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Inspektion von Qualifizierung und Validierung in pharmazeutischer Herstellung und Qualittskontrolle

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Inhaltsverzeichnis
1. 2. VORWORT .............................................................................................................................. 4 DEFINITIONEN UND ABKRZUNGEN .................................................................................. 5 2.1. 2.2. 2.3. 3. BEGRIFFE ........................................................................................................................... 5 STATISTISCHE KENNGREN .............................................................................................. 9 ANALYTISCHE KENNGREN ............................................................................................. 10

GRUNDPRINZIPIEN DER QUALIFIZIERUNG / VALIDIERUNG .......................................... 13 3.1. VERANTWORTLICHKEITEN ................................................................................................. 13 3.1.1. Qualifizierung........................................................................................................... 13 3.1.2. Prozessvalidierung .................................................................................................. 13 3.2. RISIKOANALYSE ................................................................................................................ 13 3.2.1. FMEA (Failure, Mode and Evaluation Analysis) ...................................................... 13 3.2.2. Fehlerbaum-Analyse (FTA, Fault Tree Analysis)..................................................... 14 3.2.3. Ishikawa-Methode (Fischgrtenmodell, Fishbone- Analyse) ................................... 14 3.2.4. HACCP-Konzept (Hazard Analysis Critical Control Point)....................................... 15 3.3. AKZEPTANZKRITERIEN ...................................................................................................... 15 3.4. METHODE / VORGEHENSWEISE ......................................................................................... 15 3.5. DOKUMENTATION.............................................................................................................. 15 3.5.1. Allgemeines ............................................................................................................. 15 3.5.2. Validierungsrahmenplan (Validierungsmasterplan, VMP) ....................................... 15 3.5.3. Qualifizierungs-/Validierungsplan ............................................................................ 16 3.5.4. Qualifizierungs-/ Validierungsbericht ....................................................................... 16 3.6. LITERATUR ....................................................................................................................... 16

4.

INSPEKTION DER QUALIFIZIERUNG VON RUMEN UND ANLAGEN ............................ 18 4.1. ANFORDERUNGEN AN DIE QUALIFIZIERUNG VON RUMEN................................................... 18 4.1.1. Allgemeines ............................................................................................................. 18 4.1.2. Produktionsrume.................................................................................................... 18 4.1.3. Lagerrume ............................................................................................................. 19 4.1.4. Rume der Qualittskontrolle .................................................................................. 20 4.1.5. Nebenbereiche ........................................................................................................ 20 4.2. ANFORDERUNGEN AN DIE QUALIFIZIERUNG VON GERTEN/ANLAGEN.................................. 20 4.2.1. Designqualifizierung (DQ)........................................................................................ 20 4.2.2. Installationsqualifizierung (IQ) ................................................................................. 21 4.2.3. Funktionsqualifizierung (Operational Qualification - OQ) ........................................ 21 4.2.4. Leistungsqualifizierung (Performance Qualification PQ) ...................................... 22 4.3. QUALIFIZIERUNG VON BEREITS BESTEHENDEN RUMEN, GERTEN UND ANLAGEN .............. 23 4.4. REQUALIFIZIERUNG ........................................................................................................... 23 4.5. LITERATUR ....................................................................................................................... 23

5.

INSPEKTION DER PROZESSVALIDIERUNG...................................................................... 24 5.1. GRUNDLAGEN DER PROZESSVALIDIERUNG: PROZESSENTWICKLUNG/-OPTIMIERUNG ........... 24 5.2. RAHMENBEDINGUNGEN ..................................................................................................... 25 5.3. METHODEN/VORGEHENSWEISEN ....................................................................................... 25 5.3.1. Allgemeines ............................................................................................................. 25 5.3.2. Prospektive Validierung ........................................................................................... 26 5.3.3. Begleitende Validierung........................................................................................... 27 5.3.4. Retrospektive Validierung........................................................................................ 27 5.4. DOKUMENTATION.............................................................................................................. 28
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5.4.1. Validierungsplan ...................................................................................................... 28 5.4.2. Validierungsbericht .................................................................................................. 28 5.5. REVALIDIERUNG ............................................................................................................... 28 5.6. LITERATUR ....................................................................................................................... 29 6. INSPEKTION DER REINIGUNGSVALIDIERUNG ................................................................ 30 6.1. ANLAGENDESIGN .............................................................................................................. 30 6.2. REINIGUNGSVERFAHREN ................................................................................................... 30 6.3. RISIKOANALYSE ................................................................................................................ 30 6.4. AKZEPTANZKRITERIEN ...................................................................................................... 31 6.4.1. Rckstnde aus dem Vorprodukt ............................................................................ 31 6.4.2. Rckstnde der Reinigungsmittel ............................................................................ 31 6.4.3. Mikrobiologischer Status.......................................................................................... 32 6.5. BERPRFUNG DES REINIGUNGSERFOLGS ........................................................................ 32 6.5.1. Methoden der Probennahme ................................................................................... 32 6.5.2. Direkte Probennahme (Swab-Test) ......................................................................... 32 6.5.3. Indirekte Probennahme (Rinse-Test)....................................................................... 32 6.6. DOKUMENTATION.............................................................................................................. 33 6.6.1. Validierungsplan ...................................................................................................... 33 6.6.2. Validierungsbericht .................................................................................................. 33 6.7. REVALIDIERUNG ............................................................................................................... 33 6.8. LITERATUR ....................................................................................................................... 33 7. INSPEKTION DER VALIDIERUNG ANALYTISCHER METHODEN .................................... 34 7.1. ALLGEMEINE ANFORDERUNGEN ........................................................................................ 34 7.2. AKZEPTANZKRITERIEN ...................................................................................................... 34 7.3. MUSTERZIEHUNG .............................................................................................................. 34 7.4. VALIDIERUNGSUMFANG ..................................................................................................... 34 7.4.1. berblick.................................................................................................................. 34 7.4.2. Anforderungen an die analytischen Kenngren .................................................... 35 7.5. DOKUMENTATION.............................................................................................................. 36 7.5.1. Validierungsplan ...................................................................................................... 36 7.5.2. Validierungsbericht .................................................................................................. 36 7.6. LITERATUR ....................................................................................................................... 37 8. INSPEKTION VON NDERUNGSKONTROLLSYSTEMEN................................................. 38 8.1. 8.2. 8.3. 8.4. EINFHRUNG .................................................................................................................... 38 NDERUNGSKONTROLLSYSTEME ....................................................................................... 38 DOKUMENTATION.............................................................................................................. 39 LITERATUR ....................................................................................................................... 39

Abbildungsverzeichnis:
Abbildung 1: Fehlerbaum-Analyse (FTA, Fault-Tree-Analysis)..................................................... 14 Abbildung 2: Ishikawa-Methode (Fischgrtenmodell, Fishbone- Analyse).................................... 14 Abbildung 3: Lebenszyklus der Qualifizierung .............................................................................. 18 Abbildung 4: Mikrobiologische Luftqualitt in Produktionsrumen fr nicht-sterile Arzneimittel.... 19 Abbildung 5: Lebenszyklus von Prozessen................................................................................... 24 Abbildung 6: Analytische Kenngren in Abhngigkeit der Art der Bestimmung.......................... 35

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1.

Vorwort

Qualifizierung und Validierung sind elementare Bestandteile des Qualittssicherungssystems eines pharmazeutischen Herstellers. Sie sollen belegen, dass die zur Herstellung und Qualittskontrolle eingesetzten Rume, Anlagen und Verfahren fr ihre Zwecke geeignet sind und sicherstellen, dass die hergestellten Arzneimittel die erforderliche Qualitt aufweisen. Qualifizierung und Validierung sind daher grundlegende Faktoren fr die Arzneimittelsicherheit. Die Forderung nach qualifizierten Rumen und Einrichtungen sowie validierten Verfahren findet ihre Grundlage in den arzneimittelrechtlichen Bestimmungen, wie 14 Abs. 1 Nr. 6 und 6a AMG sowie 3 Abs. 1, 5 Abs. 3 und 6 Abs. 2 PharmBetrV. Sie ist darber hinaus ein wesentlicher Bestandteil des GMP-Regelwerkes. Die nachfolgend zusammengestellten Kapitel richten sich an die Mitarbeiter der zustndigen Behrden, welche die ordnungsgeme Umsetzung von Qualifizierung/Validierung beim pharmazeutischen Hersteller zu berwachen haben. sollen der Vereinheitlichung der Anforderungen und Vorgehensweisen zwischen den zustndigen Behrden dienen und den verantwortlichen Inspektoren eine Anleitung bei der Begutachtung der hier behandelten Themen sein. sollen grundstzlich auf die Herstellung und Qualittskontrolle aller pharmazeutischer Darreichungsformen angewandt werden. Spezifische Aspekte der Herstellung von sterilen Darreichungsformen, biotechnologischen Produkten oder Wirkstoffen sowie der Validierung computergesttzter Systeme werden jedoch nicht erschpfend behandelt. verpflichten weder die zustndigen Inspektoren noch die berwachten Betriebe dazu, den Anforderungen und Vorgehensweisen stets und unter allen Umstnden zu folgen. haben keine rechtliche Bindungswirkung, sondern stellen die aus der Sicht der Expertenfachguppe "Qualifizierung/Validierung" akzeptablen Prinzipien und Vorgehensweisen in Bezug auf die behandelten Themen dar. unterliegen Vernderungen und knnen bei Bedarf aktualisiert werden.

Anmerkungen sind jederzeit erwnscht und sollten an folgende Adresse bersandt werden: Dr. Michael Hiob Leiter der Expertenfachgruppe 10 Qualifizierung/ Validierung Landesamt fr Gesundheit und Arbeitssicherheit des Landes Schleswig-Holstein Adolf-Westphal-Strae 4 24143 Kiel Telefax: +49-431/988-5416 E-Post: michael.hiob@lgash-ki.landsh.de

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2.

Definitionen und Abkrzungen

2.1. Begriffe
Aktionsgrenze Festgelegter Grenzwert, der bei berschreiten sofortige Korrekturmanahmen und weitere Aufklrung erfordert. Akzeptanzkriterium Festgelegte Anforderung, die erfllt sein muss, damit eine Qualifizierung und/oder Validierung erfolgreich abgeschlossen werden kann. nderung Geplante Abwandlung (Erweiterung, Austausch, Herausnahme, Hinzufgung) im Rahmen einer Anforderung. nderungskontrolle (change control) System, durch welches qualifizierte Vertreter entsprechender Fachbereiche aktuelle oder beabsichtigte nderungen auf ihre Auswirkungen hinsichtlich eines spezifizierten Status bewerten. Ziel ist die Vorkehrungen festzulegen, die fr den Nachweis und die Dokumentation der Einhaltung des spezifizierten Zustandes erforderlich sind. Anlage Summe miteinander verbundener Gerte mit gemeinsamer Zweckbestimmung. Challenge Test Qualifizierungs- bzw. Validierungstest unter worst case-Bedingungen. Der Challenge-Test wird oft um das Prinzip der bewussten Fehlerprovokation ergnzt, um den Nachweis zu fhren, dass Fehler durch vorhandene Manahmen entdeckt und beseitigt oder verhindert werden knnen. CIP (Cleaning in Place): Integrierte Anlagenreinigung, die in der Regel automatisch gesteuert wird. Concurrent / begleitende Validierung Prozessvalidierung, die whrend der Routineherstellung eines fr den Verkauf bestimmten Produktes durchgefhrt wird. Consistency batches Chargen, die zur Vergrerung der Chargengre vom Entwicklungsmastab auf Handelsmastab (Scaling up) hergestellt werden. Designqualifizierung (Design Qualification (DQ)) Dokumentierter Nachweis, dass die geplante Auslegung der Einrichtungen, Systeme und Anlagen fr den beabsichtigten Verwendungszweck geeignet ist. Funktionsqualifizierung (Operation Qualification (OQ)) Dokumentierter Nachweis, dass die Einrichtungen, Systeme und Anlagen in der installierten bzw. modifizierten Ausfhrung ber den gesamten vorgesehenen Betriebsbereich vorschriftsmig funktionieren.

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Gert Gegenstand, der durch die in ihm ablaufenden technischen Vorgnge charakterisiert ist. Hersteller Juristische oder natrliche Person, die berechtigt ist, Arzneimittel oder Wirkstoffe herzustellen (vgl. 4(14) AMG). Installationsqualifizierung (Installation Qualification (IQ)) Dokumentierter Nachweis, dass die Einrichtungen, Systeme und Anlagen in der installierten bzw. modifizierten Ausfhrung der freigegebenen Auslegung und den Herstellerempfehlungen entsprechen. Kalibrierung Arbeitsgnge, durch die unter festgelegten Bedingungen die Beziehungen zwischen den durch ein Messgert oder ein Messsystem angezeigten oder den sich aus einer Materialmessung ergebenden Werten und den entsprechenden bekannten Werten eines Referenzstandards bestimmt werden. Kritische Faktoren Parameter eines Prozesses oder dessen uere Einflsse, deren geringfgige nderung einen signifikanten Einfluss auf die Prozesssicherheit oder Qualitt des zu fertigenden Produktes haben kann. Lastenheft Das Lastenheft reprsentiert die wirtschaftlichen, technischen und organisatorischen Erwartungen des Auftraggebers an ein Gert bzw. eine Anlage. Im Lastenheft werden Ziele und Zweckbestimmungen festgelegt. Leistungsqualifizierung (Performance Qualification (PQ)) Dokumentierter Nachweis, dass die Einrichtungen, Systeme und Anlagen in der zusammengeschalteten Form effizient und reproduzierbar entsprechend den freigegebenen Prozessverfahren und Produktspezifikation funktionieren. Nachweise Qualitative oder quantitative Informationen, Aufzeichnungen oder Feststellungen, deren Richtigkeit bewiesen werden knnen, basierend auf Tatsachen, gewonnen durch Beobachtung, Messung oder Untersuchung. OOS (Out of Specification) Ergebnisse, die von der Spezifikation abweichen. Pflichtenheft Im Pflichtenheft legt der Auftragnehmer die Verfahren und Gegenstnde fest, die zur Umsetzung der Anforderungen des Lastenheftes erforderlich sind. Prospektive Validierung Eine vor dem erstmaligen Inverkehrbringen von fr den Verkauf bestimmten Produkten durchgefhrte Validierung.

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Prozess Satz von in Wechselbeziehungen stehenden Mitteln und Ttigkeiten, die Eingaben in Ergebnisse umgestalten. Prozesskapazittsindex (CpK, process capability-Konstante) Ma fr die Fhigkeit eines Prozesses, innerhalb eines Vertrauensbereiches von 99,73% die an ihn gestellten Anforderungen zu erfllen. Die Berechnung erfolgt ber:

CpK =

x USL OSL x oder 3s 3s


Mittelwert Standardabweichung Unteres Spezifikationslimit Oberes Spezifikationslimit

x s USL OSL

= = = =

Prozessvalidierung Dokumentierte Beweisfhrung, dass der Prozess innerhalb bestimmter Parameter auf effektive und reproduzierbare Art ein Arzneimittel hervorbringt, dass im voraus festgelegte Spezifikationen und Qualittsattribute erfllt. Qualifizierung Die Qualifizierung ist ein mehrstufiger Prozess, der aus folgenden Teilen besteht: Designqualifizierung (DQ) Installationsqualifizierung (IQ) Funktionsqualifizierung (OQ)

Qualifizierungsbericht (qualification report) Dokumentation der Durchfhrung der Qualifizierung auf Grundlage einheitlich gestalteter Formbltter und nach den Anforderungen eines Qualifizierungsplanes. Qualifizierungsplan (qualification protocol) Anweisung, welche die Durchfhrung der Qualifizierung beschreibt, Testparameter und deren Akzeptanzkriterien festlegt. Reinigungsvalidierung Die Reinigungsvalidierung bezeichnet den dokumentierten Nachweis, dass mit einem zugelassenen Reinigungsverfahren ein Anlagenzustand erreicht wird, in dem die Anlage fr die Herstellung von Arzneimitteln eingesetzt werden kann. Retrospektive Validierung Prozessvalidierung fr ein Produkt, das auf der Grundlage von zusammengetragenen Herstellungs- Test- und Kontrollchargendaten auf den Markt gebracht wurde. Revalidierung Eine Wiederholung der Prozessvalidierung, um zu gewhrleisten, dass nderungen am Prozess oder der Ausrstung, die gem bestimmter nderungskontrollverfahren vorgenommen wurden, die Prozesseigenschaften und die Produktqualitt nicht beeintrchtigen.

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Risikoanalyse Methodische Vorgehensweise, die Anlagen oder Verfahren hinsichtlich ihrer Parameter charakterisiert und die kritischen Parameter definiert. Simuliertes Produkt Ein Material, das den physikalischen und, soweit praktikabel, den chemischen Eigenschaften (z. B. Viskositt, Partikelgre, pH-Wert usw.) des validierten Produkts annhernd entspricht. In zahlreichen Fllen knnen diese Eigenschaften durch eine Placebo-Produktcharge erreicht werden. Validierung Beweisfhrung in bereinstimmung mit den Grundstzen der Guten Herstellungspraxis, dass Verfahren, Prozesse, Gerte, Anlagen, Materialien und/oder Systeme tatschlich zu den erwarteten Ergebnissen fhren. Validierungsbericht (validation report) Der Validierungsbericht protokolliert die Durchfhrung der Validierung, die ermittelten Daten, eventuelle Besonderheiten und die Gesamtbeurteilung und beinhaltet die Freigabe des validierten Verfahrens durch die verantwortliche Person (Herstellungs- oder Kontrollleiter). Validierungsplan (validation protocol) Anweisung, welche die Durchfhrung der Validierung sowie die Akzeptanzkriterien beschreibt. Validierungsrahmenplan (Validierungsmasterplan (VMP)) Dokument, das Begriffe, Absichten, Verantwortlichkeiten und Vorgehensweisen einer Firma in Bezug auf die Validierung zusammenfasst. Verfahren Festgelegte Art und Weise, eine Ttigkeit auszufhren. Warngrenze Festgelegter Grenzwert, der eine frhzeitige Warnung vor einer mglichen Abweichung von normalen Betriebsparametern ermglicht. Diese muss nicht zwingend Anlass fr Korrekturmanahmen sein, erfordert aber weitere Aufklrung. Worst case Ausgewhlte Bedingungen, welche die oberen und unteren Grenzen der Prozessparameter und die Umstnde in den zugrundeliegenden Verfahrensanweisungen umfassen, bei denen, verglichen mit den Idealbedingungen, fehlerhafte Prozesse oder Produkte mit der grten Wahrscheinlichkeit auftreten. Diese Bedingungen verursachen nicht zwangslufig Prozess- oder Produktfehler.

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2.2. Statistische Kenngren


Es folgt jeweils eine kurze Beschreibung der einzelnen Kenngren in logischer Reihenfolge, nhere Einzelheiten sind der Fachliteratur zu entnehmen: Mittelwert ( x ) Der Mittelwert ist das arithmetische Mittel einer Zahlenreihe. Median Der Median ist die Zahl, die in der Mitte einer Zahlenreihe liegt, d.h. die eine Hlfte der Zahlen hat grere Werte als der Median und die andere kleinere Werte als der Median. Verwendung bei Zahlenmengen, die keiner Normalverteilung unterliegen. Mittlere quadratische Abweichung (Streuung) () Kenngre fr die Streuung der Einzelwerte, ermittelt aus einer Gesamtheit. Standardabweichung (s) Die Standardabweichung ist eine Kenngre fr die Streuung der Einzelwerte, ermittelt aus einer Stichprobe. Vertrauensbereich Der Vertrauensbereich ist eine Kenngre fr den Streubereich des Mittelwertes ( Vertrauens bereich = ) n Prfung auf Normalverteilung Es wird geprft, ob die einzelnen Messwerte im Sinne einer Gaufunktion streuen. Die Prfung auf Normalverteilung ist zwar bereits mit annhernd 8-15 Einzelwerten (Nherungsmethode) mglich, aber erst ab etwa 30 Werten hat die Prfung eine strkere Aussagekraft. Unterliegt das Zahlenmaterial einer Normalverteilung, so liegen zwischen - und + jeweils 68,27 % aller Werte, zwischen - 2 und + 2 jeweils 95,45 % aller Werte und zwischen - 3 und + 3 jeweils 99,73 % aller Werte ( = arithmetisches Mittel einer statistischen Gesamtheit). Statistische Sicherheit P Die Angabe erfolgt in Prozent. P = 95 % bedeutet, dass alle Aussagen/Messwerte nur in 95 von 100 Fllen richtig sind und folglich mit einer Wahrscheinlichkeit von 5 % eine falsche Aussage oder ein falscher Messwert vorliegt. F-Test Es wird beurteilt, ob sich die Standardabweichungen aus zwei Messwertreihen signifikant unterscheiden. Nur wenn sie sich nicht signifikant unterscheiden, drfen sie zusammengefasst werden. Zu berechnen ist die Prfgre PF, welche mit den von f = n-1 abhngigen statistischen Faktoren F (aus einer F-Tabelle zu entnehmen) zu vergleichen ist. 2 s1 Berechnungsformel: PF = 1

s2

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t-Test Es wird beurteilt, ob sich die Mittelwerte aus zwei Messreihen signifikant unterscheiden. Nur wenn sie sich nicht signifikant unterscheiden, drfen sie zusammengefasst werden. Zu berechnen ist die Prfgre , welche mit den von f = n1 + n2 - 2 abhngigen statistischen t-Faktoren (aus einer t-Tabelle zu entnehmen) zu vergleichen ist. Berechnungsformel:

x1 x 2 sd

n1 n 2 n1 + n 2
2 2

sd =

(n1 1) s1 + (n 2 1) s 2 n1 + n 2 2

Ausreiertest Es wird statistisch geprft, ob ein stark abweichender Messwert aus dem zur Verarbeitung anstehenden Zahlenmaterial gestrichen bzw. ersetzt werden darf. In der Literatur werden hierfr verschiedene Verfahren beschrieben (z.B. Test nach Grubbs oder Dixon (amtliche Sammlung von Untersuchungsverfahren nach 35 LMBG), Test nach Nalimov). Korrelationskoeffizient Der Korrelationskoeffizient ist ein Ma fr die Linearitt eines Messbereiches (Zusammenhang zwischen einer unabhngigen Variablen x und einer abhngigen Variablen y). Je mehr sich der Korrelationskoeffizient dem Wert 1 nhert, desto straffer ist der Zusammenhang zwischen x und y. Streubereich (T) Er besagt, dass P % aller Einzelmessungen, deren Mittelwert x im Resultat angegeben wurde, im Bereich von x +T und x -T zu erwarten sind. Berechnungsformel: T = s t (t = Student-Faktor)

2.3. Analytische Kenngren


Bestimmungsgrenze (Limit of quantitation, LOQ): Kleinste Konzentration einer zu messenden Substanz, die mit einer vorgegebenen Przision (relativer Vertrauensbereich) quantitativ bestimmt werden kann, i.d.R. deutlich grer als die Nachweisgrenze. Genauigkeit (Accuracy): Das Ma der Annherung von Istwerten an exakte oder wahre Werte; es wird unterschieden zwischen Richtigkeit und Przision. Linearer Bereich (Linear range): Das Intervall zwischen der oberen und der unteren Menge der zu bestimmenden Substanz, fr das die Akzeptanz der Werte von Linearitt, Przision und Richtigkeit nachgewiesen wurde. Linearitt (Linearity): Die Fhigkeit einer Analysenmethode, Messergebnisse zu liefern, welche innerhalb eines definierten Bereichs direkt oder indirekt proportional zu den Konzentrationen der zu bestimmenden Substanzen sind.
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Nachweisgrenze (Limit of detection, LOD): Der kleinste Wert des Gehaltes der zu bestimmenden Substanz (Analyt) in einer Probe, fr den die betreffende Analysenmethode Signalwerte liefert, die sich mit einer Wahrscheinlichkeit von i.d.R. P = 95 % von solchen Signalwerten unterscheiden, die der Gehalt Null im gleichen Probenmaterial liefert. Die Nachweisgrenze ist i.d.R. deutlich kleiner als die Bestimmungsgrenze. Przision (Precision): Die bereinstimmung zwischen Ergebnissen, die bei wiederholter Anwendung eines Untersuchungsverfahrens ermittelt werden. Im Sinne der Przision wird weiter zwischen Wiederholbarkeit und Vergleichbarkeit unterschieden. Richtigkeit (Trueness, Accuracy of the mean): Ein Ma fr die bereinstimmung von wahrem Wert und Mittelwert aus unablssig wiederholten Messwerten eines vorgegebenen Untersuchungsverfahrens. Robustheit (Robustness): Ein Ausdruck dessen, in welchem Umfang Analysenergebnisse nicht durch labortypische Variablen ber ein vertretbares Ma hinaus beeinflusst werden. Labortypische Parameter mit einem Einfluss auf die Robustheit sind z.B. Unterschiede in Raumtemperatur, Luftfeuchtigkeit, Lsungsmittel und Reagenzien mit unterschiedlicher Qualitt. Selektivitt (Selectivity): Die Eignung einer Analysenmethode, die zu messende Komponente in Anwesenheit von Streinflssen wie synthetischen Zwischenprodukten, Hilfsstoffen oder Abbauprodukten przise zu bestimmen. Ziel ist der Nachweis, dass das Bestimmungsverfahren nicht durch Verunreinigungen/Begleitstoffe beeinflusst wird. Hinweise auf die Selektivitt ergeben sich aus der Messung mit einer zweiten unabhngigen Prfmethode. Sensitivitt: Eignung einer Prfmethode, auch kleinste Konzentrationsnderungen des zu untersuchenden Stoffes zu erfassen. Spezifitt: Ein spezifisches Analysenverfahren bestimmt nur eine Komponente, unabhngig von allen anderen sonst noch in der Analysenprobe vorkommenden Stoffen. Standard: Eine stoffliche Bezugsgre von definierter Identitt und bekannter Reinheit, die bei der Durchfhrung von Prfungen verwendet wird und den Anforderungen des Prfverfahrens entspricht. Ein Primrstandard (primrer Referenzstandard) definiert sich ohne Bezug auf andere Substanzen; Identitt und Gehalt mssen gesichert sein. Der Arbeitsstandard (sekundrer Referenzstandard) leitet sich bezglich Identitt und Gehalt vom Primrstandard ab. Als Interner Standard wird eine Substanz bezeichnet, von der bekannt ist, dass sie in der Analysenprobe nicht vorkommt und die in definierter Qualitt und Menge jeder Kalibrier- und Analysenprobe zustzlich zugesetzt und quantitativ mitanalysiert wird. Als Externer Standard wird eine Substanz von definierter Identitt und bekannter Reinheit bezeichnet, die in der Probe bestimmt werden soll. Aufarbeitungen des externen Standards werden separat von der Analysenprobe vermessen. Diese Daten dienen anschlieend als Berechnungsgrundlage fr die in der Analysenprobe zu bestimmende Wirkstoffmenge. Vergleichbarkeit R (Reproducibility):
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Derjenige Wert, unterhalb dessen die absolute Differenz zwischen zwei einzelnen Prfergebnissen mit einer Wahrscheinlichkeit von i.d.R. P = 95 % zu erwarten ist. Dabei werden die Prfergebnisse mit demselben Verfahren an identischem Prfmaterial, aber unter verschiedenen Bedingungen (verschiedene Analytiker, verschiedene Gerte, verschiedene Labors und/oder zu verschiedenen Zeiten) erhalten. Wiederfindungsrate (Recovery): Beurteilungskriterium fr das jeweilige Analysenverfahren bzw. einen einzelnen Verfahrensschritt. Wird bei einer berprfung aller Verfahrensschritte eine Wiederfindungsrate von 100 % ermittelt, so ist das betreffende Verfahren frei von konstant-systematischen und proportionalsystematischen Abweichungen. Wiederholbarkeit r (Repeatability): Derjenige Wert, unterhalb dessen die absolute Differenz zwischen zwei einzelnen Prfergebnissen mit einer Wahrscheinlichkeit von i.d.R. P = 95 % zu erwarten ist. Dabei werden die Prfergebnisse mit demselben Verfahren an identischem Prfmaterial und unter denselben Bedingungen (derselbe Analytiker, dasselbe Gert, dasselbe Labor, kurze Zeitspanne) erhalten.

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3.

Grundprinzipien der Qualifizierung / Validierung

3.1. Verantwortlichkeiten
3.1.1. Qualifizierung

Die Verantwortung fr die Qualifizierung der Rume und Einrichtungen im Herstellungsbereich liegt beim Herstellungsleiter. Werden andere Abteilungen an der Qualifizierung beteiligt, so sind die Zustndigkeiten klar zu definieren. Fr die Qualifizierung der Gerte der Qualittskontrolle ist der Kontrollleiter verantwortlich.
3.1.2. Prozessvalidierung

Die arzneimittelrechtliche Verantwortung fr die Prozessvalidierung liegt bei Herstellungs- resp. Kontrollleiter in ihren Verantwortungsbereichen. Der Hersteller trgt die Verantwortung dafr, dass die erforderlichen Ressourcen zur Verfgung stehen. In der Praxis sind mehrere Abteilungen, z.B. Entwicklung, Mikrobiologie, Technik an den Validierungsprojekten beteiligt. Wenn die Durchfhrung der Prozessvalidierung an andere delegiert wird, mssen die Zustndigkeiten klar festgelegt sein. Bei Vergabe der Prozessvalidierung an Auftragnehmer wird ein entsprechender Vertrag erwartet, der Aufgaben und Verantwortlichkeiten jeder Seite festhlt.

3.2. Risikoanalyse
Mit Hilfe der Risikoanalyse sollen die kritischen Faktoren eines Gertes bzw. einer Anlage oder eines Prozesses bestimmt werden. Annex 15 schreibt dazu keine bestimmte Methode vor. Die Auswahl der Methode erfolgt in Eigenverantwortung durch den pharmazeutischen Hersteller. Er soll die Risikoanalyse anhand eines vorab schriftlich festgelegten und genehmigten Verfahrens durchfhren. Die Kriterien, die zur Entscheidung ber das Risikoausma und die erforderlichen Manahmen fhren, mssen nachvollziehbar sein. Eine Abwandlung oder Kombination von literaturbekannten Methoden ist dabei zulssig. Literaturbekannte Methoden sind u.a.: Fehlermglichkeits- und Einflussanalyse (FMEA) Fehlerbaum-Analyse (FTA, Fault Tree Analysis) Ishikawa-Methode (Fischgrtenmodell, Fishbone- Analyse) HACCP-Konzept (Hazard Analysis Critical Control Point)
3.2.1. FMEA (Failure, Mode and Evaluation Analysis)

Im Rahmen dieser Risikoanalyse werden die drei Faktoren A=Auftretenswahrscheinlichkeit, S=Schweregrad (Fehlerart und Fehlerfolgen) und E=Entdeckungswahrscheinlichkeit auf einer Skala (z.B. von 1 bis 5) nach vorher festgelegten Kriterien bestimmt. Die Risikopriorittszahl (RPZ) ergibt sich aus dem Produkt der drei Faktoren A, S und E und kann bei einer Skala fr die Einzelfaktoren von 1 bis 5 von 1 bis 125 variieren. Die Hhe der RPZ ist ein Ma fr das relative Risiko und legt die Prioritt fr die Durchfhrung der Validierung fest. Die Berechnung erfolgt ber:

RPZ = A S E
Je nach Hhe der Einzelfaktoren knnen fr eine Risikominimierung Manahmen zur Verringerung der Fehlerauftrittswahrscheinlichkeit, der Schwere des Fehlers oder seiner Folgen gesucht oder die Wahrscheinlichkeit der rechtzeitigen Fehlerentdeckung erhht werden. Prozesse, deren potentielle Fehler sich durch diese Manahmen nicht auf eine akzeptable RPZ senken lassen, mssen optimiert bzw. neu entwickelt werden. Anlagen sind entsprechend in ihrem Design zu ndern. Den
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Zusammenhang zwischen der Gre der RPZ und den daraus erforderlichen Manahmen muss der Hersteller festlegen. 3.2.2. Fehlerbaum-Analyse (FTA, Fault Tree Analysis)

F eh l er

Abbildung 1: Fehlerbaum-Analyse (FTA, Fault-Tree-Analysis) Bei der Fehlerbaumanalyse wird das unerwnschte Ereignis (Fehler) vorgegeben und dessen Ursachen in Form eines Fehlerbaumes nach unten hinten abgebildet. Dabei wird fr jedes unerwnschte Ereignis auf die Frage "Warum ist das Ereignis aufgetreten?" eine Antwort (Ursache) gesucht, die wiederum mit "Warum ist das Ereignis aufgetreten?" hinterfragt wird. Auf diese Weise knnen Kausalzusammenhnge dargestellt werden.
3.2.3. Ishikawa-Methode (Fischgrtenmodell, Fishbone- Analyse)

Fr ein zu lsendes Problem werden alle potentiellen Einflussfaktoren ermittelt und in ein Diagramm bertragen. Anhand dieses Diagramms kann eine Bewertung des Einflusses der einzelnen Faktoren in Bezug auf die Sicherheit eines Prozesses oder die Qualitt eines Produktes vorgenommen werden. An dieser Art der Risikoanalyse ist ein Team der entsprechenden Fachvertreter zu beteiligen. Beispiel:

Abbildung 2: Ishikawa-Methode (Fischgrtenmodell, Fishbone- Analyse)


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3.2.4.

HACCP-Konzept (Hazard Analysis Critical Control Point)

Das HACCP-Konzept wird im Lebensmittel- und Kosmetikbereich vielfach eingesetzt, um hygienische Aspekte von Prozessen zu betrachten. Das HACCP-Konzept wird nach sieben Grundstzen formal abgearbeitet: Grundsatz 1: Gefahrenanalyse (hazard analysis) durchfhren Grundsatz 2: Kritische Kontrollpunkte (Critical Control Points, CCPs) bestimmen Grundsatz 3: Grenzwert(e) festlegen Grundsatz 4: System zur berwachung der CCPs festlegen (Monitoring) Grundsatz 5: Korrekturmanahmen fr das berschreiten von CCPs festlegen Grundsatz 6: Verfahren zur Verifizierung des Systems festlegen Grundsatz 7: Dokumentation

3.3. Akzeptanzkriterien
Akzeptanzkriterien sind vor der Durchfhrung der Qualifizierung/Validierung festzulegen. Sie stellen das Kernelement jedes Qualifizierungs- bzw. Validierungsplans dar. Bei der Aufstellung von Akzeptanzkriterien knnen z.B. Anforderungen aus Herstellungsanweisungen, Zulassungsdokumentationen oder Risikoanalysen herangezogen werden.

3.4. Methode / Vorgehensweise


Je nach Produktpalette und Art der Produktion ist eine Zusammenfassung in Produkt-, Anlagenbzw. Verfahrensgruppen ("bracketing") mglich. Diese Art der Einteilung bietet die Mglichkeit, in worst case-Situationen zu arbeiten (z.B. das "schwierigste" Produkt, die komplizierteste Anlage, das umfassendste Herstellungsverfahren, die ungnstigste Chargengre). Die Entscheidung zur Gruppierung sowie die Zuordnung einzelner Produkte/Anlagen/ Verfahren zu einer Gruppe muss begrndet werden.

3.5. Dokumentation
3.5.1. Allgemeines

Fr die Gestaltung und Erstellung von Dokumenten gelten generell die GMP-Richtlinien zur Dokumentation. Die Autorisierung der Plne auf allen Stufen von Qualifizierung/Validierung muss durch den Herstellungs- bzw. Kontrollleiter sowie durch die Qualittssicherung erfolgen. Die Dokumentation sollte nach der Stillegung eines Gertes, einer Anlage bzw. nach der Aufgabe eines Verfahrens oder eines Prozesses bis ein Jahr nach Ablauf des Verfalldatums der letzten damit hergestellten Charge, jedoch nicht weniger als fnf Jahre aufbewahrt werden. 15 PharmBetrV gilt analog.
3.5.2. Validierungsrahmenplan (Validierungsmasterplan, VMP)

Der Validierungsrahmenplan beinhaltet die Qualifizierungs- und Validierungsprojekte des Herstellers. Er gibt dem GMP-Inspektor die Mglichkeit, das Herangehen des Unternehmens an Qualifizierung und Validierung, die Festlegung und die Organisation der erforderlichen Aktivitten zu verstehen. Der Hersteller soll die erforderlichen Qualifizierungs- und Validierungsaktivitten individuell festlegen und diese in einem VMP beschreiben.

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Bestandteile des Validierungsrahmenplans sollen sein: Einleitung Validierungspolitik des Unternehmens Definitionen Organisation Verantwortlichkeiten fr VMP Autorisierung der Plne und Berichte auf allen Stufen von Qualifizierung/Validierung Erforderliche Schulung Unternehmens- / Verfahrens- / Produktbeschreibung Grundstzliche Beschreibung der Durchfhrung von Risikoanalysen, Aufstellung von Akzeptanzkriterien, Bildung von Produkt- und Prozessgruppen Dokumentationsformat fr Plne und Berichte Liste der erforderlichen Anweisungen zur Durchfhrung von Qualifizierung und Validierung Abteilungsbergreifende Planung des Personalbedarfs, der Ausrstungsgegenstnde und anderer Erfordernisse im Rahmen von Qualifizierung und Validierung Auflistung der einzelnen Validierungsobjekte und Zeitplan fr deren Abarbeitung (Daraus ergibt sich die Notwendigkeit, den VMP regelmig zu aktualisieren.) Generelle Verpflichtung der berprfung von nderungen Querverweise auf existierende Dokumente sind zulssig.
3.5.3. Qualifizierungs-/Validierungsplan

Die Durchfhrung von Qualifizierungen und Validierungen ist in Anweisungen (Qualifizierungs-/ Validierungsplne) festzulegen und durch verantwortliche Personen zu autorisieren. Die Plne sollen mindestens folgende Punkte bercksichtigen: Identifikation der betreffenden Rume und Anlagen bzw. der durch den Prozess herzustellenden Produkte sowie der verwendeten Reinigungsmittel Abschtzung der erforderlichen Ressourcen (Personal, Ausrstung, Material, Arbeitszeit) Beschreibung der Durchfhrung der erforderlichen Qualifizierungs-/Validierungsuntersuchungen einschlielich Risikoanalyse, Auflistung der kritischen Verfahrenschritte und Akzeptanzkriterien (Testablauf) Anweisungen zur Aus- und Bewertung der Untersuchungsergebnisse
3.5.4. Qualifizierungs-/ Validierungsbericht

Der Validierungsbericht ist entsprechend den Vorgaben des Qualifizierungs-/Validierungsplans zu erstellen. Nachtrgliche Abweichungen vom Qualifizierungs-/Validierungsplan, insbesondere nderungen der Akzeptanzkriterien oder des Testablaufes, mssen begrndet und formell genehmigt werden. Fr den Fall, dass die Validierungschargen in den Verkehr gebracht werden sollen, finden die 13 und 21 AMG sowie 5 bis7 PharmBetrV entsprechende Anwendung.

3.6. Literatur
(1) (2) (3) (4) (5) Annex 15, http://pharmacos.eudra.org/F2/eudralex/vol-4/pdfs-m/vol4_an15_de.pdf PIC/S Dokument PI 006-1, http://www.picscheme.org FDA-Guideline on general principles of process validation, May 1987 M. Bruhn; Qualittsmanagment fr Dienstleister: Grundlagen, Konzepte, Methoden, 2. berarb. und erw. Auflage, Springer-Verlag, Heidelberg 1997 T. Pfeifer; Qualittsmanagement: Stategien, Methoden Techniken, Hanser Verlag Mnchen, 2001
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(6) (7) (8) (9) (10) (11) (12)

M. Miller u. J.N. Miller; Statistics for Analytical Chemistry, Ellis Horwood PTR Prentice Hall, New York 1993 V. Doerffel; Statistik in der analytischen Chemie, VEB Leipzig, 1990 M. Hengst; Einfhrung in die Mathematische Statistik und ihre Anwendung, B.I.-Wissenschaftsverlag, Mannheim 1967 R. Kaiser, G. Gottschalk; Elementare Tests zur Beurteilung von Medaten, B.I.-Wissenschaftsverlag, Mannheim 1972 Altenschmidt, W.; Husler, H., Produktionsprozesse in der Pharmazie, Editio Cantor Verlag, Aulendorf, 2004 PIC/S Dokument PI 007-1, http://www.picscheme.org HACCP-Konzept: http://www.bfr.bund.de/sixcms_upload/media/116/fragen_und_antworten_zum_hazard_anal ysis_and_critical_control_point__haccp__konzept.pdf

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4. Inspektion der Qualifizierung von Rumen und Anlagen

Bedarfsanalyse Dokumentationsanforderungen GMP-Anforderungen Design-Anforderungen Marktanalyse/Lieferantenauswahl Pflichtenheft Dokumentprfung Sichtprfung, IQ-Tests

Design Qualifizierung

Anforderungsprofil Lastenheft

nderungskontrolle

InstallationsQualifizierung

Kaufvertrag

Kalibrierung

Risikoanalyse FunktionsQualifizierung

Prfung kritischer Anlagenfunktionen

Prfung auf Produktbasis Prfung verbundener Anlagen

LeistungsQualifizierung

Betrieb Wartung, Kalibrierung

Abbildung 3: Lebenszyklus der Qualifizierung

4.1. Anforderungen an die Qualifizierung von Rumen


4.1.1. Allgemeines

Art und Umfang der Qualifizierungserfordernisse hngen davon ab, welche konkreten Arbeitsgnge in den jeweiligen Rumlichkeiten durchgefhrt werden sollen. Dazu ist es erforderlich, die Herstellungsschritte eindeutig den Rumlichkeiten zuzuordnen. Grundstzlich gilt, dass die Eignung der Rume vor Aufnahme der Routineherstellung belegt sein muss. Die Rumlichkeiten und die mit ihnen verbundenen Einrichtungen zur Medienversorgung (z.B. Luft, Wasser, Energie) und -entsorgung mssen fr die jeweils vorgesehenen Arbeitsgnge geeignet sein. Ihre Lage, Flche und Konstruktion sollen die Durchfhrung der vorgesehenen Herstellungsschritte, die Wartung sowie die Reinigung ohne Einschrnkungen ermglichen. Beleuchtung, Temperatur, Feuchtigkeit und Belftung mssen dem jeweiligen Produktionsschritt angemessen sein und drfen weder die Qualitt der Produkte noch die Funktionsfhigkeit von Anlagen und Ausrstung nachteilig beeinflussen. Die Vermeidung elektrostatischer Aufladungen kann bei der Herstellung bestimmter Darreichungsformen von Bedeutung sein. Die Rumlichkeiten sind so anzuordnen, dass die Produktion entsprechend dem Ablauf der Arbeitsschritte erfolgen kann.
4.1.2. Produktionsrume

Die Innenflchen der Produktionsrume (Wnde, Fubden, Decken) sollen glatt und frei von Rissen, Beschdigungen und offenen Fugen sein. Sie sollen keine Partikel abgeben und sich leicht und grndlich reinigen und, wenn ntig, desinfizieren lassen. Die Vertrglichkeit und Eignung der
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auf Fubden und Wnde sowie die brige Einrichtung einwirkenden Stoffe (durch Herstellung, Reinigung und Desinfektion) ist nachzuweisen. Im Produktionsbereich soll ein geeignetes Raumklima gewhrleistet sein. Es ist der Nachweis zu erbringen, dass das Belftungssystem den Umgang mit dem Produkt und die Durchfhrung der Arbeitsgnge nicht beeintrchtigt. Die weiteren Anforderungen an die Beschaffenheit von Innenflchen, Beleuchtungseinrichtungen sowie sonstigen Ver- und Entsorgungsanlagen sollen sich an den jeweils geltenden GMPLeitlinien orientieren. Eine besondere Bedeutung kommt der Beleuchtung dort zu, wo produktionsbegleitend visuelle Kontrollen durchgefhrt werden. Entscheidend fr die Qualitt der hergestellten Arzneimittel ist ein ausreichender, von dem Hersteller festzulegender Hygienestandard in diesen Rumen. Der Hygienestandard kann u.a. ber Grenzwerte der Luft- und Oberflchenkeimzahl festgelegt werden. Durch entsprechende Kontrollen muss nachgewiesen werden, dass dieser Standard dauerhaft eingehalten wird. Richtwerte an die mikrobiologische Luftqualitt in Produktionsrumen zur Herstellung nicht-steriler Arzneimittel sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst: Bereich Grenzwerte im Grenzwerte im Betriebszustand Ruhezustand Untersuchungsfrequenz Warngrenze Aktionsgrenze (KBE1/m) (KBE/m) (KBE/m)

Herstellung nicht steriler, halbfester und flssiger Darreichungsformen2 Herstellung von Tabletten, Kapseln und Dragees
1

250 500

500 800

100 400

quartalsweise quartalsweise bis jhrlich

: Koloniebildende Einheit : in Analogie zum Annex 1 des GMP-Leitfadens kann dieser Bereich auch als E-Zone klassifiziert werden. : in Analogie zum Annex 1 des GMP-Leitfadens kann dieser Bereich auch als F-Zone klassifiziert werden.

Abbildung 4: Mikrobiologische Luftqualitt in Produktionsrumen fr nicht-sterile Arzneimittel Temporre produktbedingte berschreitungen (z.B. bei der Verarbeitung pflanzlicher Drogen) knnen bei nachvollziehbarer Begrndung toleriert werden. Der Produktion hochwirksamer Pharmaka (z.B. -Lactamantibiotika, Hormone, Zytostatika) ist besondere Beachtung zu schenken. Durch geeignete Manahmen, wie getrennte Herstellungsbereiche, separate Belftungssysteme oder die Kampagnenfertigung ist in diesen Fllen sicherzustellen, dass Kreuzkontamination ausgeschlossen werden kann. Bei Inprozesskontrollen soll durch geeignete Manahmen eine Beeinflussung durch die Produktion und umgekehrt ausgeschlossen werden.
4.1.3. Lagerrume

Die Lagerrume sollen ber ausreichende Flche verfgen, damit die unterschiedlichen Kategorien von Materialien und Produkten ordnungsgem aufbewahrt werden knnen. Diese Rume mssen sauber und trocken sein sowie die Lagerung in dem jeweils angemessenen Temperaturund Feuchtigkeitsbereich gewhrleisten. Vorkehrungen zur Schdlingsbekmpfung sollen getroffen werden. In den Annahme- und Versandbereichen sollen die Materialien und Produkte vor ueren Einflssen geschtzt sein. Zurckgewiesene, zurckgerufene oder noch nicht freigegebene Materialien und Produkte mssen in gesonderten Bereichen gelagert werden. Auf die getrennte Lagerung kann verzichtet werden,
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wenn der generelle Zugriff auf diese Materialien und Produkte durch andere geeignete Manahmen (z.B. Datenverarbeitungssystem) ausgeschlossen wird.
4.1.4. Rume der Qualittskontrolle

Kontrolllaboratorien sollen von den Produktionsrumen abgetrennt sein, um Fremdeinflsse auszuschlieen. Eine adquate Lagerung von Proben und Dokumenten ist sicherzustellen.
4.1.5. Nebenbereiche

Aufenthaltsrume sind von anderen Bereichen zu trennen. Umkleide- und Waschrume sowie Toiletten sollen der Benutzerzahl angemessen sein. Toiletten drfen nicht in direkter Verbindung mit Produktionsrumen stehen. Rume, in denen Tiere gehalten werden, mssen von anderen Bereichen abgetrennt sein und ber einen eigenen Zugang sowie ber eine eigene Belftungsanlage verfgen.

4.2. Anforderungen an die Qualifizierung von Gerten/Anlagen


4.2.1. Designqualifizierung (DQ)

Die DQ als erstes Element der Qualifizierung von Gerten und Anlagen umfasst die Dokumentation der Planungsphase einschlielich der Entscheidungsfindung fr ein Gert/eine Anlage. Die Anforderungen an das geplante Gert bzw. die geplante Anlage sollen definiert werden. Schon dabei muss dokumentiert nachgewiesen werden, dass diese Anforderungen den zu beachtenden GMPErfordernissen entsprechen. Fr bereits vorhandene Gerte/Anlagen kann eine DQ durchgefhrt werden, indem die das Design beschreibenden Dokumente nachtrglich zusammengestellt werden. In den Dokumenten zur DQ sind die Anforderungen des Auftraggebers zum Liefer- und Leistungsumfang (Lastenheft) bzw. die bereinkunft mit dem Auftragnehmer zur Realisierung und Abwicklung des Projektes (Pflichtenheft) zu beschreiben. Das Lastenheft bzw. Pflichtenheft beinhaltet Akzeptanzkriterien u.a. ber Zweck des Gertes/der Anlage, technische Daten, Konstruktion und Verarbeitung/Zubehr, verwendete Materialien, Steuerung und Regelung, Wartung, Reinigung und Pflege, Nachweis zur Funktionsweise des Gertes/der Anlage, z.B. Protokolle ber Probelufe beim Hersteller der Anlage, Unterlagen zur Schulung und Einweisung der Mitarbeiter, Abnahmeunterlagen, Informationen zum Kundendienst. Ergnzend dazu knnen erforderlich sein: Dokumente zu Anpassungen nach Auftragsvergabe, Terminplan zur Umsetzung beim Auftraggeber. Grundstzlich gilt das Design als qualifiziert, wenn das Pflichtenheft die Anforderungen des Lastenheftes erfllt. Der pharmazeutische Hersteller kann bei den im Lastenheft festgelegten Anforderungen zwischen obligatorischen und fakultativen Anforderungen unterscheiden. Ein dokumentierter Abgleich des vom Anlagenhersteller/-lieferanten vorgelegten Pflichtenheftes mit dem Lastenffentlich

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heft des pharmazeutischen Herstellers sollte dann zu dem Ergebnis kommen, dass mindestens die obligatorischen Anforderungen erfllt werden.
4.2.2. Installationsqualifizierung (IQ)

Die IQ dokumentiert die korrekte Umsetzung der in der Designqualifizierung (DQ) definierten Anforderungen bei der Montage/Aufstellung der Anlage/des Gertes. Die berprfung der Installation erfolgt im Wesentlichen auf Grundlage der Unterlagen, die zuvor im Rahmen der DQ erarbeitet wurden. Eine IQ soll folgendermaen durchgefhrt werden: Identifizierung sowie Kontrolle des gesamten Lieferumfanges und Besttigung, dass die gelieferten Komponenten den vorgegebenen Anforderungen entsprechen (z.B. Kontrolle der verwendeten Materialien), Kontrolle auf Vollstndigkeit der mitgelieferten Dokumentation, Katalogisierung der vorhandenen Handbcher, berprfung von Aufstellung und Montage , Erstellung einer bersicht der vorliegenden Versorgungs- und Entsorgungsanschlsse, Festlegung der qualittsrelevanten Messstellen, Durchfhrung und Dokumentation der Erstkalibrierung (ggf. Eichung) (inkl. Prfmittel und bereich), Erstellung einer bersicht derjenigen Teile der Anlage/des Gertes, die mit Produkten oder Medien in Berhrung kommen (z.B. Oberflchenmerkmale und -gren), Angaben ber die Durchfhrung und Dokumentation der Erstreinigung, Erstellung der erforderlichen Verfahrensanweisungen (z.B. Reinigung/Desinfektion, Wartung, Kalibrierung), Erstellung eines Logbuches fr das Gert/die Anlage, Schulung/Bedienereinweisung. Die Durchfhrung der einzelnen Arbeitsschritte soll auf Grundlage einheitlich gestalteter Dokumente und auf der Basis der mit der DQ festgelegten Akzeptanzkriterien vorgenommen werden. Smtliche Abweichungen oder nderungen, die im Rahmen der IQ festgestellt wurden, mssen dokumentiert werden. Auf dieser Grundlage ist zu prfen, inwieweit die Erstellung einer Mngelliste (mit Angabe der Verantwortlichkeiten und Termine) fr die Mngelbeseitigung erforderlich ist. Im Abschlubericht werden die Ergebnisse in geeigneter Form aufgefhrt und nochmals insgesamt geprft. Die IQ ist durch die Unterschrift der Verantwortlichen zu genehmigen.
4.2.3. Funktionsqualifizierung (Operational Qualification - OQ)

Die Funktionsqualifizierung dient dem Nachweis, dass das Gert/die Anlage auf der Basis festzulegender Parameter und innerhalb definierter Grenzen funktioniert. Sie folgt der Installationsqualifizierung. Die OQ ist ein Prfprozess, deshalb mssen die anzuwendenden Testverfahren sowie die Akzeptanzkriterien im Voraus definiert und festgelegt sein. Grundlage bei der Durchfhrung der OQ ist eine Risikoanalyse, welche die kritischen Parameter des Gertes sowie seine Umgebungsbedingungen betrachtet. Danach sind in einer praktischen Testphase das Gert/die Anlage zu justieren und die Funktionen im Detail zu prfen. Gerte- oder anlagenabhngig kann auch eine berprfung der Umgebungsbedingungen erforderlich sein. Die Durchfhrung von Reinigung/Desinfektion sowie der Wartungsarbeiten sollen in diesem Zusammenhang ebenfalls berprft werden.

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Es ist anzustreben, diese Testphase mglichst realittsnah, d.h. unter den Routinebedingungen der Herstellung, durchzufhren. Bei diesem Probelauf soll bereits das Personal an der Anlage/dem Gert ttig sein, das auch spter fr die Bedienung verantwortlich ist. Zur berprfung der Funktionsfhigkeit sind geeignete Testlufe in ausreichender Zahl auf der Grundlage vorher festgelegter Qualifizierungsplne fr die OQ durchzufhren und zu dokumentieren. Der Qualifizierungsplan fr die Funktionsqualifizierung soll beschreiben: Funktion des Gertes/der Anlage mit Querverweisen auf erforderliche Bedienungsanleitungen bzw. firmeninterne Arbeitsanweisungen, Risikoanalyse, zu berprfende Parameter und deren Akzeptanzkriterien, Anweisungen zur Testdurchfhrung und -auswertung inkl. der erforderlichen Ressourcen. Die Ergebnisse der durchgefhrten OQ werden in einem Qualifizierungsbericht dokumentiert, der folgende Punkte beinhalten soll: Ergebnisse der durchgefhrten Qualifizierungstests, zusammenfassende Aus- und Bewertung (mit Verweisen auf die zugrundeliegenden Rohdaten), Hinweise auf Abweichungen, Freigabe des Gertes/der Anlage nach erfolgreicher Qualifizierung, wenn sich nicht noch als weitere Phase eine Leistungsqualifizierung anschliet.
4.2.4. Leistungsqualifizierung (Performance Qualification PQ)

Eine Leistungsqualifizierung schliet sich an den erfolgreichen Abschluss der Funktionsqualifizierung an. Obwohl die Leistungsqualifizierung als gesonderte Qualifizierungsphase beschrieben wird, kann es in manchen Fllen sinnvoll sein, die Funktionsqualifizierung zusammen mit der Leistungsqualifizierung durchzufhren. Im Rahmen der Leistungsqualifizierung soll produktbezogen der dokumentierte Nachweis erbracht werden, dass ein Gert oder eine Anlage unter den vorgesehenen (realen) Produktionsbedingungen die angestrebten Leistungsparameter auch tatschlich erreicht (mehr als ein kurzer Probelauf). Auch in den Fllen, in denen bereits qualifizierte Anlagen/Gerte zu einem System verbunden werden, soll eine Leistungsqualifizierung des Systems durchgefhrt werden. Die Leistungsqualifizierung beinhaltet deshalb sowohl Elemente der Qualifizierung als auch der Validierung und kann somit durchaus Teil der Funktionsqualifizierung oder der Prozessvalidierung sein. Allerdings ist es in der Regel nicht mglich, durch eine Leistungsqualifizierung allein die Prozessvalidierung zu ersetzen. Auch die Leistungsqualifizierung soll auf Grundlage eines entsprechenden Qualifizierungsplanes durchgefhrt werden. Wesentlicher Inhalt der PQ sind Leistungslufe des Gertes/der Anlage mit allen Produktionsmaterialen, die auch spter im Routinebetrieb verarbeitet werden sollen. Dabei ist insbesondere zu beobachten, ob bestimmte Materialien aufgrund ihrer spezifischen Eigenschaften die Leistungsparameter des Gertes/der Anlage beeinflussen. Sofern im Rahmen der Risikoanalyse nach dem Bracketing-Prinzip vorgegangen wird, sind neben Ausgangsstoffen und Verpackungsmaterialien auch alle sonst verwendeten Materialien zu bercksichtigen. Werden fr die Durchfhrung der Leistungsqualifizierung die in Frage kommenden Produkteigenschaften nachgestaltet (simuliertes Produkt), mssen alle mglichen Produktkategorien bercksichtigt werden.
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Im Ergebnis sollen fr alle zu verarbeitenden Materialien, bezogen auf die jeweils zu beachtenden Parameter (z.B. Pressdruck, Temperatur) obere und untere Grenzwerte fr die Herstellung auf dem Gert/der Anlage festgelegt werden. Die Durchfhrung der PQ wird in einem Bericht dokumentiert. Dieser Bericht kann Teil der Dokumentation der Funktionsqualifizierung oder der Dokumentation der Prozessvalidierung bzw. ein eigenstndiger Teil der Dokumentation sein, konkrete Vorgaben hierzu existieren nicht. Auf Grundlage dieses Berichtes mssen eindeutige Aussagen darber mglich sein, welche Materialien unter welchen Bedingungen auf dem Gert/der Anlage verarbeitet werden knnen. Wie schon bei der Funktionsqualifizierung ist es auch bei der Leistungsqualifizierung erforderlich, Abweichungen von den erwarteten Resultaten und die sich daraus ergebenden Schlussfolgerungen (z.B. nochmalige Prfung von Art und Umfang der Ver- und Entsorgungsanschlsse) genau zu vermerken. Erst wenn im Rahmen der PQ aufgetretene Fragen und Probleme nach Einschtzung der verantwortlichen Personen zufriedenstellend geklrt sind, kann der bergang zur Prozessvalidierung erfolgen.

4.3. Qualifizierung von bereits bestehenden Rumen, Gerten und Anlagen


Fr bestehende Anlagen/Gerte sollen Nachweise fr die Funktion kritischer Bauteile vorhanden sein, die belegen, dass die kritischen Parameter innerhalb festgelegter Akzeptanzgrenzen eingehalten werden. Eine entsprechende berprfung kann z.B. auf Grundlage der vorliegenden Arbeits-, Prf-, Reinigungs- und Instandhaltungsanweisungen sowie der Logbcher und Herstellungsdokumentation erfolgen. Die Dokumentation ist entsprechend Kap. 3.5.3und 3.5.4 zu erstellen.

4.4. Requalifizierung
Anlagen und Gerte sollten in bestimmten Zeitabstnden bewertet werden, um zu gewhrleisten, dass sie sich weiterhin in einem qualifizierten Zustand befinden. Wurden am Qualifizierungsstatus keine bedeutenden nderungen vorgenommen, erfllt eine berprfung, die den Nachweis erbringt, dass die Anlagen und Gerte den vorgeschriebenen Anforderungen entsprechen, die Notwendigkeit einer Requalifizierung. Diese berprfung kann u.a. durch die Anwendung von Qualittsregelkarten erfolgen.

4.5. Literatur
(1) (2) (3) (4) Annex 15, http://pharmacos.eudra.org/F2/eudralex/vol-4/pdfs-m/vol4_an15_de.pdf PIC/S Dokument PI 006-1, http://www.picscheme.org ISPE Baseline Pharmaceutical Engineering Guides, Vol 5: Commissioning and Qualification Guide, (2001) Beuth Verlag ,VDI 2519, Blatt-1, Vorgehensweise bei der Erstellung von Lasten/Pflichtenheften (1996-09).

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5. Inspektion der Prozessvalidierung

Entwicklung

Optim ierung

nderung (nderungskontrolle)

Scale up

Betrieb (Prozesskontrolle)

Validierung

Abbildung 5: Lebenszyklus von Prozessen

5.1. Grundlagen der Prozessvalidierung: Prozessentwicklung/-optimierung


Die Prozessvalidierung muss die kritischen Parameter betrachten, die die Produktqualitt bzw. Prozesssicherheit beeinflussen knnen. Die Ermittlung kritischer Parameter ist bereits Bestandteil der Entwicklungs- und Optimierungsphasen1 des Prozesses. In diesen Phasen soll die Herstellungsmethode begrndet und berprft werden, welche Inprozesskontrollen erforderlich sind. Eine erste berprfung der Eignung des Verfahrens und seiner Inprozesskontrollen soll in frher Entwicklungsphase durch die Herstellung von Chargen im Labormastab (Einhundertstel bis Eintausendstel der spteren Handelsgre) erfolgen. Wenn im Rahmen der Prozessoptimierungsphase Pilotchargen zu Validierungszwecken hergestellt werden, sollte deren Chargengre mindestens 10% des Umfanges der spteren Handelschargen betragen. Der bergang vom Labormastab ber die Pilotchargengre zum Handelsmastab (scale-up) soll belegen, dass eine Vergrerung des Chargenumfanges ohne Beeintrchtigung der Produktqualitt mglich ist. Die hier gewonnenen Daten flieen mit in die Prozessvalidierung ein und sind dann ebenfalls Gegenstand der behrdlichen Inspektion. Daher ist es erforderlich, dass die Entwicklung und Optimierung inkl. aller whrend dieser Phasen vollzogenen nderungen sorgfltig dokumentiert werden, damit die Erstellung des Prozessdesigns retrospektiv nachvollziehbar ist.2

Whrend in der Entwicklungsphase die Auswahl des Herstellungsverfahrens zu begrnden ist, soll die Optimierungsphase die Grenzen des Verfahrens ausloten und Chargenkonsistenz gewhrleisten.
2

Die Prozessvalidierung darf nicht zum Ausgleich einer fehlenden oder unzureichenden Prozessentwicklung und -optimierung missbraucht werden. Es ist Aufgabe der Prozessvalidierung, die Eignung des Prozessdesigns zu belegen, nicht das Design zu erstellen oder zu verbessern. Hufig setzt die Prozessvalidierung bereits beim "Upscaling", d.h. der Vergrerung der Chargengre vom Entwicklungsmastab auf Handelmastab, an. Bei der Herstellung dieser Validierungschargen, den sogenannten "consistency batches", sind erfahrungsgem immer noch nderungen an den Prozessparametern notwendig, insbesondere bei neuen Produkten oder Herstellungsverfahren. In solchen Fllen darf mit der Validierung erst begonnen werden, wenn das "Upscaling" erfolgreich beendet ist bzw. das Design des Prozesses feststeht. Auf ein funktionierendes nderungskontrollverfahren ist zu achten.

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5.2. Rahmenbedingungen
Grundstzlich wird erwartet, dass der Hersteller alle relevanten Herstellungsverfahren vor dem erstmaligen Inverkehrbringen eines Produktes validiert hat. Der erforderliche Aufwand fr die Prozessvalidierung hngt von der Art des Herstellungsverfahrens und der Natur der Produkte ab. Ebenso ist nach dem Verwendungszweck zu unterscheiden, z.B. ob die Daten fr die Zulassung eines Arzneimittels mit neuem oder bekanntem Wirkstoff, fr die Besttigung einer durchgefhrten nderung oder fr eine routinemige Revalidierung erhoben werden sollen. Eine erfolgreiche Prozessvalidierung setzt die fr den Prozess notwendigen qualifizierten Rume und Einrichtungen und die relevanten Anweisungen, wie Wartungs- und Reinigungsplne, voraus. Der Prozess und, soweit zutreffend, die Spezifikationen der Produkte mssen vor Validierungsbeginn klar beschrieben sein (z.B. als Herstellungsanweisung). Die Prozessvalidierung soll so realittsnah wie mglich erfolgen (Herstellung unter Routinebedingungen), d.h.: Verwendung unterschiedlicher Chargen von Ausgangsstofflieferanten, wenn dies auf die Produktqualitt Einfluss hat Herstellung der Validierungschargen an unterschiedlichen Tagen bzw. in unterschiedlichen Arbeitsschichten Verwendung der Routineproduktionsausrstung Herstellung von Validierungschargen im Handelsmastab durch Produktionsmitarbeiter (nicht Mitarbeiter der Entwicklungs- oder Technikabteilung!)

5.3. Methoden/Vorgehensweisen
5.3.1. Allgemeines

Jede Validierung basiert auf einer Auswertung eines reprsentativen Datenbestandes. Statistische Untersuchungen (z.B. Prozessfhigkeitsuntersuchungen) knnen dabei eine wertvolle Hilfe sein. Der Inspektor soll die der Validierung zugrunde liegenden Daten verifizieren, d.h. sich von ihrer Vollstndigkeit, Richtigkeit und bereinstimmung mit den Akzeptanzkriterien berzeugen. Es soll berprft werden, ob der Hersteller aus den gewonnenen Daten die richtigen Schlussfolgerungen gezogen hat. Diese berprfung sollte immer bei den Rohdaten beginnen, wobei alle Weiterverarbeitungen und bertragungen der Daten zu verfolgen sind.3 Unbefriedigende Validierungsergebnisse werden oft erhalten, weil die Variabilitt der Prozessparameter zu gro ist oder aufgetretene Fehler die Prozesssicherheit beeintrchtigen und damit die Qualitt des Produktes gefhrden. Die Ursachen dafr liegen in einer mangelhaften Optimierung des Prozesses bzw. in einem schlechten Prozessdesign selbst. Die bei der Prozessvalidierung angewandten Methoden mssen sich daher mit der statistischen Darstellung der Varianz kritischer Prozessparameter und mit mglichen Fehlern befassen. Die grundstzliche Vorgehensweise bei der Prozessvalidierung ist: A) Definiere das Ziel der Untersuchung inkl. der damit verbundenen Akzeptanzkriterien und lege fest, wie die Untersuchung durchzufhren ist (Validierungsplan, validation protocol). B) Gewinne ausreichende (statistisch signifikante!) und verlssliche (mit Hilfe justierter/kalibrierter Instrumente gewonnene!) Daten zum Nachweis, dass das Untersuchungsziel erreicht wurde. C) Bewerte die Ergebnisse und weise nach, dass sie auf die Routinebedingungen der Produktion bertragbar sind. (Validierungsbericht, validation report).

Zur Vermeidung von bertragungs- und Rechenfehlern sollte der Hersteller die Dokumentation kritischer Daten von einer zweiten Person (Vier-Augen-Prinzip) kontrollieren lassen. Der Umgang des Herstellers mit abweichenden Ergebnissen (OOS) soll besonders berprft werden, z.B. wenn von fnf Validierungschargen nur drei in die abschlieende Dokumentation bernommen werden, weil zwei Chargen nicht spezifikationskonform waren.

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Art und Umfang der Validierungsuntersuchungen sollen durch eine nachvollziehbare Risikoanalyse begrndet werden. Anwendungen der Fehler, Mglichkeits- und -Einflussanalyse (FMEA-Analyse) sowie der HACCP-Analyse fr diesen Zweck sind in der Literatur beschrieben. Die Prozessvalidierung sollte sich nicht allein auf den Nachweis der Einhaltung von Produktspezifikationen beschrnken. Wichtig ist auch der Nachweis der Eignung von Probennahmeverfahren4 und Inprozesskontrollen5 in Bezug auf deren Aussagekraft fr die Prozesssicherheit.6 ber die Validierungsuntersuchungen muss der Beweis gefhrt werden, dass die kritischen Parameter innerhalb festgelegter Grenzen beherrscht werden. Diese Beweisfhrung kann u.a. durch statistische Untersuchung der relevanten Prozessparameter auf der Basis von Herstellungsdaten erfolgen, z.B. durch die Bestimmung des Prozesskapazittsindexes (CpK). Die Berechnung des CpK setzt voraus, dass die zugrunde liegenden Daten einer Gauschen Normalverteilung folgen und randomisiert gewonnen wurden.7 Die Durchfhrung von Challenge-Tests8 im Rahmen der Prozessvalidierung dient dem Nachweis, dass Fehler durch vorhandene (Kontroll)Manahmen entdeckt und beseitigt oder verhindert werden. Es geht bei diesen Challenge-Tests nicht darum, Fehlergrenzen (proven-acceptable range, PAR) zu ermitteln. Die Ermittlung der Fehlergrenzen ist Gegenstand der Entwicklungsphase. Die Validierung wird aber unter Standardbedingungen durchgefhrt, nicht unter Extrembedingungen, die nicht der Realitt entsprechen. Challenge-Tests unter Worst-case-Bedingungen bedeuten nicht, dass eine Anzahl Validierungschargen unter Bercksichtigung aller mglichen Kombinationen kritischer Parameter hergestellt werden mssen. (Bei nur fnf Parametern mit jeweils drei Testwerten bedeutet das die Herstellung von 35=243 Validierungschargen im Handelsmastab!). Es ist damit gemeint, dass als Ergebnis einer Risikobetrachtung die Standardbedingungen gewhlt werden, die unter Bercksichtigung aller Umstnde die ungnstigsten fr Prozess und Produkt darstellen. Jede Prozessvalidierung muss vollstndig und nachvollziehbar dokumentiert werden. nderungen oder Abweichungen im Testablauf mssen kommentiert werden. Gleiches gilt fr Chargen, deren Daten nicht bercksichtigt wurden. Es wird grundstzlich vorausgesetzt, dass die Prozessvalidierung vor dem erstmaligen Inverkehrbringen des Arzneimittels abgeschlossen ist (Prospektive Validierung). In Ausnahmefllen kann es erforderlich sein, den Prozess whrend der Routineherstellung zu validieren (Begleitende Validierung). Auch bereits bestehende Prozesse mssen validiert werden (Retrospektive Validierung).
5.3.2. Prospektive Validierung

Zur Besttigung einer ordnungsgemen prospektiven Validierung wird die Herstellung von drei aufeinanderfolgenden spezifikationskonformen Chargen erwartet. Die Chargengre soll dem sp-

Art und Anzahl der Proben mssen eine fr den Prozess bzw. das Produkt reprsentative Aussage ermglichen. So lsst sich z.B. aus einem bestandenen Sterilittstest nach EuAB nicht folgern, dass alle hergestellten Einheiten tatschlich steril sind oder bei der Herstellung aseptische Bedingungen herrschten. Hierzu ist der Stichprobenumfang zu gering bzw. mssten die Ergebnisse der Umgebungskontrollen herangezogen werden.
5

Die Durchfhrung von Inprozesskontrollen setzt kalibrierte Messsysteme voraus, deren Standardmessabweichung der erlaubten Standardabweichung des zu messenden Parameters nicht berschreiten soll, um ein statistisch signifikantes Messergebnis zu erhalten. Bei Arzneibuchmethoden wird die Eignung grundstzlich vorausgesetzt.

6 7

Beispiele: Fr ein kritisches Qualittskriterium wie der Sterilitt wre ein CpK > 1,67 (Fehlerwahrscheinlichkeit < 1ppm) zu fordern, wohingegen bezglich des Fllvolumens eines Hustensaftes ein CpK von 1,0 - 1,33 ausreichend sein drfte. Fr die meisten Produkte kann ein CpK > 1,33 (Wirkstoffgehalt) vorausgesetzt werden.

z.B. Fllmengenkontrolle von Dragees in Tiefziehblistern ber Kameras: Das System wird mit absichtlich unter- und berfllten Blistern konfrontiert und muss diese erkennen.

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teren Handelsmastab entsprechen. Die Untersuchung an kleineren Validierungschargen9 muss der Hersteller begrnden und gleichzeitig nachweisen, dass die Ergebnisse auf den Handelsmastab bertragbar sind. Whrend der Herstellung der Chargen sollen auf unterschiedlichen Herstellungsstufen intensive Qualittskontrollen des Produktes durchgefhrt werden.
5.3.3. Begleitende Validierung

Die Validierung soll vor Beginn der Routineherstellung abgeschlossen sein. Von diesem Prinzip darf nur in begrndeten Ausnahmefllen abgewichen werden. Fr die Durchfhrung und Dokumentation der begleitenden Validierung gelten die gleichen Anforderungen wie fr die prospektive Validierung.
5.3.4. Retrospektive Validierung

Bereits bestehende Prozesse, die noch nicht prospektiv oder begleitend validiert wurden, knnen auf der Basis historischer Herstellungsdaten retrospektiv validiert werden. Diese Daten mssen eine Auswertung in Bezug auf die Prozesssicherheit innerhalb festzulegender Akzeptanzkriterien ermglichen. Als Quellen kommen u.a. in Betracht: Herstellungsprotokolle inkl. der Ergebnisse der Inprozesskontrollen Gertelogbcher (Maschineneinstellungen!) Ergebnisse der Qualittskontrolle Stabilittsdaten Ergebnisse der Umgebungskontrollen Trendanalysen Die retrospektive Validierung ist nur dann akzeptabel, wenn die zugrunde liegende Datenmenge ausreichend gro (10-30 Chargen) ist und im betrachteten Zeitraum keine nderungen am Prozess, der Produktzusammensetzung oder der Ausrstung vorgenommen wurden.

z.B. bei sehr kostspieligen Ausgangsstoffen

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5.4. Dokumentation
5.4.1. Validierungsplan

Vor Beginn der Prozessvalidierung ist ein Validierungsplan zu erstellen, der unter Beachtung von Kap. 3.5.3 mindestens folgende Punkte bercksichtigen soll:
Angaben zum Produkt Spezifikationen des zu untersuchenden Produktes zu untersuchende Produkteigenschaften inkl. der analytischen Methoden Angaben zur Verpackung Angaben zum Prozess Beschreibung des Prozesses (Herstellungsanweisung) inkl. Flieschema Risikoanalyse und zu untersuchende kritische Parameter Angaben zu Rumen und Einrichtungen Zuordnung zu den Rumen und Einrichtungen, die verwendet werden sollen Status der Kalibrierung (Verweis auf entsprechende Dokumentation) Hygienestatus Angaben zur Prozessvalidierung Beschreibung durchzufhrender Tests Angaben zum Probenzug (Art, Ort, Zeitpunkt, Anzahl), ggf. Querverweis auf SOP Akzeptanzkriterien Zeitplan Verantwortlichkeiten Angaben zur Aufzeichnung und Auswertung der Ergebnisse inkl. der anzuwendenden statistischen Methoden 5.4.2. Validierungsbericht

Die Prozessvalidierung ist in einem Validierungsbericht vollstndig zu dokumentieren, der mindestens folgende Punkte umfasst: Herstellungsprotokoll inkl. der Ergebnisse der Inprozesskontrollen Ergebnisse der durchgefhrten Validierungstests inkl. festgestellter Abweichungen Aus- und Bewertung der Validierung inkl. Schlussfolgerungen fr die Routineherstellung, die nderungskontrolle und die Revalidierung Genehmigung/Freigabe durch verantwortliche Person

5.5. Revalidierung
Der Hersteller soll ber den Validierungsrahmenplan (VMP) sicherstellen, dass Prozesse in regelmigen Abstnden revalidiert werden. Er hat im Rahmen seines nderungskontrollsystems eigenverantwortlich alle nderungen hinsichtlich ihrer Auswirkungen auf die Produktqualitt oder Prozesssicherheit zu bewerten und ggf. eine Revalidierung durchzufhren. Prozesse sollten periodisch bewertet werden, ob sie sich noch in einem validierten Status befinden. Wenn in einem betrachteten Zeitraum keine kritischen nderungen an einem Prozess durchgefhrt wurden, kann eine Aus- und Bewertung von Prozess- und Produktdaten dieses Zeitraumes als Revalidierung des Prozesses akzeptiert werden.

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Darber hinaus kann eine Revalidierung z.B. nach folgenden nderungen erforderlich sein: nderungen der Produktzusammensetzung nderung des Materials des Primrpackmittels nderungen in der Herkunft der Ausgangsstoffe nderungen des Prozessablaufs Erweiterung der Akzeptanzkriterien kritischer Prozessparameter nderungen der Ausrstung und Versorgungssysteme Wechsel der Herstellungssttte Diese Aufzhlung ist nicht abschlieend.

5.6. Literatur
(1) (2) (3) (4) (5) (6) (7) (8) (9) (10) Annex 15, http://pharmacos.eudra.org/F2/eudralex/vol-4/pdfs-m/vol4_an15_de.pdf PIC/S Dokument PI 006-1, http://www.picscheme.org Guideline on General Principles of Process Validation, FDA, May 1987 Note for Guidance on Process Validation, European Agency for the Evaluation of Medicinal Products, CPMP/QWP/848/96 (2001) R.G. Kieffer, S. Bureau, A. Borgmann, "Applications of Failure Mode Effect Analysis in the Pharmaceutical Industry", Pharmaceutical Technology Europe, S. 36 September 1997. M. Jahnke "Use of the HACCP concept for the risk analysis of pharmaceutical manufacturing processes", European Journal of Parenteral Sciences, Vol. 2, No. 4, 113 (1997) R.G. Kieffer, "Validation, Risk-Benefit Analysis", PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology, Vol 49, No. 5, 249 (1995). WHO-Guidelines on the validation of manufacturing processes, WHO Technical Report Series, No. 863, (1996). Guideline on General Principles of Process Validation, Food and Drug Administration, Division of Manufacturing and Product Quality, Office of Compliance, Rockville, Maryland (1987). Ronald F. Tetzlaff, "Validation Documentation Inspection Guide", Food and Drug Administration, Division of Field Investigation (HFC-130) and Division of Manufacturing and Product Qualitiy (HFD-320) (1993)

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6. Inspektion der Reinigungsvalidierung


6.1. Anlagendesign
Bereits in der Planung einer Produktionsanlagen ist zu bercksichtigen, dass eine effektive Reinigung mglich sein muss. Eine Anlage muss so konstruiert sein, dass die produktberhrenden Teile fr das Reinigungsmittel angemessen zugnglich und nach Reinigung leicht zu trocknen sind. Hierbei sind die speziellen Anforderungen abzuwgen, die sich aus Produkt (z.B. chemischphysikalische Eigenschaften) und Anlagen (Aufbau: z.B. Rohrleitungssysteme, Ansatzbehlter, Rundlufer, Siebe, Pressen, Dichtungen, Eigenschaften: z.B. Rauigkeit) ergeben.

6.2. Reinigungsverfahren
Fr alle Anlagen sollen Reinigungsverfahren festgelegt werden. Dabei sind mindestens folgende Punkte schriftlich zu regeln:

Verantwortlichkeiten fr die Durchfhrung und berwachung der Reinigung, zu reinigende Anlagenteile, Anwendungsbereiche des Reinigungsverfahrens: z.B. wasser- oder nicht wasserlsliche Produktrckstnde, Reinigung zwischen gleichartigen oder verschiedenen Produkten, Reinigungsmittel und Hilfsmittel (z.B. Brsten, Vliese, Pumpen), Reinigungs- und Einwirkzeiten, Art und Zeitdauer der Trocknung nach der Reinigung, Schutz vor ueren Einflssen nach der Reinigung (z.B. Abdecken durch Hauben), Hufigkeit der Reinigung und maximal zulssige Standzeiten: ProduktionsendeReinigungsbeginn bzw. Reinigungsende-Produktionsbeginn, Hinweise zur eventuellen Nachreinigung, Dokumentation der Reinigung. Fr automatisierte Reinigungsverfahren (z.B. CIP-Systeme) sind die Verfahrensparameter festzulegen. Die verantwortlichen Mitarbeiter sind ber die Reinigungsanweisungen zu schulen. Die Anweisungen mssen vor Ort zur Verfgung stehen.

6.3. Risikoanalyse
Voraussetzung fr die Risikoanalyse ist ein festgelegtes Reinigungsverfahren mit definiertem Reinigungsziel (Akzeptanzkriterien). Sie soll den Einfluss von produkt-, anlagen- und prozessbezogenen Parametern auf das Reinigungsziel bewerten: Produktbezogene Parameter Lslichkeiten von Inhaltsstoffen (inkl. Abbauprodukten aus der Herstellung) Neigung des Produktes zur Bildung von Verkrustungen Farbe Anlagenbezogene Parameter Zugnglichkeit produktberhrender Oberflchen (Abwesenheit von Totrumen) Adsorptions- und Absorptionsphnomene an Oberflchen Parameter des Reinigungsverfahrens CIP-Verfahrensparameter (z.B. Temperatur, Sprhdruck, Zeit) Variablen manueller Reinigungsverfahren (z.B. Reinigungsdruck, Geschwindigkeit, Reihenfolge)

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Diese Aufzhlung ist nicht abschlieend. Als Ergebnis der Risikoanalyse ist es zulssig, Anlagen mit vergleichbarem Design und Produkte mit vergleichbaren chemisch-physikalischen Eigenschaften jeweils in Gruppen zusammenzufassen und nach dem worst case-Prinzip einen Vertreter je Gruppe als Validierungsobjekt zu bestimmen. Diese Auswahl ist zu begrnden und zu dokumentieren.

6.4. Akzeptanzkriterien
Vor Beginn der Validierung sind Akzeptanzkriterien zu definieren. Dabei mssen fr folgende Parameter Grenzwerte festgelegt werden: Rckstnde aus dem Vorprodukt Rckstnde der Reinigungsmittel Mikrobiologischer Status
6.4.1. Rckstnde aus dem Vorprodukt

Akzeptanzkriterien fr die Rckstandsmenge aus dem Vorprodukt werden mit verschiedenen Methoden festgelegt: Dosiskriterium: Es darf nicht mehr als ein Tausendstel (1/1000) der therapeutischen (Einzel)tagesdosis des Vorproduktes als Rckstand in der maximalen therapeutischen Tagesdosis des Folgeproduktes zu finden sein. Mengenkriterium: Es drfen nicht mehr als 10 ppm des Wirkstoffs des Vorproduktes im Folgeprodukt enthalten sein. Sichtbare Reinheit (Visually Clean-Kriterium): Die Oberflche der Anlage muss nach der Reinigung sichtbar sauber sein. Feststoffe auf Oberflchen sind bis zu einer gewissen flchenbezogenen Konzentration [g/cm] erkennbar. Die Festlegung des Grenzwertes durch den Hersteller muss nachvollziehbar sein.
6.4.2. Rckstnde der Reinigungsmittel

Akzeptanzkriterium ist die maximal tolerierbare Verschleppung (maximal acceptable carry over, MACO) eines definierten Tensids in die Charge des Folgeprodukts: Hufig ist die genaue Zusammensetzung des Reinigungsmittels dem Anwender nicht bekannt, da diese vom Hersteller des Reinigungsmittels geheim gehalten wird. In diesen Fllen soll der Inhaltsstoff mit der hchsten Toxizitt als Leitsubstanz inkl. seines LD50-Wertes [mg/kg Krpergewicht] benannt werden. Man geht davon aus, dass bei 5/10000 der LD50-Dosis/Tag toxische Effekte nicht mehr zu beobachten sind. Aus der LD50 lt sich demnach ein NOEL (no observed effect level) ableiten: NOEL = LD50 x 0,0005 [mg Tensid/kg Krpergewicht/Tag] Die maximal tolerierbare tgliche Einnahmemenge (acceptable daily intake, ADI) in peroralen Zubereitungen betrgt aus Sicherheitsgrnden um 1/1000 des NOEL-Wertes: ADI = 0,001 x NOEL [mg Tensid/kg Krpergewicht/Tag] Der ADI-Wert bestimmt die Hhe der MACO des Tensides in die Charge des Folgeproduktes:
MACO = ADI x Chargengre des Folgeproduktes [mg ] maximale Tagesdosis des Folgeproduktes

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6.4.3.

Mikrobiologischer Status

Fr die produktberhrenden Oberflchen sind Grenzwerte [KBE/cm Oberflche] festzulegen.

6.5. berprfung des Reinigungserfolgs


6.5.1. Methoden der Probennahme

Zwei Methoden der Probennahme sind je nach Anlage und Produkt blich: Die direkte Probennahme (Swab-Test) und die indirekte Probennahme (Rinse-Test).

Neben der Methode der Probennahme ist auch ihr Zeitpunkt von erheblicher Bedeutung fr ihre Aussagekraft. Dies gilt insbesondere fr solche Reinigungsverfahren, die in mehreren Stufen durchgefhrt werden. Die Probennahme soll sicherstellen, dass die Effektivitt jeder Reinigungsstufe nachgewiesen wird. Nach ungengenden Trocknungsvorgngen kann es zu vermehrtem Keimwachstum auf der Anlage kommen. Auch hierbei ist der Zeitpunkt der Probennahme fr die Bestimmung der Oberflchenkeimzahl entscheidend. Die nach der Probennahme durchzufhrende quantitative Bestimmung der Rckstnde setzt validierte analytische Methoden voraus. Die Produktion einer Placebo-Charge zum Nachweis von Rckstnden im Folgeprodukt ist als ausschlieliche Methode nicht akzeptabel:

Es ist nicht gewhrleistet, dass alle Rckstnde von der Anlagenoberflche auf die PlaceboCharge bertragen werden. Rckstnde verteilen sich im Allgemeinen nicht gleichmig auf die Charge. Die Verdnnung der Rckstnde in der Placebo-Charge kann zu analytischen Problemen fhren.
Direkte Probennahme (Swab-Test)

6.5.2.

Diese Methode ist generell geeignet, wenn die Anlagenteile wie Rhrwerke, Abstreifer, Stempel etc. zugnglich sind. Mit einem geeigneten Material (z.B. Watte, Filtermaterial, Verbandstoff) wird eine definierte Oberflche (z.B. 100 cm), mit einem fr die nachzuweisende Substanz geeigneten Lsungsmittel abgerieben. Nach Extraktion kann der Rckstand, bezogen auf eine bestimmte Oberflche, berechnet werden. Der Vorteil der Methode ist, dass auch schwerlsliche Rckstnde, wie Verkrustungen, erfasst werden. Die Nachteile liegen in ihrer geringen Reproduzierbarkeit. Das die Probennahme durchfhrende Personal muss gut in die Technik eingewiesen werden, um die individuellen Einflussmglichkeiten auf die Methode zu minimieren. Das Verfahren ist in einer Anweisung exakt zu beschreiben.
6.5.3. Indirekte Probennahme (Rinse-Test)

Diese Methode ist besonders geeignet fr nicht gut zugngliche Oberflchen, z. B. Ventile oder lange Leitungen. Voraussetzungen sind, dass sich das Produkt im Splmedium gut lst (Lslichkeitsuntersuchungen!) und die Anlagenoberflche mit dem Splmedium vollstndig benetzbar ist. Wenn nicht oder nicht ausreichend benetzbare Oberflchen (z.B. Flansche, Gewinde, Schweinhte und Totrume) nicht auszuschlieen sind, kann aus der Abwesenheit von Rckstnden im letzten Splmedium nicht zwingend geschlossen werden, dass die Anlagenoberflche frei von Produktresten ist.
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6.6. Dokumentation
6.6.1. Validierungsplan

Vor jeder Reinigungsvalidierung ist ein Validierungsplan zu erstellen, der unter Beachtung von Kap. 3.5.3 mindestens folgende Punkte enthalten soll: Beschreibung des Reinigungsverfahrens oder entsprechender Querverweis Validierungsumfang (z.B. Produkt- und Anlagengruppen) Akzeptanzkriterien Probennahmeverfahren berprfung von Zeitparametern (z.B. Standzeiten, Einwirkzeiten, Trocknungszeiten) Zeitplan fr die Validierung Festlegung des erforderlichen Aufwandes (z.B. Personal, Material) mitgeltende Anweisungen Anforderungen an die Dokumentation
6.6.2. Validierungsbericht

Die Ergebnisse der Reinigungsvalidierung sind in einem Validierungsbericht zu dokumentieren. Der Bericht soll mindestens enthalten: Ergebnisse der durchgefhrten Validierungsuntersuchungen Bewertung der Untersuchungsergebnisse Konsequenzen aus der Bewertung bei erfolgreicher Validierung: formelle Freigabe des Reinigungsverfahrens durch den Verantwortlichen

6.7. Revalidierung
Revalidierungen sind regelmig durchzufhren. nderungen des Reinigungsverfahrens (z.B. Zusammensetzung des Reinigungsmittels) sowie der zu reinigenden Anlagen sind hinsichtlich ihrer Auswirkungen auf den Validierungsstatus zu bewerten. Ggf. ist eine erneute Validierung durchzufhren.

6.8. Literatur
(1) (2) (3) (4) (5) (6) (7) (8) Annex 15, http://pharmacos.eudra.org/F2/eudralex/vol-4/pdfs-m/vol4_an15_de.pdf PIC/S Dokument PI 006-1, http://www.picscheme.org FDA-Guide to Inspection Validation of Cleaning Processes, 1993 H. Seyfarth et al., Umgebungskontrollen in Produktionsrumen, Pharm.Ind. 58, 1135 (1996) H. Seyfarth et al., Mikrobiologische Umgebungskontrollen, Pharm.Ind. 60, 54 (1998) F. Buscalferri, S. Lorenzen, M. Schmidt, H.-M. Schwarm, E. Anhalt, R. Herzog, R. Ziegler, Bestimmung der Sichtbarkeitsgrenzen von pharmazeutischen Feststoffen auf Edelstahloberflchen, Pharm.Ind. 62, 411 (2000) G.L. Fourmann and M.V. Mullen, Determining Cleaning Validation Acceptance Limits for Pharmaceutical Manufacturing Operation, Pharm. Technol. 17(4), 54-60 (1993) Wollenweber et al., Methoden zur Bestimmung der Nachweisgrenze pflanzlicher Urtinkturen auf Edelstahloberflchen, Pharm. Ind. 64, 816-821 (2002)

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7. Inspektion der Validierung analytischer Methoden


7.1. Allgemeine Anforderungen
Prfverfahren mssen dem Stand von Wissenschaft und Technik entsprechen. Sie sind genau zu beschreiben und mssen vor der vorgesehenen Anwendung validiert sein. Ein im Arzneibuch beschriebenes Prfverfahren fr eine Substanz darf durch ein anderes Prfverfahren ersetzt werden. Es ist jedoch sicherzustellen, dass auch mit dem neuen Prfverfahren eindeutig entschieden werden kann, ob die Substanz den Anforderungen des Arzneibuchs entsprechen wrde, wenn die offiziellen Methoden angewendet wrden. Gefordert werden ein Validierungsplan und ein Validierungsbericht fr jedes Verfahren.

7.2. Akzeptanzkriterien
Aufgrund der unterschiedlichen Problemstellungen (Matrix, Aufarbeitung, Wirkstoffgehalt) gelten die nachfolgend genannten Anforderungen an Kenngren analytischer Methoden als Richtwerte. Bei Prfmethoden von zugelassenen Fertigarzneimitteln ist als Akzeptanzkriterium die Spezifikation zugrunde zu legen, welche die zustndige Behrde im Rahmen des Zulassungsverfahrens akzeptiert hat.

7.3. Musterziehung
Die Entnahme von Prfmustern muss nach einer schriftlichen Anweisung erfolgen. Hierin ist die Art der Musterziehung sowie die Menge des Probenmaterials festzulegen. Zu beachten ist bei der Musterziehung: Die Probenmenge muss in einem reprsentativen Verhltnis zur Chargengre stehen. Die Art des Probenmaterials (mgliche Inhomogenitt) muss bercksichtigt werden. Die Menge der Probe muss fr die Analytik ausreichend sein. Bei der Probenziehung muss eine Kontaminationsgefahr mglichst ausgeschlossen werden (gilt sowohl fr die Probe als auch fr das Gebinde, das bei der Probennahme verletzt wurde). Gebinde, aus denen Proben entnommen wurden, mssen entsprechend gekennzeichnet werden. Eine ausschlieliche Zuordnung im Probennahmeprotokoll ist nur zulssig, wenn die betroffenen Gebinde eindeutig (z.B. ber eine entsprechende Nummerierung) identifizierbar sind.

7.4. Validierungsumfang
7.4.1. berblick

Abbildung 6 gibt an, welche analytischen Kenngren in Abhngigkeit der Art der Bestimmung relevant sind. Werden bei der Validierung einer Prfmethode weniger analytische Kenngren spezifiziert, muss dies angemessen begrndet werden. Bei zugelassenen Fertigarzneimitteln kann davon ausgegangen werden, dass die zustndige Behrde im Rahmen des Zulassungsverfahren den Validierungsumfang auf Vollstndigkeit und sachliche Richtigkeit hin geprft hat.

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Art der BestimIdentifizierung Verunreinigungen, Verunreinigungen, Gehaltsbemung / Kennquantitativ qualitativ stimmung gre nein nein Richtigkeit ja ja nein nein Wiederholbarja ja keit nein ggf. nein ggf. Vergleichbarkeit 1) Spezifitt ja ja ja ja nein nein nein Nachweisgrenze ja nein nein nein Bestimmungsja grenze nein nein Linearitt ja ja nein nein Linearer Bereich ja ja (Arbeitsbereich) nein ggf. Robustheit ja ja 1) Bei fehlender Spezifitt kann ein zweites geeignetes (z.B. selektives) Analysenverfahren ergnzend Anwendung finden

Abbildung 6: Analytische Kenngren in Abhngigkeit der Art der Bestimmung


7.4.2. Anforderungen an die analytischen Kenngren

Die Linearitt eines Analysenverfahrens wird durch Messung einer Reihe von Standards mit wenigstens 5 unterschiedlichen Konzentrationen bestimmt. Die Messergebnisse mssen linear zu den Konzentrationen der Standards sein (Korrelationskoeffizient i.d.R. > 0,99). Die Kalibriergerade vom Typ y = a1 x + ao wird durch lineare Regression mit dem y-Achsenabschnitt ao und der Steigung a1 berechnet. Der lineare Bereich muss die Spanne abdecken, in der ein Messwert erwartet wird; bei der blichen Gehaltsbestimmung wird ein Bereich von wenigstens 80 - 120% des Sollwertes, bei der Bestimmung der Gleichfrmigkeit des Gehaltes ein Bereich von 70 - 130% erwartet (bei manchen Darreichungsformen, z.B. Dosieraerosolen, ist ein noch grerer Bereich erforderlich). Die Ermittlung der Nachweisgrenze ist sinnvoll, wenn Verunreinigungen / Abbauprodukte quantifiziert werden. Es muss vorab geklrt werden, welche Verunreinigungen zu erwarten sind und welches Analysenverfahren zur spezifischen Erfassung dieser Stoffe (neben den anderen Inhaltsstoffen) geeignet ist. Dient ein Prfverfahren lediglich zur Gehaltsbestimmung der (hoch dosierten) wirksamen Bestandteile, so kann auf die Ermittlung der Nachweisgrenze verzichtet werden. Zur Bestimmung der Przision ist ausgehend von derselben homogenen Probe (z.B. Mischmuster) mindestens die Wiederholprzision des gesamten Analysenvorganges (Probenaufarbeitung und Messung) durch Mehrfachbestimmung (n > 6) zu belegen. Die alleinige Ermittlung der Gerteprzision (wiederholte Messung der aufgearbeiteten Probe bzw. eines Standards) ist zur Bestimmung der Przision nicht ausreichend (Referenz (8)). Aus der Dokumentation muss mindestens ersichtlich sein: Zahl der Messungen, Mittelwert, Vertrauensbereich des Mittelwertes, Standardabweichung, Variationskoeffizient. Die Richtigkeit bei Gehaltsbestimmungen soll bei +/- 2% liegen (bei GC und Kapillarelektrophorese (CE) z.B. unter Verwendung eines internen Standards). Die berprfung der Richtigkeit erfolgt z.B. durch Messung mit einer zweiten unabhngigen Prfmethode (mit bekannter Richtigkeit). Fr die mit beiden Prfverfahren ermittelten Analysenserien (n = mindestens 6) ist zu belegen, dass diese sich statistisch nicht signifikant unterscheiden (F-Test und t-Test; P = 95 %).

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Zur Prfung der Robustheit empfehlen sich z.B. die Verwendung von Chromatographie-Sulen unterschiedlichen Alters oder nderung von Variablen wie der Temperatur, des pH-Wertes der mobilen Phase (HPLC) und der Flussrate. Die Stabilitt des Analyten ber die Messzeit sowie der Ausschluss von Absorptions- und Adsorptionseffekten an Filtern, Gefwnden, Leitungen usw. sind zu belegen. Auch die Probenaufarbeitung muss auf Robustheit hin untersucht werden (z.B. Temperatur- und Zeiteinfluss bei Extraktions- oder Lsungsvorgngen). Zum Nachweis der Selektivitt des Verfahrens ist der Zusatz von bekannten Verunreinigungen oder Begleitstoffen akzeptabel. Sind Verunreinigungen bzw. Begleitstoffe nicht bekannt, muss die Selektivitt durch Stresstests (z.B. Einwirkung von Temperatur, Licht, Feuchtigkeit, Sure/Base und Sauerstoff etc. auf die zu prfende Probe) oder das Zumischen von Synthesevorstufen nachgewiesen werden. Die Wiederfindung wird durch Aufstockversuche ermittelt (Spiked-Placebo-Methode). Dabei ist die Dotierung (Zusatz von Standard) vor den kritischen Schritten der Probenaufarbeitung (z.B. Extraktionsverfahren, Belastung durch Temperatur, pH-Einfluss) zu fordern. Erwartet wird eine Wiederfindung zwischen 90 u. 110 %, Ausnahmen sind zu begrnden. Zur Bestimmung der Wiederholbarkeit werden entweder 6 Einzelmessungen mit der erwarteten Sollkonzentration oder 9 Einzelmessungen innerhalb eines definierten Konzentrationsbereiches (i.d.R. je 3 Messungen bei 3 verschiedenen Konzentrationen) durchgefhrt. Die Akzeptanzkriterien mssen vorab festgelegt werden.

7.5. Dokumentation
7.5.1. Validierungsplan

Der Validierungsplan soll unter Beachtung von Kap. 3.5.3 mindestens folgende Punkte enthalten: Beschreibung der zu validierenden analytischen Kenngren Beschreibung des Probenmaterials (z.B. Matrix, sonstige Bestandteile), welches zur Validierung der Methode herangezogen wird Angabe der Spezifikation des Standards Auflistung der bentigten Chemikalien und Reagenzien (ggf. Spezifikation und Angaben zur Herstellung und Haltbarkeit) Auflistung der bentigten Gerte (u.a. auch zur Probenvorbereitung) und Beschreibung der Anforderungen bezglich Qualifizierung/Kalibrierung. Es mssen die Anforderungen der gltigen Arzneibcher an die entsprechenden Gerte erfllt sein. Beschreibung des Verfahrens der Probenaufarbeitung inkl. Zeitparameter Beschreibung des Messprinzips, Angaben zur Berechnung, ggf. Beispiel fr eine Messung (Chromatogramm, Spektrum usw.) Festlegung der Akzeptanzkriterien der Prfmethode Vorgaben zu Art und Umfang des Validierungsberichts.
7.5.2. Validierungsbericht

Der Validierungsbericht soll mindestens folgende Angaben enthalten: Namen der beteiligen Laboranten/Analytiker Datum und ggf. Zeitintervall der Messung (separate Zeitangabe fr die Probenaufarbeitung, wenn dies einen Einfluss auf das Ergebnis hat) alle fr das Ergebnis relevanten Rohdaten genauer Berechnungsmodus fr das Endergebnis Angabe des Endergebnisses Genehmigung durch die verantwortliche Person.
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7.6. Literatur
(1) (2) (3) (4) (5) (6) (7) (8) (9) (10) (11) (12) Annex 15, http://pharmacos.eudra.org/F2/eudralex/vol-4/pdfs-m/vol4_an15_de.pdf Note for Guidance on Validation of Analytical Procedures: Methodology, ICH, 1997 (Q 2 B), http://www.ich.org/pdfICH/Q2B.pdf Note for Guidance on Validation of Analytical Procedures: Definitions and Terminology, ICH, 1995(Q 2 A), http://www.ich.org/pdfICH/Q2A.pdf Note for Guidance on Impurities in New Drug Products, ICH Q 3 B, http://www.emea.eu.int/pdfs/human/ich/273899en.pdf Reviewer Guidance; Validation of Chromatographic Methods, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), 1994, http://www.fda.gov/cder/guidance/cmc3.pdf M. Funk, V. Dammann, G. Donnevert: Qualittssicherung in der Analytischen Chemie, Verlag Chemie Weinheim 1992 J.C. Miller u. J.N. Miller, Statistics for Analytical Chemistry, Ellis Horwood PTR Prentice Hall, New York 1993 K. Doerffel, Statistik in der analytischen Chemie, VEB Leipzig 1990 R. Kaiser, G. Gottschalk, Elementare Tests zur Beurteilung von Medaten, B.I.Wissenschaftsverlag, Mannheim 1972 Guidance for Industry: Analytical Procedures and Methods Validation, CDER Draft Guidance, August 2000, http://www.fda.gov/cber/gdlns/methval.pdf Guideline for submitting samples and analytical data for methods validation, CDER 1987, http://www.fda.gov/cder/guidance/ameth.htm EG- Leitfaden einer guten Herstellungspraxis fr Arzneimittel (Jan. 1989) mit ergnzenden Leitlinien

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8. Inspektion von nderungskontrollsystemen


8.1. Einfhrung
Die fr den Bereich der pharmazeutischen Industrie geltenden Anforderungen (Gesetze, Richtlinien, Normen, Spezifikationen etc.) dienen der Sicherstellung einer ordnungsgemen und reproduzierbaren Arzneimittelqualitt. Die Verantwortlichen sollen daher alle nderungen kritisch daraufhin berprfen, ob eine geltende Anforderung betroffen ist bzw. die Arzneimittelqualitt beeinflusst wird und welche Manahmen zum Erhalt der Arzneimittelqualitt erforderlich sind. Qualittsrelevante Anforderungen knnen aus unterschiedlichen Bereichen resultieren:

Zulassung: Produktmerkmale (z.B. Zusammensetzung, Verpackung) Qualifizierung: Anforderungen an Rume und Einrichtungen (z.B. Material und Design) Validierung: Prozessmerkmale (z.B. Ablauf und Parameter) Qualittssicherung: Dokumentation (z.B. Format, Inhalt, Genehmigungsverfahren) Organisation: z.B. Zustndigkeiten, Ablufe, Befugnisse.

Diese Aufzhlung mglicher nderungen ist nicht abschlieend. Sie soll dazu dienen, die Aufmerksamkeit auf bestimmte charakteristische Erscheinungsformen von nderungen zu lenken, um auf diese Weise den Regelungsumfang zu verdeutlichen. nderungen sollen erst nach grndlicher Planung umgesetzt werden. Zur Verhinderung negativer Auswirkungen einer nderung auf Produktqualitt oder Prozesssicherheit ist eine vorherige Bewertung und Festlegung notwendiger Manahmen erforderlich. Es ist sicherzustellen, dass ungeplant vollzogene nderungen als Abweichungen nach einem Manahmenplan behandelt werden, auch wenn diese u.U. spter in geplante nderungen berfhrt werden. Ein entsprechendes Fehlermanagementsystem soll installiert sein.

8.2. nderungskontrollsysteme
Da qualittsrelevante nderungen unterschiedliche Bereiche eines Betriebes betreffen knnen (z.B. Verfahrensentwicklung, Zulassung, Herstellung, Technik), ist ihre Kontrolle eine betriebsbergreifende Aufgabe. Sie setzt ein formalisiertes, schriftlich festgelegtes Verfahren (nderungskontrollsystem) voraus, das mindestens folgende Punkte regeln soll: Art der Meldung/Beantragung von geplanten nderungen Verantwortliche Personen Einstufung/Bewertung der nderung Festlegung der fr die Durchfhrung der nderung erforderlichen Manahmen Art und Umfang der Dokumentation Genehmigung der nderung Art und Umfang eines nderungskontrollsystems mssen sich nach den individuellen betrieblichen Anforderungen richten. Je nach Regelungsbereich (z.B. Zulassungskonformitt oder Validierungsstatus) kann es notwendig sein, unterschiedliche Einstufungskriterien und nderungsablufe zugrunde zu legen. In diesen Fllen sind die bestehenden Ablufe auf der Basis der zugrunde gelegten Kriterien sorgfltig aufeinander abzustimmen.

ffentlich

Aide mmoire

07121104

Inspektion von Qualifizierung und Validierung in pharmazeutischer Herstellung und Qualittskontrolle

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Zentralstelle der Lnder fr Gesundheitsschutz bei Arzneimitteln und Medizinprodukten

ZLG

8.3. Dokumentation
Alle qualittsrelevanten nderungen sind vollstndig und nachvollziehbar zu dokumentieren. Die Dokumentation soll mindestens umfassen:

Antragsteller der nderung Art der Einstufung/Bewertung der nderung fr die Einstufung/Bewertung verantwortliche Person(en) Zeitrahmen und Manahmen zur Durchfhrung der nderung Dokumentation der Durchfhrung Genehmigungsvermerk der verantwortlichen Person

Fr die Aufbewahrung der Dokumentation gilt 15 PharmBetrV analog.

8.4. Literatur
1. EG-GMP-Leitfaden, Annex 15 Qualifizierung und Validierung, Quelle: http://pharmacos.eudra.org/F2/eudralex/vol-4/pdfs-m/vol4_an15_de.pdf. 2. PIC/S Dokument PI 006-1 Recommendations on Validation Master Plan, Installation and Operational Qualification, Non-Sterile Process Validation and Cleaning Validation, Pharmaceutical Inspection Cooperation Scheme, Quelle: http://www.picscheme.org. 3. Verordnung (EG) Nr. 1084/2003 der Kommission ber die Prfung von nderungen einer Zulassung, die von einer zustndigen Behrde eines Mitgliedsstaats erteilt wurde, Amtsblatt Nr. L 159 vom 27.06.2003. 4. SUPAC IR, Immediate Release Solid Oral Dosage Forms - Scale-Up and Post-Approval Changes: Chemistry, Manufacturing and Controls, In Vitro Dissolution Testing, and In Vivo Bioequivalence Documentation, November 1995, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Quelle: http://www.fda.gov. 5. SUPAC-MR, Modified Release Solid Oral Dosage Forms - Scale-Up and Post-Approval Changes: Chemistry, Manufacturing and Controls; In Vitro Dissolution Testing and In Vivo Bioequivalence Documentation, October 1997, Quelle: http://www.fda.gov. 6. SUPAC IR/MR, Immediate Release and Modified Release Solid Oral Dosage Forms, Manufacturing Equipment Addendum, January 1999, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Quelle: http://www.fda.gov. 7. BACPAC I, Imediates in Drug Substance Synthesis, Bulk Actives Postapproval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls Documentation, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), February 2001, CMC, Quelle: http://www.fda.gov. 8. David M. Stephon, Designing the perfect Change Control System, Journal of GXP Compliance 5, 6-19 (2001).

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