DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE ABSTRACTO Cyrulnik, Carolina del Sur, y V.J. Hinton.

Distrofia muscular de Duchenne: Un trastorno del cerebelo? Neurosci. BIOBEHAV. REV. La distrofia muscular de Duchenne (DMD) es un trastorno gentico que se asocia a menudo con dficit cognitivo. Estas deficiencias cognitivas se han relacionado con la ausencia de distrofina, una protena producto que normalmente se encuentra en varios tejidos del cuerpo. En el presente trabajo, se argumenta que es la ausencia de distrofina en el cerebelo que es responsable de los dficits cognitivos que se observan. Comenzaremos por revisar los datos que las anomalas de documentos estructurales y funcionales en los cerebros de las personas con DMD y los ratones mdx. Se revisa brevemente los dficits cognitivos asociados con DMD, y luego presentar pruebas de neuroimagen y neuropsicolgicas para indicar que el cerebelo est implicado en los mismos aspectos de la cognicin que estn alteradas en nios con DMD. Nuestra opinin es que el desarrollo de las vas en el cerebelo (por ejemplo, cerebro-cerebelosa loops) sin distrofina puede resultar en la funcin cerebral alterada que se presenta como dficits cognitivos en la DMD. 2007 Elsevier Ltd. 1. INTRODUCCIN La distrofia muscular de Duchenne (DMD) es un trastorno gentico causado por una mutacin en un solo gen en el cromosoma X. Esta mutacin altera la produccin de distrofina, una protena producto normalmente se concentran en la unin neuromuscular. La consecuente ausencia de distrofina produce defectos estructurales y de sealizacin, que se traducen en la degradacin gradual de la fibra muscular. Con el tiempo, los nios y adolescentes con deterioro exhibicin DMD en fuerza y funcin muscular. El principal resultado de esta mutacin es progresiva, y en ltima instancia fatal, la debilidad muscular. Adems de la debilidad muscular progresiva, los nios con esta enfermedad a menudo presentan dficits cognitivos. La ausencia de distrofina, que los estudios han documentado suele estar presente en el sistema nervioso central (incluyendo la corteza cerebral y cerebelo), subyace probablemente el dficit cognitivos que se observan. En el presente estudio, la hiptesis de que la ausencia de distrofina en el desarrollo del cerebro especficamente altera la eficiencia de las vas de cerebro-cerebelosa, dando lugar a los dficits cognitivos que se observan en la DMD. En pocas palabras, sostenemos que la DMD es un trastorno del cerebelo. 2. DISTROFINA Y EL CEREBRO: SUSTRATOS NEURALES POSIBLES DFICITS COGNITIVOS La ausencia de distrofina en las fibras musculares es patognomnica de la DMD. Aunque menos conocidos, distrofina es tambin ausente en el sistema nervioso central (SNC) en los individuos afectados con este trastorno. De hecho, ya que el cerebro del tipo de la distrofina es normalmente tan abundante como el msculo de tipo distrofina (Lederfein et al., 1992), su ausencia probablemente refleja un cambio significativo

en la estructura del cerebro. Estas alteraciones en la funcin cerebral estructura cerebral del impacto, y es probable que subyacen a los dficit cognitivos observados en nios con DMD. Comenzamos presentando evidencia de que la DMD se asocia con la estructura del cerebro y la funcin alterada. Algunos de los datos de localizacin ms valioso hasta la fecha se ha recolectado el ratn mdx, un modelo murino de DMD, que es deficiencia de distrofina. Los estudios inmunohistoqumicos de cerebro de ratn normales han demostrado que la distrofina se localiza en la corteza cerebral, el hipocampo y el cerebelo. En el cerebro de los ratones mdx, sin embargo, estas reas carecen de distrofina (Lidov et al, 1990, 1993,. Huard y Tremblay, 1992; Kim et al, 1992).. Adems, entre estas tres reas del cerebro, la distrofina es normalmente ms abundante en el cerebelo (Lidov et al., 1990). Distrofina tambin se localiza en ciertos tipos de clulas y reas de la clula. En la corteza cerebral y el cerebelo, la distrofina normalmente se localiza en las neuronas (Chelly et al, 1990;.. Lidov et al, 1990). En el cerebelo, que se localiza especficamente a las clulas de Purkinje, y no localizar a otras estructuras o procesos (es decir, las clulas granulares, clulas estrelladas, las clulas de la cesta, etc) (Huard y Tremblay, 1992;. Lidov et al, 1990, 1993 ). Un anlisis ms detallado revela que la distrofina es altamente enriquecido en las estructuras post-sinptica, lo que motiv especulaciones de que est involucrado en el funcionamiento sinptico (Lidov et al, 1990;. Tian et al, 1996;. Kim et al, 1992;. Kamakura et al ., 1994; recki Go 'et al, 1998).. Adems, existe evidencia que sugiere que dentro de la densidad postsinptica, la distrofina normalmente colocaliza con los receptores GABA (Knuesel et al., 1999). El celular de datos descritas anteriormente han sido parcialmente verificadas en estudios con humanos. Los estudios de autopsias han documentado la ausencia de distrofina en las densidades post-sinptica de la corteza cerebral en personas con diagnstico de DMD (Kim et al., 1995). El''normalmente''altamente enriquecido protenas distrofina en el cerebro de control fueron''''no detectables en el cerebro de un nio con DMD (Kim et al., 1995). En otra serie de estudios de autopsia, los pacientes con alteraciones de la DMD y reconocido intelectual''''fueron examinados, los investigadores encontraron una ausencia total de distrofina en las neuronas cerebrales y del cerebelo (Uchino et al, 1994a, b).. Adems de estas anomalas celulares, los datos limitados de autopsia han revelado conexiones trastornos y anomalas arquitectnicas (Rosman, 1970). RM estructural ha puesto de manifiesto la atrofia leve en algunos pacientes con DMD (Al-Qudah et al., 1990). Por lo tanto, no hay evidencia que indique la estructura cerebral alterada en humanos con DMD, tanto en el nivel celular como a nivel estructural grave. Tanto en ratones como en humanos, la expresin de distrofina parece tener un desarrollo regulado. En los ratones, por ejemplo, las isoformas de la distrofina estn involucrados en diferentes tipos de tejido en desarrollo, y que la actividad parece aumentar antes del nacimiento (Sarig et al., 1999). Kim et al. (1992) encontraron diferencias en la expresin de distrofina y sus isoformas durante el desarrollo en ratones, con la distrofina cerebral de tipo exhibiendo un aumento espectacular desde el da 7 al da 10 del desarrollo (Kim et al., 1992). Esto es en contraste con la distrofina muscular de tipo, que aparece a la meseta mucho ms rpidamente en el ratn fetal (Chelly et al., 1990). Del mismo modo, Sogos y sus

colegas (2002) han documentado la presencia de distrofina muy temprano en el desarrollo del feto humano, y observ un aumento en su expresin hasta aproximadamente la semana 15. Morris y sus colegas, el uso post-mortem de muestras de tejido del cerebro de un adulto (60 aos) y el feto (3,5 meses), encontr que hay una disminucin drstica de las isoformas de la distrofina despus de su nacimiento (Morris et al., 1995). Adems de las anormalidades estructurales, no hay evidencia que indique funcionamiento alterado del cerebro en los seres humanos y animales con DMD (para una revisin, ver Anderson et al., 2002). En los seres humanos, DMD se asocia con alteraciones metablicas del cerebro (Tracey et al., 1995). Adems, el metabolismo de glucosa reducido se ha encontrado en reas normalmente ricos en la distrofina, incluyendo el cerebelo, las estructuras temporales mediales, rea sensoriomotora, y el neocrtex temporal (Lee et al., 2002). En los ratones mdx, similares anomalas funcionales del cerebro han sido reportados: los ratones mdx presentan alteraciones en el metabolismo de la glucosa y otras alteraciones metablicas (Rae et al, 2002a; Tracey et al, 1996..). De inters es que las alteraciones funcionales se han detectado en el nivel celular en cortes de tejido cerebral de ratones mdx. En concreto, una notable reduccin en el nmero de grupos de receptores GABAA inmunorreactivas para las subunidades a1 y a2 en la densidad postsinptica se han observado en ratones mdx cerebro (Knuesel et al., 1999). Aunque esto puede tener amplias implicaciones, en el cerebelo, se ha observado que la reduccin de grupos de receptor GABA en las sinapsis inhibitorias se asocia con disminucin de la amplitud y la frecuencia de espontneo en miniatura inhibitoria postsinptica corrientes (mIPSCs) en las clulas de Purkinje del ratn mdx cuando comparacin con los controles de la misma camada (Anderson et al., 2003). Adems, la plasticidad sinptica tambin se ve afectada en las clulas de Purkinje del cerebelo de los ratones mdx, como lo demuestra una reduccin sustancial de depresin a largo plazo (LTD). La atenuacin de la LTD tuvo lugar en presencia de bloqueadores farmacolgicos de GABA, lo que indica que las consecuencias de una ausencia de distrofina no se limitan a las funciones relacionadas con GABArgicas (Anderson et al., 2004). Por ltimo, se ha demostrado que las neuronas piramidales del hipocampo preparado a partir de el ratn mdx tienen menos probabilidades de recuperarse de una lesin hipxica siguientes cortes preparados a partir de los ratones de control (Mehler et al., 1992). De este modo, el cerebro dystrophindeficient parece ser menos resistentes a las influencias ambientales adversas que el cerebro normalmente desarrollado. 3. DE RATONES MDX Y LABERINTOS El dficit estructural y funcional documentado anteriormente se ha considerado que subyacen a los dficit cognitivos observados en los ratones y los seres humanos. Los ratones mdx, por ejemplo, presentan problemas de memoria en tareas como el laberinto en T (Vaillend et al., 1995). Estas deficiencias en el aprendizaje y la memoria se han descrito como''especfica''en vez de global, y se refieren a la capacidad del ratn mdx para retener informacin nueva (Vaillend et al., 1995). Adems, los experimentadores afirman que estos dficits cognitivos no pueden atribuirse nicamente a motor o variables emocionales, como los jvenes ratones mdx (o6 meses) no presentan alteracin de la funcin motora o de

coordinacin (Vaillend et al., 1995). Otros aspectos del aprendizaje y las habilidades viso-espaciales no parece verse afectada en los ratones mdx (Sesay et al., 1996). 4. LOS DFICITS COGNITIVOS EN LA DMD Duchenne s mismo, al caracterizar la enfermedad, coment sobre los dficits cognitivos evidentes en algunos nios con DMD, y seal que se presentaron con una inteligencia obtusa''''(Duchenne, 1868). Sin embargo, los nios que observ que pareca haber un amplio rango de funcionamiento intelectual, que van desde la idiotez de la precocidad (por ejemplo,''idiotisme'', peud'intelligence'',''''la inteligencia ordinaire,''''la Facult Intellectuelles tre `s-de'veloppe'es,''y''hijo''de inteligencia e'tait pre'coce). Observaciones de Duchenne sobre la base de estudios de casos fueron apoyados por las primeras investigaciones experimentales investigando los dficits cognitivos en la DMD (principalmente la evaluacin general de los niveles de coeficiente intelectual). Cantidad considerable de datos indican ahora que la media del CI en nios con DMD es significativamente menor que en la poblacin normal, y un meta-anlisis revela que es en promedio de una desviacin estndar por debajo de la media (Cotton et al., 2001). Estos resultados parecen tener una distribucin normal, y, como Duchenne observado en la dcada de 1800, existe una considerable variabilidad en la presentacin de los nios con este trastorno (Cotton et al., 2001). Hemos sostenido anteriormente que hay un dficit cognitivo bsico en la DMD, y nos hemos referido a ella como''lapso limitado verbal''(Hinton et al., 2004). Las investigaciones indican que los nios con DMD tienen dificultad en pruebas que requieren la atencin y la repeticin de material verbal. Por ejemplo, los dficits se han observado en las pruebas de recordar la historia (Billard et al, 1992;. Hinton et al, 2000, 2001,.. Wicksell et al, 2004), repeticin de frases (Billard et al, 1992;. Hinton et al ., 2007), y el recuerdo de dgitos (Billard et al, 1998;. Hinton et al, 2000, 2001,. Ogasawara, 1989;. Wicksell et al, 2004). De hecho, uno de los hallazgos ms consistentes en la investigacin de la cognicin en nios con DMD es que las puntuaciones en el subtest de Retencin de dgitos de las Escalas Wechsler de Inteligencia (MIT) estn deprimidos (Anderson et al, 1988;. Billard et al, 1998;. Dorman et al, 1988;. Hinton et al, 2000, 2001, 2004,. Sollee et al, 1985;. Ogasawara, 1989; Whelan, 1987;. Wicksell et al, 2004). Este resultado se mantiene constante independientemente de si los nios con DMD se comparan con los controles normales, sus hermanos o nios con otras enfermedades musculares degenerativas. Estas deficiencias no pueden ser atribuidos a los retrasos ms general en la adquisicin de las competencias lingsticas, como en otras reas del lenguaje y la memoria estn intactas (Hinton et al., 2001, 2007). El dficit verbal aparecen en todos los niveles intelectuales (Hinton et al., 2000), mientras que otras reas de la cognicin en general ahorrado (Hinton et al. 2001). Dficit en el lapso verbal se han relacionado con alteraciones en la adquisicin de conocimiento fonolgico y vocabulario singleword (Adams y Gathercole, 2000;. Gathercole et al, 1997). Por lo tanto, no es ninguna sorpresa que los nios con DMD tambin presentan dficits en el procesamiento fonolgico y lectura (Billard

et al, 1992, 1998,. Dorman et al, 1988;. Hendriksen y EVA, 2006;. Hinton et al, 2001, 2004 ; Leibowitz y Dubowitz, 1981; Worden y Vignos, 1962). De hecho, en comparacin con los nios con otro trastorno muscular progresiva y fatal, la atrofia muscular espinal (SMA), sobre las medidas de logro acadmico, el 40% de los nios con DMD no estaban todava leen con fluidez, mientras que todos los nios con SMA se leen con fluidez (Billard et al., 1992). En comparacin con sus hermanos no afectados, los nios con DMD consistentemente obtienen peores resultados en las pruebas de conciencia fonolgica y la memoria fonolgica (Hinton et al., 2005). Dorman y los colegas (1988) examinaron la lectura y habilidades de procesamiento fonolgico en una cohorte de ms edad los nios con DMD, y encontraron que tenan gran dificultad en una prueba de la manipulacin fonolgica llamado''borrado''de sonido (por ejemplo, dicen que''destacan'', sin la''t''de sonido), en el que tuvieron que aislar un sonido particular. Anlisis cualitativo revel que los nios con DMD fueron perjudicados sobre todo en esta tarea, a menudo eliminando los fonemas adyacentes, o luchando por la reconstitucin de la palabra despus de eliminar el sonido de destino (Dorman et al., 1988). De hecho, incluso cuando los nios con DMD tienen en comparacin con el control de los nios que son equivalentes en cuanto a su edad de lectura, los nios con DMD que ms errores fonolgicos al leer no-palabras (Billard et al., 1998). As pues, parece que los nios con DMD presentan con una forma de dislexia del desarrollo, con un deterioro particularmente en el procesamiento fonolgico (Hinton et al., 2004). Este tipo de dficit son consistentes con lo que se podra predecir dadas sus limitaciones abarcan verbal.