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Can J Anesth/J Can Anesth (2009) 56:770774 DOI 10.

1007/s12630-009-9155-1

CASE REPORTS/CASE SERIES

nale aigue ` lace taminophe ` ne: lors dintoxication a Insufsance re ` propos de trois cas a Acute renal failure after acetaminophen poisoning: report of three cases
Baptiste Hengy, MD Davy Hayi-Slayman, MD Mathieu Page, MD Franc oise Christin, MD Jean-Jacques Baillon, MD Charles-Eric Ber, MD , MD Bernard Allaouchiche, MD, PhD Thomas Rimmele

Received: 27 February 2009 / Accepted: 13 July 2009 / Published online: 29 July 2009 Canadian Anesthesiologists Society 2009

sume Re ` lacObjectif La prise en charge des intoxications a taminophe `ne est centre e sur le risque dinsufsance e patique. Or la survenue dune insufsance re nale aigue he , tbien que plus rare, peut entraner des complications me cessiter des se ances de puration aboliques graves, voire ne nale. Nous rapportons trois cas dinsufsance extra-re nale apre `s des intoxications a ` lace taminophe `ne. re le ments cliniques Trois patientes a ge es de 17 a ` 46 ans E de 19 a ` 32 g dace taminophe `ne e taient hosayant absorbe es a ` lunite de soins intensifs pour une insufsance pitalise patique aigue phalopathie. Alors que la fonction he sans ence patique same liorait, une de gradation de la fonction he nale ` ances re survenait a partir du 4e`me jour. Quatre se puration extra-re nale e taient ne cessaires pour une de nale aigue patiente en raison dune insufsance re anurique. patique sest ame liore e entre le 4e`me et le 9e`me La fonction he nale jour pour chacun des cas, tandis que linsufsance re gressait plus tard, apre `s 10 a ` 20 jours. Le bilan e tiologique re nales e tait ne gatif, faisant suspecter le de ces insufsances re crose tubulaire toxique a ` lace taminophe `ne. diagnostic de ne crose tubuConclusion La physiopathologie de cette ne cise et peu de crite, ne laire aigue est encore impre gie spe cique de permettant pas de proposer une strate ` lacprise en charge. Lors de toute intoxication a taminophe `ne, nous sugge rons de surveiller la cre atinine e rique jusquau septie `me jour, quelle que soit la gravite se
B. Hengy, MD (&) D. Hayi-Slayman, MD M. Page, MD F. Christin, MD J.-J. Baillon, MD C.-E. Ber, MD , MD B. Allaouchiche, MD, PhD T. Rimmele partement danesthe sie-re animation, Pavillon P. Re animation, De pital Edouard Herriot, Place dArsonval, 69003 Lyon, France Ho e-mail: baptiste.hengy@orange.fr

patique et la quantite dace taminophe `ne de latteinte he re e. inge Abstract Purpose Management of acetaminophen overdose focuses on the risk hepatic failure. However, acute renal failure, although less frequent, can lead to serious metabolic complications and require hemodialysis. We report three cases of acute renal failure related to acetaminophen overdose. Clinical features Three patients, aged 1746 yr ingested acetaminophen 19 to 32 g, and were admitted to the intensive care unit because of acute liver failure without hepatic coma. While liver function improved, each patient developed acute renal failure starting on the fourth day. Four sessions of hemodialysis were required in one patient because of anuria. Hepatic function improved from the fourth to the ninth day in each case, whereas renal function recovered later, 1020 days after ingestion. Investigations were negative for other causes of renal failure, and acute tubular necrosis due to acetaminophen was suspected. Conclusion The pathophysiology of this type of acute tubular necrosis remains unclear and thus, there is no specic treatment. Nevertheless, in all cases of acetaminophen overdose, we suggest following serum creatinine levels during the rst week, regardless of the degree hepatic failure or quantity of acetaminophen ingested.

` lace taminophe ` ne sont responsables Les intoxications a patites aigue voluer vers une insufsance s pouvant e dhe patique aigue patite fulminante.1 (IHA), voire une he he

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nale, dans ce contexte dintoxication a ` lacLatteinte re taminophe ` ne, est rarement au premier plan tant la e e sur latteinte surveillance clinique et biologique est centre patique. Cette insufsance re nale aigue tre (IRA) peut e he en rapport avec un syndrome hepatorenal, une necrose nale ou, dans les cas les par hypoperfusion re tubulaire aigue faillance multivisce rale.2,3 En labsence plus graves, une de le ment danamne ` se orientant vers une e tiologie pre cise, de tre attribue e a ` la toxicite intrinse ` que de laclIRA peut e taminophe ` ne sur le parenchyme re nal, responsable dune e crose tubulaire aigue .4 Cependant, il sagit dun diane limination, souvent difcile a ` poser chez des gnostic de patique est parfois majeure. patients dont latteinte he soit connue depuis de nomBien que cette toxicite es, le nombre de cas de crits dans la litte rature breuses anne , en particulier dans les revues destine es aux est limite siologistes et aux urgentistes. Par ailleurs, les anesthe ` ses physiopathologiques sont complexes et ne hypothe permettent pas de proposer actuellement une prise en rapeutique ou pre ventive spe cique.5 Nous rapcharge the portons trois cas dIRA apparue au cours dune intoxication ` lace taminophe ` ne et pre ce de e dIHA.6,7 Chaque patiente a veloppe une IRA alors que la fonction he patique ayant de liorait, le diagnostic de toxicite tubulaire aigue ` a same taminophe ` ne a e te retenu. Les consentements e crits lace des trois patientes et des parents de la patiente mineure ont te obtenus pour publier les observations me dicales. e

cessitant des se ances dhe modialyse intermittente jour, ne cutifs. Au 10e jour, une reprise proquatre jours conse ` se e tait observe e (cre atinine mie gressive de la diure patique un TP 520 lmol.L-1). On notait alors sur le plan he ` 52 % et des ALT a ` 48 UI.L-1. a chographie re nale mettait en e vidence une hyperLe choge nicite diffuse du parenchyme. La cytologie urinaire e ve lait ni leucocyturie, ni he maturie. La qualitative ne re tiologie auto-immune ou infectieuse recherche dune e aires comportait : une recherche des anticorps anti-nucle (ACAN), des anticorps anti-cytoplasmiques (ANCA), des anticorps anti-mitochondries, des anticorps anti-muscles dien, lisses, une recherche de cryoglobulines, un bilan thyro les serologies des hepatites virales A, B et C, la serologie cience humaine 1 et 2 ainsi que la des virus de limmunode rologie de la leptospirose. Tous ces examens se re ve laient se e a ` normaux. Le diagnostic de tubulopathie toxique lie ` me taminophe ` ne e tait alors le plus probable. Au 18e lace jour nale continuait de same dhospitalisation, la fonction re atinine mie a ` 159 lmol.L-1 (Fig. 1a). liorer avec une cre atinine mie e tait a ` 62 lmol.L-1. Deux mois plus tard, la cre Cas no. 2 tait hospitalise e en USI Une femme de 46 ans, pesant 69 kg, e ` s lingestion de 32 g dace taminophe ` ne. Son 2 jours apre taminophe ` ne associe traitement habituel comportait de lace ` de la code ine pour des douleurs cause es par de larthrose a taminophe ` ne 1,5 a ` 2 g par jour). Lexamen clinique e tait (ace . Le bilan biologique, re alise 48 heures sans particularite ` s lintoxication, indiquait une concentration plasmaapre taminophe ` ne a ` 10,6 mg.L-1, des ALT a ` 5592 tique dace -1 ` 31 % et un facteur V a ` 49 %. La fonction UI.L , un TP a nale e tait normale (cre atinine mie a ` 87 lmol.L-1). Une re tylcyste ine 10 g par jour e tait perfusion continue de N-ace bute e. de ` me patique A partir du 4e jour, alors que la fonction he liorait (TP a ` 74 %), la patiente de veloppait une same ` diure ` se conserve e. La cre atinine mie atteignait IRA a e de la cre atinine a ` 277 lmol.L-1, (clairance calcule -1 -1 ` ` 15 mL.min ) et luree etait a 6 mmol.L . La diurese ` re e tait de 2400 mL. Le chographie et le doppler journalie nal e taient normaux. La cytologie urinaire qualitative ne re ve lait ni leucocyturie ni he maturie. La fonction re nale re liorait progressivement avec une cre atinine mie au same ` me ` 140 lmol.L-1 (Fig. 1b). Par la suite, la patiente 15e jour a tait perdue de vue. e Cas no. 3 ce dent, Une adolescente de 17 ans, pesant 56 kg, sans ante re 19 g dace taminophe ` ne et 30 g dalcool. avait inge tait sans particularite , et il ny Lexamen clinique initial e

le ments cliniques E Cas no. 1 ce dent, e tait Une femme de 33 ans, pesant 75 kg, sans ante de soins intensifs (USI) 36 h apre `s admise en unite taminophe ` ne pour une IHA sans lingestion de 30 g dace phalopathie. Lexamen clinique e tait sans particularite ence ve lait une concentration plasmatique dacet le bilan re taminophe ` ne de 25 mg.L-1 (les concentrations the rapeue ` s la prise tiques sont de 10 - 20 mg.L-1, une heure apre taminophe ` ne 1 g), des alanine amino transfe rases dace -1 ` 5960 UI.L (valeurs normales : 10 - 45 UI.L-1), (ALT) a ` 24%. La fonction re nale un taux de prothrombine (TP) a tait normale (cre atinine mie a ` 80 lmol.L-1 (valeurs nore butait ladministration males : 50 - 90 lmol.L-1). On de tylcyste ine 10 g par jour. La fonction intraveineuse de N-ace patocellulaire se de gradait avec un nadir du TP a ` 18%. he ` me ` s le 4e patique same liorait avec De jour, la fonction he ` 26 % et un facteur V a ` 30 % (valeur normale : 70 un TP a ` lement, une IRA oligoanurique sinstallait 100%). Paralle atinine mie a ` 663 lmol.L-1 et ure mie a ` 15 mmol.L-1 (cre -1 e a ` une (valeurs normales : 3 - 7,5 mmol.L ) associe ` me aigu pulmonaire est apparu au 5e anasarque. Un de

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772 Fig. 1 Evolution de la atinine mie et du taux cre de prothrombine pour trois ` cas dintoxication a taminophe ` ne. Pour le lace ances cas no. 1, quatre se puration extra-re nale (EER) de taient ne cessaires (zone e e) encadre

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he modynamique. La concentration avait pas dinstabilite taminophe ` ne 18 h apre ` s lingestion e tait plasmatique dace de 67 mg.L-1. Un traitement intraveineux de N-ac` me ` la 72e tylcyste ine 10 g par jour e tait de bute . A e heure, on ` 10667 UI.L-1, un TP a ` 10 % et un facteur notait des ALT a ` 21 %. La fonction re nale e tait normale (cre atinine mie a ` Va 58 lmol.L-1). ` me patique same liorait et on Au 4e jour, la fonction he ` diure ` se conserve e (cre atinotait lapparition dune IRA a mie a ` 310 lmol.L-1, ure mie a ` 7 mmol.L-1). La diure ` se nine ` me ` re e tait de 700 mL. Au 8e journalie jour, alors que le TP e de la cre atinine atteignait 56 %, la clairance calcule -1 ` ` regressait a 20 mL.min (creatininemie a 612 lmol.L-1, mie a ` 11 mmol.L-1). ure chographie re nale re ve lait une hyper-e choge nicite Le vocatrice dun processus toxique. Le des parenchymes, e

` res re nales e tait sans anomalie. Par ailleurs, doppler des arte tait normal, la recherche des ANCA, dien e le bilan thyro mie e tait ne gative. La des ACAN et dune cryoglobuline ` me fonction renale se corrigeait progressivement avec au 17e atinine mie a ` 94 lmol.L-1 (Fig. 1c). jour une cre

Discussion sentons trois cas dIRA suites a ` une intoxication a ` Nous pre taminophe ` ne. Chaque patiente a pre sente une insuflace patique sans ence phalopathie. Dans la litte rature, sance he ` lacla frequence de lIRA au cours des intoxications a 4,810 taminophe ` ne varie de 1 a ` 2 %. e Cependant la quence de cette complication est probablement sousfre e devant le nombre dintoxications ne be ne ciant estime

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nale au de cours de pas dune surveillance de la fonction re lingestion. nale La recherche des facteurs favorisant linsufsance re e dans trois e tudes.1113 Ni la quantite dacest rapporte taminophe ` ne inge re e, ni la se ve rite de latteinte he patique e es au risque de survenue dune atteinte re nale. ne semblent lie ge, lingestion concomitante de produits ne phrotoxiques La ro diens en particulier), les (les anti-inammatoires non ste ` lace taminophe ` ne, la prise dun intoxications chroniques a nale traitement inducteur enzymatique, une insufsance re patique chronique sont des chronique et une maladie he facteurs de risque de survenue dIRA.1113 he patique de lace taminophe ` ne repose sur un La toxicite ` phenomene oxydatif avec production de radicaux libres.1,5 tubulaire re nale de cet antalgique soit Bien que la toxicite montre e, peu de travaux expe rimentaux ont pu expliquer de canisme de cette atteinte re nale. Plusieurs hypothe ` ses le me es, dont celle qui sappuie sur une cause dite sont avance nales comme les cellules oxydative .4 Les cellules re patiques posse ` dent des cytochromes P450 au niveau du he ticulum endoplasmique, catabolisant une faible partie de re taminophe ` ne plasmatique. La toxicite tubulaire serait lace ` due a la transformation par le cytochrome P450 du 4-am nol (me tabolite de lace taminophe ` ne) en quinoneiminophe tabolite se lierait au glutathion pour former un mine. Ce me phrotoxique puissant. Le glutathion puis la N-acagent ne tylcyste ine, ont donc e te suspecte s de tre les catalyseurs de e nale de lace taminophe ` ne.4 Dautres travaux ont latteinte re que la N-ace tylcyste ine nest ni une mole cule montre phroprotectrice ni une mole cule ne phrotoxique dans le ne ` lace taminophe ` ne.11,14,15 cadre des intoxications a ` se la plus re cente de coule dune e tude re alise e Lhypothe es de cellules tubuin vitro par Lorz et coll. sur des ligne nales de souris.15 Il semblerait que le signal laires re pendant des caspases, qui dapoptose de ces cellules soit de mes active es par un stress du re ticulum ensont elles-me doplasmique (RE). En effet, lors dune agression cellulaire ` lace taminophe ` ne), la synthe ` se des prote i(intoxication a re e et celles-ci saccumulent dans le RE, nes est alte ` mes de provoquant une situation de stress. Lorsque les syste regulation sont depasses (degradation des proteines anor asome), la cellule exprime des prote ines males par le prote pro-apoptotiques activant la voie des caspases (caspase 12 ` la mort cellulaire.16 Au puis 9 puis 3) et conduisant a nal, le tubule semble e tre la cible privile gie e de ce niveau re canisme car ses cellules expriment pre fe rentiellement la me caspase 12 sur la face cytoplasmique du RE.15 morragique (TP infe rieur a ` 50 %) et Devant le risque he levolution favorable de la fonction renale chez ces patientes, nale na pas e te effectue e. On a effectue des la biopsie re nales chez des sujets atteints dIRA pour lesquels biopsies re de lace taminophe ` ne e tait suspecte e. Apre `s la toxicite examen anatomopathologique, on concluait, pour chaque

` une ne crose tubulaire proximale et distale par cas, a naux avec des de bris cellulaiobstruction des tubules re ne cie , de ` s la prise res.3,15,17 Chacune des trois patientes a be fe rence des intoxications en charge, du traitement de re ` lace taminophe ` ne : la N-ace tylcyste ine.1 Le pros a aigue tocole comprenait une perfusion de 150 mg.kg-1 en 15 minutes puis 50 mg.kg-1 en 4 heures, suivie de ` re administre e 150 mg.kg-1 en 16 heures. La dose journalie tait de 150 mg.kg-1.5 par la suite e sente une insufsante he patique Les patientes ont pre ` me jour apre ` s lingestion. entre le premier et le deuxie aigue te rioration de la foncPour chaque cas, on constatait la de nale au quatrie ` me jour apre ` s lingestion, alors que la tion re patique same liorait. La normalisation de la fonction he atinine e tait observe e au clairance plasmatique de la cre ` me semaine de volution. La litte rature cours de la troisie dicale conrme cette chronologie mais pre cise que me ` une semaine lapparition dune IRA peut intervenir jusqua ` s lintoxication.17 La gue rison sobserve ge ne ralement apre au cours du premier mois, mais le risque dinsufsance nale de nitive ne semble pas nul.12,15 re ` lacLe diagnostic de tubulopathie toxique a ` etaminophene est un diagnostic delimination. Les causes nale ont e te e carte es a ` laide fonctionnelles dinsufsance re des ionogrammes plasmatiques et urinaires. Chaque ne cie dune hydratation optimale guide e par patiente a be chocardiographie. Le syndrome he patore nal a e te e voque e padevant lapparition dune IRA et dune insufsance he nit le syndrome tique. LInternational Ascites Club de patore nal comme lapparition dune IRA fonctionnelle au he gressant pas cours dune cirrhose avec ascite, cette IRA ne re 18 ` apres une expansion volemique par albumine. Or dans les sentaient aucun ante ce dent trois cas, les patientes ne pre patique et lIRA persistait malgre la normalisation de la he patique, ce qui e cartait le syndrome he patore nal. fonction he chographie des reins a e limine les causes obstructive et Le rulaires et interstitielles vasculaire. Les atteintes glome te retenues suite a ` la dorigine auto-immunes nont pas e des re sultats biologiques. normalite Il faut signaler plusieurs cas dIRA sans signe clinique patique lors dintoxication a ` ou biologique datteinte he taminophe ` ne. Ces cas sont rares mais soulignent le lace ` re ne phrotoxique de la mole cule et la mise en jeu de caracte canismes physiopathologiques diffe rents lors de me nale et de latteinte he patique.10,12,14 latteinte re e a ` lace taminophe ` ne est une En conclusion, lIRA lie de ja ` de crite dans la litte rature, mais elle souffre entite ` s des praticiens les plus expose s dune faible diffusion aupre ` a la prise en charge de ces intoxications. Le foie reste la occupante de la mole cule, cependant cible la plus pre nale est une comorbidite qui peut avoir des latteinte re quences se ve ` res quelle que soit la gravite de latteinte conse patique et la dose dace taminophe ` ne inge re e.12 Par cette he

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revue de cas, nous souhaitons encourager la surveillance de atinine mie pendant la premie ` re semaine apre ` s toute la cre ` lace taminophe ` ne et favoriser ainsi le diaintoxication a coce des atteintes re nales. gnostic pre
Source de nancement Aucune.

clarent aucun conit dinte re t. re t Les auteurs ne de Conits dinte

fe rences Re
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