SECCIN III: LAS DISTINTAS FASES DEL ENSAYO CLINICO

CAPTULO 7 ENSAYOS CLINICOS FASES I Y II

FRANCISCO ABAD SANTOS ESTHER MARTNEZ SANCHO MARA ANGELES GLVEZ MGICA
Servicio de Farmacologa Clnica Hospital Universitario de la Princesa. Madrid Departamento de Farmacologa y Teraputica Facultad de Medicina. UAM

1. Introduccin y definicin de ensayo clnico Despus de que un nuevo principio activo ha sido suficientemente evaluado en modelos in vitro y en estudios animales, empieza la investigacin clnica en humanos, lo que se conoce como ensayos clnicos. Hasta que no se dispone de suficiente informacin sobre sntesis qumica, estabilidad, galnica, actividad farmacolgica, toxicologa y farmacocintica en animales, no se permite la administracin de un nuevo compuesto a seres humanos. El laboratorio promotor tiene la obligacin de preparar un amplio informe con todos los datos preclnicos disponibles y el plan de desarrollo clnico de un producto, que se debe presentar a la Agencia Espaola del Medicamento junto con el protocolo del primer ensayo clnico para que d su aprobacin para empezar los estudios en seres humanos. En Espaa esta calificacin es conocida como PEI, producto en fase de investigacin clnica (1). La Ley 25/1990 del Medicamento (2), utiliza una definicin muy amplia de ensayo clnico que incluye casi toda la investigacin con frmacos que se realiza en seres humanos. Segn esta ley (artculo 59), se entiende por ensayo clnico toda evaluacin experimental de una sustancia o medicamento, a travs de su administracin o aplicacin a seres humanos orientada hacia alguno de los siguientes fines: a) poner de manifiesto sus efectos farmacodinmicos o recoger datos referentes a su absorcin, distribucin, metabolismo o excrecin en el organismo humano; b) establecer su eficacia para una indicacin teraputica, profilctica o diagnstica determinada; y c) conocer el perfil de sus reacciones adversas y establecer su seguridad.

122

EL ENSAYO CLNICO EN ESPAA

El Real Decreto 561/1993 sobre Ensayos Clnicos (1), complementa esta definicin aclarando lo que se considera evaluacin experimental (artculo 2): Se considerar siempre evaluacin experimental aquel estudio en el que los sujetos sean asignados a uno u otro grupo de intervencin teraputica de forma aleatoria, o bien se condicione, directa o indirectamente, el proceso de prescripcin mdica habitual. Se considerar siempre evaluacin experimental aquel estudio en que se utilice una sustancia no autorizada como especialidad farmacutica o bien se utilice una especialidad farmacutica en condiciones de uso distintas de las autorizadas. No se considerar ensayo clnico la administracin de esta sustancia o medicamento a un solo paciente en el mbito de la prctica mdica habitual con el nico propsito de conseguir un beneficio para l mismo, lo que se conoce como uso compasivo. La prctica mdica y la libertad profesional de prescripcin del mdico no ampararn, en ningn caso, ensayos clnicos no autorizados, ni la utilizacin de remedios secretos o no declarados a la autoridad sanitaria.

2. Fases del desarrollo clnico Clsicamente el periodo de desarrollo clnico de un producto farmacutico se divide en 4 fases consecutivas, pero que se pueden superponer. Estas fases se diferencian por unos objetivos distintos (1, 3): La fase I incluye los primeros estudios que se realizan en seres humanos, que pretenden demostrar la seguridad del compuesto y orientar hacia la pauta de administracin ms adecuada para estudios posteriores. Podramos decir que se trata de estudios de farmacologa humana. La fase II tiene como objetivo proporcionar informacin preliminar sobre la eficacia del producto y establecer la relacin dosis-respuesta; son estudios teraputicos exploratorios. Los ensayos clnicos de fase III evalan la eficacia y seguridad del tratamiento experimental en las condiciones de uso habituales y con respecto a las alternativas teraputicas disponibles para la indicacin estudiada. Se trata de estudios teraputicos de confirmacin. La fase IV se realiza despus de la comercializacin del frmaco para estudiar condiciones de uso distintas de las autorizadas, como nuevas indicaciones, y la efectividad y seguridad en la utilizacin clnica diaria.

ENSAYOS CLNICOS FASES I Y II

123

Al laboratorio farmacutico que est desarrollando un nuevo frmaco le interesa comercializarlo lo antes posible, por lo que el plan de desarrollo clnico tiene que estar muy bien organizado. Por este motivo, las fases pueden solaparse ya que se empiezan estudios de la fase II antes de completar todos los estudios de fase I e incluso a veces se pueden estar realizando ensayos clnicos de la fase III a la vez que algunos estudios de fase I. Lo que no se puede hacer es empezar la fase II antes de hacer algunos estudios de fase I, principalmente aquellos en los que se definen las dosis toleradas. Aqu nos vamos a ocupar de las dos primeras fases. 3. Ensayos clnicos de fase I Los primeros estudios que se realizan en seres humanos con una nueva sustancia qumica parten de los datos farmacolgicos obtenidos en animales e intentan comprobarlos en seres humanos (farmacologa humana). Un objetivo fundamental es demostrar la seguridad y tolerabilidad del compuesto, para lo que intentan averiguar la dosis mxima tolerada y definen la naturaleza de las reacciones adversas observadas. Tambin pretenden orientar hacia la pauta de administracin ms adecuada para estudios posteriores, para lo cual deben describir la farmacocintica (absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin) y las caractersticas farmacodinmicas, que en algunos casos concretos pueden suponer una estimacin inicial de la actividad teraputica; por ejemplo, si el compuesto produce reduccin de la presin arterial podra ser de utilidad para el tratamiento de la hipertensin. En esta fase tambin se realizan estudios de correlacin farmacocinticafarmacodinamia y de interacciones con alimentos o con otros frmacos que se prevea que se van a utilizar en los mismos pacientes. Los estudios de fase I se realizan habitualmente en voluntarios sanos. El nmero de sujetos por estudio suele ser bastante pequeo, entre 8 y 36, y en toda la fase I suelen participar un total de 30 a 100 voluntarios sanos. En cuanto al diseo, los estudios de fase I pueden ser controlados o no controlados, aleatorizados o no aleatorizados, abiertos, simple ciego o doble ciego. La duracin total de la fase I suele ser de 9 a 18 meses (3). Cada ensayo de fase I se suelen realizar en un solo centro, ya que el nmero de sujetos es pequeo y as se reduce la variabilidad. 3.1. Voluntarios sanos Segn el Royal College of Physicians (4), un voluntario sano es un sujeto que, segn la informacin disponible, no padece ninguna enfermedad signi-

124

EL ENSAYO CLNICO EN ESPAA

ficativa con relevancia para el estudio propuesto, cuyas proporciones corporales y peso estn dentro de los lmites normales, y que tiene un estado mental que le permite comprender y otorgar su consentimiento vlido para el estudio. Otros autores aaden que es un sujeto que no va a obtener ningn beneficio teraputico de su participacin en el ensayo clnico (5). Podramos preguntarnos por qu los estudios de fase I se realizan en voluntarios sanos. Los principales motivos son los siguientes (6): Los datos preclnicos no suelen ser buenos indicadores de un efecto teraputico en pacientes. Es difcil justificar una monitorizacin intensiva, y a veces molesta, en pacientes. Los sujetos sanos tienen mayor autonoma para expresar su consentimiento libremente. Las enfermedades pueden producir alteraciones farmacocinticas imprevisibles. En pacientes, los efectos de los frmacos se pueden confundir con sntomas de la enfermedad. Finalmente, el objetivo de estos estudios es disponer de suficiente informacin sobre seguridad y posologa antes de administrar el frmaco a pacientes necesitados de tratamiento. El principal motivo por el que los sujetos sanos participan en los ensayos clnicos es la compensacin econmica, aunque existen otros como el inters cientfico, la curiosidad, la bsqueda de nuevas experiencias, el altruismo, o para ayudar al equipo investigador. Los sujetos que participan en ensayos clnicos en fase I suelen tener ciertas caractersticas de personalidad, suelen ser extrovertidos, optimistas, con ms autoconfianza, desinhibidos, susceptibles al aburrimiento, y les gusta el riesgo y las nuevas sensaciones (7, 8). No obstante, en algunas circunstancias los estudios en fase I no se pueden realizar en voluntarios sanos, bien por problemas ticos cuando se trata de frmacos muy txicos como los antineoplsicos o antirretrovirales, o bien cuando se quiere estudiar las caractersticas farmacocinticas en situaciones especiales como en pacientes con alteracin de la funcin renal o insuficiencia heptica o en pacientes tratados con otros frmacos que pueden producir interacciones, como los antiepilpticos. Los estudios de fase I de los frmacos antineoplsicos se suelen realizar en pacientes sin tratamiento para su patologa. El mtodo de reclutamiento de voluntarios sanos debera estar especificado en el protocolo y se debe evitar cualquier tipo de presin. Habitualmente los voluntarios proceden del centro donde est ubicada la unidad de fase I, puede tratarse de estudiantes universitarios (el Royal College of Physicians

ENSAYOS CLNICOS FASES I Y II

125

de Londres recomienda informar al decano en estos casos (4), aunque esto no se hace en Espaa), personal sanitario o auxiliar o empleados del laboratorio farmacutico. Si se va a poner algn anuncio, ste debe ser aprobado por el CEIC y en l no debe figurar la cuanta econmica. Se deben tomar medidas para evitar la profesionalizacin del voluntario, ya que al ao no se deberan extraer ms 1,5 litros de sangre en hombres ni ms de 1 1itro en mujeres. Por este motivo, no se debe permitir que un sujeto participe en ms de 3 ensayos al ao. Una medida utilizada en el Reino Unido para evitar esto es informar al mdico de cabecera. Para que los voluntarios sanos pueden participar en un ensayo clnico tienen que cumplir unos criterios de seleccin muy estrictos (ver tabla 1). Normalmente se trata de estudiantes universitarios que llaman interesndose por este tipo de estudios y se apuntan en una base de datos. Cuando se va a realizar el estudio se les convoca a una reunin en la que se les informa, verbalmente y por escrito, sobre los procedimientos y las fechas del estudio. No se realiza ningn procedimiento del estudio hasta que no dan su consentimienTabla 1 Criterios de seleccin de voluntarios sanos para los ensayos clnicos de fase I Criterios de inclusin Sexo: varones o varones y mujeres Mujeres excluidas en los primeros estudios en humanos Edad: de 18 a 30-45 aos Peso: 10% del peso ideal Indice de masa corporal (peso/talla2): 20-28 Historia clnica: ausencia de enfermedad Exploracin fsica normal Electrocardiograma sin alteraciones Anlisis (hematologa, bioqumica y orina) sin alteraciones Drogas de abuso y serologa HB, HC y VIH negativas Capacidad para comprender la informacin sobre el ensayo Consentimiento informado por escrito Criterios de exclusin Antecedentes de enfermedad Antecedentes de alergias medicamentosas Antecedentes de reacciones adversas a frmacos similares Tratamiento farmacolgico actual o reciente Fumadores Abuso de alcohol o drogas Participacin en otro ensayo clnico en los 3 meses previos Donacin de sangre en los 3 meses previos Dificultad para colaborar Cualquier condicin que pudiera suponer un aumento del riesgo o dificultar la interpretacin de los resultados

126

EL ENSAYO CLNICO EN ESPAA

to por escrito para participar en el mismo. Posteriormente se realiza la historia clnica, la exploracin fsica, el registro de constantes vitales (tensin arterial, frecuencia cardaca y temperatura), un electrocardiograma, y anlisis de sangre y orina. Finalmente si cumple los criterios se confirma su inclusin en el ensayo. Debido al gran nmero de criterios de seleccin, alrededor de un tercio de los sujetos que se presentan voluntariamente para participar en un ensayo clnico no pueden hacerlo. En un estudio se evaluaron 831 solicitudes de sujetos que queran participar en ensayos clnicos de fase I y 237 (28,5%) no fueron aceptados (9). El 14,1% fueron rechazados simplemente por un cuestionario general en el que se incluan alergias y hbitos txicos, el 5,4% por la historia clnica, la exploracin fsica o los anlisis, el 5,3% por informacin aportada por el mdico de cabecera, y el 3,7% por no cumplir con los criterios de seleccin del estudio en el que iban a participar. 3.2. Riesgo de los ensayos clnicos de fase I Para que los estudios de fase I se puedan realizar en voluntarios sanos el riesgo debe ser mnimo, entendiendo como tal el riesgo encontrado habitualmente en la vida diaria o durante la realizacin de un ejercicio fsico rutinario o de un test psicolgico, o con un incremento menor sobre el mnimo (similar a viajar en avin) (4). En cuanto a la magnitud del riesgo, se ha calculado que el riesgo de complicacin menor es de 1 a 100 por mil, y el riesgo de complicacin grave de 0,01 a 1 por mil (10). Pero debemos considerar que puede existir otro riesgo desconocido, especialmente cuando se trata de la primera vez que se administra un frmaco a seres humanos, ya que los estudios de toxicidad en animales no son totalmente extrapolables al hombre. Al revisar los acontecimientos adversos que se han descrito en la literatura en ensayos clnicos de fase I, podemos concluir que el riesgo para los sujetos es muy bajo. En un estudio que analizaba 29.162 voluntarios (prisioneros) en 12 aos solamente aparecieron dos efectos adversos graves: 1 artritis sptica y 1 muerte en un sujeto que recibi placebo (11). En otro estudio que analizaban 133.000 voluntarios durante 3 aos se encontr una incidencia de efectos adversos de 3,7% y solo 57 casos (0,04%) de incapacidad permanente, casi todos con frmacos antineoplsicos (12). Los autores concluan que el riesgo era menor que el de accidente en la vida diaria. Otros autores comunicaron la muerte de un voluntario que haba ocultado una enfermedad psiquitrica y haba recibido un neurolptico depot el da previo al tratamiento con un antiarrtmico (13), lo que indica que es muy importante realizar una correcta historia clnica para incluir sujetos realmente sanos.

ENSAYOS CLNICOS FASES I Y II

127

En un anlisis de 24 ensayos realizados de 1985 a 1990 en 430 voluntarios se encontr una incidencia de acontecimientos adversos de 13,5% (15,3% entre los sujetos que recibieron frmaco y 7,4% en los que recibieron placebo (14). Los ms frecuentes (>1%) fueron cefalea, parestesias, debilidad, erupcin y dolor. Solamente se presentaron 20 casos graves (4,7% de los sujetos), que consistieron en elevacin de la GPT, diarrea, fiebre, fotosensibilidad, hematuria, sncope, bicitopenia, aumento del intervalo PR e hipertiroidismo. En otra revisin de 109 estudios comparados con placebo realizados durante 10 aos en 1.228 voluntarios, se encontr una incidencia de eventos adversos del 19% durante la administracin de placebo, siendo los ms frecuentes cefalea 7%, mareos 5% y astenia 4% (15). Los acontecimientos adversos eran ms frecuentes en los estudios de dosis mltiples y en ancianos. En otros dos estudios ms recientes con ms de 1000 voluntarios se confirman estos datos: la incidencia de alteraciones analticas es del 6,8%, principalmente elevacin de transaminasas, fosfatasa alcalina, creatinina y leucocitos (16), y la incidencia de acontecimientos adversos de 12,8% (13,7% con frmaco y 7,9% con placebo) y solamente encuentran 9 eventos graves (0,9%): 6 mareos con prdida de conciencia (no relacionados con el frmaco), 1 fibrilacin auricular, 1 bicitopenia y 1 hipertiroidismo (17). En un estudio reciente realizado en Espaa analizan 15 ensayos clnicos de fase I y llegan a la conclusin de que los efectos adversos son ms frecuentes en estudios de dosis mltiple, en mujeres, en voluntarios que han participado ms de una vez y en ancianos (18). En muchos de estos acontecimientos adversos el frmaco no es la causa aunque esto es muy difcil de demostrar. 3.3. Compensacin a los sujetos del ensayo Un tema que siempre ha sido discutido es la compensacin a los sujetos que participan en los ensayos sin inters teraputico. Es razonable que se les compense por el tiempo empleado, los gastos directos (por ejemplo, desplazamientos) y las molestias sufridas. Pero la duda es cuanto se les debe pagar (19). Esta cantidad no depende del riesgo, que siempre debe ser mnimo, sino que depende de las caractersticas del ensayo, del nmero de das de ingreso, de extracciones y de visitas. Esta cantidad debe ser conocida y aprobada por el CEIC y no debe ser tan elevada como para inducir al sujeto a participar en contra de su propio inters. Al sujeto que interrumpe su participacin tambin se le debe pagar, si bien cuando el sujeto abandona voluntariamente solo se le paga la cantidad proporcional a su participacin en el ensayo (1). Esto se hace para evitar que el voluntario se sienta obligado a llegar al final del ensayo en contra de sus deseos, solamente por no perder la compensacin econmica.

128

EL ENSAYO CLNICO EN ESPAA

3.4. Unidades de ensayos clnicos de fase I En 1989 la asociacin de la industria farmacutica britnica public las normas y medidas de seguridad que deban cumplir las instalaciones para la realizacin de ensayos clnicos sin inters teraputico (20). Pueden estar ubicadas en un hospital, universidad, laboratorio farmacutico o centro privado, pero deberan tener un fcil acceso a los servicios de emergencia, y estar cerca de un hospital. Estas unidades deben contar con personal sanitario cualificado, entre los que se debe incluir farmaclogos clnicos, mdicos expertos en reanimacin y enfermeras. Deben existir unos procedimientos normalizados de trabajo, entre los cuales es muy importante que existan procedimientos de actuacin en casos de emergencia, para lo cual debe disponer del suficiente equipamiento (desfibrilador, respirador, carro de paradas con medicacin de urgencias, ...). La unidad de ensayos clnicos tambin debe contar con servicios de apoyo, como un Comit Etico de Investigacin Clnica que evale sus protocolos y un laboratorio, que trabaje con normas de Buena Prctica de Laboratorio, para las determinaciones analticas, y con espacio suficiente para el archivo de la documentacin. Actualmente, en Espaa existen 19 unidades de fase I, 12 de las cuales estn vinculadas a Servicios de Farmacologa Clnica. En Catalua hay 7, en Madrid 6 y 1 en Andaluca, Castilla y Len, Extremadura, Navarra, Pas Vasco y Valencia. En cuanto a las de Madrid, la ms antigua es la de la Facultad de Medicina de la U.A.M., vinculada al Hospital La Paz que se cre en 1990, seguida de la del Hospital de la Princesa, creada en 1997 y la del Hospital Clnico San Carlos en 1998, y en 1999 se crearon las de la Clnica Puerta de Hierro, el Hospital Militar Central Gmez Ulla y el Hospital Militar del Aire (21). 3.5. Diseo de los ensayos clnicos de fase I La realizacin del primer ensayo clnico en humanos es un acontecimiento crucial en el desarrollo de un nuevo frmaco, ya que es el resultado de muchos aos de investigacin preclnica con un producto prometedor en cuanto a eficacia teraputica. Uno de los aspectos ms complicados en el diseo del estudio es definir los lmites de dosis a utilizar, que dependen de los resultados de estudios en animales. La dosis inicial suele ser un 1-2% de la dosis eficaz en animales y la dosis mxima un 10-16% de dosis mxima tolerada en animales (6). En los primeros estudios se suele administrar una dosis nica y despus de analizar los resultados de esta dosis se decide si procede continuar con la siguiente dosis. Se suele incrementar progresivamente la dosis

ENSAYOS CLNICOS FASES I Y II

129

hasta que se producen efectos adversos intolerables para definir la dosis mxima tolerada. Normalmente se suele utilizar la va y la formulacin que se va a utilizar posteriormente en las fases clnicas. El objetivo es obtener la mxima informacin con la exposicin del mnimo nmero de sujetos, para lo cual es necesario proceder con cautela y aumentar la dosis de forma paulatina y secuencial hasta la dosis mxima tolerada. Si es posible se debe incluir aleatorizacin, enmascaramiento y grupo control. Entre la administracin de dos dosis se debe dejar un periodo de lavado de ms de 1 semana para evitar la persistencia de efectos residuales, para evaluar alteraciones analticas que puedan aparecer y para descartar cualquier efecto nocivo antes de pasar al siguiente nivel de dosis. El periodo de lavado debe ser superior a 5 vidas medias para que se elimine todo el frmaco del organismo. Los incrementos entre dosis al principio suelen ser del 100% y al acercarse a la dosis mxima del 30-50% (22).

Ejemplo 1
Grupo 1 (n=4-8) X vs. PL Grupo 2 (n=4-8) 2X vs. PL Grupo 3 (n=4-8) 4X vs. PL Grupo 4 (n=4-8) 8X vs. PL etc.

Ejemplo 2
Par 1 X vs. PL Par 2 2X vs. PL Par 3 4X vs. PL Par 4 8X vs. PL etc.

Grupo (n=8) MX vs. PL Figura 1 Dos ejemplos de diseos de estudios de escalada de dosis en los que cada grupo de sujetos solamente recibe una dosis nica del frmaco activo (mltiplo de X) o placebo (PL). En el ejemplo 2 cada grupo est formado por 2 sujetos y si aparece algn problema con una dosis (MX) se realiza un estudio con 8 sujetos para comprobar si esa es la dosis mxima tolerada. Adaptada de Bakke et al (6).

Estos estudios de escalada de dosis se pueden realizar en mltiples grupos de 4-8 sujetos, de tal forma que cada grupo solo recibe una de las dosis o placebo (ver figura 1), o en un grupo nico de 4-8 sujetos a los que se les administran dosis progresivamente superiores del frmaco (ver figura 2) (6). La ventaja del grupo nico es que es ms fcil comparar los efectos entre dosis, se pueden obtener datos cinticos ms fiables por menor variabilidad, son

130

EL ENSAYO CLNICO EN ESPAA

ms baratos y ms rpidos, a no ser que la vida media sea muy larga, y se pueden evaluar efectos acumulativos. Por otro lado, los estudios de mltiples grupos proporcionan una determinacin ms precisa de reacciones a dosis individuales y son preferibles si la vida media es larga ya que no tienen problemas de efecto residual de la dosis previa (22). Por otro lado, este diseo presenta el inconveniente de que a un sujeto se le administra una dosis que puede ser alta sin haber sido expuesto previamente a una dosis bajas. Un problema de los dos tipos de diseo es que puede haber un error al calcular la dosis mxima tolerada por el pequeo nmero de sujetos expuestos, pero esto es precisamente lo que se pretende. Ejemplo 3
Grupo 1 (n=4-8) X vs. PL Grupo 2 (n=4-8) Grupo 1 (n=4-8) X vs. PL

Ejemplo 4
Grupo 2 (n=4-8)

2X vs. PL

2X vs. PL

4X vs. PL 8X vs. PL

4X vs. PL 8X vs. PL

16X vs. PL

16X vs. PL

32X vs. PL

32X vs. PL

Figura 2 Dos ejemplos de diseos de estudios de escalada de dosis en los que cada grupo de sujetos recibe el frmaco activo a ms de un nivel de dosis (mltiplo de X) o placebo (PL). En el ejemplo 3 un grupo de sujetos recibe las dosis bajas y otro grupo las dosis altas. En el ejemplo 4 se va alternando la administracin de cada nivel de dosis entre los dos grupos. Adaptada de Bakke et al (6).

Posteriormente se realizan estudios de dosis mltiple con una pauta que depende de los resultados de los estudios de dosis nicas. Como el objetivo principal de los estudios de primera administracin es evaluar la tolerabilidad y seguridad, los principales datos que se deben recoger son los acontecimientos adversos, las constantes vitales, las pruebas de laboratorio (hematologa, bioqumica y orina) y el electrocardiograma (6). Tambin se aprovecha para obtener datos de efectos farmacolgicos, pero sin so-

ENSAYOS CLNICOS FASES I Y II

131

brecargar el ensayo de procedimientos, y de farmacocintica, pero sin incluir un excesivo nmero de extracciones. Posteriormente se realizan otros estudios de fase I para evaluar mejor estos y otros parmetros: estudios farmacodinmicos, para evaluar el efecto sobre funciones fisiolgicas o sobre modelos farmacolgicos inducidos por provocacin (tabla 2), estudios farmacocinticos en dosis nica y dosis mltiple, incluso en algunos casos con la administracin de frmaco marcado radiactivamente para estudiar el balance total del frmaco; primero se realizan en voluntarios sanos y posteriormente se pueden realizar en pacientes con insuficiencia renal o heptica, estudios de biodisponibilidad de diferentes formulaciones orales o parenterales, y estudios de interacciones con otros frmacos o con alimentos.
Tabla 2 Ejemplos de modelos farmacolgicos para estudios farmacodinmicos en voluntarios sanos. Adaptada de Bakke et al (6). Modelos fisiolgicos (sin agente de provocacin) Diuresis Constantes vitales (tensin arterial, frecuencia cardaca, temperatura, ...) Electrocardiograma: intervalo QTc y PR Secrecin gstrica Motilidad intestinal Agregacin plaquetaria Dimetro de la pupila Sueo PROVOCACIN Histamina Histamina, serotonina, radiacin UV Electricidad, fro, presin mecnica Acido ctrico, capsaicina Pentagastrina Estrs Esfuerzo fsico, estrs psquico

Modelos inducidos con provocacin farmacolgica o estmulo nocivo VARIABLE Ppula cutnea Eritema cutneo Dolor Tos Secrecin gstrica de HCl Ansiedad Actividad simptica

4. Ensayos clnicos de fase II Los estudios de fase II o estudios teraputicos exploratorios son los primeros que se realizan en pacientes para determinar la eficacia del frmaco en la

132

EL ENSAYO CLNICO EN ESPAA

indicacin propuesta. Tambin pretenden determinar la dosis y la pauta de tratamiento ms adecuada para esa indicacin y que se utilizar en los estudios de la fase III (3). En la fase II tambin se estudia el mecanismo de accin y se evala la seguridad y la farmacocintica en pacientes. El nmero de sujetos es mayor que en la fase I, pero sigue siendo reducido, un total de 100 a 400. Suele tratarse de ensayos clnicos aleatorizados, doble-ciego, controlados con placebo y con criterios de inclusin muy restrictivos para tener una muestra muy homognea que nos permita comprobar la eficacia con un pequeo nmero de pacientes. Esta fase del desarrollo clnico suele durar de 1 a 3 aos (3). Algunos autores dividen la fase II en dos partes, la fase IIa en la que se realizan los primeros ensayos en pacientes, que en muchos casos se trata de estudios piloto, no controlados, en poblaciones de pacientes muy seleccionadas, y la fase IIb en la que los ensayos son controlados con placebo y enmascarados para demostrar la eficacia de una forma ms rigurosa, y se suelen tratar de ensayos fundamentales (pivotal trials) para solicitar la comercializacin de un frmaco; ya es muy parecida a la fase III que se va a comentar en el siguiente artculo. Estos estudios suelen ser de corta duracin y se suelen utilizar variables intermedias o subrogadas para obtener unos resultados ms rpidos. Por ejemplo, si se trata de un antihipertensivo se mide el efecto sobre la presin arterial sistlica y diastlica en lugar de medir la variable principal que sera la reduccin de la mortalidad cardiovascular. Un estudio de fase IIa se podra realizar en dos o ms pases, aunque es preferible realizar mltiples estudios piloto, cada uno en un pas separado. Los ensayos de fase IIb bien controlados no deberan realizarse en dos o ms pases, a no ser que la prctica de la medicina sea prcticamente igual en esos pases y la poblacin de pacientes sea casi la misma. No obstante, hay excepciones cuando es difcil reclutar el nmero de pacientes con rapidez o cuando el estudio es muy simple y se van a recoger pocos datos. Por el contrario, los ensayos clnicos de fase III casi siempre se realizan en mltiples pases. 4.1. Diseo de estudios de bsqueda de dosis Un objetivo fundamental en la fase II es establecer la dosis o la pauta ms eficaz, y la relacin entre la dosis o la concentracin y la eficacia, para lo que se utilizan los ensayos de bsqueda de dosis. Inicialmente se pueden realizar estudios piloto que pueden ser abiertos sin grupo control, y que son vlidos cuando la variable de evaluacin es objeti-

ENSAYOS CLNICOS FASES I Y II

133

va. No obstante, los ensayos de bsqueda de dosis o de dosis-respuesta definitivos tienen que ser siempre controlados, enmascarados y con asignacin aleatoria (23). Podemos distinguir dos tipos de diseo de ensayos de bsqueda de dosis (23): Los ensayos de dosis escalonada o de titulacin de dosis, en los que todos los pacientes empiezan con una dosis baja supuestamente eficaz y segn la respuesta observada se aumenta la dosis hasta alcanzar la eficacia ptima o hasta que aparezcan efectos adversos. Tienen la ventaja de que se parecen a lo que sucede en la prctica clnica habitual e informan sobre la variabilidad interindividual en la respuesta teraputica, aunque tienden a sobrestimar la dosis teraputica ideal. Por otro lado, en los ensayos a dosis fijas se administran diferentes dosis a los pacientes que se mantienen constantes a lo largo del tiempo. Estadsticamente este tipo de diseo es ms robusto pero no refleja la variabilidad de las respuestas individuales y requiere un elevado nmero de sujetos (24). Existen otros tipos de diseos mixtos. Un estudio de bsqueda de dosis adecuado debera incluir al menos 3 niveles de dosis, una dosis subptima que no debera ser eficaz o ser poco eficaz, una dosis tericamente ptima, y otra dosis superior para ver si aumenta la eficacia, y un grupo con placebo o con el frmaco de referencia. La demostracin de una clara relacin dosis-respuesta es una buena garanta para un frmaco (23). Por el contrario, si de las 3 dosis ensayadas solo una es eficaz surgen bastantes dudas. Si la eficaz es la dosis alta deberemos evaluar dosis superiores; si slo es eficaz la dosis baja o la dosis media es posible que haya habido algn problema con el diseo o la realizacin del ensayo. Aun as, en muchos casos no es posible establecer una clara relacin dosis-respuesta. Para estos estudios se puede utilizar un diseo cruzado, en el que cada sujeto recibe todas las dosis a diferentes tiempos, o un diseo paralelo, en el que cada sujeto solamente recibe una de las dosis. La ventaja del diseo cruzado es que cada paciente es su propio control, con lo que disminuye la variabilidad y se necesita un nmero menor de sujetos, pero tiene los inconvenientes de que solo se puede utilizar en enfermedades crnicas estables y puede aparecer efecto de arrastre (efecto del primer tratamiento administrado sobre el segundo), se solucionara con un periodo de lavado prolongado, aunque no siempre es ticamente posible dejar a los pacientes sin tratamiento. Los estudios paralelos son ms fciles de realizar pero debido a la heterogeneidad entre los grupos se necesita un mayor tamao de muestra.

134

EL ENSAYO CLNICO EN ESPAA

Resumen Despus de que un nuevo principio activo ha sido suficientemente evaluado en modelos in vitro y en estudios en animales, empieza la investigacin clnica en humanos, que clsicamente se ha dividido en 4 fases sucesivas, aunque en algunos momentos pueden superponerse. Los ensayos clnicos de fase I pretenden demostrar la seguridad del frmaco, buscar la mxima dosis que se puede utilizar en estudios posteriores y analizar las caractersticas farmacocinticas y farmacodinmicas. Se suelen realizar en voluntarios sanos, aunque con frmacos muy txicos como los antineoplsicos se realizan en pacientes. El nmero de sujetos suele ser reducido, entre 30 y 100, y muchos de estos estudios pueden ser no controlados. Los estudios de fase II son los primeros que se realizan en pacientes para determinar la eficacia del frmaco. En esta fase tambin se busca la dosis ms eficaz, se estudia el mecanismo de accin y se evala la seguridad en pacientes. El nmero de sujetos es mayor, entre 100 y 400, y suele tratarse de ensayos clnicos aleatorizados, doble-ciego, controlados con placebo y con criterios de inclusin muy restrictivos para tener una muestra muy homognea que nos permita comprobar la eficacia con un pequeo nmero de pacientes.

Bibliografa
1. Real Decreto 561/1993, de 16 de Abril, por el que se establecen los requisitos para la realizacin de ensayos clnicos con medicamentos. B.O.E. de 13 de Mayo de 1993. 2. Ley 25/1990, de 20 de Noviembre, del Medicamento. B.O.E. de 22 de Diciembre de 1990. 3. Bakke OM, Carn X, Garca Alonso F. Investigacin y desarrollo de nuevos frmacos. En: Bakke OM, Carn X, Garca-Alonso F (ed). Ensayos clnicos con medicamentos. Mosby/Doyma Libros, Madrid, 1994: 45-55. 4. Royal College of Physicians Working Party. Research on healthy volunteers. Journal of the Royal College of Physicians, London 1986; 4: 3-17. 5. Association of the British Pharmaceutical Industry. Guidelines for medical experiments on nonpatients human volunteers. London, ABPI, 1989. 6. Bakke OM, Carn X, Garca Alonso F. Ensayos en sujetos sanos. En: Bakke OM, Carn X, Garca-Alonso F (ed). Ensayos clnicos con medicamentos. Mosby/Doyma Libros, Madrid, 1994: 138-156. 7. Pieters MSM, Jennekens-Schinkel A, Schoemaker HC, Cohen AF. Sefl-selection for personality variables among healthy volunteers. British Journal of Clinical Pharmacology 1992; 33: 101-106. 8. Farr M, Lamas X, Cam J. Sensation seeking amongst healthy volunteers participating in phase I clinical trials. British Journal of Clinical Pharmacology 1995; 39: 405-409. 9. Watson N, Wyld PJ. The importance of general practitioner information in selection of volunteers for clincial trials. British Journal of Clinical Pharmacology 1992; 33: 197-199.

ENSAYOS CLNICOS FASES I Y II

135

10. Bakke OM, Carn X, Garca Alonso F. Proteccin de los sujetos participantes en ensayos clnicos. En: Bakke OM, Carn X, Garca-Alonso F (ed). Ensayos clnicos con medicamentos. Mosby/Doyma Libros, Madrid, 1994: 23-36. 11. Zarafonetes CJD, Riley PA Jr, Willis PW et al. Clincial significant adverse events in a phase I tes ting program. Clinical Pharmacology & Therapeutics 1978; 24: 127-132. 12. Cardon PV, Dommel FW, Trumble RR. Injuries to research subjects: a survey of investigators. New England Journal of Medicine 1976; 295: 650-654. 13. Darragh A, Kenny M, Lambe R, Brick I. Sudden death of a volunteer. The Lancet 1985; I: 93-94. 14. Sibille M, Deigat N, Olagnier V, Vital Durand D, Levrat R. Adverse events in phase one studies: a study in 430 healthy volunteers. European Journal of Clinical Pharmacology 1992; 42: 389-393. 15. Rosenzweig P, Brohier S, Zipfel A. The placebo effect in healthy volunteers: influence of experimen tal conditions on the adverse events profile during phase I studies. Clinical Pharmacology & Therapeutics 1993; 54: 578-583. 16. Sibille M, Bresson V, Janin A, Boutouyrie B, Rey J, Durand DV. Critical limits to define a lab ad verse event during phase I studies: a study in 1134 subjects. European Journal of Clinical Pharmacology 1997; 52: 81-86. 17. Sibille M, Deigat N, Janin A, Kirkesseli S, Durand DV. Adverse events in phase-I studies: a report in 1015 healthy volunteers. European Journal of Clinical Pharmacology 1998; 54: 13-20. 18. Antonijoan R, Moros C, Monte A. Factors related to adverse effect reports in phase I studies. En: VII World Conference On Clinical Pharmacology and Therapeutics y 4th Congress of the European Association for Clinical Pharmacology and Therapeutics. Florencia, 15-20 julio 2000. 19. Vere DW. Payments to healthy volunteers: ethical problems. British Journal of Clinical Pharmacology 1991; 32: 141-142. 20. Association of the British Pharmaceutical Industry. Facilities for non-patient volunteers studies. London, ABPI, 1989. 21. Portols Prez A. Phase I clinical trial units in Spain: the current situation. Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology 1999; 21 (supl B): 33-35. 22. Spilker B. Dosing schedule. En: Spilker B (ed). Guide to clinical trials. Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, 1996: 93-101. 23. Bakke OM, Carn X, Garca Alonso F. Ensayos de bsqueda de dosis. En: Bakke OM, Carn X, Garca-Alonso F (ed). Ensayos clnicos con medicamentos. Mosby/Doyma Libros, Madrid, 1994: 157-168. 24. Sheiner LB, Beal SL, Sambol NC. Study design for dose-ranging. Clinical Pharmacology & Therapeutics 1989; 46: 63-77.