Coenzima

De Wikipedia, la enciclopedia libre Saltar a: navegacin, bsqueda Las coenzimas son cofactores orgnicos no proteicos, termoestables, que unidos a una apoenzima constituyen la holoenzima o forma catalticamente activa de la enzima. Tienen en general baja masa molecular (al menos comparada con la apoenzima) y son claves en el mecanismo de catlisis, por ejemplo, aceptando o donando electrones o grupos funcionales, que transportan de un enzima a otro. A diferencia de las enzimas, las coenzimas se modifican durante la reaccin qumica; por ejemplo, el NAD+ se reduce a NADH cuando acepta dos electrones (y un protn) y por tanto se agota; cuando el NADH libera sus electrones se recupera el NAD+, que de nuevo puede actuar como coenzima.

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1 Mecanismo de accin de las coenzimas 2 Principales coenzimas 3 Coenzimas y vitaminas 4 Vase tambin 5 Enlaces externos

[editar] Mecanismo de accin de las coenzimas

El mecanismo de accin bsico de las coenzimas es el siguiente: 1. La coenzima se une a una enzima. 2. La enzima capta su sustrato especfico. 3. La enzima ataca a dicho sustrato, arrancndole algunos de sus tomos. En realidad la unin de sustrato y enzima produce una nueva sustancia. Esta sustancia es inestable, lo que provoca su separacin en diferentes partes: enzima, producto, y la forma gastada de la coenzima, que se qued con algunos tomos por presentar mayor fuerza de atraccin molecular. 4. La enzima cede a la coenzima dichos tomos provenientes del sustrato. 5. La coenzima acepta dichos tomos y se desprende de la enzima. 6. La coenzima transporta dichos tomos y acaba cedindolos, recuperando as su capacidad para aceptar nuevos tomos.

Este ltimo paso es esencial para no agotar la dotacin de coenzimas de una clula ya que las enzimas junto con las que acta no pueden realizar la reaccin qumica sin el concurso de su coenzima. Algunas coenzimas estn fuerte y permanentemente unidas a su enzima, constituyendo en la prctica un grupo prosttico; tal es el caso del FMN a la enzima NADH deshidrogenasa o el FAD a la succinato deshidrogenasa. Cada coenzima est especializada en aceptar y transportar un tipo de tomos determinado; unos aceptan hidrgenos, otros grupos acetilo, amino, etc. No obstante, las coenzimas no son nada especficas respecto a las enzimas a las que se unen, de modo que una misma coenzima puede unirse a un gran nmero de enzimas distintas y es por ello que el nmero de coenzimas diferentes es relativamente bajo.

[editar] Principales coenzimas

Coenzima A.

FAD (flavn-adenn dinucletido): transferencia de electrones y protones. FMN (Flavn mononucletido): transferencia de electrones y protones. NAD+ Coenzima A: transferencia de grupos acetilo (por ejemplo, en la descarboxilacin del cido pirvico) y de grupos acilo en general.

[editar] Coenzimas y vitaminas

Muchas vitaminas, o sus derivados, actan como coenzimas:

Vitamina B1 o tiamina: su derivado, el pirofosfato de tiamina es esencial para el metabolismo energtico de los glcidos. Vitamina B2 o riboflavina: sus derivados son nucletidos coenzimticos con gran poder reductor como el FAD y el FMN. Vitamina B3 o niacina: sus derivados son nucletidos coenzimticos con gran poder reductor como el NAD+ o el NADP+. Vitamina B5 o cido pantotnico: su principal derivado es la coenzima A (Co-A), con gran importancia en diveros procesos metablicos.

Vitamina B6 o piridoxina. Sus principales derivados son las coenzimas PLP (fosfato de piridoxal) y PMP (fosfato de piridoxamina), esenciales en el metabolismo de los aminocidos. Vitamina B7 o biotina (vitamina H). Su derivado, la biocitina, es esencial para el funcionamiento de numerosas carboxilasas (enzimas). Vitamina B9 o cido flico (vitamina M). Su derivado, el FH4 es esencial en la sntesis de purinas. Una coenzima es una pequea molcula orgnica que se une a una enzima y que es esencial para su actividad, pero que no sufre una alteracin permanente en la reaccin. La mayor parte de las coenzimas derivan de las vitaminas y cada tipo de coenzima tiene una funcin bioqumica concreta. Algunas son agentes de oxidorreduccin, otras facilitan la transferencia de grupos, entre otras actividades bioqumicas. Por lo tanto, las coenzimas son la forma activa de las vitaminas, como por ejemplo, la forma activa o coenzimtica de la tiamina es el pirofosfato de tiamina (PPT), siempre y cuando la clula produzca ATP (adenosina trifosfato, molcula energtica) y pueda fosforilar a la vitamina para convertirla en coenzima (su forma activa). El PPT es una coenzima transferasa, isomerasa y liasa, que interviene en varias reacciones de transferencia de grupos C2-aldehdo y en las descarboxilaciones, como por ejemplo, del cido pirvico y del cido alfa-cetoglutrico.

Desde hace 17 aos, en OB Center que forma parte del Instituto de Investigaciones Cientficas Hans Selye, hemos ayudado al paciente diabetico a mejorar su calidad de vida, a corto y largo plazo con el uso de una coenzima : La Cocarboxilasa o pirofosfato de tiamina estable en solucin.
Algunas vitaminas y su conversin en coenzimas: La vitamina B1 o tiamina al fosforilarse (por medio de ATP) se convierte en su forma activa o coenzimtica: cocarboxilasa o pirofosfato de tiamina (PPT). La vitamina B2 o riboflavina al fosforilarse se convierte en su forma activa o coenzimtica: dinucletido de flavina y adenina (FAD), coenzima que transfiere tomos de hidrgeno; interviene en las oxidorreducciones, para la produccin de energa. La vitamina B3 o nicotinamida al fosforilarse se convierte en su forma activa o coenzimtica: dinucletido de nicotinamida y adenina (NAD), coenzima que transfiere tomos de hidrgeno; interviene en las oxidorreducciones, para la produccin de energa. La vitamina B6 o piridoxal al fosforilarse se convierte en fosfato de piridoxal, transfiere grupos alfa-amino e interviene en las carboxilaciones.

Las coenzimas

Las coenzimas son pequeas molculas orgnicas no proteicas que transportan grupos qumicos entre enzimas. A veces se denominan cosustratos. Estas molculas son sustratos de las enzimas y no forman parte permanente de la estructura enzimtica. Esto distingue a las coenzimas de los grupos prostticos, que son componentes no proticos que se enlazan estrechamente a las enzimas, tales como los centros hierro-azufre, la flavina o los grupos hemo. Tanto coenzimas como grupos Estructura 3D de la coenzima NAD+ prostticos pertenecen a un grupo ms amplio, los cofactores, que son molculas no proticas (por lo general, molculas orgnicas o iones metlicos) que requieren las enzimas para su actividad. En el metabolismo, las coenzimas estn involucradas en reacciones de transferencia de grupos (como la coenzima A y la adenosina trifosfato (ATP)), y las reacciones redox (como la coenzima Q10 y la nicotinamida adenina dinucletido (NAD+)). Las coenzimas se consumen y se reciclan continuamente en el metabolismo; un conjunto de enzimas aade un grupo qumico a la coenzima y otro conjunto de enzimas lo extrae. Por ejemplo, las enzimas como la ATP sintasa fosforilan continuamente la adenosina difosfato (ADP), convirtindola en ATP, mientras que enzimas como las quinasas desfosforilan el ATP y lo convierten de nuevo en ADP. Las molculas de coenzima son a menudo vitaminas o se hacen a partir de vitaminas. Muchas coenzimas contienen el nucletido adenosina como parte de su estructura, como el ATP, la coenzima A y el NAD+. Esta estructura comn puede reflejar un origen evolutivo como parte de los ribozimas en un antiguo mundo de ARN.

Adenosina trifosfato (ATP)

La adenosina trifosfato (abreviado ATP, y tambin llamada adenosn-5'-trifosfato o trifosfato de adenosina) es una molcula utilizada por todos los organismos vivos para proporcionar energa en las reacciones qumicas. Tambin es el precursor de una serie de coenzimas esenciales como el NAD+ o la coenzima A. El ATP es uno de los cuatro monmeros utilizados en la sntesis de ARN celular. Adems, es una coenzima de transferencia de grupos fosfato que se enlaza de manera no-covalente a las enzimas

Frmula estructural del ATP

quinasas

(co-sustrato).

El ATP fue descubierto en 1929 por Karl Lohmann. En 1941, Fritz Albert Lipmann propuso el ATP como principal molcula de transferencia de energa en la clula.
PROPIEDADES Y ESTRUCTURA

El ATP es un nucletido trifosfato que se compone de adenosina (adenina y ribosa, como -D-ribofuranosa) y tres grupos fosfato. Su frmula molecular es C10H16N5O13P3. La estructura de la molcula consiste en una base purina (adenina) enlazada al tomo de carbono 1' de un azcar pentosa. Los tres grupos fosfato se enlazan al tomo de carbono 5' de la pentosa. Los grupos fosforilo, comenzando con el grupo ms cercano a la ribosa, se conocen como fosfatos alfa (), beta () y gamma (). El ATP es altamente soluble en agua y muy estable en soluciones de pH entre 6.8 y 7.4, pero se hidroliza rpidamente a pH extremo. Por consiguiente, se almacena mejor como una sal anhidra. La masa molecular del ATP es de 507,181 g/mol y su acidez es de 6.5. Es una molcula inestable y tiende a ser hidrolizada en el agua. Si el ATP y el ADP se encuentran en equilibrio qumico, casi todos los ATP se convertirn a ADP. Las clulas mantienen la proporcin de ATP a ADP en el punto de diez rdenes de magnitud del equilibrio, siendo las concentraciones de ATP miles de veces superior a la concentracin de ADP. Este desplazamiento del equilibrio significa que la hidrlisis de ATP en la clula libera una gran cantidad de energa. Al ATP se le llama a veces "molcula de alta energa", aunque esto no es correcto, ya que una mezcla de ATP y ADP en equilibrio en el agua no puede hacer un trabajo til. El ATP no contiene "enlaces de alta energa", y cualquier otra molcula inestable servira como una forma de almacenar energa si la clula mantuviera su concentracin lejos del equilibrio. El ATP tiene mltiples grupos ionizables con diferentes constantes de disociacin del cido. En solucin neutra, el ATP est ionizado y existe principalmente como ATP4-, con una pequea proporcin de ATP3-. Como tiene varios grupos cargados negativamente en solucin neutra, puede quelar metales con una afinidad muy elevada. El ATP existe en la mayora de las clulas en un complejo con Mg2+.
Estructura en 3D del ATP

FUNCIONES

Fuente

de

energa

El ATP es la principal fuente de energa para la mayora de las funciones celulares. Esto incluye la sntesis de macromolculas como el ADN, el ARN y las protenas. Tambin desempea un papel fundamental en el transporte de macromolculas a travs de las membranas celulares, es decir, en la exocitosis y endocitosis. Debido a la presencia de enlaces ricos en energa (entre los grupos fosfato son los enlaces anhdrido del cido), esta molcula se utiliza en los seres vivos para proporcionar la energa que se consume en las reacciones qumicas. De hecho, la reaccin de hidrlisis de la adenosina trifosfato en adenosina difosfato y fosfato es una reaccin exergnica donde la variacin de entalpa libre estndar es igual a 30,5 kJ/mol:

Por el contrario, la reaccin de sntesis de la adenosina trifosfato a partir de adenosina difosfato y fosfato es una reaccin endergnica donde la variacin de entalpa libre estndar es igual a +30,5 kJ/mol:

La reaccin de hidrlisis del ATP en adenosn monofosfato (y pirofosfato) es una reaccin exergnica donde la variacin de entalpa libre estndar es igual a -42 kJ/mol:

La

energa

se

almacena

en

los

enlaces

entre

los

grupos

fosfato.

Sin embargo, hay un nivel de entalpa a sobrepasar antes de liberar esta energa (estado de transicin). Esto explica por qu la hidrlisis de los enlaces pirofosfato no sucede todo el tiempo. Las enzimas son capaces de reducir ese umbral de entalpa para utilizar la energa liberada. Si la energa se almacena en los enlaces anhdridos, podramos preguntarnos cul es el inters de los seres vivos para sintetizar la molcula en su conjunto y no slo el pirofosfato libre. La razn es, probablemente, la capacidad de las enzimas para reconocer el ATP, ms fcil de hidrolizar especficamente que los pirofosfatos libres, que son muy similares a todos los grupos fosfatos presentes en las biomolculas.

El ADP puede ser fosforilado por la cadena respiratoria de las mitocondrias y los procariotas, o por los cloroplastos de las plantas, para restaurar el ATP. La coenzima ATP/ADP es un proveedor de energa universal, y es la principal fuente de energa directamente utilizable por la clula. En los seres humanos, el ATP constituye la nica energa utilizable por el msculo. En la sntesis del cido nucleico ARN, el ATP es uno de los cuatro nucletidos incorporados directamente en las molculas por las enzimas ARN polimerasas. La energa que conduce esta polimerizacin procede de la ruptura del pirofosfato (dos grupos de fosfato). El proceso es similar en la biosntesis de ADN, salvo que el ATP se reduce al desoxirribonucletido dATP, antes de su incorporacin en el ADN. El ATP est crticamente involucrado en el mantenimiento de la estructura celular, facilitando el montaje y desmontaje de elementos del citoesqueleto. En un proceso similar, el ATP es necesario para el acortamiento de los filamentos de actina y miosina necesarios para la contraccin muscular. Este ltimo proceso es una de las principales necesidades energticas de los animales y es esencial para la locomocin y la respiracin. Sealizacin extracelular

El ATP, el ADP o la adenosina son reconocidos por los receptores purinrgicos. En los seres humanos, esta sealizacin tiene un importante papel tanto en el sistema nervioso central como en el perifrico. La liberacin de ATP de las sinapsis, los axones y la neurogla activa los receptores de membrana purinricos conocidos como P2. Los receptores P2Y son metabotrpicos, es decir, modulan el calcio intracelular y, a veces, los niveles de AMP cclico. Sealizacin intracelular

Es utilizado por las quinasas como la fuente de grupos fosfato en sus reacciones de transferencia de fosfato. La actividad de las quinasas sobre los sustratos como las protenas o los lpidos de la membrana son una forma comn de transduccin de seales. La fosforilacin de una protena por una quinasa puede activar esta cascada. La adenilato ciclasa tambin usa el ATP y lo transforma en AMP cclico (AMPc), una molcula segundo mensajero que est involucrada en el desencadenamiento de las seales de calcio mediante la liberacin de calcio intracelular. Esta forma de transduccin de seales es particularmente importante en la funcin cerebral, aunque est involucrada en la regulacin de multitud de otros procesos celulares.

Sntesis

de

desoxirribonucletidos

En todos los organismos conocidos, los desoxirribonucletidos que componen el ADN se sintetizan por la accin de enzimas ribonucletido reductasas (RNR). Estas enzimas reducen el grupo hidroxilo 2' en el azcar ribosa, que pasa a ser desoxirribosa, formando un desoxirribonucletido (dATP). Todas las enzimas ribonucletido reductasas usan un radical sulfidrilo comn en un mecanismo de reaccin que depende de los residuos cistena, que se oxidan para formar enlaces disulfuro en el curso de la reaccin. Las enzimas RNR son recicladas mediante reaccin con tiorredoxina o glutaredoxina.
ALMACENAMIENTO DE ATP

Las reservas de ATP en el organismo no exceden de unos pocos segundos de consumo. En principio, el ATP se produce de forma continua, pero cualquier proceso que bloquee su produccin provoca la muerte rpida (como es el caso de determinados gases de combate diseados para tal fin; o venenos como el cianuro, que bloquean la cadena respiratoria; o el arsnico, que sustituye el fsforo y hace que sean inutilizables las molculas fosfricas). Las molculas de creatina enlazan un fosfato mediante un enlace rico en energa como el ATP. El ADP puede convertirse en ATP por acoplamiento con la hidrlisis de fosfato de creatina. La creatina, por tanto, recicla el fosfato liberado por la hidrlisis de la molcula de ATP original. Esto ayuda a mantener la energa fcilmente movilizada sin agotar las reservas de ATP. El ATP no se puede almacenar en su estado natural, sino slo como intermediarios de la cadena de produccin de ATP. Por ejemplo, el glucgeno puede ser convertido en glucosa y aportar combustible a la glucolisis si el organismo necesita ms ATP. El equivalente vegetal del glucgeno es el almidn. La energa puede tambin ser almacenada como grasa, mediante neo-sntesis de cidos grasos.

Coenzima A (CoA)

La coenzima A (CoA) es una coenzima de transferencia de grupos acilo que participa en diversas rutas metablicas (ciclo de Krebs, sntesis y oxidacin de cidos grasos). Se deriva de una vitamina: el cido pantotnico (vitamina B5), y es una coenzima libre. Su aislamiento se produjo en 1951 por el bioqumico alemn (y premio Nobel) Feodor Lynen, en forma de acetil-coenzima A a partir de clulas de levadura. Su parte reactiva es la funcin tiol (-SH) de la Coenzima A tioetanolamina, que se simboliza a menudo como HS-CoA (o CoA-SH). Por lo tanto, la reaccin con un cido carboxlico forma un enlace aciltioster rico en energa. Fuentes alimenticias de esta coenzima son: despojos, setas, carne y yema de huevo. Reaccin: CoA-SH + R-COOH => S-CoA-CO-R (+ H2O)
BIOSNTESIS

La molcula de coenzima A consta de varios componentes: un nucletido (adenosina difosfato, ADP), una vitamina (cido pantotnico, vitamina B5) y un aminocido (cistena). Se sintetiza en un proceso de cinco etapas a partir del pantotenato: 1. El pantotenato se fosforila a 4'-fosfopantotenato mediante la enzima pantotenato kinasa. 2. Una cistena es aadida al 4'-fosfopantotenato mediante la enzima fosfopantotenoilcistena sintetasa, para formar 4'-fosfo-N-pantotenoilcistena (PPC). 3. La PPC se descarboxila a 4'-fosfo-pantetena mediante la fosfopantotenoilcistena descarboxilasa. 4. La 4'-fosfo-pantetena es adenililada para formar defosfo-CoA mediante la enzima fosfopantetena adenilil transferasa. 5. Por ltimo, la defosfo-CoA es fosforilada a CoA (coenzima A) utilizando ATP, mediante la enzima defosfo-CoA kinasa.
FUNCIN

Puesto que la coenzima A es qumicamente un tiol, puede reaccionar con los cidos carboxlicos para formar tiosteres, funcionando as como un transportador de grupos acilo. Asiste en la transferencia de cidos grasos desde el citoplasma a las mitocondrias. Una molcula de coenzima A que transporta un grupo acetilo se

conoce como acetil-CoA. Cuando no lleva grupo acilo generalmente se denomina CoASH o HSCoA. Grupos acilo transportados por el Coenzima A * Acetil-CoA * Propionil-CoA * Acetoacetil-CoA * Cumaril-CoA (utilizado en la biosntesis de flavonoides) * Derivados acilo de cidos dicarboxlicos: o Malonil-CoA o Succinil-CoA o Hidroximetilglutaril-CoA (utilizado en la biosntesis de isoprenoides) o Pimelil-CoA (utilizado en la biosntesis de biotina) * Butiril-CoA

Ciclo de Krebs
El ciclo de Krebs (conocido tambin como ciclo de los cidos tricarboxlicos o ciclo del cido ctrico) es un ciclo metablico de importancia fundamental en todas las clulas que utilizan oxgeno durante el proceso de respiracin celular. En estos organismos aerbicos, el ciclo de Krebs es el anillo de conjuncin de las rutas metablicas responsables de la degradacin y desasimilacin de los carbohidratos, las grasas y las protenas en anhdrido carbnico y agua, con la formacin de energa qumica. El ciclo de Krebs es una ruta metablica anfiblica, ya que participa tanto en procesos catablicos como anablicos. Este ciclo proporciona muchos precursores para la produccin de algunos aminocidos, como por ejemplo el cetoglutarato y el oxalacetato, as como otras molculas fundamentales para la clula. El ciclo toma su nombre en honor del cientfico anglo-alemn Hans Adolf Krebs, que propuso en 1937 los elementos clave de la ruta metablica. Por este descubrimiento recibi en 1953 el Premio Nobel de Medicina.

Coenzimas NAD+ y NADH

La nicotinamida adenina dinucletido (abreviado NAD+, y tambin llamada difosfopiridina nucletido y Coenzima I), es una coenzima que se encuentra en todas las clulas vivas. El compuesto es un dinucletido, ya que consta de dos nucletidos unidos a travs de sus grupos fosfato con un nucletido que contiene un anillo adenosina y el otro que contiene nicotinamida. En el metabolismo, el NAD+ participa en las reacciones redox (oxidorreduccin), llevando los electrones de una reaccin a otra. La coenzima, por tanto, se encuentra en dos formas en las clulas: NAD+ y NADH. El NAD+, que es un agente oxidante, acepta electrones de otras molculas y pasa a ser reducido, formndose NADH, que Coenzima NAD puede ser utilizado entonces como agente reductor para donar electrones. Estas reacciones de transferencia de electrones son la principal funcin del NAD+. Sin embargo, tambin es utilizado en otros procesos celulares, en especial como sustrato de las enzimas que aaden o eliminan grupos qumicos de las protenas, en modificaciones post-traduccionales. Debido a la importancia de estas funciones, las enzimas que intervienen en el metabolismo del NAD+ son objetivos para el descubrimiento de medicamentos. En los organismos, el NAD+ puede ser sintetizado desde cero (de novo) a partir de los aminocidos triptfano o cido asprtico. Alternativamente, los componentes de las coenzimas se obtienen a partir de los alimentos, como la vitamina llamada niacina. Compuestos similares son liberados por las reacciones que descomponen la estructura del NAD+. Estos componentes preformados pasan luego a travs de una ruta que los recicla de vuelta a la forma activa. Algunos NAD+ tambin se convierten en nicotinamida adenina dinucletido fosfato (NADP+), cuya qumica es similar a la de la coenzima NAD+, aunque tiene diferentes funciones en el metabolismo.
PROPIEDADES FSICAS Y QUMICAS

La nicotinamida adenina dinucletido tiene la frmula molecular C21H27N7O14P2, su masa molar es de 663.425 y su punto de fusin es de 160C. Consta de dos nucletidos unidos por un par de grupos fosfato puente. Los nucletidos consisten de anillos de ribosa, uno con adenina adjunta al primer tomo de carbono (la posicin 1') y el otro con nicotinamida en esta posicin. El grupo nicotinamida puede estar conectado en dos orientaciones a este tomo de carbono anomrico; debido a estas dos posibles estructuras, el compuesto existe como dos diestereoismeros. Es la -nicotinamida diestereoismero de NAD+ la que se encuentra en los organismos. Estos nucletidos estn unidos por un puente de dos grupos fosfato a travs de los carbonos 5'. En el metabolismo, el compuesto acepta o dona electrones en las reacciones redox. Estas reacciones (que se resumen en la frmula mostrada a continuacin) implican la eliminacin de dos tomos de hidrgeno del reactivo (R), en forma de ion hidruro, y un protn (H+). El protn se libera en solucin, mientras que el RH2 se oxida y el NAD+ se reduce a NADH mediante la transferencia del hidruro al anillo de nicotinamida. RH2 + NAD+ NADH + H+ + R

Del par de electrones del hidruro, un electrn es transferido al nitrgeno cargado positivamente del anillo nicotinamida del NAD+, y el segundo tomo de hidrgeno es transferido al tomo de carbono C4 opuesto a este nitrgeno. El punto medio potencial del para redox NAD+ / NADH es -0,32 voltios, lo que hace al NADH un fuerte agente reductor. La reaccin es fcilmente reversible, cuando el NADH reduce otra molcula y es re-oxidado a NAD+. Esto significa que la coenzima puede ciclar de forma continua entre las formas NAD+ y NADH sin que se consuman. En apariencia, todas las formas de esta coenzima son polvos amorfos de color blanco, higroscpicos y muy solubles en agua. Los slidos son estables si se conservan en seco y en la oscuridad. Las soluciones de NAD+ son incoloras y estables durante ms o menos una semana a 4C y pH neutro, pero se descomponen rpidamente en cidos o lcalis. Cuando se descomponen, forman productos que son inhibidores de la enzima.

Tanto el NAD+ como el NADH absorben fuertemente en el ultravioleta, debido a la base adenina. Por ejemplo, el pico de absorcin del NAD+ se encuentra en una longitud de onda de 259 nanmetros (nm), con un coeficiente de extincin de 16900 M-1 cm-1. El NADH tambin absorbe a longitudes de onda mayores, con un segundo pico de absorcin ultravioleta a 339 nm, con un coeficiente de extincin de 6220 M-1 cm1 . Esta diferencia en el espectro de absorcin ultravioleta entre las formas Espectros de absorbancia del NAD+ y el NADH oxidadas y reducidas de las coenzimas, a mayores longitudes de onda, hace que sea simple medir la conversin de una a otra en ensayos enzimticos, midiendo la cantidad de absorcin UV a 340 nm mediante un espectrofotmetro. El NAD+ y el NADH tambin difieren en su fluorescencia. El NADH en solucin tiene un pico de emisin a 460 nm y una vida til de fluorescencia de 0,4 nanosegundos, mientras que la forma oxidada de la coenzima no fluoresce. Las propiedades de la seal de fluorescencia cambian cuando el NADH se une a las protenas, por lo que estos cambios pueden ser utilizados para medir constantes de disociacin, que son tiles en el estudio de la cintica de enzimas. Estos cambios en la fluorescencia se utilizan tambin para medir variaciones en el estado redox de las clulas vivas, mediante microscopa de fluorescencia.
CONCENTRACIN Y ESTADO EN LAS CLULAS

En el hgado de la rata, la cantidad total de NAD+ y NADH es de aproximadamente 1 mol por gramo de peso fresco, unas 10 veces la concentracin de NADP + y NADPH en las mismas clulas. La concentracin de NAD+ en el citosol de la clula es ms difcil de medir, con estimaciones recientes en clulas animales que estn en torno a 0,3 mM, y aproximadamente de 1,0 a 2,0 mM en la levadura. Sin embargo, ms del 80% est enlazado a las protenas, por lo que la concentracin en solucin es mucho ms baja. Los datos correspondientes a otros compartimentos de la clula son limitados, aunque en la mitocondria la concentracin de NAD+ es similar al del citosol. Este NAD+ se transporta al interior de la mitocondria por una protena de transporte especfica de la membrana, ya que la coenzima no puede pasar a travs de las membranas.

El equilibrio entre las formas oxidadas y reducidas de nicotinamida adenina dinucletido se llama proporcin NAD+/NADH. Esta proporcin es un componente importante de lo que se llama estado redox de la clula, una medida que refleja tanto las actividades metablicas como la salud de las clulas. Los efectos de la proporcin NAD+/NADH son complejos, y controlan la actividad de varias enzimas, incluyendo la gliceraldehdo 3-fosfato deshidrogenasa y la piruvato deshidrogenasa. En los tejidos sanos de mamferos, la proporcin NAD+/NADH es aproximadamente 1, por lo que la concentracin de NAD+ y NADH son comparables. En contraste, la proporcin NADP+/NADPH es normalmente de 0,005, unas 200 veces menor que la proporcin NAD+/NADH. Por tanto, el NADPH es la forma dominante de esta coenzima. Las distintas proporciones son fundamentales para las diferentes funciones metablicas del NADH y el NADPH.
BIOSNTESIS

El NAD+ se sintetiza a travs de dos rutas metablicas: en una ruta de novo a partir de aminocidos, o en rutas de rescate mediante el reciclado de componentes preformados como nicotinamida convertida de nuevo a NAD +. Produccin de novo La mayora de los organismos sintetizan NAD+ a partir de componentes simples. El conjunto especfico de reacciones vara entre los organismos, pero una caracterstica comn es la generacin de cido quinolnico (QA) a partir de un aminocido, ya Algunas rutas metablicas que sintetizan y consumen NAD+ sea triptfano (Trp) en los en los vertebrados. Las abreviaturas se definen en el texto. animales y algunas bacterias, o bien cido asprtico en algunas bacterias y plantas. El cido quinolnico se convierte en cido nicotnico mononucletido (NaMN) mediante transferencia de un grupo fosforibosa. Un grupo adenilato se transfiere entonces para formar cido nicotnico adenina dinucletido (NaAD). Por ltimo, el grupo cido nicotnico del NaAD es amidado a un grupo nicotinamida (Nam), formando nicotinamida adenina dinucletido. En un nuevo paso, algunos NAD+ se convierten en NADP+ mediante la NAD+ kinasa, que fosforila el NAD+. En la mayora de los organismos, esta enzima utiliza ATP como fuente del grupo fosfato, aunque en las bacterias tales como Mycobacterium

tuberculosis y en las arqueas como Pyrococcus horikoshii, el polifosfato inorgnico es una alternativa como donante de fosfato. Rutas de rescate Adems de formar NAD+ de novo a partir de aminocidos precursores simples, las clulas tambin reciclan compuestos preformados que contengan nicotinamida. Aunque se conocen otros precursores, los tres compuestos naturales que contienen el anillo nicotinamida y usan las rutas de Las rutas de rescate utilizan estos tres precursores del NAD+. reciclaje son el cido nicotnico (Na), la nicotinamida (Nam) y la nicotinamida ribosida (NR). Los precursores son reciclados a NAD(P)+ a travs de reacciones de adenilacin y fosforibosilacin. Estos compuestos se pueden tomar a partir de la dieta, donde la mezcla de cido nicotnico y nicotinamida se conoce como vitamina B3 o niacina. Sin embargo, estos compuestos tambin son producidos en las clulas, cuando el grupo nicotinamida se libera a partir del NAD + en las reacciones de transferencia de ADP-ribosa. De hecho, las enzimas que participan en dichas rutas de rescate parecen estar concentradas en el ncleo de la clula, lo que puede compensar el alto nivel de reacciones que consumen NAD+ en este orgnulo. Las clulas tambin pueden tomar NAD+ extracelular a partir de su entorno. A pesar de la presencia de la ruta de novo, las reacciones de rescate son esenciales en los seres humanos. Una carencia de niacina en la dieta provoca una enfermedad llamada pelagra. Esta elevada exigencia de NAD+ resulta del constante consumo de la coenzima en reacciones como las modificaciones post-traduccionales, ya que el ciclado del NAD+ entre las formas oxidadas y reducidas en las reacciones redox no cambia los niveles generales de la coenzima. Las rutas de rescate utilizadas por los microorganismos difieren de las de los mamferos. Por ejemplo, algunos agentes patgenos, como la levadura Candida glabrata y la bacteria Haemophilus influenzae son auxtrofos de NAD+, es decir, no pueden sintetizar NAD+ y dependen de las rutas de rescate. An ms sorprendente es el patgeno intracelular Chlamydia trachomatis, que carece de genes implicados en el rescate o en la biosntesis de NAD+ y NADP+, y que en su lugar obtiene estas coenzimas de su anfitrin.

FUNCIONES

La nicotinamida adenina dinucletido tiene varias funciones esenciales en el metabolismo. Acta como coenzima en las reacciones redox, como donante de grupos ADP-ribosa en las reacciones de ADP-ribosilacin, como precursor del segundo mensajero de la molcula cclica de ADP-ribosa, as como sustrato para las ADN ligasas bacterianas y un grupo de enzimas llamadas sirtuinas, que usan NAD+ para eliminar los grupos protecos acetilo. Oxidoreductasas La principal funcin del NAD+ en el metabolismo es la transferencia de electrones de una reaccin redox a otra. Este tipo de reaccin es catalizada por un gran grupo de enzimas llamadas oxidoreductasas. Los nombres correctos para estas enzimas contienen los nombres de sus sustratos: por ejemplo, la NADH-ubiquinona oxidoreductasa cataliza la oxidacin del NADH por la coenzima Q. Sin embargo, estas enzimas son tambin conocidas como deshidrogenasas o reductasas, por lo que la NADH-ubiquinona oxidoreductasa tambin suele ser llamada NADH deshidrogenasa o, a veces, coenzima Q reductasa. Cuando estn enlazados a una protena, el NAD+ y el NADH suelen mantenerse en un motivo estructural conocido como pliegue Rossmann. El nombre proviene de Michael Rossmann, que fue el primer cientfico en darse cuenta de lo comn que es esta estructura dentro de las protenas enlazadas a nucletidos. Este pliegue contiene tres o ms hebras beta paralelas enlazadas mediante dos hlices alfa en el orden beta-alfa-beta-alfabeta. Esto forma una hoja beta flanqueada por una capa de hlices alfa a cada lado. Debido a que cada pliegue Rossmann enlaza un nucletido, los dominios de enlace para el dinucletido NAD+ consisten de dos pares de El pliegue de Rossmann en la zona de la lactato deshidrogenasa de Cryptosporidium parvum, pliegues Rossmann, con cada pliegue con el NAD+ en rojo, las lminas beta en amarillo enlazando un nucletido dentro del cofactor. y las hlices alfa en prpura. Sin embargo, este pliegue no es universal entre las enzimas dependientes de NAD, ya que se ha descubierto recientemente que una clase de enzimas bacterianas involucradas en el metabolismo de los aminocidos se enlazan a la coenzima pero carecen de esta forma de pliegue.

Cuando se enlaza al sitio activo de una oxidoreductasa, el anillo nicotinamida de la coenzima se coloca de modo que pueda aceptar un hidruro del otro sustrato. Ya que el carbono C4 que acepta el hidrgeno es proquiral, esto puede ser explotado en la cintica de enzimas para dar informacin sobre el mecanismo enzimtico. Esto se hace mediante la mezcla de una enzima con un sustrato que tiene tomos de deuterio sustituidos por los hidrgenos, de tal forma que la enzima reducir el NAD + mediante la transferencia de un deuterio en lugar de un tomo de hidrgeno. En este caso, una enzima puede producir uno de los dos estereoismeros de NADH. En algunas enzimas, el hidrgeno se transfiere desde el plano superior del anillo de nicotinamida (las oxidoreductasas clase A), mientras que en otras enzimas (las oxidoreductasas de clase B) la transferencia se produce desde abajo. A pesar de esta similitud en la forma en que las protenas se unen a las coenzimas, las enzimas casi siempre muestran un alto nivel de especificidad, ya sea por el NAD+ o el NADP+. Esta especificidad refleja las distintas funciones metablicas de las dos coenzimas, y es el resultado de diferentes clases de residuos de aminocidos en los dos tipos de sitios de unin al coenzima. Por ejemplo, en el sitio activo de las enzimas dependientes de ADP, se forma un enlace inico entre Aspecto del NAD en 3D. una cadena lateral de aminocidos bsico y el grupo fosfato cido del NADP+. Por el contrario, en las enzimas dependientes de NAD, la carga en este bolsillo se invierte, impidiendo el enlace del NADP+. Sin embargo, hay algunas excepciones a esta regla general, y enzimas como la aldosa reductasa, glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, y la metilentetrahidrofolato reductasa pueden utilizar ambas coenzimas en algunas especies. Papel en el metabolismo redox

Las reacciones redox catalizadas por oxidoreductasas son vitales en todo el metabolismo, pero una esfera particularmente importante es la liberacin de energa de los nutrientes. Los compuestos reducidos, como la glucosa, se oxidan, liberando as la energa. Esta energa se transfiere al NAD+ mediante reduccin a NADH, como parte de la glucolisis y el ciclo del cido ctrico (ciclo de Krebs). En eucariotas, los electrones transportados por el NADH que se produce en el citoplasma mediante glucolisis son transferidos al Esquema del metabolismo redox interior de la mitocondria por lanzaderas mitocondriales, como la lanzadera malatoaspartato. El NADH es oxidado a su vez por la cadena de transporte de electrones, que bombea protones a travs de la membrana y genera ATP a travs de la fosforilacin oxidativa. Estos sistemas de lanzadera tambin tienen la misma funcin de transporte en los cloroplastos. Dado que tanto las formas oxidadas como reducidas de nicotinamida adenina dinucletido se utilizan en estos conjuntos de reacciones enlazadas, la clula mantiene aproximadamente concentraciones iguales de NAD+ y NADH. Una proporcin alta de NAD+/NADH permite a este coenzima actuar como agente oxidante y como reductor. En contraste, la funcin principal del NADP + es como agente reductor en el anabolismo, estando la coenzima implicada en rutas como la sntesis de cidos grasos y la fotosntesis. Dado que el NADPH es necesario para conducir las reacciones redox como un fuerte agente reductor, la proporcin NADP+/NADPH se mantiene muy baja. Aunque es importante en el catabolismo, el NADH se utiliza tambin en las reacciones anablicas, como la gluconeognesis. Esta necesidad de NADH en el anabolismo plantea un problema creciente para los procariotas que crecen en nutrientes que liberan slo una pequea cantidad de energa. Por ejemplo, las bacterias nitrificantes como Nitrobacter oxidan el nitrito a nitrato, lo que libera energa suficiente para bombear los protones y generar ATP, pero no la suficiente como para producir NADH directamente. Como el NADH sigue siendo necesario para las reacciones anablicas, estas bacterias utilizan una nitrito oxidoreductasa para producir la suficiente fuerza motriz de protones como para ejecutar parte de la cadena de transporte de electrones en sentido inverso, generando NADH. Funciones no redox

La coenzima NAD+ se consume tambin en las reacciones de transferencia de ADPribosa. Por ejemplo, las enzimas llamadas ADP-ribosiltransferasas aaden la fraccin ADP-ribosa de esta molcula a las protenas, en una modificacin postraduccional llamada ADP-ribosilacin. Esta reaccin implica la adicin de un solo grupo ADPribosa (mono-ADP-ribosilacin), o la transferencia de ADP-ribosa a las protenas en cadenas largas ramificadas (poli-ADP-ribosilacin). La mono-ADP-ribosilacin se identific por primera vez como el mecanismo de un grupo de toxinas bacterianas, en particular la toxina del clera, pero tambin participan en la sealizacin celular normal. La poli-ADP-ribosilacin es llevada a cabo por las polimerasas poli-(ADPribosa). La estructura de poli-(ADP-ribosa) est implicada en la regulacin de varios eventos celulares, y es ms importante en el ncleo celular, en procesos como la reparacin del ADN o el mantenimiento del telmero mantenimiento. Adems de estas funciones dentro de la clula, se ha descubierto recientemente un grupo de ADP-ribosiltransferasas extracelulares, pero sus funciones an no estn claras. Otra funcin de esta coenzima en la sealizacin celular es como precursor de la ADP-ribosa cclica, que se produce a partir de NAD+ por ADP-ribosil ciclasas, como parte de un sistema de segundo mensajero. Esta molcula acta en la sealizacin de calcio mediante la liberacin de calcio de las reservas Estructura de la ADP-ribosa cclica intracelulares. Esto lo hace mediante el enlace y apertura de una clase de canales de calcio llamados receptores de rianodina, que se encuentran en las membranas de los orgnulos como el retculo endoplasmtico. El NAD+ tambin es consumido por las sirtuinas, que son deacetilasas dependientes de NAD, como la Sir2. Estas enzimas actan mediante la transferencia de un grupo acetilo de sus protenas sustrato a la fraccin ADP-ribosa del NAD+; esto rompe la coenzima y libera nicotinamida y O-acetil-ADP-ribosa. Las sirtuinas parecen estar implicadas en la regulacin de la transcripcin a travs de histonas deacetilantes y alteracin de la estructura del nucleosoma. Aunque las protenas no histonas pueden ser desacetilizadas tambin por las sirtuinas. Esta actividad de las sirtuinas es especialmente interesante debido a su importancia en la regulacin del envejecimiento. Otras enzimas dependientes de NAD son las ADN ligasas bacterianas, que unen dos extremos de ADN mediante el uso de NAD+ como sustrato para donar un grupo

adenosina monofosfato (AMP) al fosfato 5' de un extremo de ADN. Este intermediario es atacado luego por el grupo hidroxilo 3' del otro extremo de ADN, formando un nuevo enlace fosfodister. Esto contrasta con las ADN ligasas eucariticas, que utilizan el ATP para formar intermediarios ADN-AMP.
FARMACOLOGA

Las enzimas que fabrican y usan NAD+ y NADH son importantes tanto en la farmacologa actual como en la investigacin de futuros tratamientos para las enfermedades. Las drogas de diseo y el desarrollo de medicamentos explotan el NAD+ de tres maneras: a) como blanco directo de medicamentos; b) mediante el diseo de inhibidores o activadores de la enzima basados en su estructura, que cambia la actividad de las enzimas dependientes de NAD+; c) tratando de inhibir la biosntesis de NAD+. Actualmente, la coenzima NAD+ no se utiliza en s misma como tratamiento para ninguna enfermedad. Sin embargo, es potencialmente til en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer y la enfermedad de Parkinson. La evidencia de estas aplicaciones es mixta; los estudios en ratones son prometedores, mientras que un ensayo clnico controlado por placebo no demostr ningn efecto. El NAD+ es tambin un objetivo directo del medicamento isoniacida, que se utiliza en el tratamiento de la tuberculosis, una infeccin causada por la bacteria Mycobacterium tuberculosis. La isoniacida es un promedicamento, y una vez que ha entrado en la bacteria, se activa mediante una peroxidasa, que oxida el compuesto en forma de radical libre. Este radical reacciona entonces con el NADH, para producir aductos que son inhibidores muy potentes de las enzimas reductasas transportadoras de enoil-acil, y de la dihidrofolato reductasa. Dado que un gran nmero de oxidoreductasas usan NAD+ y NADH como sustratos, y se enlazan a ellos mediante una forma estructural muy conservada, podra ser que los inhibidores basados en NAD+ sean especficos para cada enzima, algo que resulta sorprendente. Por ejemplo, los inhibidores basados en los compuestos de cido micofenlico y tiazofurin inhiben la IMP deshidrogenasa en el sitio de unin del NAD+. Debido a la importancia de esta enzima en el metabolismo de las purinas, estos compuestos pueden ser tiles como anticancergenos, antivirales o frmacos inmunosupresores. Otros frmacos no son inhibidores de la enzima, sino que activan las enzimas que participan en el metabolismo del NAD+. Las enzimas sirtuinas son un objetivo particularmente interesante para tales medicamentos, ya que la activacin de estas deacetilasas dependientes de NAD+ extienden su vida til. Los compuestos como el resveratrol aumentan la actividad de estas enzimas, lo que puede ser importante en cuanto a su capacidad para retrasar el envejecimiento, tanto en

vertebrados

como

en

invertebrados.

Debido a las diferencias en las rutas metablicas de la biosntesis de NAD+ entre diferentes organismos, como las bacterias y los seres humanos, este rea del metabolismo es un sector prometedor para el desarrollo de nuevos antibiticos. Por ejemplo, la enzima nicotinamidasa, que convierte la nicotinamida en cido nicotnico, es un objetivo en el diseo de medicamentos, ya que esta enzima no se da en los seres humanos pero est presente en levaduras y bacterias.
HISTORIA

La coenzima NAD+ fue descubierta por los bioqumicos britnicos Arthur Harden y William Youndin en 1906, al observar que la adicin de un extracto de levadura hervido y filtrado aceleraba en gran medida la fermentacin alcohlica en extractos de levadura sin hervir. Al factor no identificado responsable de este efecto le llamaron cofermento. Hans von Euler-Chelpin, a travs de una purificacin prolongada y compleja de extractos de levadura, identific este factor como un nucletido azcar fosfato. En 1936, el cientfico alemn Otto Heinrich Warburg demostr la funcin coenzimtica del nucletido en la transferencia de hidruro e identific la porcin nicotinamida como el lugar de las reacciones redox. Una fuente de nicotinamida fue identificada en 1938, cuando Conrad Elvehjem purific niacina a partir de muestras de hgado y demostr que esta vitamina contena cido nicotnico y nicotinamida. Luego, en 1939, Elvehjem proporcion la primera evidencia slida de que la niacina era utilizada para sintetizar NAD+. A principios de 1940, Arthur Kornberg hizo otra contribucin importante para la comprensin del metabolismo del NAD+, siendo el primer cientfico en detectar una enzima en la ruta biosinttica. Posteriormente, en 1949, los bioqumicos americanos Morris Friedkin y Albert L. Lehninger demostraron que el NADH estaba vinculado a rutas metablicas como el ciclo del cido ctrico con la sntesis de ATP en la fosforilacin oxidativa. Por ltimo, en 1959, Jack Preiss y Philip Handler descubrieron los intermediarios y enzimas que intervienen en la biosntesis de NAD+; en consecuencia, la sntesis de NAD+ de novo a menudo se denomina ruta de PreissHandler en su honor. Las funciones no-redox del NAD(P) son un descubrimiento reciente. La primera de estas funciones en ser identificada fue el uso del NAD+ como donante de ADP-ribosa en las reacciones de ADP-ribosilacin observadas al comienzo de los 60. Ms tarde, los estudios de los aos 80 y 90 pusieron de manifiesto las actividades de los metabolitos NAD+ y NADP+ en la sealizacin celular, como por ejemplo la accin de la ADP-ribosa cclica, que fue descubierta en 1987. El metabolismo del NAD+ sigue siendo un rea de intensa investigacin en el siglo 21, con un inters mayor despus

del descubrimiento en el ao 2000 de unas enzimas deacetilasas dependientes de NAD+ llamadas sirtuinas, que fue llevado a cabo por Shin-Ichiro Imai y sus colaboradores en el Instituto de Tecnologa de Massachusetts.
NADP+ y NADPH

El NADP+ (nicotinamida adenina dinucletido fosfato) se utiliza en las reacciones anablicas, como la sntesis de lpidos y cidos nucleicos, que requieren NADPH como agente reductor. El NADPH es la forma reducida de NADP+. En las plantas En los cloroplastos, el NADP se reduce mediante la enzima ferredoxina-NADP+ reductasa, en el ltimo paso de la cadena de electrones durante las reacciones luminosas de la fotosntesis. El NADPH producido se utiliza como poder de reduccin para las reacciones de biosntesis en el ciclo de Calvin de la fotosntesis. Los iones NADP en la fotosntesis pueden considerarse como iones de hidrgeno 'arrastrados' (en los ciclos dependientes de luz), que se utilizan en los ciclos independientes de la luz (ciclo de Calvin) para producir carbohidratos. En los animales La fase oxidativa de la ruta de la pentosa fosfato es la principal fuente de NADPH en las clulas. El NADPH proporciona los equivalentes reductores para las reacciones biosintticas y de oxidacin-reduccin involucradas en la proteccin contra la toxicidad de las especies de oxgeno reactivas. El NADPH se utiliza tambin en las rutas anablicas, como la sntesis de lpidos, sntesis de colesterol y elongacin de la cadena de cidos grasos. Asimismo, es la fuente de equivalentes reductores en la hidroxilacin de compuestos aromticos, esteroides, alcoholes y otras sustancias.

NADP

Coenzima Q10 (Ubiquinona)

La coenzima Q10 (tambin conocida como ubiquinona, ubidecarenona, coenzima Q, y, a veces, abreviada como CoQ10, CoQ, Q10, o Q) es una benzoquinona liposoluble presente en la mayora de las clulas eucariticas, principalmente en las mitocondrias. La Q se refiere al grupo qumico quinona, y el 10 al nmero de subunidades isoprenoides que Frmula estructural de la coenzima Q10 tiene. La porcin benzoquinona de la coenzima Q10 se sintetiza a partir de tirosina, mientras que la cadena isoprenoide se sintetiza a partir de acetil-CoA a travs de la ruta del mevalonato (esta ruta tambin se utiliza en los primeros pasos de la biosntesis de colesterol). Este compuesto fue descubierto en 1957 por el profesor Fred L. Crane y sus colegas del Instituto Enzimtrico de la Universidad de Wisconsin-Madison. En 1958, el profesor Karl Folkers y sus compaeros de trabajo en Merck obtuvieron su estructura qumica. La coenzima Q es un componente de la cadena de transporte de electrones y participa en la respiracin celular aerbica, generando energa en forma de ATP. El noventa y cinco por ciento de la energa del cuerpo humano se genera de esta manera. Por lo tanto, los rganos con un Cadena de transporte de electrones (click para ampliar) requerimiento ms alto de energa (como el corazn y el hgado) son los que tienen concentraciones ms elevadas de coenzima Q10.
PROPIEDADES QUMICAS

Los diversos tipos de coenzima Q pueden distinguirse por el nmero de cadenas isoprenoides que tienen. La coenzima Q ms comn en las mitocondrias humanas es la Q10. En la siguiente imagen se ven tres unidades isoprenoides, por lo que se llamara coenzima Q3.

Si la coenzima Q es reducida por un equivalente se obtiene una ubisemiquinona (imagen siguiente), que se denota como QH. Observe el radical libre en uno de los anillos de oxgeno (cualquier oxgeno puede convertirse en un radical libre, en este caso es el oxgeno de arriba).

Si la coenzima Q es reducida por dos equivalentes, el compuesto se convierte en ubiquinol, que se denota como QH2:

La CoQ se encuentra en las membranas de muchos orgnulos. Ya que su funcin primordial en las clulas es la generacin de energa, la mayor concentracin se encuentra en el interior de la membrana mitocondrial. Algunos otros orgnulos que contienen CoQ10 son el retculo endoplasmtico, los peroxisomas, los lisosomas y las vesculas.
COENZIMA Q COMO SUPLEMENTO DIETTICO

Debido a su capacidad de transferencia de electrones y, por tanto, para actuar como un antioxidante, la coenzima Q tambin se utiliza como suplemento diettico. Cuando se es joven, el cuerpo puede sintetizar CoQ10 a partir de uniquinonas de numeracin inferior como la CoQ6 o la CoQ8. Las personas mayores y los enfermos pueden no ser capaces de generar la suficiente cantidad de esta coenzima, por lo que la CoQ10 pasa a ser una vitamina en una etapa posterior de la vida y cuando se est enfermo.

La CoQ10 comparte una ruta comn con la biosntesis de colesterol. La sntesis de un intermediario precursor de la CoQ10, el mevalonato, se inhibe con algunos betabloqueantes (medicamentos para bajar la presin arterial) y con las estatinas (una clase de medicamentos para bajar el colesterol). Las estatinas pueden reducir los niveles sricos de CoQ10 hasta en un 40%. Algunas investigaciones sugieren administrar suplementos de CoQ10 como una rutina adjunta a cualquier tratamiento que pueda reducir su produccin endgena. Trastornos mitocondriales

La administracin de suplementos de coenzima Q10 es un tratamiento para algunos trastornos mitocondriales raros y muy graves, y tambin para otros trastornos metablicos donde los pacientes no son capaces de producir suficiente CoQ 10. La coenzima Q10 es prescrita por el mdico. Dolores de cabeza tipo migraa

La ingesta de suplementos de CoQ10 tiene un efecto beneficioso sobre el estado de algunos enfermos que padecen migraas. Hasta la fecha, se han realizado tres estudios, de los cuales dos eran pequeos, donde las dosis beneficiosas fueron de 150 a 300 mg/da. Cncer La CoQ10 tambin est siendo investigada como tratamiento para el cncer, y como apoyo en los efectos secundarios que provoca esta enfermedad. Salud cerebral y enfermedades neurodegenerativas

Estudios recientes han demostrado que las propiedades antioxidantes de la coenzima Q10 benefician al cuerpo y al cerebro en modelos animales. Algunos de estos estudios indican que la CoQ10 protege el cerebro de enfermedades neurodegenerativas como el Parkinson, aunque no alivia los sntomas. La dosis es de 300 mg por da. Arritmias cardacas

Otro estudio reciente muestra un beneficio para la supervivencia despus de un paro cardaco si se administra CoQ10 adems de un enfriamiento activo (a 32-34 grados Celsius). Presin arterial

Hay varios informes sobre el efecto de la CoQ10 en la presin arterial. Una investigacin reciente lleg a la conclusin de que, en pacientes hipertensos, la CoQ10 tiene un potencial para bajar la presin arterial sistlica de hasta 17 mm Hg y la presin arterial diastlica de hasta 10 mm Hg sin efectos secundarios importantes. Longevidad Varios estudios han demostrado que dosis bajas de coenzima Q10 reducen la oxidacin y las rupturas de la doble hlice de ADN. Una combinacin de dieta rica en cidos grasos poli-insaturados y suplementos de CoQ10 conduce a una vida til ms larga en las ratas.
COENZIMA Q EN LA DIETA

La CoQ10 se encuentra en el tejido del corazn de la caballa y el arenque frescos, en concentraciones de 105-148 g/g. En el "tejido blanco y rojo" de la caballa fresca, las concentraciones de CoQ10 son de 67 y 15 g/g, respectivamente. En el tejido de arenque fresco se encuentra en una cantidad de 15-24 g/g. Al frer los alimentos se reduce el contenido CoQ10 en un 14-32%.

Contenido de CoQ10 en diversos alimentos

ALIMENTO CoQ10 (g/g) 203 PORCIN DE ALIMENTO (g) 120 100 100 100 17 41 120 120 100 CANTIDAD DE CoQ10 EN PORCIN (mg) 24 9.2 7.3 5.2 2.0 4.8 3.2

Corazn de cerdo Aceite de soja Aceite de canola Aceite de cacahuete Muslo de pollo Corazn de vaca Aceite de semillas de ssamo

Niacina
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La niacina (tambin llamada cido nicotnico o vitamina B3) es una vitamina soluble en agua cuyos derivados tienen un papel esencial en el metabolismo energtico, la reparacin del ADN, la produccin de hormonas sexuales y relacionadas con el estrs, y la eliminacin de txicos del cuerpo. La niacina est presente en muchos alimentos. La cantidad diaria recomendada de niacina es de 2 a 12 miligramos para nios, 14 mg para mujeres, 16 mg para hombres y 18 mg para embarazadas o mujeres que estn amamantando. La carencia moderada de niacina produce una menor tolerancia al fro, y si la carencia es severa produce una enfermedad llamada pelagra. En dietas donde el alimento bsico es el maz tienden a producirse deficiencias de niacina, ya que es el nico grano con poco cido nicotnico. El exceso de niacina tambin es nocivo; si se consumen ms de 20 miligramos al da se puede producir enrojecimiento de la piel y picores, as como dolor de cabeza o nuseas (ya que se libera histamina, una sustancia que produce vasodilatacin). Adems, las altas dosis de niacina pueden provocar problemas de hgado, elevar el azcar en sangre y empeorar la gota. La niacina en dosis elevadas bloquea la ruptura de las grasas en el tejido adiposo, disminuyendo as la liberacin de cidos grasos en la sangre. Por eso se usa en la hiperlipidemia (excesiva grasa en sangre) y en pacientes en riesgo de ataque cardaco. Adems, la niacina disminuye el popularmente llamado "colesterol malo" (lipoprotena de densidad baja) y aumenta el "colesterol bueno" (lipoprotena de densidad alta). Algunas personas utilizan la niacina para engaar a los mdicos cuando les hacen pruebas, en particular para controles de drogas solubles en lpidos como la marihuana. Sin embargo, los estudios cientficos han demostrado que esto no afecta a las pruebas mdicas y puede plantear problemas serios de salud.

Metabolismo
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El metabolismo es el conjunto de reacciones qumicas que se producen en nuestras clulas para que nuestro cuerpo crezca, se reproduzca, mantenga su estructura y se proteja del entorno. Es un proceso ordenado, donde intervienen procesos de degradacin (catabolismo) y de sntesis orgnica (anabolismo). Podemos distinguir el metabolismo basal (en reposo) y el metabolismo en actividad.

El anabolismo es el conjunto de procesos metablicos que permiten a la clula sintetizar las sustancias indispensables para su vida y para su funcin. Esta sntesis se efecta a partir de los materiales que la clula absorbi del medio exterior y de la energa liberada por el catabolismo o proviniente del exterior (caso de la fotosntesis). El estudio del metabolismo (metabonmica) mide el impacto de las perturbaciones bioqumicas causadas por enfermedades, medicinas o productos txicos. La particularidad de esta tcnica es el anlisis simultneo de un nmero muy grande de metabolitos (pequeas molculas surgidas del metabolismo) en medios biolgicos tales como la orina, el plasma, etc. Las reacciones qumicas del metabolismo se organizan en rutas donde una sustancia se transforma en otra mediante las enzimas.

Nicotinamida adenina dinucletido

De Wikipedia, la enciclopedia libre Saltar a: navegacin, bsqueda Para otros usos de este trmino, vase NAD.

Dinucletido de nicotinamida y adenina

Frmula qumica.

Nombre (IUPAC) sistemtico NAD+

General

Otros nombres

Difosfopiridina nucletido (DPN+), Coenzima I.

Frmula semidesarrollada

C21H27N7O14P2

Identificadores

Nmero CAS

53-84-9 58-68-4 (NADH)1

Nmero RTECS

UU3450000

PubChem

925

Propiedades fsicas

Apariencia

Polvo blanco

Masa molar

663.43 g/mol g/mol

Punto de fusin

333 K (60 C)

Peligrosidad

NFPA 704

1 1 0
Valores en el SI y en condiciones normales (0 C y 1 atm), salvo que se indique lo contrario.

El dinucletido de nicotinamida y adenina ms conocido como nicotinamida adenn dinucletido; abreviado NAD+ en su forma oxidada y NADH en su forma reducida, es una coenzima encontrada en clulas vivas y compuesta por un dinucletido, ya que est formado por dos nucletidos unidos a travs sus grupos fosfatos, siendo uno de ellos una base de adenina y el otro de nicotinamida. Su funcin principal es el intercambio de electrones e hidrogeniones en la produccin de energa de todas las clulas. En el metabolismo, el NAD+ est implicado en reacciones de reduccin-oxidacin, llevando los electrones de una reaccin a otra. Debido a esto, la coenzima se encuentra en dos formas: como un agente oxidante, que acepta electrones de otras molculas. Actuando de ese modo da como resultado la segunda forma de la coenzima, el NADH, la especie reducida del NAD+ y puede ser usado como agente reductor para donar electrones. Las reacciones de transferencia de electrones son la principal funcin del NAD+, que tambin se emplea en otros procesos celulares, siendo el ms notable su actuacin como sustrato de enzimas que adicionan o eliminan grupos qumicos de las protenas en las modificaciones postraduccionales. Debido a la importancia de estas funciones, las enzimas involucradas en el metabolismo del NAD+ son objetivos para el descubrimiento de frmacos. En los organismos, el NAD+ puede ser sintetizado a partir de biomolculas sencillas como los aminocidos de triptfano o cido asprtico. Como alternativa, se pueden obtener componentes ms completos de la coenzima a partir de los alimentos, como la vitamina llamada niacina. Asimismo se conocen compuestos similares que provienen de las reacciones que descomponen la estructura del NAD+. Estos componentes preformados pasan entonces a travs de un camino de rescate que los recicla de nuevo a la forma activa. Parte del NAD+ se convierte tambin en nicotinamida adenina dinucletido fosfato (NADP+); la qumica de estas coenzimas relacionadas es similar a la del NAD+, pero tiene diferentes papeles en el metabolismo.

ndice
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1 Historia 2 Propiedades fsicas y qumicas 3 Concentracin y estado en las clulas 4 Biosntesis o 4.1 Produccin de novo o 4.2 Rutas de rescate 5 Funciones o 5.1 Oxidorreductasas o 5.2 Papel en el metabolismo redox o 5.3 Funciones no redox 6 Farmacologa 7 Referencias 8 Enlaces externos

[editar] Historia

De izquierda a derecha: estructura de las coenzimas NAD+ y NADH, representadas segn el modelo de bolas y varillas.

Arthur Harden, co-descubridor de la NAD. La coenzima NAD+ fue descubierta por los bioqumicos britnicos Arthur Harden y William Youndin en 1906.2 Notificaron que al adherir extracto de levadura hervido y filtrado, se aceleraba en gran medida la fermentacin alcohlica en extractos de levadura sin hervir. Cofermento fue como ellos llamaron al factor no identificado responsable de este efecto. A travs de una larga y dificultosa purificacin a partir de extractos de levadura, el sueco Hans von Euler-Chelpin identific a este factor termoestable como un nucletido de azcar fosfato.3 En 1936, el cientfico alemn Otto Heinrich Warburg demostr la funcin de la coenzima nucletida en la transferencia de hidruro e identific la porcin de nicotinamida como el sitio de las reacciones redox.4 En 1938, fue identificada una fuente de nicotinamida cuando Conrad Elvehjem purific niacina procedente del hgado y demostr que esta vitamina contena cido nicotnico y nicotinamida,5 y luego, en 1939, proporcion la primera evidencia slida de que la niacina era usada para sintetizar NAD+.6 A principios de la dcada de 1940, Arthur Kornberg realiz otra importante contribucin para el avance hacia la comprensin del metabolismo del NAD+, pues fue el primer cientfico en detectar una enzima en la ruta biosinttica.7 Subsecuentemente, en 1949, los bioqumicos estadounidenses Morris Friedkin y Albert L. Lehninger descubrieron que el NADH se encontraba enlazado a rutas metablicas como el ciclo del cido ctrico con la sntesis de ATP en la fosforilacin oxidativa.8 Finalmente, en 1959, Jack Preiss y Philip Handler descubrieron los intermediarios y enzimas involucrados en la biosntesis de NAD+;9 10 debido a lo cual, la sntesis de novo es frecuente llamada ruta de Preiss-Handler en su honor. Las funciones no redox del NAD y el NADP son un reciente descubrimiento.11 La primera de estas funciones en ser identificada fue el uso del NAD+ como donante de ADP-ribosa en las reacciones de ADP-ribosilacin observadas comienzos de la dcada de 1960.12 Estudios posteriores en los aos 80 y 90, revelaros las actividades de los metabolitos de NAD+ y NADP+ en la comunicacin celular; tales como la accin de ADP-ribosa cclica, que fue descubierta en 1987.13 El metabolismo del NAD+ sigue siendo hoy en da un rea de intensa investigacin, con un mayor inters despus de que en el ao 2000 Shinichiro Imai y unos colaboradores, descubriesen en el Instituto Tecnolgico de Massachusetts las llamadas sirtuinas; protenas deacetilasas dependientes de la NAD+.14

[editar] Propiedades fsicas y qumicas

El dinucletido de nicotinamida adenina, al igual que todos los dinucletidos, est formado por dos nucletidos unidos por un par de grupos fosfato que actan como puente. Dichos nucletidos consisten en dos anillos de ribosa: uno con adenina unida al primer tomo de carbono (en la posicin 1') y otro con nicotinamida en la misma posicin. La porcin de nicotinamida se puede unir con dos orientaciones distintas a su tomo de carbono anomrico. Debido a estas dos posibles estructuras, el compuesto existe como dos diastereoismeros, de los cuales el diastereoismero -nicotinamida de NAD+ es la forma

que se encuentra en los organismos. Estos nucletidos se unen juntos por un puente de dos grupos fosfato a travs de los carbonos de la posicin 5'.11 En el metabolismo, el compuesto acepta o cede electrones en reacciones redox.15 Tales reacciones (resumidas en la frmula de abajo) implican la extraccin de dos tomos de hidrgeno desde el reactivo (R), en la forma de un ion hidruro (H-), y un protn (H+). El protn se libera en la solucin, mientras el reductor RH2 se oxida y el NAD+ se reduce a NADH debido a la transferencia del hidruro a los anillos de nicotinamida. RH2 + NAD+ NADH + H+ + R Desde el par de electrones de hidruro se transfiere un electrn al nitrgeno con carga positiva del anillo de nicotinamida del NAD+, y el segundo tomo de hidrgeno se transfiere al tomo de carbono C4 opuesto a dicho nitrgeno. El potencial del punto medio del par de reacciones redox entre el NAD+ y el NADH es -0.32 voltios, lo cual hace al NADH un fuerte agente reductor.16 La reaccin es fcilmente reversible cuando el NADH reduce otra molcula y es re-oxidada a NAD+. Esto significa que esta coenzima puede permanecer continuamente en un ciclo entre sus formas de NAD+ y NADH sin ser consumida.11

Reacciones redox de dinucletido de nicotinamida adenina. En apariencia, todas las formas de esta coenzima son polvos blancos amorfos que son higroscpicos y altamente solubles en agua.17 La forma slida es estable si se conserva seca y en la oscuridad. Las soluciones de NAD+ son incoloras y estables durante aproximadamente una semana a 4 C y un pH neutro (igual a 7), pero se descomponen rpidamente en cidos o alcalinos. Tras su descomposicin forman productos que son inhibidores enzimticos.18 Tanto la NAD+ como el NADH absorben fuertemente en la banda ultravioleta debido a la base de adenina. Por ejemplo, el pico de absorcin del NAD+ se sita en una longitud de onda de 259 nanmetros (nm), con un coeficiente molar de absorcin de 16.900 M1cm1. Mientras que el NADH tiene una absorcin de ultravioleta de 339 nm con un coeficiente molar de absorcin de 6.220 M1cm.19 Esta diferencia en la absorcin de espectros ultravioleta entre la forma oxidada y la reducida de la coenzima a ms altas longitudes de onda hace que sea simple el medir la conversin de una a otra forma mediante ensayos

enzimticos, midiendo la cantidad de absorcin de rayos UV a 340 nm a travs de un espectrmetro.19

Espectro de absorcin de UV de la NAD+ y la NADH. El NAD+ y el NADH tambin difieren en su fluorescencia, ya que el primero, tiene en solucin un pico de emisin a 460 nm y un tiempo de vida de fluorescencia de 0,4 nanosegundos (ns), mientras que la forma oxidada de la coenzima (NADH) no fluoresce.20 Las propiedades de la seal de fluorescencia cambian cuando el NADH se une a las protenas, por lo que estos cambios pueden ser utilizados para medir las constantes de disociacin, las cuales son tiles en el estudio de la cintica enzimtica.20 21 Tales cambios son utilizados tambin para medir los cambios en el estado redox de clulas vivas, a travs del microscopio de fluorescencia.22

[editar] Concentracin y estado en las clulas

En un hgado de rata la cantidad total de NAD+ y NADH es aproximadamente de 1 mol por gramo de peso fresco, unas 10 veces la concentracin de NADP+ y NADPH en las mismas clulas.23 La concentracin real de NAD+ en el citosol de la clula es ms difcil de medir, con estimaciones recientes en clulas animales que estn en torno a un rango de 0,3 mM,24 25 y aproximadamente de 1,0 a 2,0 mM en levaduras.15 Sin embargo, ms del 80% est unido a protenas, as que la concentracin en solucin es mucho ms baja.26

NADH, segn el modelo de espacio lleno.

Los datos sobre otros compartimentos celulares son limitados, aunque en la mitocondria la concentracin de NAD+ es similar a la del citosol.25 Este NAD+ es transportado al interior de la mitocondria por una protena especfica dentro de la membrana, ya que la coenzima no puede pasar a travs de las membranas mediante difusin.27 El balance entre la forma oxidada y reducida de la nicotinamida adenina dinucletido se llama proporcin NAD+/NADH. Esta proporcin es un componente de lo que se llama estado redox de una clula, una medicin que refleja tanto las actividades metablicas como la salud de las clulas.28 Los efectos de la proporcin NAD+/NADH son complejos, pues controlan la actividad de varias enzimas claves, incluyendo la gliceraldehdo-3-fosfato deshidrogenasa y la piruvato deshidrogenasa. En los tejidos sanos de mamferos la estimacin de la proporcin entre la NAD+ libre y la NADH en el citoplasma se encuentra tpicamente alrededor de 700; por lo cual la proporcin es favorable para reacciones de oxidacin.29 30 La proporcin de NAD+/NADH total es mucha ms bajo, con rangos estimados de 0,05 a 4.31 Por contra, la proporcin de NADP+/NADPH est normalmente alrededor de 0,005, as que el NADPH es la forma dominante de esta coenzima.32 Estas distintas proporciones son la clave para los diferentes roles metablicos del NADH y el NADPH.

[editar] Biosntesis
El NAD+ se sintetiza a travs de dos rutas metablicas: ya sea una ruta de novo a partir de aminocidos, o en rutas de rescate mediante el reciclado de componentes preformados como la nicotinamida convertida de nuevo en NAD+.

[editar] Produccin de novo

Algunas rutas metablicas que sintetizan y consumen NAD+ en los vertebrados. Las abreviaciones estn definidas en el texto. La mayora de los organismos sintetizan NAD+ a partir de componentes simples.15 El sitio especfico de la reaccin es diferente entre los organismos, pero un rasgo comn es la generacin de cido quinolnico (QA) a partir de un aminocido; ya sea el triptfano (Trp) en animales y algunas bacterias, o el cido asprtico en algunas bacterias y plantas.33 34 El cido quinolnico se convierte en cido nicotnico mononucletido (NaMN) mediante la transferencia del grupo fosforibosa. Un grupo adenina es transferido entonces para formar dinucletido de cido adenina (NaAD). Finalmente, el grupo de cido nicotnico en NaAD

es amidado a grupo nicotinamida (Nam), formando as nicotinamida de adenina dinucletido.15 Tras esto, algunos NAD+ se convierten en NADP+ mediante la enzima NAD+ quinasa que est especializada en ello, mediante la fosforilacin del NAD+.35 En la mayora de los organismos, esta enzima utiliza ATP como fuente del grupo fosfato, aunque en algunas bacterias, como la Mycobacterium tuberculosis y algunas arqueobacterias hipertermoflas como la Pyrococcus horikoshii del gnero Pyrococcus, usan polifosfatos inorgnicos como un donante alternativo de fosforilo.36 37

Las rutas de rescate usan tres precursores para la NAD+.

[editar] Rutas de rescate

Adems de ensamblar el NAD+ de novo a partir de aminocidos precursores simples, las clulas tambin rescatan compuestos preformados que contienen nicotinamida. Aunque se conocen otros precursores, los tres compuestos naturales que contienen el anillo de nicotinamida y son usados en estas rutas metablicas de rescate son el cido nicotnico (Na), la nicotinamida (Nam) y la nicotinamida ribsido (NR).38 Los precursores se introducen en la ruta biosinttica de NAD(P)+ (mostrada abajo) a travs de reacciones de adenilacin y fosforibosilacin.15 Estos compuestos se pueden tomar a partir de la dieta, donde la mezcla de cido nicotnico y nicotinamida se conoce como vitamina B3 o niacina. Sin embargo, estos compuestos tambin son producidos en el interior de las clulas, cuando el grupo nicotinamida es liberado del NAD+ en las reacciones de transferencia de ADPribosa. De hecho, las enzimas involucradas en dichas rutas de rescate parecen estar concentradas en el ncleo celular, lo que puede compensar el alto nivel de reacciones que consumen NAD+ en este orgnulo.39 Las clulas pueden tambin tomar NAD+ extracelular a partir de sus alrededores.40 A pesar de la presencia de la ruta de novo, las reacciones de rescate son esenciales en los seres humanos; una carencia de niacina en la dieta provoca la enfermedad de dficit vitamnico conocida como pelagra.41 Esta elevada exigencia de NAD+ resulta del constante consumo de la coenzima en reacciones tales como las modificaciones post-traduccionales, ya que el ciclado del NAD+ entre las forma oxidada y reducida en las reacciones redox no cambia en nada los niveles generales de la coenzima.15 Las rutas de rescate utilizadas en microorganismos difieren de las usadas en mamferos.42 Por ejemplo, algunos agentes patgenos, como la levadura Candida glabrata y la bacteria

Haemophilus influenzae son auxtrofos de NAD+, es decir, no pueden sintetizar NAD+, pero poseen rutas de rescate y por ende son dependientes de fuentes externas de NAD+ o de sus precursores.43 44 An ms sorprendente es el patgeno intracelular Chlamydia trachomatis, que carece de candidatos reconocibles para cualquiera de los genes implicados en la biosntesis o el rescate tanto del NAD+ como del NADP+, por lo cual debe adquirir estas coenzimas a partir su hospedante.45

[editar] Funciones

Plegamiento de Rossmann en parte de la lactato deshidrogenasa de Cryptosporidium parvum, mostrando el NAD+ en rojo, las beta-lminas en amarillo, y las hlices alfa en morado.46 La nicotinamida adenina dinucletido tiene varias funciones esenciales en el metabolismo. Acta como coenzima en las reacciones redox, como donante de grupos ADP-ribosa en las reacciones de ADP-ribosilacin, como precursor del segundo mensajero de la molcula cclica ADP-ribosa, as como tambin acta como sustrato para las ADN ligasas bacterianas y un grupo de enzimas llamadas sirtuinas, que usan NAD+ para eliminar los grupos acetilo de las protenas acetiladas.

[editar] Oxidorreductasas
El papel principal del NAD+ en el metabolismo es la transferencia de electrones de una molcula a otra. Las reacciones de este tipo son catalizadas por un gran grupo de enzimas llamadas oxidorreductasas. Los nombres correctos para estas enzimas contienen los nombres de sus dos sustratos: por ejemplo, la NADH-ubiquinona oxidorreductasa cataliza la oxidacin del NADH por la coenzima Q.47 Sin embargo, estas enzimas son tambin

conocidas como deshidrogenasas o reductasas, con lo que la NADH-ubiquinona oxidorreductasa es comnmente llamada NADH deshidrogenasa o coenzima Q reductasa.48 Cuando el NAD+ y el NADH estn unidos a una protena se mantienen habitualmente dentro de un motivo estructural conocido como pliegue o plegamiento de Rossmann.49 Este motivo recibe su nombre del cientfico Michael Rossmann, que fue el primero en observar lo comn que es esta estructura dentro de las protenas que se unen a nucletidos.50 Este plegamiento contiene tres o ms lminas beta paralelas unidas por dos hlices alfa en orden beta-alfa-beta-alfa-beta. Esto forma una hoja beta flanqueada por una capa de hlices alfa a cada lado. Debido a que cada pliegue de Rossmann se une a un nucletido, los dominios de unin para el dinucletido NAD+ estn formados por dos pares de pliegues de Rossmann, con cada pliegue uniendo un nucletido del cofactor.50 Sin embargo, este pliegue no es universal entre las enzimas dependientes de NAD, ya que se ha descubierto recientemente que una clase de enzimas bacterianas involucradas en el metabolismo de los aminocidos se une a la coenzima, pero carecen de este motivo.51

Conformacin tridimensional del NAD+. Cuando se une al sitio activo de una oxidorreductasa, el anillo de nicotinamida de la coenzima se coloca de modo que pueda aceptar un hidruro del otro sustrato. Debido a que el carbono C4 que acepta el hidrgeno es proquiral, esto puede ser aprovechado en la cintica enzimtica para dar informacin sobre el mecanismo de la enzima. Esto se hace mediante la mezcla de una enzima con un sustrato que tiene tomos de deuterio que sustituyen sus hidrgenos, por lo que la enzima reducir el NAD+ transfiriendo deuterio en lugar de hidrgeno. En este caso, una enzima puede producir uno de los dos estereoismeros de NADH. En algunas enzimas, el hidrgeno se transfiere desde arriba del plano superior del anillo de nicotinamida; estas son llamadas oxidorreductasas de clase A, mientras que las enzimas de clase B transfieren el tomo desde abajo.52 A pesar de esta similitud en la forma en que las protenas se unen a las dos coenzimas, las enzimas casi siempre muestran un alto nivel de especificidad, ya sea por el NAD+ o el NADP+.53 Esta especificidad refleja las distintas funciones metablicas de las respectivas coenzimas, y es el resultado de diferentes series de residuos de aminocidos en los dos tipos de sitio de unin a la coenzima. Por ejemplo, en el sitio activo de las enzimas dependientes de ADP, se forma un enlace inico entre la cadena lateral de un aminocido bsico y el grupo fosfato cido del NADP+. Por el contrario, en las enzimas dependientes de NAD+, la

carga en este hueco se invierte, evitando que se una el NADP+. Sin embargo, hay algunas pocas excepciones a esta regla general, y enzimas como la aldosa reductasa, Glucosa-6fosfato deshidrogenasa (G6FD), y la metilentetrahidrofolato reductasa pueden utilizar ambas coenzimas en algunas especies.54

[editar] Papel en el metabolismo redox

Esquema simplificado del metabolismo redox, mostrando como el NAD+ y el NADH enlazan el ciclo de Krebs y la fosforilacin oxidativa. Las reacciones redox catalizadas por oxidorreductasas son vitales en todo el metabolismo, pero dentro del proceso de estas reacciones es de particular importancia la liberacin de energa a partir de los nutrientes, donde los compuestos reducidos, como la glucosa, se oxidan, liberando de este modo energa, que es transferida al NAD+ mediante la reduccin hacia el NADH, como parte de la glucolisis y el ciclo de Krebs. En clulas eucariotas, los electrones transportados por el NADH que se produce en el citoplasma por glucolisis, son transferidos al interior de la mitocondria (para reducir el NAD+ mitocondrial) por lanzaderas mitocondriales, como la lanzadera malato-aspartato.55 El NADH mitocondrial es entonces oxidado a su vez por la cadena de transporte de electrones, que bombea protones a lo largo de la membrana y genera ATP a travs de fosforilacin oxidativa.56 Estos sistemas de lanzadera tambin tienen la misma funcin de transporte en los cloroplastos.57 Dado que las formas oxidada como reducida de la nicotinamida adenina dinucletido son usadas en estos conjuntos enlazados de reacciones, la clula mantiene concentraciones significativas tanto de NAD+ como de NADH, con una alta proporcin de NAD+/NADH que permite a esta coenzima actuar como agente oxidante y agente reductor. En contraste, la funcin principal del NAD+ es la de agente reductor en el anabolismo, estando la coenzima implicada en rutas como la biosntesis de cidos grasos y la fotosntesis. Puesto que el NADPH es necesario para conducir las reacciones redox como un fuerte agente reductor, la proporcin NADP+/NADPH se mantiene muy baja.58 Aunque es importante en el catabolismo, el NADH se utiliza tambin en reacciones anablicas como la gluconeognesis.59 Esta necesidad de NADH en el anabolismo presenta

un problema para los procariotas que crecen en nutrientes que liberan slo una pequea cantidad de energa. Por ejemplo, las bacterias nitrificantes como Nitrobacter oxidan el nitrito a nitrato, lo que libera energa suficiente para bombear los protones y generar ATP, pero no para producir NADH directamente.60 Como el NADH sigue siendo necesario para las reacciones anablicas, estas bacterias usan una nitrito oxidorreductasa para producir suficiente fuerza motriz de protones y dirigir parte de la cadena de transporte de electrones en sentido inverso, generando NADH.61

[editar] Funciones no redox

La coenzima NAD+ se consume tambin en las reacciones de transferencia de ADP-ribosa. Por ejemplo, las enzimas llamadas ADP-ribosiltransferasas aaden el grupo ADP-ribosa de esta molcula a las protenas, en una modificacin postraduccional llamada ADPribosilacin.62 La NAD+ puede ser tambin adherida dentro del ARN celular como una modificacin de base.63 La ADP-ribosilacin implica ya sea la adicin de un solo grupo ADP-ribosa; en mono-ADP-ribosilacin, o la transferencia de ADP-ribosa a las protenas en cadenas largas ramificadas, que es llamada poli(ADP-ribosil)acin.64 La mono-ADPribosilacin se identific por primera vez como el mecanismo de un grupo de toxinas bacterianas, particularmente la toxina colrica, pero tambin se involucra en la comunicacin celular normal.65 66 La Poli(ADP-ribosil)acin es llevada a cabo por las poli(ADP-ribosa) polimerasas.64 67 La estructura de la poli-(ADP-ribosa) est implicada en la regulacin de varios eventos celulares, y es la ms importante en el ncleo celular, actuando en procesos como la reparacin del ADN y el mantenimiento del telmero.67 En adicin a estas funciones dentro de la clula, se ha descubierto recientemente un grupo de ADP-ribosiltransferasas extracelulares, pero sus funciones permanecen en duda.68

Estructura de la ADP-ribosa cclica. Esta coenzima acta tambin dentro de la comunicacin celular como precursora de la ADP-ribosa cclica; que se produce a partir de NAD+ por ADP-ribosil ciclasas, siendo la coenzima un segundo mensajero.69 Esta molcula acta en la sealizacin de calcio liberando calcio de las reservas intracelulares.70 Esto lo realiza abriendo y enlazando a una clase de canales de calcio llamados receptores de rianodina, que se encuentran localizadas en las membranas de los orgnulos como el retculo endoplasmtico.71 El NAD+ tambin es consumido por las sirtuinas, que son deacetilasas dependientes de NAD, como la Sir2.72 Estas enzimas actan transfiriendo un grupo acetilo de sus protenas sustrato al frupo ADP-ribosa del NAD+; esto rompe la coenzima y libera nicotinamida y O-

acetil-ADP-ribosa. Las sirtuinas ms que todo parecen estar implicadas en la regulacin de transcripcin gentica a travs de histonas desacetilantes y la alteracin de la estructura del nucleosoma.73 Sin embargo las protenas no histonas pueden ser as mismo desacetilizadas por las sirtuinas. Estas actividades de las sirtuinas son particularmente interesantes debido a su importancia en la regulacin del envejecimiento.74 Otras enzimas dependientes de la NAD incluyen las ADN ligasas bacterianas, que unen dos extremos del ADN usando NAD+ como un sustrato para donar un grupo de adenosn monofosfato (AMP) al fosfato 5' de un extremo de ADN. Este intermediario es entonces atacado por el grupo hidroxilo 3' del otro extremo de ADN, formando un nuevo enlace fosfodister.75 Esto contrasta con las ADN ligasas eucariontes, que utilizan ATP para formar el intermediario ADN-AMP.76

[editar] Farmacologa
Las enzimas que generan y utilizan NAD+ y NADH son importantes tanto para la farmacologa actual como en la investigacin para tratamientos de enfermedades.77 El diseo y desarrollo de frmacos utiliza NAD+ de tres formas: como blanco directo de frmacos, mediante el diseo de inhibidores enzimticos u otros activadores basados en su estructura que cambia la actividad de enzimas NAD dependientes, y tambin tratando de inhibir la biosntesis de NAD+.78 La coenzima NAD+ no se usa actualmente como tratamiento de ninguna enfermedad. No obstante, es potencialmente til como agente teraputico en las enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson.15 Las pruebas que existen sobre el uso de NAD + para evitar la degeneracin neuronal son ambivalentes: en ratones son prometedoras,79 mientras que un ensayo clnico en el que se incluan controles a los que se les administraba placebo no pudieron demostrar efectos apreciables.80 La NAD+ tambin es un blanco directo del frmaco isoniazida, el cual se usa en el tratamiento de la tuberculosis, una infeccin producida por Mycobacterium tuberculosis. La Isoniazida es un profrmaco y una vez que ha entrado en la bacteria, es activada por una peroxidasa, la cual oxida el compuesto en su forma de radical libre.81 Este radical subsiguientemente reacciona con la NADH, para producir aductos que son inhibidores muy potentes de las enzimas enoil-ACP reductasas,82 y dihidrofolato reductasa.83 Puesto que un gran nmero de oxidorreductasas utilizan NAD+ y NADH como sustratos, y se unen a ellas utilizando un motivo estructural altamente conservado, la idea de que inhibidores basados en NAD+ podran ser especficos de una enzima es sorprendente.84 No obstante, esto podra ser posible: por ejemplo, los inhibidores basados en los compuestos cido micofenlico y tiazofurina inhiben la IMP deshidrogenasa en el lugar de unin de la NAD+. Debido a la importancia de esta enzima en el metabolismo de las purinas, estos compuestos podran ser tiles como frmacos anticancergenos, antivirales o inmunosupresores.84 85 Otros frmacos no son enzimas inhibidoras, sino que en lugar de ello activan enzimas implicadas en el metabolismo de la NAD+. Las sirtuinas son un blanco particularmente interesante para estos frmacos, puesto que la activacin de estas

desacetilasas dependientes de NAD aumentan la longevidad.86 Los compuestos tales como el resveratrol aumentan la actividad de estas enzimas, que pueden ser importantes dada su capacidad de retrasar el envejecimiento tanto en organismos modelo de vertebrados como de invertebrados.87 88 89 Debido a las diferencias en las rutas metablicas de la biosntesis de NAD+ entre organismos tan distintos como bacterias y humanos, esta rea del metabolismo resulta prometedora para el desarrollo de nuevos antibiticos.90 91 Por ejemplo, la enzima nicotinamidasa, que convierte la nicotinamida en cido nicotnico, es un blanco para el diseo de frmacos, puesto que esta enzima est ausente en humanos, pero presente en hongos unicelulares y en bacterias.

Nicotinamida adenina dinucletido

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Dinucletido de nicotinamida y adenina

Frmula qumica.

Nombre (IUPAC) sistemtico NAD+

General

Otros nombres

Difosfopiridina nucletido (DPN+), Coenzima I.

Frmula semidesarrollada

C21H27N7O14P2

Identificadores

Nmero CAS

53-84-9 58-68-4 (NADH)1

Nmero RTECS

UU3450000

PubChem

925

Propiedades fsicas

Apariencia

Polvo blanco

Masa molar

663.43 g/mol g/mol

Punto de fusin

333 K (60 C)

Peligrosidad

NFPA 704

1 1 0
Valores en el SI y en condiciones normales (0 C y 1 atm), salvo que se indique lo contrario.

El dinucletido de nicotinamida y adenina ms conocido como nicotinamida adenn dinucletido; abreviado NAD+ en su forma oxidada y NADH en su forma reducida, es una coenzima encontrada en clulas vivas y compuesta por un dinucletido, ya que est formado por dos nucletidos unidos a travs sus grupos fosfatos, siendo uno de ellos una base de adenina y el otro de nicotinamida. Su funcin principal es el intercambio de electrones e hidrogeniones en la produccin de energa de todas las clulas. En el metabolismo, el NAD+ est implicado en reacciones de reduccin-oxidacin, llevando los electrones de una reaccin a otra. Debido a esto, la coenzima se encuentra en dos formas: como un agente oxidante, que acepta electrones de otras molculas. Actuando de ese modo da como resultado la segunda forma de la coenzima, el NADH, la especie reducida del NAD+ y puede ser usado como agente reductor para donar electrones. Las reacciones de transferencia de electrones son la principal funcin del NAD+, que tambin se emplea en otros procesos celulares, siendo el ms notable su actuacin como sustrato de enzimas que adicionan o eliminan grupos qumicos de las protenas en las modificaciones postraduccionales. Debido a la importancia de estas funciones, las enzimas involucradas en el metabolismo del NAD+ son objetivos para el descubrimiento de frmacos. En los organismos, el NAD+ puede ser sintetizado a partir de biomolculas sencillas como los aminocidos de triptfano o cido asprtico. Como alternativa, se pueden obtener componentes ms completos de la coenzima a partir de los alimentos, como la vitamina llamada niacina. Asimismo se conocen compuestos similares que provienen de las reacciones que descomponen la estructura del NAD+. Estos componentes preformados pasan entonces a travs de un camino de rescate que los recicla de nuevo a la forma activa. Parte del NAD+ se convierte tambin en nicotinamida adenina dinucletido fosfato (NADP+); la qumica de estas coenzimas relacionadas es similar a la del NAD+, pero tiene diferentes papeles en el metabolismo.

ndice
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1 Historia 2 Propiedades fsicas y qumicas 3 Concentracin y estado en las clulas 4 Biosntesis o 4.1 Produccin de novo o 4.2 Rutas de rescate 5 Funciones o 5.1 Oxidorreductasas o 5.2 Papel en el metabolismo redox o 5.3 Funciones no redox 6 Farmacologa 7 Referencias 8 Enlaces externos

[editar] Historia

De izquierda a derecha: estructura de las coenzimas NAD+ y NADH, representadas segn el modelo de bolas y varillas.

Arthur Harden, co-descubridor de la NAD. La coenzima NAD+ fue descubierta por los bioqumicos britnicos Arthur Harden y William Youndin en 1906.2 Notificaron que al adherir extracto de levadura hervido y filtrado, se aceleraba en gran medida la fermentacin alcohlica en extractos de levadura sin hervir. Cofermento fue como ellos llamaron al factor no identificado responsable de este efecto. A travs de una larga y dificultosa purificacin a partir de extractos de levadura, el sueco Hans von Euler-Chelpin identific a este factor termoestable como un nucletido de azcar fosfato.3 En 1936, el cientfico alemn Otto Heinrich Warburg demostr la funcin de la coenzima nucletida en la transferencia de hidruro e identific la porcin de nicotinamida como el sitio de las reacciones redox.4 En 1938, fue identificada una fuente de nicotinamida cuando Conrad Elvehjem purific niacina procedente del hgado y demostr que esta vitamina contena cido nicotnico y nicotinamida,5 y luego, en 1939, proporcion la primera evidencia slida de que la niacina era usada para sintetizar NAD+.6 A principios de la dcada de 1940, Arthur Kornberg realiz otra importante contribucin para el avance hacia la comprensin del metabolismo del NAD+, pues fue el primer cientfico en detectar una enzima en la ruta biosinttica.7 Subsecuentemente, en 1949, los bioqumicos estadounidenses Morris Friedkin y Albert L. Lehninger descubrieron que el NADH se encontraba enlazado a rutas metablicas como el ciclo del cido ctrico con la sntesis de ATP en la fosforilacin oxidativa.8 Finalmente, en 1959, Jack Preiss y Philip Handler descubrieron los intermediarios y enzimas involucrados en la biosntesis de NAD+;9 10 debido a lo cual, la sntesis de novo es frecuente llamada ruta de Preiss-Handler en su honor. Las funciones no redox del NAD y el NADP son un reciente descubrimiento.11 La primera de estas funciones en ser identificada fue el uso del NAD+ como donante de ADP-ribosa en las reacciones de ADP-ribosilacin observadas comienzos de la dcada de 1960.12 Estudios posteriores en los aos 80 y 90, revelaros las actividades de los metabolitos de NAD+ y NADP+ en la comunicacin celular; tales como la accin de ADP-ribosa cclica, que fue descubierta en 1987.13 El metabolismo del NAD+ sigue siendo hoy en da un rea de intensa investigacin, con un mayor inters despus de que en el ao 2000 Shinichiro Imai y unos colaboradores, descubriesen en el Instituto Tecnolgico de Massachusetts las llamadas sirtuinas; protenas deacetilasas dependientes de la NAD+.14

[editar] Propiedades fsicas y qumicas

El dinucletido de nicotinamida adenina, al igual que todos los dinucletidos, est formado por dos nucletidos unidos por un par de grupos fosfato que actan como puente. Dichos nucletidos consisten en dos anillos de ribosa: uno con adenina unida al primer tomo de carbono (en la posicin 1') y otro con nicotinamida en la misma posicin. La porcin de nicotinamida se puede unir con dos orientaciones distintas a su tomo de carbono anomrico. Debido a estas dos posibles estructuras, el compuesto existe como dos diastereoismeros, de los cuales el diastereoismero -nicotinamida de NAD+ es la forma

que se encuentra en los organismos. Estos nucletidos se unen juntos por un puente de dos grupos fosfato a travs de los carbonos de la posicin 5'.11 En el metabolismo, el compuesto acepta o cede electrones en reacciones redox.15 Tales reacciones (resumidas en la frmula de abajo) implican la extraccin de dos tomos de hidrgeno desde el reactivo (R), en la forma de un ion hidruro (H-), y un protn (H+). El protn se libera en la solucin, mientras el reductor RH2 se oxida y el NAD+ se reduce a NADH debido a la transferencia del hidruro a los anillos de nicotinamida. RH2 + NAD+ NADH + H+ + R Desde el par de electrones de hidruro se transfiere un electrn al nitrgeno con carga positiva del anillo de nicotinamida del NAD+, y el segundo tomo de hidrgeno se transfiere al tomo de carbono C4 opuesto a dicho nitrgeno. El potencial del punto medio del par de reacciones redox entre el NAD+ y el NADH es -0.32 voltios, lo cual hace al NADH un fuerte agente reductor.16 La reaccin es fcilmente reversible cuando el NADH reduce otra molcula y es re-oxidada a NAD+. Esto significa que esta coenzima puede permanecer continuamente en un ciclo entre sus formas de NAD+ y NADH sin ser consumida.11

Reacciones redox de dinucletido de nicotinamida adenina. En apariencia, todas las formas de esta coenzima son polvos blancos amorfos que son higroscpicos y altamente solubles en agua.17 La forma slida es estable si se conserva seca y en la oscuridad. Las soluciones de NAD+ son incoloras y estables durante aproximadamente una semana a 4 C y un pH neutro (igual a 7), pero se descomponen rpidamente en cidos o alcalinos. Tras su descomposicin forman productos que son inhibidores enzimticos.18 Tanto la NAD+ como el NADH absorben fuertemente en la banda ultravioleta debido a la base de adenina. Por ejemplo, el pico de absorcin del NAD+ se sita en una longitud de onda de 259 nanmetros (nm), con un coeficiente molar de absorcin de 16.900 M1cm1. Mientras que el NADH tiene una absorcin de ultravioleta de 339 nm con un coeficiente molar de absorcin de 6.220 M1cm.19 Esta diferencia en la absorcin de espectros ultravioleta entre la forma oxidada y la reducida de la coenzima a ms altas longitudes de onda hace que sea simple el medir la conversin de una a otra forma mediante ensayos

enzimticos, midiendo la cantidad de absorcin de rayos UV a 340 nm a travs de un espectrmetro.19

Espectro de absorcin de UV de la NAD+ y la NADH. El NAD+ y el NADH tambin difieren en su fluorescencia, ya que el primero, tiene en solucin un pico de emisin a 460 nm y un tiempo de vida de fluorescencia de 0,4 nanosegundos (ns), mientras que la forma oxidada de la coenzima (NADH) no fluoresce.20 Las propiedades de la seal de fluorescencia cambian cuando el NADH se une a las protenas, por lo que estos cambios pueden ser utilizados para medir las constantes de disociacin, las cuales son tiles en el estudio de la cintica enzimtica.20 21 Tales cambios son utilizados tambin para medir los cambios en el estado redox de clulas vivas, a travs del microscopio de fluorescencia.22

[editar] Concentracin y estado en las clulas

En un hgado de rata la cantidad total de NAD+ y NADH es aproximadamente de 1 mol por gramo de peso fresco, unas 10 veces la concentracin de NADP+ y NADPH en las mismas clulas.23 La concentracin real de NAD+ en el citosol de la clula es ms difcil de medir, con estimaciones recientes en clulas animales que estn en torno a un rango de 0,3 mM,24 25 y aproximadamente de 1,0 a 2,0 mM en levaduras.15 Sin embargo, ms del 80% est unido a protenas, as que la concentracin en solucin es mucho ms baja.26

NADH, segn el modelo de espacio lleno.

Los datos sobre otros compartimentos celulares son limitados, aunque en la mitocondria la concentracin de NAD+ es similar a la del citosol.25 Este NAD+ es transportado al interior de la mitocondria por una protena especfica dentro de la membrana, ya que la coenzima no puede pasar a travs de las membranas mediante difusin.27 El balance entre la forma oxidada y reducida de la nicotinamida adenina dinucletido se llama proporcin NAD+/NADH. Esta proporcin es un componente de lo que se llama estado redox de una clula, una medicin que refleja tanto las actividades metablicas como la salud de las clulas.28 Los efectos de la proporcin NAD+/NADH son complejos, pues controlan la actividad de varias enzimas claves, incluyendo la gliceraldehdo-3-fosfato deshidrogenasa y la piruvato deshidrogenasa. En los tejidos sanos de mamferos la estimacin de la proporcin entre la NAD+ libre y la NADH en el citoplasma se encuentra tpicamente alrededor de 700; por lo cual la proporcin es favorable para reacciones de oxidacin.29 30 La proporcin de NAD+/NADH total es mucha ms bajo, con rangos estimados de 0,05 a 4.31 Por contra, la proporcin de NADP+/NADPH est normalmente alrededor de 0,005, as que el NADPH es la forma dominante de esta coenzima.32 Estas distintas proporciones son la clave para los diferentes roles metablicos del NADH y el NADPH.

[editar] Biosntesis
El NAD+ se sintetiza a travs de dos rutas metablicas: ya sea una ruta de novo a partir de aminocidos, o en rutas de rescate mediante el reciclado de componentes preformados como la nicotinamida convertida de nuevo en NAD+.

[editar] Produccin de novo

Algunas rutas metablicas que sintetizan y consumen NAD+ en los vertebrados. Las abreviaciones estn definidas en el texto. La mayora de los organismos sintetizan NAD+ a partir de componentes simples.15 El sitio especfico de la reaccin es diferente entre los organismos, pero un rasgo comn es la generacin de cido quinolnico (QA) a partir de un aminocido; ya sea el triptfano (Trp) en animales y algunas bacterias, o el cido asprtico en algunas bacterias y plantas.33 34 El cido quinolnico se convierte en cido nicotnico mononucletido (NaMN) mediante la transferencia del grupo fosforibosa. Un grupo adenina es transferido entonces para formar dinucletido de cido adenina (NaAD). Finalmente, el grupo de cido nicotnico en NaAD

es amidado a grupo nicotinamida (Nam), formando as nicotinamida de adenina dinucletido.15 Tras esto, algunos NAD+ se convierten en NADP+ mediante la enzima NAD+ quinasa que est especializada en ello, mediante la fosforilacin del NAD+.35 En la mayora de los organismos, esta enzima utiliza ATP como fuente del grupo fosfato, aunque en algunas bacterias, como la Mycobacterium tuberculosis y algunas arqueobacterias hipertermoflas como la Pyrococcus horikoshii del gnero Pyrococcus, usan polifosfatos inorgnicos como un donante alternativo de fosforilo.36 37

Las rutas de rescate usan tres precursores para la NAD+.

[editar] Rutas de rescate

Adems de ensamblar el NAD+ de novo a partir de aminocidos precursores simples, las clulas tambin rescatan compuestos preformados que contienen nicotinamida. Aunque se conocen otros precursores, los tres compuestos naturales que contienen el anillo de nicotinamida y son usados en estas rutas metablicas de rescate son el cido nicotnico (Na), la nicotinamida (Nam) y la nicotinamida ribsido (NR).38 Los precursores se introducen en la ruta biosinttica de NAD(P)+ (mostrada abajo) a travs de reacciones de adenilacin y fosforibosilacin.15 Estos compuestos se pueden tomar a partir de la dieta, donde la mezcla de cido nicotnico y nicotinamida se conoce como vitamina B3 o niacina. Sin embargo, estos compuestos tambin son producidos en el interior de las clulas, cuando el grupo nicotinamida es liberado del NAD+ en las reacciones de transferencia de ADPribosa. De hecho, las enzimas involucradas en dichas rutas de rescate parecen estar concentradas en el ncleo celular, lo que puede compensar el alto nivel de reacciones que consumen NAD+ en este orgnulo.39 Las clulas pueden tambin tomar NAD+ extracelular a partir de sus alrededores.40 A pesar de la presencia de la ruta de novo, las reacciones de rescate son esenciales en los seres humanos; una carencia de niacina en la dieta provoca la enfermedad de dficit vitamnico conocida como pelagra.41 Esta elevada exigencia de NAD+ resulta del constante consumo de la coenzima en reacciones tales como las modificaciones post-traduccionales, ya que el ciclado del NAD+ entre las forma oxidada y reducida en las reacciones redox no cambia en nada los niveles generales de la coenzima.15 Las rutas de rescate utilizadas en microorganismos difieren de las usadas en mamferos.42 Por ejemplo, algunos agentes patgenos, como la levadura Candida glabrata y la bacteria

Haemophilus influenzae son auxtrofos de NAD+, es decir, no pueden sintetizar NAD+, pero poseen rutas de rescate y por ende son dependientes de fuentes externas de NAD+ o de sus precursores.43 44 An ms sorprendente es el patgeno intracelular Chlamydia trachomatis, que carece de candidatos reconocibles para cualquiera de los genes implicados en la biosntesis o el rescate tanto del NAD+ como del NADP+, por lo cual debe adquirir estas coenzimas a partir su hospedante.45

[editar] Funciones

Plegamiento de Rossmann en parte de la lactato deshidrogenasa de Cryptosporidium parvum, mostrando el NAD+ en rojo, las beta-lminas en amarillo, y las hlices alfa en morado.46 La nicotinamida adenina dinucletido tiene varias funciones esenciales en el metabolismo. Acta como coenzima en las reacciones redox, como donante de grupos ADP-ribosa en las reacciones de ADP-ribosilacin, como precursor del segundo mensajero de la molcula cclica ADP-ribosa, as como tambin acta como sustrato para las ADN ligasas bacterianas y un grupo de enzimas llamadas sirtuinas, que usan NAD+ para eliminar los grupos acetilo de las protenas acetiladas.

[editar] Oxidorreductasas
El papel principal del NAD+ en el metabolismo es la transferencia de electrones de una molcula a otra. Las reacciones de este tipo son catalizadas por un gran grupo de enzimas llamadas oxidorreductasas. Los nombres correctos para estas enzimas contienen los nombres de sus dos sustratos: por ejemplo, la NADH-ubiquinona oxidorreductasa cataliza la oxidacin del NADH por la coenzima Q.47 Sin embargo, estas enzimas son tambin

conocidas como deshidrogenasas o reductasas, con lo que la NADH-ubiquinona oxidorreductasa es comnmente llamada NADH deshidrogenasa o coenzima Q reductasa.48 Cuando el NAD+ y el NADH estn unidos a una protena se mantienen habitualmente dentro de un motivo estructural conocido como pliegue o plegamiento de Rossmann.49 Este motivo recibe su nombre del cientfico Michael Rossmann, que fue el primero en observar lo comn que es esta estructura dentro de las protenas que se unen a nucletidos.50 Este plegamiento contiene tres o ms lminas beta paralelas unidas por dos hlices alfa en orden beta-alfa-beta-alfa-beta. Esto forma una hoja beta flanqueada por una capa de hlices alfa a cada lado. Debido a que cada pliegue de Rossmann se une a un nucletido, los dominios de unin para el dinucletido NAD+ estn formados por dos pares de pliegues de Rossmann, con cada pliegue uniendo un nucletido del cofactor.50 Sin embargo, este pliegue no es universal entre las enzimas dependientes de NAD, ya que se ha descubierto recientemente que una clase de enzimas bacterianas involucradas en el metabolismo de los aminocidos se une a la coenzima, pero carecen de este motivo.51

Conformacin tridimensional del NAD+. Cuando se une al sitio activo de una oxidorreductasa, el anillo de nicotinamida de la coenzima se coloca de modo que pueda aceptar un hidruro del otro sustrato. Debido a que el carbono C4 que acepta el hidrgeno es proquiral, esto puede ser aprovechado en la cintica enzimtica para dar informacin sobre el mecanismo de la enzima. Esto se hace mediante la mezcla de una enzima con un sustrato que tiene tomos de deuterio que sustituyen sus hidrgenos, por lo que la enzima reducir el NAD+ transfiriendo deuterio en lugar de hidrgeno. En este caso, una enzima puede producir uno de los dos estereoismeros de NADH. En algunas enzimas, el hidrgeno se transfiere desde arriba del plano superior del anillo de nicotinamida; estas son llamadas oxidorreductasas de clase A, mientras que las enzimas de clase B transfieren el tomo desde abajo.52 A pesar de esta similitud en la forma en que las protenas se unen a las dos coenzimas, las enzimas casi siempre muestran un alto nivel de especificidad, ya sea por el NAD+ o el NADP+.53 Esta especificidad refleja las distintas funciones metablicas de las respectivas coenzimas, y es el resultado de diferentes series de residuos de aminocidos en los dos tipos de sitio de unin a la coenzima. Por ejemplo, en el sitio activo de las enzimas dependientes de ADP, se forma un enlace inico entre la cadena lateral de un aminocido bsico y el grupo fosfato cido del NADP+. Por el contrario, en las enzimas dependientes de NAD+, la

carga en este hueco se invierte, evitando que se una el NADP+. Sin embargo, hay algunas pocas excepciones a esta regla general, y enzimas como la aldosa reductasa, Glucosa-6fosfato deshidrogenasa (G6FD), y la metilentetrahidrofolato reductasa pueden utilizar ambas coenzimas en algunas especies.54

[editar] Papel en el metabolismo redox

Esquema simplificado del metabolismo redox, mostrando como el NAD+ y el NADH enlazan el ciclo de Krebs y la fosforilacin oxidativa. Las reacciones redox catalizadas por oxidorreductasas son vitales en todo el metabolismo, pero dentro del proceso de estas reacciones es de particular importancia la liberacin de energa a partir de los nutrientes, donde los compuestos reducidos, como la glucosa, se oxidan, liberando de este modo energa, que es transferida al NAD+ mediante la reduccin hacia el NADH, como parte de la glucolisis y el ciclo de Krebs. En clulas eucariotas, los electrones transportados por el NADH que se produce en el citoplasma por glucolisis, son transferidos al interior de la mitocondria (para reducir el NAD+ mitocondrial) por lanzaderas mitocondriales, como la lanzadera malato-aspartato.55 El NADH mitocondrial es entonces oxidado a su vez por la cadena de transporte de electrones, que bombea protones a lo largo de la membrana y genera ATP a travs de fosforilacin oxidativa.56 Estos sistemas de lanzadera tambin tienen la misma funcin de transporte en los cloroplastos.57 Dado que las formas oxidada como reducida de la nicotinamida adenina dinucletido son usadas en estos conjuntos enlazados de reacciones, la clula mantiene concentraciones significativas tanto de NAD+ como de NADH, con una alta proporcin de NAD+/NADH que permite a esta coenzima actuar como agente oxidante y agente reductor. En contraste, la funcin principal del NAD+ es la de agente reductor en el anabolismo, estando la coenzima implicada en rutas como la biosntesis de cidos grasos y la fotosntesis. Puesto que el NADPH es necesario para conducir las reacciones redox como un fuerte agente reductor, la proporcin NADP+/NADPH se mantiene muy baja.58 Aunque es importante en el catabolismo, el NADH se utiliza tambin en reacciones anablicas como la gluconeognesis.59 Esta necesidad de NADH en el anabolismo presenta

un problema para los procariotas que crecen en nutrientes que liberan slo una pequea cantidad de energa. Por ejemplo, las bacterias nitrificantes como Nitrobacter oxidan el nitrito a nitrato, lo que libera energa suficiente para bombear los protones y generar ATP, pero no para producir NADH directamente.60 Como el NADH sigue siendo necesario para las reacciones anablicas, estas bacterias usan una nitrito oxidorreductasa para producir suficiente fuerza motriz de protones y dirigir parte de la cadena de transporte de electrones en sentido inverso, generando NADH.61

[editar] Funciones no redox

La coenzima NAD+ se consume tambin en las reacciones de transferencia de ADP-ribosa. Por ejemplo, las enzimas llamadas ADP-ribosiltransferasas aaden el grupo ADP-ribosa de esta molcula a las protenas, en una modificacin postraduccional llamada ADPribosilacin.62 La NAD+ puede ser tambin adherida dentro del ARN celular como una modificacin de base.63 La ADP-ribosilacin implica ya sea la adicin de un solo grupo ADP-ribosa; en mono-ADP-ribosilacin, o la transferencia de ADP-ribosa a las protenas en cadenas largas ramificadas, que es llamada poli(ADP-ribosil)acin.64 La mono-ADPribosilacin se identific por primera vez como el mecanismo de un grupo de toxinas bacterianas, particularmente la toxina colrica, pero tambin se involucra en la comunicacin celular normal.65 66 La Poli(ADP-ribosil)acin es llevada a cabo por las poli(ADP-ribosa) polimerasas.64 67 La estructura de la poli-(ADP-ribosa) est implicada en la regulacin de varios eventos celulares, y es la ms importante en el ncleo celular, actuando en procesos como la reparacin del ADN y el mantenimiento del telmero.67 En adicin a estas funciones dentro de la clula, se ha descubierto recientemente un grupo de ADP-ribosiltransferasas extracelulares, pero sus funciones permanecen en duda.68

Estructura de la ADP-ribosa cclica. Esta coenzima acta tambin dentro de la comunicacin celular como precursora de la ADP-ribosa cclica; que se produce a partir de NAD+ por ADP-ribosil ciclasas, siendo la coenzima un segundo mensajero.69 Esta molcula acta en la sealizacin de calcio liberando calcio de las reservas intracelulares.70 Esto lo realiza abriendo y enlazando a una clase de canales de calcio llamados receptores de rianodina, que se encuentran localizadas en las membranas de los orgnulos como el retculo endoplasmtico.71 El NAD+ tambin es consumido por las sirtuinas, que son deacetilasas dependientes de NAD, como la Sir2.72 Estas enzimas actan transfiriendo un grupo acetilo de sus protenas sustrato al frupo ADP-ribosa del NAD+; esto rompe la coenzima y libera nicotinamida y O-

acetil-ADP-ribosa. Las sirtuinas ms que todo parecen estar implicadas en la regulacin de transcripcin gentica a travs de histonas desacetilantes y la alteracin de la estructura del nucleosoma.73 Sin embargo las protenas no histonas pueden ser as mismo desacetilizadas por las sirtuinas. Estas actividades de las sirtuinas son particularmente interesantes debido a su importancia en la regulacin del envejecimiento.74 Otras enzimas dependientes de la NAD incluyen las ADN ligasas bacterianas, que unen dos extremos del ADN usando NAD+ como un sustrato para donar un grupo de adenosn monofosfato (AMP) al fosfato 5' de un extremo de ADN. Este intermediario es entonces atacado por el grupo hidroxilo 3' del otro extremo de ADN, formando un nuevo enlace fosfodister.75 Esto contrasta con las ADN ligasas eucariontes, que utilizan ATP para formar el intermediario ADN-AMP.76

[editar] Farmacologa
Las enzimas que generan y utilizan NAD+ y NADH son importantes tanto para la farmacologa actual como en la investigacin para tratamientos de enfermedades.77 El diseo y desarrollo de frmacos utiliza NAD+ de tres formas: como blanco directo de frmacos, mediante el diseo de inhibidores enzimticos u otros activadores basados en su estructura que cambia la actividad de enzimas NAD dependientes, y tambin tratando de inhibir la biosntesis de NAD+.78 La coenzima NAD+ no se usa actualmente como tratamiento de ninguna enfermedad. No obstante, es potencialmente til como agente teraputico en las enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson.15 Las pruebas que existen sobre el uso de NAD + para evitar la degeneracin neuronal son ambivalentes: en ratones son prometedoras,79 mientras que un ensayo clnico en el que se incluan controles a los que se les administraba placebo no pudieron demostrar efectos apreciables.80 La NAD+ tambin es un blanco directo del frmaco isoniazida, el cual se usa en el tratamiento de la tuberculosis, una infeccin producida por Mycobacterium tuberculosis. La Isoniazida es un profrmaco y una vez que ha entrado en la bacteria, es activada por una peroxidasa, la cual oxida el compuesto en su forma de radical libre.81 Este radical subsiguientemente reacciona con la NADH, para producir aductos que son inhibidores muy potentes de las enzimas enoil-ACP reductasas,82 y dihidrofolato reductasa.83 Puesto que un gran nmero de oxidorreductasas utilizan NAD+ y NADH como sustratos, y se unen a ellas utilizando un motivo estructural altamente conservado, la idea de que inhibidores basados en NAD+ podran ser especficos de una enzima es sorprendente.84 No obstante, esto podra ser posible: por ejemplo, los inhibidores basados en los compuestos cido micofenlico y tiazofurina inhiben la IMP deshidrogenasa en el lugar de unin de la NAD+. Debido a la importancia de esta enzima en el metabolismo de las purinas, estos compuestos podran ser tiles como frmacos anticancergenos, antivirales o inmunosupresores.84 85 Otros frmacos no son enzimas inhibidoras, sino que en lugar de ello activan enzimas implicadas en el metabolismo de la NAD+. Las sirtuinas son un blanco particularmente interesante para estos frmacos, puesto que la activacin de estas

desacetilasas dependientes de NAD aumentan la longevidad.86 Los compuestos tales como el resveratrol aumentan la actividad de estas enzimas, que pueden ser importantes dada su capacidad de retrasar el envejecimiento tanto en organismos modelo de vertebrados como de invertebrados.87 88 89 Debido a las diferencias en las rutas metablicas de la biosntesis de NAD+ entre organismos tan distintos como bacterias y humanos, esta rea del metabolismo resulta prometedora para el desarrollo de nuevos antibiticos.90 91 Por ejemplo, la enzima nicotinamidasa, que convierte la nicotinamida en cido nicotnico, es un blanco para el diseo de frmacos, puesto que esta enzima est ausente en humanos, pero presente en hongos unicelulares y en bacterias.42

Flavn adenn dinucletido

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Estructura del FAD. El flavn adenn dinucletido o dinucletido de flavina-adenina (abreviado FAD en su forma oxidada y FADH2 en su forma reducida) es una coenzima que interviene en las reacciones metablicas de oxidacin-reduccin.1 2

[editar] Estructura qumica

El FAD es una molcula compuesta por una unidad de riboflavina (vitamina B2),3 unida a un pirofosfato (PPi), ste unido a una ribosa y sta unida a una adenina. Por tanto, la molcula es en realidad ADP unido a riboflavina; o tambin AMP unido a la coenzima FMN.

[editar] Funcin
El FAD es una coenzima que interviene como dador o aceptor de electrones y protones (poder reductor) en reacciones metablicas redox; su estado oxidado (FAD) se reduce a

FADH2 al aceptar dos tomos de hidrgeno (cada uno formado por un electrn y un protn), segn la siguiente reaccin:

Por tanto, al reducirse capta dos protones y dos electrones, lo que lo capacita para intervenir como dador de energa y/o poder reductor en el metabolismo . Por ejemplo, el FAD (y tambin el NAD), se reducen en el ciclo de Krebs y se oxida en la cadena respiratoria (respiracin aerbica).4 La funcin bioqumica general del FAD es oxidar los alcanos a alquenos, mientras que el NAD+ (un coenzima con similar funcin) oxida los alcoholes a aldehdos o cetonas. Esto es debido a que la oxidacin de un alcano (como el succinato) a un alqueno (como el fumarato) es suficiente exergnica como para reducir el FAD a FADH2, pero no para reducir el NAD+ a NADH. La reoxidacin del FADH2 (es decir, la liberacin de los dos electrones y dos protones capturados) tiene lugar en la cadena respiratoria, lo que posibilita la formacin de ATP (fosforilacin oxidativa). Muchas oxidorreductasas, denominadas flavoenzimas o flavoprotenas, requieren FAD como coenzima para oxidar los substratos. Pero en el enzima succinato deshidrogenasa, que oxida el succinato a fumarato en el ciclo de Krebs, el FAD es realmente un grupo prosttico, ya que est unido fuerte y permanentemente al enzima mediante un enlace covalente.

Flavn mononucletido
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FMN.

El enzima peptidil-cistena descarboxilasa, que posee una molcula de FMN en el centro de su estructura. El flavin mononucletido (FMN), o riboflavina-5'-fosfato, es un derivado de la riboflavina (vitamina B2) que acta como coenzima de diversas oxidoreductasas. Durante el ciclo cataltico se produce la interconversin reversible entre la forma oxidada (FMN), semiquinona (FMNH) y reducida (FMNH2) de la coenzima. El FMN es un agente oxidante ms fuerte que el NAD+ y es particularmente til ya que puede tranferir uno o dos electrones. Es la principal forma en que se halla la riboflavina en las clulas y tejidos. En trminos energticos es ms costoso de producir, pero es ms soluble que la riboflavina. Se utiliza como colorante alimentario bajo el nmero E101a y probablemente se deriva de organismos modificados genticamente.

Acetil-CoA
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Acetil-CoA

Acetil-CoA

General

Otros nombres

S-Acetil coenzima A

Frmula molecular

C23H34N7O17P3S

Identificadores 72-89-91

Nmero CAS

Propiedades fsicas

Masa molar

805,57 g/mol

Valores en el SI y en condiciones normales (0 C y 1 atm), salvo que se indique lo contrario.

La molcula de Acetil Coenzima A es un compuesto intermediario clave en el metabolismo, e intercede en un gran nmero de reacciones bioqumicas. La acetil coenzima A se forma parte de numerosas rutas anabolicas y catablicas, entre las rutas catablicas, cabe destacar:

Descarboxilacin oxidativa del cido pirvico. El cido pirvico sufre una descarboxilacin oxidativa en el complejo piruvato deshidrogenasa de la matriz mitocondrial, antes de entrar al ciclo de Krebs, y un grupo carboxilo es eliminado en forma de dixido de carbono, quedando un grupo acetilo (-CO-CH3) con dos carbonos que es aceptado por la coenzima A y se forma acetil-CoA, que es, por tanto, un compuesto clave entre la gluclisis y el ciclo de Krebs. Esta reaccin es imprescindible para que la oxidacin de los glcidos (glucgeno, glucosa) contine por la va aerobia (ciclo de Krebs, cadena respiratoria, fosforilacin oxidativa). De este modo puede aprovecharse toda la energa contenida en dichos nutrientes, con obtencin de una cantidad mxima de ATP. Beta oxidacin de los cidos grasos. Los cidos grasos son escindidos en fragmentos de dos carbonos que son aceptados por el coenzima A originando acetilCoA que ingresa en el ciclo de Krebs.

La acetil coenzima A es tambin una molcula clave en diversas rutas anablicas (biosntesis):

Gluconeognesis: sntesis de glucosa a partir de precursores no glucdicos. Biosntesis de cidos grasos. Biosntesis de aminocidos. Sntesis del neurotransmisor acetilcolina (de gran importancia en las placas motoras, para estimular las contracciones musculares), con ayuda de la colina y una enzima especfica que cataliza la unin.

Propionil-CoA
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Propionil-CoA

Propionil-CoA

General

Otros nombres

S-propionil coenzima A

Frmula molecular

C24H40N7O17P3S

Identificadores 317-66-81

Nmero CAS

Propiedades fsicas

Masa molar

823,60 g/mol

Valores en el SI y en condiciones normales (0 C y 1 atm), salvo que se indique lo contrario.

El propionil-CoA es un derivado de la coenzima A y el cido propinico, en la cual se une el grupo tiol de la coenzima A con el grupo cido del cido propinico.

ndice
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1 Metabolismo en animales o 1.1 Produccin o 1.2 Destino metablico 2 Referencias

[editar] Metabolismo en animales

[editar] Produccin

Hay varias vas distintas en las que se puede formar:

Como producto de la beta-oxidacin de cidos grasos de cadena impar. Como producto del metabolismo de los aminocidos isoleucina y valina. Como producto del cido -cetobutrico, que a su vez es un producto del metabolismo de la treonina y metionina.

[editar] Destino metablico

En los mamferos, el propionil-CoA se convierte en (S)-metilmalonil-CoA por la propionilCoA carboxilasa, una enzima dependiente de biotina que tambin requiere bicarbonato y ATP. Este producto se convierte en (R)-metilmalonil-CoA por metilmalonil-CoA racemasa. El (R)-metilmalonil-CoA se convierte en succinil-CoA, un intermedio del ciclo del cido tricarboxlico, por la enzima metilmalonil-CoA mutasa, que requiere cobalamina para catalizar la migracin enlace carbono-carbono. El mecanismo de la metilmalonil-CoA mutasa comienza con la escisin del enlace entre el 5 'de CH2-5'-desoxiadenosil y el cobalto, que se encuentra en su estado de oxidacin 3 + (III), que produce un radical 5'-desoxiadenosil y cabalamin en el estado de oxidacin reducida Co (II). Un defecto en la enzima metilmalonil-CoA mutasa provoca la aciduria metilmalnica, un trastorno peligroso que causa una disminucin del pH sanguneo.

Coenzima A: funcin bioqumica

COENZIMA-A: FUNCIN BIOQUMICA

El Coenzima-Aes un transportador de grupos acilo. stos, los grupos acilo, juegan un papel trascendente tanto en procesos catablicos (vgoxidacin de los cidos grasos), como anablicos (vgsntesis de lpidos de membrana). En ambos casos, se forma un intermediario tioster entre el grupo acilo y el grupo sulfhidrilo de la molcula de Coenzima-A. El grupo acilo que ms comnmente se une al Coenzima-A es el acetilo.

G = 7,5 Kcal /mol ( 31,4 KJ /mol) La hidrlisis del acetil~CoA (el signo ~ indica que se trata de un enlace de alta energa) tiene un valor de G (variacin de energa libre de Gibbs) negativo elevado.

Por qu la seleccin natural ha elegido un enlace tioster en lugar de un ster?.

La hidrlisis de un enlace tioster es ms favorable termodinmicamente que la de un ster de oxgeno, porque el enlace C=O no puede formar

estructuras resonantes estables con el enlace CS; pero s en sentido contrario: los electrones del enlace CS pueden formar estructuras resonantes con el enlace C=O. En consecuencia, el Acetil~CoA tiene un elevado potencial de transferencia de grupos acilo (la reaccin es exergnica). El Acetil~CoA transporta grupos acilo de modo similar a como el ATP transporta grupos fosfato. La utilizacin de transportadores activados ilustra dos aspectos clave del metabolismo. En primer lugar, en ausencia de un catalizador, NADH (Nicotinamida Adenin Dinuclotido reducido), NADPH (Nicotinamida Adenin Dinuclotido Fosfato reducido) y FADH (Flavin Adenin Dinuclotido reducido) reaccionan muy lentamente con el oxgeno para dar lugar a sus versiones reducidas (NAD+, NADP+ y FAD, respectivamente). De manera similar, ATP (Adenosin Trifosfato) y Acetil~CoA se hidrolizan (reaccionan con el agua) muy lentamente en ausencia de una fuerza catalizadora. Esta estabilidad cintica es esencial para el metabolismo, ya que permite a las enzimas que catalizan estas reacciones regular el flujo, tanto de energa libre, como de poder reductor. El segundo aspecto clave del metabolismo es que la mayora de los intercambios metablicos de grupos activados se realiza con un limitado nmero de transportadores (ver tabla). Esta circunstancia es uno de los aspectos unificadores de la bioqumica: un reducido nmero de molculas lleva a cabo una amplsima variedad de funciones. TRANSPORTADOR (ACTIVO) ATP NADH y NADPH FADH2 FMNH2 Coenzima A Lipoamida Tiamina pirofosfato Biotina GRUPO TRANSPORTADO Fosforilo e e e Grupos acilo Grupos acilo Aldehdos CO2 Tiamina (B1) Biotina Niacina Riboflavina (B2) Riboflavina (B2) Pantotenato VITAMINA PRECURSORA

Tetrahidrofolato S~Adenosilmetionina Uridindifosfato~glucosa Citidin-difosfatodiacilgicerol Nuclosido~trifosfato

Unidades monocarbonadas CH3 Glucosa Fosfatidato Nuclotidos

Folato

La sntesis en laboratorio del Coenzima A fue llevada a cabo por Har Gobind Khorana, dentro de un programa de investigacin sobre protenas y cidos nucleicos del British Columbia Research Council, en Vancouver, Columbia Britnica, Canad.

transformacion de acido piruvico a acetil coenzima a?

Me podrian explicar muy detalladamente los pasos que se producen en la transformacion de acido piruvio a acetil coenzima A?

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by Agustn Miembro desde: 22 septiembre 2007 Total de puntos: 120.961 (Nivel 7)

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Mejor respuesta - elegida por quien pregunt

La reduccin del cido Pirvico a Acetil-CoA se realiza en la Matrz Mitocondrial de las Mitocondrias o Cmara Interna, esta reduccin del . Pirvico en Acetil-CoA es el "Eslabn comun que une Gluclisis con el Ciclo de Krebs". El cido Pirvico(producto final de la Gluclsis anaerobia) ingresa en la Cmara Interna de las Mitocondrias donde gracias al "1 Complejo multienzimtico integrado por la "Ptiamina Pirofosfato(TPP), el cido Lipoico y el In Mg2+ junto con la Pirvico Deshidrogenasa" convierten el cido Pirvico de 3 tomos de C en grupos o radicales acetilos de 2 tomos de C", es decir, por un lado hay una Descarboxilacin(liberacin de 1 molcula de CO2 del . Pirvico) y por otro lado una Deshidrogenacin(liberacin de un tomo de Hidrgeno). Una vez descarboxilado y Deshidrogenado los Grupos Acetilos de 2 tomos de C se combinan con la CoA formando Acetil-CoA. En la Deshidrogenacin se incorpora una coenzima NAD+(Oxiadada) quien al Deshidrogenar(quitar un tomo de Hidrgeno) se libera la misma reducida( NADH). Esta reaccin es Exergnica pues hay liberacin de NADH reducido. En la Matrz mitocondrial la Acetil-CoA(compuesto de 2 tomos de C) se combina con el cido Oxalactico de 4 tomos de C formando cido Ctrico de 6 tomos de C incindose una secuencia de cidos "Ctricos o Tricarboxlicos propios del Ciclo de Krebs". En la conversin del cido Oxalactico con la Acetil-CoA acta como enzima principal la "Citrato Sintetasa". En esta reaccin se libera al formarse el cido Ctrico la Coenzima A a la misma vez que se incorpora una molcula de H2O.

La coenzima A es un importante producto qumico necesario en la regulacin del metabolismo de los cidos grasos y tambin el ciclo de generacin de energa del cuerpo, que es el ciclo del cido ctrico. El nombre mismo sugiere que la coenzima que acta junto con una enzima en el ejercicio de su funcin. Antes de empezar, es importante que entendamos lo que es una coenzima que es y en qu se diferencia de los trminos que suelen confundirse como cofactores y los grupos prostticos. Qu es una coenzima? Coenzima A es un grupo no proteico que se une o interacta con una enzima o bien apoenzima para activarlo. Cuando un cofactor se une fuertemente a una enzima, que se denomina como un grupo prosttico. Cuando dbilmente ligado a una enzima, el cofactor se denomina coenzima. Por lo tanto, es evidente que un cofactor puede ser una coenzima o un grupo prosttico. Las coenzimas son grupos que son una parte de una reaccin catalizada por la enzima. La coenzima juega un papel importante en funciones de la enzima. En este proceso, la coenzima sufre ciertos cambios que se pueden invertir una vez que la reaccin es completa. La estructura de estas coenzimas es nica y por lo tanto, es necesario conocer la estructura de estos, mientras que el estudio de la enzima complejo mediado reacciones bioqumicas. Coenzima A es uno tal coenzima importante que juega un papel vital en muchas reacciones bioqumicas del metabolismo. Estructura de la coenzima A Su estructura es bastante complejo y se sintetiza en un proceso paso a paso.

La vitamina B5 se fosforila para formar 4-phosphopantothenate por el pantotenato quinasa enzima Una molcula de cistena se aade a la 4-phosphopantothenate y la nueva molcula formada es 4-fosfo-N-pantothenoylcysteine. Esta reaccin es catalizada por la sintetasa phosphopantothenoylcysteine. La molcula de arriba es entonces decarboylated para formar 4-fosfopantetena catalizada por la enzima decarboylase phosphopantothenoylcysteine. La molcula se somete entonces a adenilacin que forma dephospho-coenzima A. Dephospho-CoA entonces se fosforil con ATP para formar la coenzima A o CoA. Esta reaccin es catalizada por dephosphocoenzyme una quinasa.

Funcin de la coenzima A Su estructura es tal que reacciona con los cidos carboxlicos y formas tio-steres. Cuando forme estos bonos, CoA se refiere como un portador de grupo acilo. Esta capacidad de la CoA ayuda en la transferencia de cidos grasos desde el citoplasma a las mitocondrias para su oxidacin. El piruvato se convierte en acetil CoA en el ltimo paso de la gluclisis despus de lo cual entra en el ciclo del cido ctrico. Esta acetil CoA es necesario para la conversin de oxaloacetato en citrato, que es el primer paso del ciclo de la respiracin aerobia celular. Por lo tanto, ayuda a la citrato sintasa y transfiere el grupo acetilo a la oxalacetato para formar citrato. Esta coenzima activa una gran cantidad de grupos acilo que se transfieren a otras molculas en diversas reacciones bioqumicas. Ellos son

Acetil-CoA Propionil CoA Acetoacyl CoA Comaryl CoA

Aparte de esto, hay varios otros grupos con los que interacta. As, la estructura de la coenzima A es tal que ayuda en la transferencia de tomos de carbono a diferentes molculas en un reacciones catalizadas por enzimas. Las reacciones que tienen lugar son complejos y no pueden ser alojados dentro del alcance de este artculo. Algunos buenos libros de Bioqumica le dar un conocimiento profundo sobre el tema.

El FAD o flavn adenin dinucletido se encuentra como grupo prosttico en las flavoprotenas que pueden hacer la transferencia secuencial de un electrn o bien simultnea de dos electrones la cual rodea el estado de semiquinona (FADH).

El trmino favina es sinnimo del sistema de anillos isoaloxazina. El FAD puede ser parcialmente reducido a un radical estable FADH o bien completamente reducido a FADH2 (hidroquinona)

Figura: representacin de FAD oxidado (izquierda) y reducido (derecha).

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