaes adversas devido ao envelhecimento da populao, alteraes na prpria doena ou a introduo de tratamentos novos e concorrentes. A fonte primria das noticaes so mdicos atentos e responsveis; outras fontes potencialmente teis so as enfermeiras, farmacuticos e estudantes destas disciplinas. Alm disso, comisses de farmcia e de teraputica, situadas em hospitais, com frequncia so encarregadas da monitorao de efeitos adversos em pacientes hospitalizados. Os registros destas comisses devem ser enviados ao FDA. O formulrio simples para noticao pode ser obtido 24m h por dia, nos 7 dias da semana, telefonando para 800-FDA-1088; como alternativa as reaes adversas podem ser noticadas diretamente (www.fda. gov/medwatch). Os profissionais da sade tambm podem contatar a indstria farmacutica onde eles legalmente so obrigados a preencher os formulrios para o FDA. Com este sistema de noticao simples, o clnico pode servir como um sentinela vital na deteco de reaes adversas a frmacos.

CONSIDERAES POLTICAS PBLICAS E CRTICAS DA INDSTRIA FARMACUTICA

No h dvida que os frmacos podem salvar, prolongar e melhorar a vida da populao. Assim como a nutrio adequada, vacinaes e medicaes so importantes na

sade pblica. Entretanto, em uma economia de mercado livre, o acesso a frmacos seguros e ecazes (ou a qualquer outro tipo de cuidados com a sade para aquela matria) no equitativa. No surpresa que exista uma tenso substancial entre os que querem tratar dos medicamentos como direitos e os que veem os medicamentos como produtos de alta tecnologia da sociedade capitalista. Os simpatizantes ao direito argumentam que o direito constitucional a vida deve assegurar acesso aos medicamentos e outros servios de sade e so crticos das companhias farmacuticas e outros que tm lucro do comrcio de fabricar e vender medicamentos. Os simpatizantes ao livre comrcio destacam que sem lucros ser difcil gerar os recursos e a inovao necessria para o desenvolvimento de novos frmacos. A mdia focaliza no policiamento pblico com respeito tica nos testes de medicamentos, a efetividade das regulamentaes governamentais e os conitos de interesses entre pesquisadores, clnicos e outros que tm participao no sucesso de um frmaco. Alm disso, tm ocorrido altas batalhas legais recentemente devido ao acesso a medicamentos experimentais (no aprovados pelo FDA) e sobre danos e mortes resultantes de medicamentos experimentais e dos j registrados. Notoriamente o pblico tem interesse na indstria farmacutica e sua superviso. Em consequncia, o desenvolvimento de frmacos e medicamentos no s um processo cientco, mas tambm poltico no qual as posies podem mudar rapidamente. H pouco mais de uma dcada a Merck foi eleita pela revista Fortune a companhia americana mais admirada, posto em que cou sete anos sucessivamente, um recorde que ainda permanece. Hoje, a Johnson e Johnson a nica companhia farmacutica entre as 50 mais admiradas e isso provavelmente reete suas vendas de produtos como band-aids e leos para bebs, ao invs de medicamentos. A prxima seo explora alguns dos mais controversos aspectos que envolvem a inveno e o desenvolvimento de frmacos e considera algumas das mais estridentes crticas que foram suportadas pela indstria farmacutica (Angell, 2004).

companhias farmacuticas de propriedade de investidores, assim como outras, que tm como motivao o lucro e a obrigao com seus acionistas.

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CAPTULO 1

Preos e rentabilidade
Os preos dos frmacos prescritos causam grande consternao entre os consumidores, especialmente quando vrias seguradoras procuram controlar custos decidindo no cobrir certos medicamentos de marca. Alm disso, alguns medicamentos (especialmente contra o cncer) foram introduzidos em anos recentes com preos que excedem em muito os custos de desenvolvimento, fabricao e divulgao do produto. Vrios destes produtos foram descobertos em laboratrios do governo ou em universidades que recebem verbas federais. Os EUA o nico pas desenvolvido que no controla os preos dos medicamentos e onde o preo no tem nenhum papel no processo de aprovao. Vrios frmacos nos EUA custam muito mais do que em outros pases. O resultado que os consumidores dos EUA subsidiam os custos para o resto do mundo, incluindo pases desenvolvidos, o que os irrita.
Conforme explicado anteriormente, o desenvolvimento de frmacos um processo longo, dispendioso e altamente arriscado (Figura 1-1 e Tabela 1-1). Apenas uma pequena parcela das substncias que entram na linha de desenvolvimento se torna um agente teraputico. Em consequncia os frmacos precisam ter preos que recuperem os custos substanciais de inveno e desenvolvimento e para subsidiar a propaganda necessria para introduzir os novos produtos para mdicos e pacientes. No entanto, enquanto as despesas com cuidados de sade nos EUA continuam aumentando em ritmo alarmante, os frmacos prescritos participam s com 10% das despesas totais (Kaiser Family Foundation, 2009), e uma frao signicativa deste custo com medicamentos genricos, de baixo custo. Embora o aumento nos preos seja signicativo em certas classes (p. ex. medicamentos anticncer), o preo total dos medicamentos prescritos cresce em um ritmo menor do que os outros custos com a sade. Mesmo redues drsticas no preo dos frmacos, o que limitaria acentuadamente o desenvolvimento de novos frmacos e medicamentos, no reduziria as despesas totais com cuidados de sade mais do que um percentual mnimo. A margem de lucro nas principais indstrias farmacuticas excessiva? No h uma resposta objetiva para responder esta questo. Respostas pragmticas vm das estatsticas de mercado e da sobrevivncia das companhias. O sistema de mercado livre arma que a remunerao deve ser maior para empreendimentos em reas particularmente arriscadas e que a remunerao deve ser maior para os que esto dispostos a assumir estes riscos. A indstria farmacutica claramente uma das mais arriscadas. Os custos para trazer produtos at o mercado so enormes, a taxa de sucesso baixa (respondendo por alta parcela do custo), a proteo efetiva da patente de cerca de uma dcada apenas (ver Propriedade Intelectual e Patente, adiante neste captulo) exigindo que cada companhia se reinvente a cada ciclo de 10 anos (aproximadamente o mesmo que o ciclo de vida de um CEO [Ocial Chefe Executivo] ou um vice-presidente executivo de pesquisa e desenvolvimento), as regulamentaes so rgidas, a responsabilidade do produto aprovado, aps alcanar o mercado, enorme, a competio feroz.

A INVENO DE FRMACOS E A INDSTRIA FARMACUTICA

Desconana de cientistas e indstria

Os crticos da indstria farmacutica em geral se posicionam a partir do ponto de vista que as pessoas (e os animais) devem ser protegidos das gananciosas e inescrupulosas companhias e dos cientistas (Kassirer, 2005). Eles podem apontar para as infelizes (e muito divulgadas) ocorrncias de plgios, fraudes e m conduta de cientistas e executivos de indstrias, de comportamento no tico em laboratrios universitrios e consultrios mdicos. No obstante estes problemas, o desenvolvimento de frmacos novos e melhores bom para pessoas e animais. Na ausncia de uma agncia governamental de esprito empreendedor que controle o desenvolvimento de frmacos, o modelo atual depende predominantemente de

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A relao do preo das aes de uma companhia em relao aos rendimentos denominada de relao preo/rendimento (P/R) e uma medida da previso de mercado sobre a lucratividade da empresa. H uma dcada os estoques das companhias farmacuticas eram cotados em um prmio de 20%; hoje so comercializadas com 34% de reduo; esta uma mudana drstica. H uma ou duas dcadas, a indstria farmacutica era incrivelmente fragmentada, com os principais participantes dominando fraes modestas do mercado total. Fuses e aquisies continuam estreitando o campo. Por exemplo, Hoechst AG, Roussel Uclaf e Marion Merrel Dow mais a Rhone-Poulenc tornaram-se Aventis, a qual se fundiu com Sano-Synthlabo resultando na Sano-Aventis. A gigante Pzer representa a consolidao da Warner Lambert, Park Davis, Searle, Monsanto, Pharmacia, Upjohn e Agouron, entre outras. A compra da Wyeth pela Pzer est pendente. A Wyeth j o resultado da consolidao da American Home Products, American Cyanamid, Ayerst, A. H. Robbins, Ives Laboratories e Genetics Institute. O mundo farmacutico est encolhendo.

Quem paga?
A sade nos EUA custeada por contribuintes particulares e programas governamentais. Os custos dos frmacos prescritos onerado aos consumidores (seu prprio bolso), seguradoras privadas e programas de seguro pblicos como Medicare, Medicatid e o State Childrens Health Insurance Program (SCHIP). Iniciativas recentes dos principais distribuidores e farmcias passando pelas seguradoras privadas e oferecendo incentivos para aquisio de frmacos genricos ajudaram a diminuir a parcela das despesas domsticas com medicamentos, contudo, mais de um tero dos custos totais de varejo nos EUA so pagos com dlares de recursos pblicos, os impostos. Os custos dos cuidados com a sade nos EUA so mais caros do que em qualquer outro lugar, mas no so, em mdia, demonstravelmente menores que em qualquer outro lugar. Os EUA, entretanto, so consideravelmente mais socioeconomicamente diversos do que vrios outros pases com os quais comparado. Quarenta e cinco milhes de estadunidenses no so segurados e procuram cuidados mdicos de rotina nas emergncias de hospitais. Os medicamentos so tema atual de debate complexo entre mdicos, sade pblica, economia e poltica. A soluo para estes problemas reais deve reconhecer a necessidade de vias ecazes para incentivar a inovao e permitir, reconhecer e remunerar cuidados mdicos compassivos.

Propriedade intelectual e patentes

A descoberta de frmacos, como qualquer outra, resulta em propriedade intelectual passvel de proteo por patente. Sem a proteo, nenhuma companhia pensa em fazer os investimentos necessrios para a inveno e o desenvolvimento de frmacos. Com a aprovao do Ato Bayh-Dole (35USC200) em 1980, o governo federal (dos EUA) criou grandes incentivos para cientistas em

centros mdicos acadmicos desenvolverem um esprito empreendedor na inveno de frmacos. O Ato transferiu os direitos de propriedade intelectual aos prprios pesquisadores e, em algumas circunstncias, s suas respectivas instituies com objetivo de estimular tipos de parcerias com a indstria que resultassem na introduo de novos produtos no mercado, onde poderiam beneciar o pblico. Isto resultou na criao de escritrios de transferncia de tecnologia em cada principal universidade para auxiliar os cientistas a requerer patentes e negociar licenciamentos com a indstria (Geiger e S, 2008). Enquanto a necessidade de proteger a propriedade intelectual aceita em geral, o estmulo pesquisa em colaborao pblico-privada deu origem a preocupaes sobre conitos de interesses entre cientistas e universidades (Kaiser, 2009). Apesar das complicaes que resultam das relaes universidade-indstria, a proteo de patente muito importante para a inovao. Como foi observado por Abraham Lincoln em 1859 (o nico presidente dos EUA a possuir uma patente [#6469, para um aparelho para iar barcos sobre cardumes]), ao conceder ao inventor o uso exclusivo do seu invento por um tempo limitado, o sistema de patentes acrescenta combustvel ao interesse do gnio criador na descoberta e produo de coisas novas e teis. O sistema de proteo de patente nos EUA determina que a patente d cobertura a propriedade por apenas 20 anos a partir da data da petio para um novo frmaco. Durante este perodo o titular da patente pode evitar que outros comercializem o produto dando ao fabricante os direitos exclusivos de comercializao e fornecimento do frmaco. Quando a patente expira aparecem produtos equivalentes no mercado e so comercializados com preos bem mais baixos que o frmaco original, pois no tiveram os enormes custos de desenvolvimento gastos pelo titular original da patente. Os fabricantes dos assim denominados medicamentos genricos devem demonstrar equivalncia teraputica do novo produto, ou seja, deve conter a mesma quantidade do frmaco ativo e alcanar as mesmas concentraes no sangue quando administrado pela mesma via. Observe, entretanto, que o longo tempo necessrio para o desenvolvimento do frmaco, em geral mais de 10 anos (Figura 1-1) reduz dramaticamente o tempo durante o qual a proteo pela patente funciona como desejada. Apesar do Ato de 1984 Termo de restaurao de patente e competio de preos de medicamentos (Ato Hatch-Waxman) permitir que o titular requeira a extenso da patente para compensar atrasos na comercializao devido ao processo de aprovao pelo FDA, as patentes s podem ser prorrogadas por metade do tempo gasto pelo processo de aprovao, por um mximo de 14 anos. A mdia do tempo de proteo pela patente de um novo frmaco introduzido no mercado somente de 10-12 anos. Alguns argumentam que a proteo por patente deve ser reduzida com esperana que a competio

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mais precoce dos genricos reduza os custos com a sade. O contra-argumento que os novos frmacos tero preos ainda maiores para assegurar a compensao adequada durante o tempo de proteo reduzido. Se isso for verdade, o prolongamento da proteo deveria reduzir os preos. Lembre-se que a proteo patentria tem pouco valor se um produto superior e competitivo inventado e introduzido no mercado no atual ciclo de patentes.

nos EUA. Este cdigo probe a distribuio de itens no educativos, proibem representantes de vendas das companhias de prover refeies em restaurantes para prossionais de sade, e exigem das companhias que se assegurem de que seus representantes so treinados em leis e regulaes que regulam interaes com prossionais de sade.

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CAPTULO 1

Explorao ou imperialismo mdico

H preocupaes quanto limitao que as leis de patentes de proteo dos EUA e da Europa causam no acesso a medicamentos potencialmente vitais aos pases em desenvolvimento. Como o desenvolvimento de novos frmacos to dispendioso, o foco do investimento privado na inovao farmacutica em produtos que sejam lucrativos em pases ricos como os EUA, que renem proteo de patente com economia de livre mercado. Contudo, para reduzir custos, as companhias cada vez mais testam seus frmacos experimentais fora dos EUA e da Unio Europeia, em pases como China, Rssia, ndia e Mxico, onde h menor regulamentao e fcil acesso a grande nmero de pacientes. Se o frmaco tem sucesso e aprovado no mercado, os consumidores destes pases em geral no podem pagar pelos frmacos que ajudaram a desenvolver. Alguns eticistas argumentam que esta conduta viola o princpio de justia articulado no The Belmont Report (1979), o qual estabelece que a pesquisa no deve envolver indevidamente pessoas de grupos que no esto entre os possveis benecirios de suas aplicaes. J a conduo de ensaios em pases em desenvolvimento com frequncia mostra a necessidade de ateno mdica a populaes abandonadas. Algumas preocupaes sobre o acesso desigual aos novos medicamentos em muitos pases onde eles foram testados foram reduzidas por isenes feitas pelo World Trade Organizations Agreement on Trade Related Aspects of Intellectual Property Rights (TRIPS). O acordo TRIPS originalmente tornou a proteo de patentes de produtos farmacuticos obrigatria para todos os pases em desenvolvimento, no incio de 2005. Entretanto, em emenda recente, isentou os pases menos desenvolvidos das obrigaes com patentes farmacuticas at 2016, no mnimo. Em consequncia, estes pases em desenvolvimento, que no atendem a proteo de patentes de produtos farmacuticos, podem importar legalmente verses mais baratas dos mesmos frmacos, de pases como a ndia onde eles so fabricados.

A INVENO DE FRMACOS E A INDSTRIA FARMACUTICA

Promoo de frmacos
Num mundo ideal, os mdicos deveriam aprender tudo o que necessitassem saber na literatura mdica, e bons frmacos seriam vendidos por si prprios; estamos bem distantes deste caminho ideal. Em vez disso imprimimos anncios e fazemos visitas da equipe de vendas dirigidas ao mdico, e vasta e suposta propaganda direta ao consumidor dirigida ao pblico (na imprensa, rdio e especialmente na televiso). Existem aproximadamente 100.000 vendedores ligados a indstria farmacutica nos EUA que visam aproximadamente 10 vezes este nmero de mdicos. conhecido que animadores de torcida de times universitrios so fortes atrativos de recrutamento destas foras de venda. A quantia gasta na promoo de frmacos aproxima-se e talvez mesmo exceda quela gasta em pesquisa e desenvolvimento. As companhias farmacuticas tem sido especialmente vulnerveis crtica por algumas de suas prticas de marketing.
Os materiais promocionais usados pelas companhias farmacuticas no podem desviar-se das informaes contidas na bula. Alm disso, elas devem ter um equilbrio aceitvel entre as alegaes teraputicas para um produto e a discusso sobre efeitos indesejveis. No obstante, a publicidade direta ao consumidor de frmacos permanece controversa e permitida somente nos EUA e Nova Zelndia. Os mdicos frequentemente sucumbem ao desejo dos pacientes que recebem propaganda dirigida para que solicitem por medicaes especcas. O contra-argumento que os pacientes so educados por tal trabalho de marketing e, em muitos casos, necessitaro de cuidados mdicos, especialmente para condies que eles possam estar negando (p. ex., depresso) (Donohme e cols., 2007). A maior crtica do marketing de frmacos envolve algumas das abordagens detestveis usadas para inuenciar o comportamento do mdico. Presentes de valor (p. ex., entradas para jogos) so agora proibidos, mas jantares aonde so apresentadas informaes para prescrio de frmacos so muito difundidos. Um grande nmero de mdicos so pagos como consultores para fazer apresentaes em tais cenrios. Tem sido notado que os representantes de vendas das companhias farmacuticas com frequncia liberam mais pizza e amostras grtis do que informaes para o consultrio mdico. Essas prticas tem sido agora honestamente expostas as vistas do pblico, e a aceitao de qualquer lembrana, no importa quo pequena, de uma companhia farmacutica por um mdico, est agora proibida em muitos centros mdicos acadmicos e pela lei em diversos estados (p. ex., Vermont e Minnesota). A junta de diretores da Pharmaceutical Research and Manufactures of America (PhRMA) tem recentemente adotado um cdigo intensicado sobre o relacionamento com prossionais de sade

Responsabilidade pelo produto

As leis so para proteger o consumidor de produtos defeituosos. As companhias farmacuticas podem ser processadas por falhas na fabricao, prticas promocionais enganosas, violao de exigncias regulamentadas ou por no alertar o consumidor de riscos conhecidos. As queixas denominadas de falhas de advertncia podem ser feitas contra fabricantes de frmacos mesmo que o

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produto tenha sido aprovado pelo FDA. Apesar da tradicional defesa apresentada pelos fabricantes em tais casos de que um intermedirio capacitado (o mdico do paciente) escreveu a receita para o frmacos em questo, a existncia de propaganda direta ao consumidor pelas companhias farmacuticas tem anulado este argumento. Com frequncia crescente a justia considera as companhias que comercializam frmacos, que requerem prescrio aos consumidores, responsveis quando deixam de alertar adequadamente possveis efeitos adversos.
Embora os pacientes lesados tenham direito de procurar solues jurdicas, os efeitos negativos de aes judiciais contra companhias farmacuticas na responsabilidade pelo produto podem ser considerveis. Primeiro, o medo pela responsabilidade faz a companhia farmacutica ser excessivamente cautelosa nos testes e retarda o acesso ao frmaco. Segundo, os custos aumentam para os consumidores quando a indstria aumenta a durao e o nmero dos ensaios feitos para identicar mesmo o menor dos riscos e quando as agncias reguladoras aumentam o nmero ou o rigor nas revises. O aumento dos custos reduz o nmero de pacientes que podem adquirir este frmaco o que pode ter efeitos negativos na sade pblica. Terceiro, os custos da responsabilidade excessiva tornam-se um desincentivo para desenvolver os denominados frmacos rfos, produtos que beneciam s um pequeno grupo de pacientes. As companhias farmacuticas devem ser responsveis por deixar de advertir falhas que ocorrem mesmo tendo seguido todas as regras e o produto foi aprovado pelo FDA, mas o efeito indesejado no foi detectado por sua raridade ou outro fator de confuso? A nica forma de detectar todos os efeitos adversos de um frmaco t-lo no mercado para conduzir a Fase IV ensaio clnico ou os estudos observacionais. Um modo sbio procura atender ambos os interesses e esta polmica entre riscos ao paciente e riscos nanceiros do desenvolvimento de frmacos no parece suscetvel de ser resolvida exceto caso a caso. A Suprema Corte dos EUA acrescentou combustvel polmica em 2009 no caso Wieth versus Levine. A paciente Levine sofreu gangrena de um brao aps a administrao arterial inadvertida de prometazina. O atendente administrou o frmaco por via intravenosa. A bula aprovada pelo FDA para o frmaco adverte contra, mas no probe a administrao por via IV. A Corte estadual e depois a Corte Suprema dos EUA consideraram ambos, atendente e a indstria, responsveis pelos danos. A aprovao da bula pelo FDA aparentemente nem protege a indstria de responsabilidades nem evita que os estados imponham regulamentaes mais rigorosas do que as solicitadas pelo governo federal. Talvez esta deciso dependa mais dos meandros da lei do que da anlise da prtica mdica adequada.

deliberadamente por uma companhia competidora para compartilhar o mercado da indstria inovadora, com frmacos que existem no mercado. Quando o mercado para uma classe de frmacos especialmente amplo, vrias empresas podem compartilhar o mercado e ter lucro. Outros produtos ns tambm resultam de coincidncias de vrias companhias desenvolverem produtos simultaneamente sem saber qual ser aprovado para a venda.
Alguns produtos ns tambm so pequenas alteraes na formulao, pela prpria empresa, embalados e promovidos como se realmente oferecessem algo novo. Exemplo deste tipo de produto o medicamento contra azia esomeprazol, comercializado pela mesma empresa que fabrica o omeprazol. O omeprazol a mistura de dois estreo-ismeros; o esomeprazol contm somente um dos ismeros e eliminado mais lentamente. O desenvolvimento do esomeprazol criou um novo perodo de exclusividade de mercado, apesar de verses genricas do omeprazol serem comercializadas, como o so os congneres de marca de omeprazol/esomeprazol. H crticas vlidas para os medicamentos ns tambm aprovados para venda. Primeiro, argumenta-se que a nfase excessiva no lucro pode sufocar a inovao verdadeira. Dos 487 frmacos aprovados pelo FDA entre 1998 e 2003, s 67 (14%) foram considerados novas entidades moleculares, pelo FDA. Segundo, na medida que alguns medicamentos ns tambm so mais caros do que as verses mais antigas que procuram substituir, os custos com a sade aumentam sem vantagens correspondentes para os pacientes. No entanto, para alguns pacientes os medicamentos ns tambm tm maior eccia ou menos efeitos adversos, ou promovem melhor aderncia ao tratamento. Por exemplo, o ns tambm pode ser administrado em dose nica diria, promovendo a adeso ao tratamento. Alguns medicamentos ns tambm tm grande valor tanto do ponto de vista comercial quanto mdico. A atorvastatina foi a stima estatina introduzida no comrcio e se tornou o frmaco mais vendido no mundo. A introduo de produtos similares em outras indstrias visto como competio saudvel. Tal competio se torna mais evidente no comrcio farmacutico quando um ou mais membros de um grupo perde a proteo patentria. Atualmente verses genricas de sinvastatina esto disponveis, e as vendas de atorvastatina esto declinando. Bilhes de dlares so poupados, provavelmente com pouca perda de benefcios, com uso do genrico sinvastatina com ajuste adequado da dosagem, substituindo a atorvastatina de marca.

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Ns tambm versus inovao verdadeira: O ritmo de desenvolvimento de novos frmacos

O ns tambm a expresso que descreve um medicamento que, em geral, estruturalmente similar a um ou das mais que j esto no mercado. Outras denominaes para este fenmeno so medicamentos derivados, modicaes moleculares e medicamentos follow up (de acompanhamento). Em alguns casos o medicamento ns tambm uma molcula diferente, desenvolvida

Os crticos das companhias farmacuticas argumentam que elas no so inovadoras, no correm riscos e, alm disso, que o progresso mdico atual lento devido a excessiva concentrao em produtos ns tambm. A Figura 1-2 resume alguns dos fatos por trs deste e alguns dos outros argumentos recm-discutidos. Est claro que um nmero menor de molculas foi aprovado pelo FDA durante a ltima dcada, apesar dos enormes investimentos industriais em pesquisa e desenvolvimento. Esta lacuna aconteceu no momento em que evolua a qumica combinatria, o genoma humano foi sequenciado, foram desenvolvidas tcnicas de escrutnio altamente automatizadas e novas tcnicas de biologia molecular e gentica ofereciam novas vises da siopatologia da doena humana. Alguns culpam a m gesto

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Nmero de novas entidades moleculares ( ) Despesas em pesquisa e desenvolvimento (em US$ bilhes) (

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A INVENO DE FRMACOS E A INDSTRIA FARMACUTICA

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0 1970 1974 1978 1982 1986 1994 1998 1990 2002 2006

Figura 1-2 O custo da inveno de frmacos est aumentando drasticamente enquanto a produtividade est diminuindo. As ltimas dcadas viram um aumento enorme nos investimentos de pesquisa e desenvolvimento pela indstria farmacutica. Enquanto isso estava associado a aumento do nmero de novas entidades moleculares (NEM) aprovadas para uso clnico nos ltimos anos do sculo XX, esta tendncia se reverteu na ltima dcada, levando a custos insustentveis por nova molcula aprovada pelo FDA. O pico na metade da dcada de 1990 foi causado pelo advento do PDUFA (ver o texto), que facilitou a eliminao de um acmulo.

das empresas. Alguns armam que a cincia industrial no de alta qualidade, argumento facilmente refutado. Alguns acreditam que os frutos que estavam ao alcance foram colhidos, que os frmacos para doenas complexas, como a degenerao neural ou os distrbios psiquitricos e comportamentais, so mais difceis de desenvolver. A indstria biotecnolgica teve seu sucesso especialmente na explorao das oportunidades relativamente bvias que a tecnologia do DNA recombinante disponibilizou (p. ex., insulina, hormnio do crescimento, eritropoietina e, mais recente, anticorpos monoclonais para alcanar alvos extracelulares. At agora, apesar das suas inovaes, as indstrias de biotecnologia no foram mais ecientes na inveno ou descoberta de frmacos do que as principais indstrias farmacuticas tradicionais. Qualquer que seja a resposta, a tendncia evidente na Figura 1-2 deve ser revista (Garnier, 2008). O ritmo atual no sustentar as indstrias atuais quando se defrontarem com uma onda maior de expirao de patentes nos prximos anos. A aquisio de outras empresas como estratgia comercial para a sobrevivncia s pode ser bem-sucedida por pouco tempo. H outros argumentos, alguns quase contraintuitivos, que o desenvolvimento de frmacos individuais, muito mais pontual, com base na nova gerao de tcnicas diagnsticas moleculares e melhor compreenso da doena em pacientes individuais, possa melhorar os cuidados mdicos e a sobrevivncia da indstria farmacutica. Por m, vrios dos espantosos

avanos na gentica e biologia molecular ainda so muito recentes, particularmente quando mensurado no tempo necessrio para desenvolver frmacos. Pode-se esperar que a medicina molecular moderna sustente o desenvolvimento de tratamentos farmacolgicos mais ecazes e mais especcos para um espectro de doenas cada vez maior.

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