Obesidad Infantil, antesala a la diabetes tipo 2? (Genes candidatos) Margarita Tern-Garca M.D., Ph.D.

Laboratorio de Geonmica Humana Pennington Biomedical Research Center Lousiana State University System

La salud pblica mundial se encuentra comprometida ante las epidemias de obesidad y diabetes. La obesidad afecta mil millones de adultos en el mundo y de manera paralela la incidencia de diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) se ha incrementado. Tristemente, la DMT2 ya no es una enfermedad exclusiva del adulto y desde hace una dcada alcanza proporciones epidmicas en la poblacin infantil y juvenil. En los Estados Unidos la DMT2 infantil representa de un 8 al 45% de los nuevos casos de DM(1). Este aumento en los ndices de diabetes infantil es un reflejo, al menos parcial, del incremento de la prevalencia de obesidad en este grupo etario. Pases latinoamericanos, europeos, asiticos e inclusive africanos, no escapan a esta tendencia. La DMT2 se hace manifiesta cuando la resistencia a la accin perifrica de la insulina se acompaa de la falla de las clulas beta para producir esta hormona y es la forma ms comn de diabetes (95% de los casos)(2). En la DMT2 hay alteraciones en la accin y secrecin de insulina, la eficacia con la que se utiliza la glucosa en los tejidos perifricos, en la tolerancia a la glucosa, as como otras anormalidades metablicas. Los estudios epidemiolgicos que han mostrado la relacin entre diabetes y obesidad consideran que los factores nutricionales y del estilo de vida juegan un papel determinante. Sin embargo, an nos falta por entender plenamente cuales son las bases moleculares y fisiolgicas de la relacin entre obesidad y diabetes. La obesidad infantil es un serio factor de riesgo para el desarrollo de enfermedades crnicas, casi el 95% de los nios con DMT2 son obesos (1). Entre los factores de riesgo reconocidos para la presentacin temprana de DMT2 se encuentran: peso al nacer (alto o bajo peso para la edad gestacional), historia familiar, historia de diabetes gestacional, aparicin temprana del llamado rebote de adiposidad e inadecuada alimentacin (3). Es frecuente encontrar hiperinsulinemia y menor sensibilidad a la insulina en tejidos

perifricos en nios obesos no-diabticos. Factores genticos y ambientales se combinan para que la resistencia a la insulina que se presenta normalmente en la pubertad evolucione progresivamente hasta establecer el diagnstico de DMT2. Diversas estrategias de investigacin se han utilizado para elucidar la contribucin gentica para la respuesta a estmulos ambientales. El estudio de familias HERITAGE es un buen ejemplo de cmo investigar la interaccin de los factores genticos y ambientales y puede ser un modelo a utilizar en otras poblaciones. Este estudio multicntrico de familias ha investigado la herencia, los factores de riesgo y la respuesta cardiovascular y metablica a 20 semanas de entrenamiento fsico supervisado (4). En este estudio, que incluy mas de 180 familias blancas y negras, investigamos diversos fenotipos relacionados con la respuesta al entrenamiento fsico en variables obtenidas de la prueba intravenosa de tolerancia a la glucosa (5) y con las variables obtenidas utilizando el MINMOD (6). Reciente reportamos estos resultados de mapeos geonmicos dirigidos a identificar regiones cromosmicas relacionadas con la respuesta de fenotipos pre-diabticos al entrenamiento fsico en individuos no-diabticos (5). candidatos para estudios de asociacin en el futuro. La predisposicin gentica para el desarrollo obesidad y DMT2 es muy variable y probablemente especfica para ciertos grupos poblacionales, esto ofrece un amplio campo de investigacin. La DMT2 es una enfermedad polignica y si bien se conocen varios genes implicados en la fisiopatologa de la enfermedad, an nos faltan muchos por conocer. Entre otros factores genticos que predisponen al desarrollo de DMT2 se incluyen variaciones individuales en varios genes (por ejemplo: IR, IRS, HNF1-4, PPARs, CAPN10, KCNJ11) y presentar reciente documentacin de algunos de ellos (7). Recientemente se report que hay una regin en el cromosoma 6 que predispone a obesidad infantil, en esta regin se encuentra el gen ENPP1 (ectonucletido pirofosfatasa/phosphodiesterasa 1)(8). Este gen es un inhibidor del receptor de la insulina que sobre-expresado en el hgado de ratones transgnicos resulta en falta de sensibilidad a los efectos de la insulina y a la diabetes. El estudio, basado en 6,000 individuos europeos, muestra que la presencia simultanea de 3 mutaciones en el gen Con esta estrategia logramos identificar genes candidatos para estos fenotipos que podran ser

ENPP1 aumenta por un 50 a 70% el riesgo de desarrollar obesidad en la infancia y evoluciona hasta obesidad masiva en la etapa adulta y, con el mismo riesgo, la posibilidad de presentar DMT2. Este es el primer determinante gentico que se presenta en la obesidad infantil, obesidad mrbida adulta y DMT2 y se le ha llamado gen de diabesidad (8). La prevencin tiene un gran impacto para combatir la propagacin de las epidemias mundiales de obesidad y diabetes (2). Las medidas preventivas que influyen para disminuir la contribucin de los factores ambientales consisten principalmente en incrementar niveles de actividad fsica y promover una adecuada alimentacin que promueva una mejor sensibilidad a la insulina. Nuestra labor consiste en integrar el conocimiento de los factores genticos que predisponen a la enfermedad con las intervenciones preventivas ms adecuadas para nuestra poblacin y as ofrecer un mejor escenario para el futuro de nuestros nios.

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