Pharmacocintique et modalits dadministration des antibiotiques

Professeur Marie-Claude SAUX

Laboratoire de Pharmacocintique et de Pharmacie Clinique EA 525 Universit V. Segalen Bordeaux 2 et Pharmacie centrale hpital HautLvque CHU de Bordeaux.

7mes JNI 08.06.06

Pr-requis lutilisation des AB

PATIENT

BACTERIE

ANTIBIOTIQUE

Patient : terrain et critres physiopathologiques AB : PK et effets pharmacologiques Bactrie : sensibilit et localisation dans l organisme.
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Pharmacocintique
tude qualitative et quantitative du devenir d un mdicament aprs son administration dans l organisme. Comporte 4 phases qui se droulent simultanment.
RESORPTION DISTRIBUTION METABOLISATION EXCRETION

NB : mtabolisation et excrtion sont runies dans la phase d limination

Notions de pharmacocintique

(1)

PHASE DE RESORPTION : BIODISPONIBILITE (F) Fraction de PA intacte qui arrive dans la circulation gnrale et la vitesse avec laquelle elle l atteint. Permet de quantifier la phase de rsorption (comprise entre 0 et 100%). Excellente entre 80 et 100%, Bonne entre 60 et 80%, Moyenne entre 40 et 60% Mauvaise si < 40%.
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Notions de pharmacocintique

(2)

PHASE DE DISTRIBUTION Fixation aux protines plasmatiques + distribution tissulaire. Dpend de la capacit du mdicament diffuser. Est caractris par le volume apparent distribution (VAD) Volume apparent de distribution est:
petit si < 1 L/kg, moyen si = 1 L/kg , grand si > 1 L/kg.

Notions de pharmacocintique
Fixation aux protines plasmatiques :
Type fixation Nature PA Protine fixatrice Affinit Nombre de sites Saturation Comptition Risques dinteraction Type 1 Acide faible SAH Forte Petit <4 oui oui oui Type 2 Base faible 1GPA Faible Important >30 non non

(3)

Seule la fraction libre est active du point de vue pharmacologique

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Notions de pharmacocintique
Les mdicaments sont :
fortement fixs si fixation > 75%, moyennement si fixation comprise entre 40 et 75%, faiblement si fixation < 40%.

(4)

Pas de corrlation entre:

% de fixation et efficacit, dose, % fix et activit, % fix et VAD, % fix et temps de demi-vie d limination.

Notions de pharmacocintique

(5)

PHASE DELIMINATION = METABOLISATION + EXCRETION

METABOLISATION Voies de mtabolisation : Critre de choix, Critre dexclusion. Modification de la mtabolisation Induction enzymatique, Interactions mdicamenteuses Inhibition enzymatique.
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Notions de pharmacocintique

(6)

PHASE DELIMINATION = METABOLISATION + EXCRETION

EXCRETION Voies dexcrtion : foie avec excrtion biliaire. reins avec excrtion rnale. Paramtres pharmacocintiques : CLAIRANCES et temps de demi-vie dlimination.
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Demi-vie dlimination
Concentrations plasmatiques

C C/2

T1/2

temps
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Demi-vie dlimination
Temps pendant lequel la concentration plasmatique diminue de moiti pendant la phase dlimination. Demi-vie:

courte < 4 h, moyenne entre 4 et 12h, longue > 12h.

Demi-vie intervient dans le calcul de lintervalle thrapeutique.

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Pharmacologie
Sensibilit dune bactrie vis vis dun antibiotique (CMI). Bactricide ; bactriostatique. Deux grands mcanismes de leffet :
- concentration dpendant, - temps dpendant.

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Effet concentration dpendant : cas des aminosides

Les aminosides sont des antibiotiques actifs sur les bacilles Gram ngatif. Bactricidie en rapport avec les Cmax . Elimination rnale exclusive. Nphrotoxicit et ototoxicit dpendantes de la concentration rsiduelle. Dveloppement du concept de ladministration en une fois .

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Laugmentation de la concentration saccompagne dun accroissement de la bactricidie :

Craig et al. J Antimicrob Chemother ; 1991

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Le pourcentage de succs thrapeutique dpend du rapport Cmax/CMI (quotient inhibiteur), qui doit tre dau moins 4 8

NOTION DE PIC ELEVE

Moore et al. J Infect Dis; 1987

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La pntration tissulaire est favorise par les fortes doses (gradient de concentration)

IMPORTANCE DES DOSAGES

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Toxicit rnale est saturable

Giuliano et al. J Pharmacol Exp Ther ; 1986

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Des concentrations suprieures la zone de saturation permettent la fraction correspondante dchapper la capture rnale

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Toxicit rnale apparat en moyenne trois jours plus tard quaprs une administration fractionne
EORTC (Int. Antimicrob. Ther. Coop. Group) Ann Intern Med 1993

Ototoxicit: mmes constatations, mais la diffrence du rein, les lsions auditives sont irrversibles.
Tulkens J Antimicrob Chemother ; 1991

LIMITER LA DUREE DE TRAITEMENT DE 3 A 5 JOURS sauf cas du P. Aeruginosa

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En pratique
Administration de laminoside en 30 minutes, et dosage systmatique du pic 30 minutes aprs la fin de la perfusion. Valeur des pics (Cmax) obtenir : - Gentamicine : 6 10 mg/Kg (Pic = 20 30 mg/mL) - Amikacine : 20 30 mg/Kg (Pic = 60 80 mg/L)

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Dosage systmatique de la rsiduelle 20 24H aprs administration : - Rsiduelle leve (Gentamicine > 1 mg/L, Amikacine > 2 mg/L) Prlever une nouvelle rsiduelle 12 24H plus tard et administrer
laminoside en fonction du rsultat

- Rsiduelle basse (Gentamicine < 1 mg/L, Amikacine < 2 mg/L) Administrer la mme dose si le pic est correct
Augmenter la posologie si le pic est trop bas Diminuer la posologie si le pic est trop lev

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Effet temps dpendant : cas des btalactamines et de la vancomycine

Antibiotiques bactricides. Objectif du traitement : maintenir le plus longtemps possible sur l intervalle thrapeutique, les concentrations plasmatiques au dessus de la CMI de la bactrie (T > CMI). Dveloppement du concept de ladministration en continu des antibiotiques.

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Perfusion continue des antibiotiques

Concentration l tat d quilibre (Css) doit se situer au moins au dessus de 4 x CMI pour obtenir une activit bactricide efficace.
Mouton JW, den Hollander JG. Antimicrob Agents Chemother 1994

Servais H, Tulkens PM. Antimicrob Agents Chemother 2001 Viaene E, et al. Antimicrob Agents Chemother 2002 Sprauten PF et al. Antimicrob Agents Chemother 2003

Pour raliser une perfusion continue de bta-lactamines ou de vancomycine, le pr-requis obligatoire est la stabilit de ces antibiotiques pendant 24h temprature ambiante.

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Exemple de perfusion discontinue

Cmax

ASC T>MIC

Fentre de slection des mutants rsistants

CPM CMI

Cmin

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Exemple de perfusion continue

Dose de charge T>MIC = 100% Css

Perfusion continue CPM CMI

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Conclusion
PATIENT

BACTERIE

ANTIBIOTIQUE

Modalits d utilisation optimales et suivi thrapeutique participent l efficacit et la scurit des traitements antibiotiques
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