Validacin

Marzo 2008

Plan Validacin
Propsito Origen Objetivos Definiciones Marco regulatorio

El Principal Objetivo de la Validacin es proteger al PACIENTE

Pero hay otros beneficios

Un proceso validado es un proceso robusto y capaz, que incrementa la calidad, reduce desperdicios y en consecuencia reduce costos.

Origenes
Establecimiento de las cGMPs (Actuales Practicas de Fabricacin) por parte de la FDA (1963) La aplicacin de la validacin en la industra farmacutica inici a mediados de los 70s

No adquiri carcter obligatorio hasta principios de los 80s Inici enfocada en los procesos ms crticos (Parenterales) y fue extendiendose a todos los aspectos relativos a la calidad del producto (Software y certificacin de proveedores)
5

Origenes
En 1987 emite la Gua de Principios Generales para la Validacin de Procesos En 1998 la Secretara de Salud emite la NOM-059SSA1-1993 Buenas prcticas de fabricacin para establecimientos de la industria qumico farmacutica dedicados a la fabricacin de medicamentos. En Octubre de 2005 se emite el Proyecto de Norma NOM-059-SSA1-2004, la cual establece (Seccin 1.1) los requerimientos mnimos necesarios para el proceso de los medicamentos
6

d i l Va

v n i ac

c i f i l a C s?

n i c a

Calificacin
Definiciones:
Calificacin, a la evaluacin de las caractersticas de los elementos del proceso. Calificacin del diseo, la evidencia documentada de que el diseo propuesto de las instalaciones, sistemas y equipo es conveniente para el propsito proyectado Calificacin de la instalacin, la evidencia documentada de que las instalaciones, sistemas y equipo se han instalado de acuerdo a las especificaciones de diseopreviamente establecidas Calificacin operacional, la evidencia documentada de que el equipo, las instalaciones y los sistemas operan consistentemente de acuerdo a las especificaciones de diseo establecidas. Calificacin de la ejecucin o desempeo, la evidencia documentada de que las instalaciones, sistemas y equipo, se desempean cumpliendo los criterios de aceptacin previamente establecidos

Validacin (Definiciones):
VALIDACIN: Es la evidencia documentada que demuestra que a travs de un proceso especfico se obtiene un producto que cumple consistentemente con las especificaciones de calidad establecidos. (NOM 059) Plan Maestro de Validacin, documento que especifica la informacin para la validacin de la compaa, donde se definen detalles y escalas de tiempo para cada trabajo de validacin a realizar. Las responsabilidades relacionadas con dicho plan deben ser establecidas. Validacin Retrospectiva: Aplica a sistemas que han sido utilizados por muchos aos y que cuentan con gran cantidad de evidencia de que funcionan adecuadamente. Solo aplicable cuando el proceso ha sido robusto estadisticamente. DESCARTADA

Calificacin vs Validacin
Calificacin
Orientada a verificar y recabar evidencia documental de que un equipo funciona conforme a lo establecido

Validacin
Verifica y recaba evidencia de que un SISTEMA o PROCESO funciona conforme a lo establecido Calificacin Pero no a la inversa Validacin

10

e b e d e u ? Q e s r a d i l va

11

Que debe validarse?

Mtodos Analticos
?

Sstemas de informacin ?
12

Que debe validarse?

Sistemas Crticos ? Limpiezas ?

13

Que debe validarse?

Procesos ? Instalaciones ?

14

Que debe validarse?

Equipo ? Personal?

15

Como validar /calificar todo?

Plan Unidades Pruebas Resultados Revisin Reporte.

16

Costos de Validacin
Por tiempo invertido en:
Documentacin Elaboracin de protocolos Elaboracin de PNOs Trabajo en campo Coleccin de datos Anlisis de la informacin Etc.

17

Marco Regulatorio
Normas Oficales Mexicanas
NOM-059-SSA1-1993, Buenas prcticas de fabricacin para establecimientos de la industria qumico farmacutica dedicada a la fabricacin de medicamentos. PROY-NOM-059-SSA1-2004. Buenas prcticas de fabricacin para establecimientos de la industria qumico farmacutica dedicados a la fabricacin de medicamentos NOM-164-SSA1-1998, Buenas prcticas de fabricacin para frmacos

Internacionales
Normas ISO Agencias regulatorias nacionales (FDA, INVIMA, ANVISA, etc.) OMS

18

Validacin de Procesos NO Aspticos

Marzo 2008

19

NOM 059-SSA1-2006
Validacin
3.82 Validacin, a la evidencia documentada que demuestra que a travs de un proceso especfico se obtiene un producto que cumple consistentemente con las especificaciones de calidad establecidas (NOM 059)

20

Procesos
Proceso: Mtodo, sistema adoptado para llegar a un determinado fin (Pequeo Larrouse Ilustrado) Proceso NO Asptico
Aquel que no requiere de condiciones que involucren esterilidad, ejemplos: Sintesis de activos Fabricacin Tabletas Fabricacin Cpsulas Fabricacin Suspensiones y Jarabes Fabricacin Cremas y Tpicos Acondicionamiento Primario Acondicionamiento Secundario

21

Validacin de procesos
Objetivo
Cumplir expectativas del cliente
Cumplir marco regulatorio Asegurar calidad de producto Reducir costo

Mtodo
Controlar las fases del proceso que son significativas para la calidad del producto o servicio Parte de un programa de calidad

22

NOM 059-SSA1-2006
Evidencia documentada?
Da un alto grado de aseguramiento La validacin NO es absoluta, un proceso validado tiene cierta posibilidad de falla Hay que definir cual es el grado aceptable de certidumbre

23

NOM 059-SSA1-2006
Protocolos
Calificacin de Diseo (DQ) Calificacin de Instalacin (IQ) Calificacin de Operacin (OQ) Calificacin de Funcionamiento (PQ) Validacin de Procesos

Aspectos a considerar al elaborar protocolo:

Personal reas Materias primas Equipo Sistemas generales

24

ESPECIFICACIONES DE REQUERIMIENTOS DE USUARIO

Relacionado con

CALIFICACIN DE FUNCIONAMIENTO

ESPECIFICACIONES FUNCIONALES

Relacionado con

CALIFICACIN DE OPERACIN

ESPECIFICACIONES DE DISEO

Relacionado con

CALIFICACIN DE INSTALACIN

INGENIERA BSICA/ DETALLE

Relacionado con

CALIFICACIN DE DISEO

CONSTRUCCIN DEL SISTEMA

25

Especificaciones de Requerimientos de Usuario

Tips para elaborarlos Cada requerimiento enunciado, deber ser nicamente referenciado y no ms largo de 250 palabras.
Los requerimientos no debern repetirse o contradecirse Las ERU debern expresar requerimientos y no soluciones de diseo

Cada requerimiento deber ser susceptible de probarse. Deber distinguirse entre requerimientos mandatorios/regulatorios y caractersticas deseadas. Revisin conjunta entre proveedor y usuario para verificar la correcta interpretacin de los requerimientos

26

Epecificaciones de Requerimientos de Usuario

Tips para elaborarlos
Evite ambigedades o lenguaje coloquial. No deben repetirse o contradecirse Las ERU debern expresar requerimientos y no soluciones de diseo Cada requerimiento deber ser susceptible de probarse.

27

Protocolos
Objetivo Alcance Antecedentes Documentos de referencia Procedimiento Criterio de aceptacin. Responsabilidades Planeacin de la validacin Anexos
28

Protocolo de Validacin
Se basa en un conocimiento claro y profundo del proceso a validar Debe indicar un nmero suficiente de lotes o corridas para demostrar la reproducibilidad Se debe cubrir un anlisis de riesgo que permita afrontar los retos reales al sistema o proceso

29

Planeacin y anlisis del proceso de la validacin

Entrada - Proceso - Salida (EPS) Plan de validacin.

30

Calificacin de diseo
Objetivo Asegurar que existe evidencia documental que se cubre con los criterios de calidad en el diseo del equipo o sistema Establecer que sea apropiado para lograr los resultados requeridos de forma segura, confiable y robusta Adicionalmente es una forma de registrar los conocimientos adquiridos por el equipo de proyecto y el usuario final Debe contar con la revisin del equipo definido en el PMV
31

Calificacin de diseo
Esta calificacin se aplicar en equipos/ sistemas/ procesos nuevos o modificados y consistir en contrastar el documento de ingeniera bsica o las especificaciones tcnicas del equipo/ sistema /proceso contra dos aspectos:
Requerimientos de usuarios Mtodos de clculo BPXs y cdigos de observancia para cada empresa
32

Calificacin de diseo
Requerimientos
Cualquier necesidad o expectacin de un sistema debe estar detallados y reflejar como se usar el sistema y donde estar localizado Punto de partida tanto para la validacin, como para la verificacin. Los requerimientos reflejan las necesidades establecidas o implcitas del cliente. Tipos de requerimientos: de diseo, funcionales, de implementacin, de desempeo o fsicos

33

Calificacin de diseo
El desarrollo de los requerimientos incluye la identificacin, anlisis, y documentacin de la informacin acerca del dispositivo y su uso propuesto. Considerar: distribucin de las funciones del sistema, condiciones de operacin, caractersticas del usuario, riesgos potenciales, y tareas anticipadas. Especificar lo siguiente:
Todas el rango de entradas al proceso Todas los requerimientos de salidas del sistema Todas las funciones que el sistema desarrollar.

34

Calificacin de diseo
Ingeniera bsica Documentacin proveniente del proveedor /diseador en la fase de ingeniera de detalle para describir los detalles de cosntruccin y funcionalidad de la maquina Aspectos que deben presentarse en el documento:
Descripcin Funcional Requerimientos de Servicio Diagramas de Proceso e Instrumentacin Plano general de ubicacin Clave de identificacin del equipo Especificacin de componentes Mecnicos Lista de los lubricantes con posibilidad de contacto incidental

35

Calificacin de diseo
Ingeniera bsica
Aspectos que deben presentarse en el documento (cont.):
Planos elctricos y neumticos Planos de localizacin de instrumentos Sistemas de cmputo validados Especificaciones funcionales de diseo Especificaciones de diseo de sistemas de cmputo (Hardware /Software) Lista preliminar de partes de repuesto

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Calificacin de diseo
Aspectos que deben revisarse en la CD:
Sistemas de seguridad
Proteccin de energa elcctrica almacenada que provoque accidentes Proteccin de superficies calientes Dispositivos de Bloqueo Alarmas Vlvulas de alivio

Aspectos de BPM
De fcil limpieza Retencin de residuos con filtros Acabados sanitarios sin zonas donde el producto pueda retenerse

37

Calificacin de diseo
Aspectos que deben revisarse en la CD:
Estndares de construccin
Soldadura Arreglos Servicios Accesos Materiales de construccin Acabados Capacidad Temperatura Presin Volumen Visibilidad Cualquier requerimiento adicional

Requerimientos de usuario

38

Calificacin de diseo
Aspectos que deben revisarse en la CD:
Instrumentos crticos
Listado de instrumentos crticos con su incertidumbre, tolerancia y rango de operacin consistente

Sistema elctrico
Diagrama de cableado Distribucin de potencia Motores Relevadores

39

Calificacin de diseo
Aspectos que deben revisarse en la CD:
Sistema de control
Cotrolador Sensores de Instrumentacin

Interfase Hombre-Maquina
Pantallas de programacin (Displays) Niveles de acceso Alarmas

Aspectos de mantenimiento
Partes de repuesto Diagnstico de fallas Programa sugerido de mantenimiento

Documentacin de soporte
Manuales

40

Calificacin de Instalacin
Verificar que todos los criterios de diseo e instalacin hallan sido concluidos satisfactoriamente El procedimiento consiste por regla general por un chequeo inicial de la maquina por parte del fabricante (en presencia del validador) bajo sus propios esquemas de revisin y posteriormente se ejecutan las pruebas requeridas en el protocolo del site

41

Calificacin de Instalacin
Cada prueba a realizar debe cumplir con un criterio de aceptacin En caso de sistemas que se construyan en la planta deber realizarse auditoras aplicando los PNOs del constructor para verificar la correcta construccin

42

Calificacin de Instalacin
Debern asimismo verificarse:
Caractersticas del material de construccin con certificados de anlisis Calibracin vigente y en rango de operacin Sistemas instalados conforme a planos y diagramas Pasivacin

Toda prueba que no obtenga calificacin aprobatoria (No Conformidad) debe documentarse y la calificacin no se considerar concluida hasta que se corrija o se justifique que no afectar la calidad del proceso

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Ejemplo
Prue ba No.

Nombre de la Prueba

Mtodo de Prueba

Criterio de Aceptacin

Aceptado

No Aceptado

Iniciales

Fecha

1. 1

Conexiones Elctricas

Verificar la tensin en conexin, la frequencia, el nmero de fase presencia de neutral y tierra en la maquina

Los datos de conexin elctrica corresponden con los definidos en las especificaciones, en la placa elctrica de la mquina y con el manual del sistema elctrico suministrado Manual del Sistema Tension 415 V; Frequencia 50 Hz; Fases: 3; Neutral (Si/No) Si; Tierra (Si/No) Si.

RMP

22/Oct//06

44

Calificacin de Operacin
Debe describir el propsito, mtodo y criterios de aceptacin en detalle de cada prueba a realizar durante la fase de Calificacin de operacin Incluye:
Pruebas de funcionamiento de operacin Pruebas de paros de emergencia Sistemas de seguridad Panel de control Parmetros vs especificaciones Pruebas de falta de energa (paro y rearranque)
45

Calificacin de Operacin
Estos sistemas se retaran conforme al criterio de peor de los casos (what if?) Adicionalmente debern obtenerse las condiciones de trabajo normal* (parmetros de operacin) sobre las que se redactarn los PNOs, incluyendo mantenimiento preventivo y limpiezas. Otro aspecto a retar son las capacidades mximas y mnimas del equipo La capacitacin de los futuros operadores del equipo se realiza en esta etapa * De ser posible se deberan realizar las pruebas con el
producto

46

Calificacin de Funcionamiento / Validacin de Proceso

Se realiza con operacin normal Tres lotes (o ciclos de operacin) como mnimo Requiere una definicin de las variables de proceso crticas Establecer intervalos de operacin de variables de control Realizar con muestreo de nivel alto del producto que permita definir muestreo requerido para contar con Control estadstico de procesos (CEP) apropiado

47

 Qu causa variacin ?
Todo puede ser visto como el producto de un proceso. Los factores que afectan el proceso causan variaciones en el producto de dicho proceso.
Ruido Ruido (Causas (Causas comunes comunesde de Variacin) Variacin)

Entradas Entradas Variables Variablesde de Operacin Operacin

Manufac. Tabletas
Proceso Proceso

Salidas Salidas- -medidas medidas de dedesempeo desempeo

Variables Variablesno no controlables controlables (Causas (Causasespeciales especiales de Variacin) de Variacin)

48

Si no medimos, nunca podremos mejorar

49

Entendiendo las Variaciones

Interpretacin de Histogramas

Cambio en el Proceso
2 fuentes afectan el proceso

50

Existen dos causas de variaciones distintas

CAUSAS COMUNES Variacin natural, inherente (causada por el diseo del sistema) Histograma - Muestra una distribucin Normal Run Chart - No hay tendencias - No hay patrones Un proceso que solo tiene causas comunes de variacin se lo denomina ESTABLE o en control estadstico, es PREDECIBLE

Normal Distribution Mean = 8.5539 Std Dev = 0.6469 KS Test p-value = .6950

Run Chart

Histogram
10.5

10
10

9.5

# Observations

Y Axis
7.3 to <= 7.625 7.625 to <= 7.95 7.95 to <= 8.275 8.275 to <= 8.6 Class 8.6 to <= 8.925 8.925 to <= 9.25 9.25 to <= 9.575 9.575 to <= 9.9

8.5

7.5

7
2

6.5

6 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 X Axis

51

Existen dos causas de variaciones distintas

CAUSAS ESPECIALES DE VARIACION Variacin Anormal Histograma - Muestra una distribucin No-normal Run Chart - Patrones, espinas , tendencias, variaciones / cambios abruptos Un proceso bajo la influencia de Causas Especiales de variacin se denomina INESTABLE, fuera de control estadstico, IMPREDECIBLE
Normal Distribution Mean = 9.7779 Std Dev = 1.5198 KS Test p-value = .0839 16
14

Histogram

Run Chart

14
13

12
12

10 # Observations
11 Y Axis

10

6
9

4
8

2
7

0 7.3 to <= 8.025 8.025 to <= 8.75 8.75 to <= 9.475 9.475 to <= 10.2 Class 10.2 to <= 10.925 to 11.65 to 12.375 to 10.925 <= 11.65 <= 12.375 <= 13.1
6 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 X Axis

52

Distribucin normal
Nro de veces que se present

130

140

150

160

170

Centro del Proceso: Varianza del proceso:

y=
=
2

y
i =1
n

n (y y)
i =1 i

n
2

Desviacin standard del proceso:

53

Distribucin Normal
Ancho natural del proceso o tolerancias naturales: + 3 sigma 1 sigma 68 % 2 sigmas 95 % 3 sigmas 99.73 %
Por qu medir la calidad en sigmas?

54

Capacidad de un proceso

La habilidad del proceso de generar productos que se encuentran dentro de los lmites de especificacin

55

Indice de capacidad del proceso

La relacin entre el ancho natural del proceso y las especificaciones del cliente pueden expresarse en forma numeral llamada Indice de Capacidad de Proceso (Cp). Este ndice puede calcularse de la siguiente manera: Medida de Especificacin Cp = Medida del Proceso
Donde: LS = LI = = Lmite superior Lmite inferior Desviacin estndar

Cp =

LS - LI 6

LI
10

-3
14 16 18 20 22 24 Rango del Proceso Especific. Cliente

+3
26

LS
30

de los puntos individuales del proceso

Cp =

LS - LI 6

Cp =

30 - 10 6 (2)

Cp = 20 12

Cp = 1,667

56

Qu es seis sigma?

Indice de capacidad del proceso

20 40

Cp =

20 25

= 0,8

20

40

Cp =

20 10

= 2,00

57

Capacidad vs. Estabilidad (En control estadstico)

ESTABLE

Normal Distribution Mean = 8.5539 Std Dev = 0.6469 KS Test p-value = .6950

Histogram

10

Normal Distribution Mean = 8.5539 Std Dev = 0.6469 KS Test p-value = .6950

Histogram

10

# Observations

6
# Observations

2
2

0 7.3 to <= 7.625 7.625 to <= 7.95 7.95 to <= 8.275 8.275 to <= 8.6 Class 8.6 to <= 8.925 8.925 to <= 9.25 9.25 to <= 9.575 9.575 to <= 9.9
0 7.3 to <= 7.625 to 7.95 to <= 8.275 to 8.6 to <= 8.925 to 9.25 to <= 9.575 to 7.625 <= 7.95 8.275 <= 8.6 8.925 <= 9.25 9.575 <= 9.9 Class

INESTABLE

Normal Distribution Mean = 9.7779 Std Dev = 1.5198 KS Test p-value = .0839 16

Histogram
Normal Distribution Mean = 9.7779 Std Dev = 1.5198 KS Test p-value = .0839 16

Histogram

14

12

14

12

10
# Observations
10

# Observations

4
4

0 7.3 to <= 8.025 8.025 to <= 8.75 8.75 to <= 9.475 9.475 to <= 10.2 Class 10.2 to <= 10.925 to 11.65 to 12.375 to 10.925 <= 11.65 <= 12.375 <= 13.1

0 7.3 to <= 8.025 to 8.75 to <= 9.475 to 10.2 to <= 10.925 to 11.65 to 12.375 to 8.025 <= 8.75 9.475 <= 10.2 10.925 <= 11.65 <= 12.375 <= 13.1 Class

Mala capacidad

Buena capacidad
58

Validacin de Formas Slidas

Marzo 2008

59

Prerrequisitos
Primero que nada las instalaciones y equipos deben estar calificados , de modo que aseguremos que todo el equipo y los sistemas de control estan propiamente instalados y funcionan conforme al diseo para soportar cualquier proceso a validar Una vez cubierto este aspecto, cada proceso a desarrollar en esa instalacin deber validarse para asegurar que manufactura entregar producto consistentemente Finalmente es necesario realizar , especialmente en este caso donde se presentan dificultades adicionales, una validacin de la limpieza y sanitizacin que permita asegurar la eliminacin de trazas de activo

60

Aspectos a cubrir en instalaciones

Servicios
Agua Purificada

Requerimiento
Sistema validado con instrumentos calibrados, programa de monitoreo microbiolgico /Fisicoqmico. Pruebas de integridad en flitros de venteo Con sistema de cloracin y monitoreo microbiolgico Sistema validado y conforme a la clase E del proyecto NOM 059, programa de monitoreo microbiolgico /Fisicoqmico. Pruebas de integridad de filtros terminales Sistema validado con al menos la misma calidad y con los mismos requerimientos que el aire del cuarto. Pruebas de integridad de filtros terminales

Agua potable Aire Acondicionado /Cuarto

Aire comprimido

61

Aspectos a cubrir en proceso

Aspecto
Dispensado

Requerimiento
Biombos instalados, balanzas calibradas/ verificadas, monitoreos del rea confrome al programa. Procedimientos de limpieza de reas, accesorios y recipientes de almacenamiento. Condiciones y materiales de recipientes verificados. Tamao del lote, tipo de mezclador, incluyendo posicin de cuchillas, mamparas y desmunuzador, velocidad de impulsor y granulador. Temperatura, cantidad forma y velocidad de adicin de la solucin aglutinante. Secuencia de carga de materias primas. Mtodo de determinacin de fin de granulacin: Mtodo de descarga, incluyendo el raspado. Verficacin de homogeneidad Tamao de lote, volumen, temperatura y humedad del aire a la entrada y en la salida. Temperatura final del producto, tiempo de secado, frecuencia de agitacin y contenido de humedad del grnulo

Granulacin lquida

Secado

62

Aspectos a cubrir en proceso

Aspecto
Cribado y molienda del grnulo Mezclador

Requerimiento
Tamao de malla, tipo de molino, velocidad y direccin de la rotacin, velocidad de alimentacin. Sistema de transferencia al mezclador. Determinacin de la distribucin del tamao de partcula Tamao del mezclador, forma, velocidad de rotacin. Tamao del lote, mtodos de carga y descarga. Procedimiento de premezclado, cuando aplique. Verificacin de uniformidad de contenido en varios puntos. Rendimiento Verificar uniformidad de contenido, de peso, dureza, espesor, friabilidad y desintegracin. Muestrear estratificadamente para detectar demezclado. Verificacin de fase final de contenido de activos Velocidad de la maquina, forma de alimentacin, parmetros de precompresin y compresin. Punzones y matrices Sistemas de rechazo con base en monitoreo de fuerzas compactacin. Detector de metales funcional Rendimiento
63

Compresin / Tableteadora

Aspectos a cubrir en proceso

Aspecto
Recubrimiento

Requerimiento
Tamao de lote, volumen, temperatura y humedad del aire a la entrada y en la salida. Temperatura del producto en las diferentes etapas, velocidad de alimentacin de las suspensin, presin de aire de atomizacin, tipo y nmeros de las pistolas, verificacin de estado de boquillas. Velocidad de rotacin del bombo. Duracin de las etapas. Verificacin de apariencia, peso, desintegracin y disolucin Mtodo y velocidad de alimentacin Velocidad de la mquina, temperatura y presin de sellado. Integridad del empaque (hermeticidad). Detectores de cdigo de barras, deteccin de fallas en llenado. Sensores de paro. Equipo para deteccin de pinholes

Blister

64

Validacin de Formas Semislidas

Marzo 2008

65

Aspectos a cubrir en proceso

Aspecto
Dispensado

Requerimiento
Biombos instalados, balanzas calibradas/ verificadas, monitoreos del rea confrome al programa. Procedimientos de limpieza de reas, accesorios y recipientes de almacenamiento. Condiciones y materiales de recipientes verificados. Manejo de parafina caliente (chaqueta de calentamiento verificada) Materiales de manufactura, sellos, perfiles de calentamiento/ enfriamiento (con placebo), velocidad de agitador, tiempos definidos de fundido de grasas pesada y de las de bajo punto de fusin. Desempeo del motor. Procedimiento de Limpieza x Revisar, material de manufactura de tanque, agitador, sellos y raspadores. Perfiles de enfriamiento/ calentamiento, incluyendo temp. mximas y mnimas de operacin. Revisin caractersticas de mezclador, parmetros de operacin y rangos. Aforo del tanque (o calibrado de celdas de carga). Calibracin de instrumentos: termmetros, manmetros, velocidad, consumo elctrico. Materiales y operacin devlvulas. Consumo elctrico durante el proceso. Revisin de homogeneidad de la mezcla. Limpieza
66

Recipientes Auxiliares de grasas Tanque de proceso

Aspectos a cubrir en proceso

Aspecto
Molino coloidal / Mezclador de alta potencia Bahas de limpieza

Requerimiento
Material del equipo, revisin de homogeneidad de contenido, control de temperatura. Procedimiento de limpieza Pruebas de espreado, ciclos/ procesos de limpieza, verificacin de trazas, monitoreo microbiolgico, drenaje sanitario Limpieza de tubos, consistencia de llenado, detectores de tubo vacio, lectores de cdigo de barras, verificacin de sellado, alineacin de tubos. Calidad del aire en punto de llenado Condiciones de temperatura, almacenamiento y tiempos mximos en los cuales pueda estar el granel sin empacarse

Mquina llenadora

Tiempo de almacenamiento

67

Validacin de Sistemas Crticos

Marzo 2008

68

Cules sistemas son crticos?

Agua purificada Agua para inyeccin Vapor puro Aire comprimido Aire acondicionado

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VALIDACIN DE SISTEMAS CRTICOS

Procedimiento
Calificacin de Diseo :
Bases de clculo consistentes a lo requerido Especificaciones conforme a las guas de diseo que se establezcan como estandar (FDA, ISO, ISPE) Manejo de Materiales, Cdigos, estndares, Procedimientos de operacin y formatos para las verificaciones del sistema Fijar los instrumentos crticos y verificar sus caractersticas

VALIDACIN DE SISTEMAS CRTICOS

Procedimiento
Calificacin de Instalacin :
Planos finales del sistema y Manuales de instalacin Auditorias en el rea con base en manuales y procedimientos con aval del rea de Calidad Verificacin de estado final del sistema contra los planos Realizacin y reporte de la prueba hidrosttica

VALIDACIN DE SISTEMAS CRTICOS

Procedimiento
Calificacin de Operacin :
Verificacin funcional del sistema Establecimiento de intervalos de operacin y Alarmas Procedimientos de operacin del sistema Pruebas de Alarmas y Paros Filtros de venteo

VALIDACIN DE SISTEMAS CRTICOS

Procedimiento
Calificacin de Funcionamiento :
Establecimiento niveles de control Procedimientos de operacin del sistema Parmetros a seguir por operadores (Bitcoras) y Aseguramiento (Programa de monitoreos)
Sistema de Agua Destilada

VALIDACIN DE SISTEMAS DE AGUA

Puntos a considerar
Verificacin de agua potable surtida a la planta Pretratamiento de agua potable (clorado, suavizado)

Filtros de venteo (tipo, procedimiento para instalacin y esterilizacin) Parmetros para la regeneracin de sistemas de tratamiento (Columnas de intercambio inico) Contar con datos diferenciados del sistema de generacin y del de distribucin Instrumentos calibrados (TOC y conductmetro especialmente) PNOs consistentes con el reporte de Validacin Verificar la drenabilidad del sistema

VALIDACIN DE AIRE COMPRIMIDO

Puntos a considerar
Capacidad del compresor Cuidar que el compresor sea libre de aceite Servicios requeridos (agua de enfriamiento) Pruebas y periodos de cambio de filtros Proceso de regeneracin de los secadores de aire

Monitoreos de condiciones ambientales

22. Apndice A. Zonas de fabricacin farmacutica
Clase Ejemplos de Procesos Partculas No Viables/m3 Partculas Viables Velocidad y Cambios de Aire Retencin de partculas >0,5 m Presin Diferencial, Flujo de Aire, Temperatura y humedad Vestimenta Condiciones Estticas/Dinmicas1 (0,5 5 m) A Preparacin y Llenados Aspticos Llenado de soluciones parenterales con esterilizacin terminal Pruebas de Esterilidad Muestreo, pesado y surtido de Materias Primas Estriles Llenado de productos o componentes biolgicos Entorno de clase A para productos que no llevan esterilizacin terminal Corredores aspticos Exclusas a cuartos de llenado Cuartos vestidores para reas Clase A Preparacin de soluciones para filtracin esterilizante y para esterilizacin terminal y componentes Entorno de clase A para productos que llevan esterilizacin terminal Almacenamiento de accesorios despus del lavado pasillos a clase C Cuartos de acceso a las reas de aisladores Preparacin de componentes Cuartos incubadores 3 500/ 3 500 > 5 m 0 Frecuencia de Monitoreo C/ 6 MESES (UFCs) Frecuencia de monitoreo 15Pa con respecto a Zonas no Aspticas, aplicando un concepto de cascada 18 a 25C 30 a 65% HR

3 1/m y 1/placa# y 1/huella##

Diaria/Turno

Flujo vertical laminar 0,3 m/s** Flujo horizontal laminar 0,45 m/s + 20%

Filtros terminales 99.997% eficiencia

Uniforme para Area Asptica Estril, cofia, Cubrebocas, Cubrezapatos guantes y gogles.

3 500/ 350 000

0/2 000

C/ 6 MESES

3 10/m y 5/placa# 5/huella##

Diaria/Turno

n.a./ 20/h

Filtros terminales 99.997% eficiencia

Igual que en 15Pa con respecto a Zonas zona A no Aspticas, aplicando un concepto de cascada 18 a 25C 30 a 65% HR

350 000/ 3 500 000

2 000 / 20 000

C/ 6 MESES

3 100/m y 50/placa#

Semanalmente

n.a./ 20/h

Filtros terminales 99.997% eficiencia

10 Pa 18 a 25C 30 a 65% HR

Igual que en Zona A/B, no es necesario utilizar Gogles

3 500 000/ A definir2

20 000 / A definir2

C/ 6 MESES

3 200/m o mensualmente 100/placa#

n.a. 10/h

95%

Uniforme de Planta limpio, cabello y barba/bigote cubierto

76

Monitoreos de condiciones ambientales

Clase Ejemplos de Procesos Partculas No Viables/m3 Partculas Viables Velocidad y Cambios de Aire Retencin de partculas >0,5 m Presin Diferencial, Flujo de Aire, Temperatura y humedad Vestimenta (UFCs) E Preparacin de formas farmacuticas No Estriles. Envasado primario de formas orales Muestreo, Pesado y Surtido de materias primas no estriles Preparacin y llenado de formas tpicas (rectales, vaginales) No Estriles A definir2 3 200/m o 100/placa# Frecuencia de monitoreo Mensualmente,

n.a. 10/h

Empaque Secundario Areas Tcnicas dentro de Produccin Almacn Laboratorio de Control de Calidad

n.a.

n.a.

n.a.

n.a. 10/h

n.a.

n.a.

n.a.

n.a. 6/h

Presin negativa 95% eficiencia donde se generan polvos contaminantes de activos con respecto a los cuartos adyacentes 18C a 25C, de acuerdo al producto procesado 30 a 60% HR Presin negativa 85% eficiencia donde se generan partculas con respecto a los cuartos adyacentes n.a. n.a. Presin negativa respecto a las reas de produccin y empaque primario y Presin positiva respecto al medio ambiente externo

Uniforme de Planta limpio, cabello y barba/bigote cubierto, cubrebocas y guantes

Uniforme de Planta Limpio, cabello cubierto

Ropa de seguridad

NOTAS: 1. El conteo de partculas puede ser realizado durante la operacin, sin embargo, es recomendable realizarlo en condiciones estticas de acuerdo a la clasificacin establecida en ISO 2. El requisito y lmite depender de la naturaleza de las operaciones que se realicen en ella. * O menor cuando las caractersticas del producto lo requiera. ** O mayor cuando las caractersticas del producto, proceso o rea lo requiera. # Placa de sedimentacin, 90 mm/4 h o placa de contacto, 55 mm. ## Huella de 5 dedos a placa de contacto. n/a: No aplica.

77

Condiciones Ambientales y Calificacin de reas

Mantenimiento de la Validacin Programa de Acabados Sanitarios Programa de Monitoreo Completo  P. Diferenciales  Conteo de Partculas viables y no viables  Cambios por hora Pruebas especiales  Pruebas de integridad  Pruebas de Unidireccionalidad  C. de partculas en CNO en reas estriles

78

Monitoreos de condiciones ambientales

Acabados Sanitarios
Piso


Sin grietas

Techo
Superficie no descarapelada, sin grietas ni escamas  Si separacin con marcos de los gabinetes, filtros y rejillas


Luminarias
Con su respectiva mica  Micas sin roturas y bien colocadas  Funcionando correctamente


79

Monitoreos de condiciones ambientales

Conteo de partculas no viables
Condiciones de muestreo
 Condiciones

de descanso: sin personal pero con servicios

funcionando  Condiciones de operacin: con personal, equipos y servicios funcionando

80

PLAN MAESTRO DE VALIDACIN

MARZO 2008

81

PLAN MAESTRO DE VALIDACIN

Documentos que incluye (14.2.2):
Poltica de validacin Estuctura organizacional de las actividades de Validacin (Recursos humanos necesarios) Resumen de instalaciones, sistemas, equipos y procesos a validar Formato a usarse para protocolos y reportes Planeacin y Programacin Control de cambios Referencia a documentos existentes (polticas / Normas / cdigos a aplicar)

82

Plan Maestro de Validacin

Debe indicar: Vigencia Objetivo Alcance Mantenimiento del estado validado

83

Plan Maestro de Validacin

Debe llevar:
Criterios de aceptacin Responsabilidades Documentacin Programas de validacin (crtico) Autorizacines Revisiones.

84

PLAN MAESTRO DE VALIDACIN

Prioridad de validacin *
Parenterales de alto volumen Parenterales de bajo volumen Oftlmicos y biolgicos Slidos Estriles Slidos orales de baja dosificacin y alta potencia Restantes tabletas y cpsulas Lquidos orales y tpicos Procesos Aspticos

Procesos NO Aspticos

* Validation of Aseptic Pharmaceutical Processes. F.J. Carleton & J.P. Agalloco

85

Ciclo de Validacin
Planeacin y anlisis del proceso de validacin Validacin Inicial Control de Cambios Revisin de la Validacin (Frecuencia de la validacin).

86

Comit de Validacin
Multifuncional
Calidad Ingeniera Produccin Informtica Logstica

Revisa y aprueba PMV, protocolos y reportes

87

Control de Cambios

88

Control de Cambios
Es un proceso para realizar cambios que tengan un potencial impacto en la calidad de los materiales o productos, con el fin de asegurar que:
La calidad del producto, no se vea afectada adversamente por el cambio Cumplimiento de los requerimientos legales y regulatorios Involucramiento de todas las reas Seguimiento de los cambios.
89

Control de Cambios Con el objetivo de lograr los resultados y beneficios esperados.

90

Control de Cambios
No deben realizarse cambios que impacten la calidad sin tener una revisin formal y aprobacin por medio del procedimiento de control de cambios.

91

Control de Cambios:
Cambios en:
Procedimientos Registros maestros Formulaciones Mtodos de prueba Especificaciones Materiales (materia prima, materiales de empaque) Frecuencias de calibracin.

92

Control de Cambios:
Cambios en:
Sistemas de cmputo
Mtodos de limpieza Mtodos analticos Areas de manufactura Servicios crticos O cualquier otra cosa que pueda afectar la calidad.

93

Control de Cambios
1) Necesidad de un cambio 2) Llenar formato de solicitud 3) Envo al coordinador de control de cambios 4) Registra y enva al comit de control de cambios 5) Revisa y autoriza con acciones.

94

Control de Cambios
6) Envo al lder del proyecto e involucrados 7) Realizar acciones, lder con grupo de trabajo (protocolo, pruebas, etc.). 8) Elabora reporte 9) Aprobacin de Aseguramiento y otras reas 10) Realizar el cambio.

95

Formato Control de Cambios

Debe llevar:
Nmero de identificacin Tipo de cambio Ttulo En que consiste Situacin actual Justificacin Solicitado por.

96

Buenas y Malas Prcticas de Validacin

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Buenas prcticas de validacin

1. Un proceso se considerar adulterado sino se siguen las Buenas Prcticas de Fabricacin durante su proceso, sin importar la calidad final del mismo 2. La documentacin completa, veraz, clara oportuna y rastreable es la nica evidencia histrica que demuestra que el producto se fabric conforme a las Buenas Prcticas de Fabricacin

98

Buenas prcticas de validacin

lo que haces y haz lo que dices

Di

El trabajo no termina hasta que termina la documentacin Si no esta documentado es solo un rumor
99

Buenas prcticas de validacin

3. Cada empresa establece sus propios procedimientos y controles de acuerdo a la naturaleza de sus productos 4. La calidad de los productos debe estar basada en programas que apoyen la operacin de manufactura

100

Malas prcticas de validacin

No se da capacitacin correcta y documentada al personal Investigaciones superficiales y no bien documentadas Servicios que no cumplen con los requerimientos operacionales del equipo Cableado sin identificar

101

Malas prcticas de validacin

Equipos con capacidad insuficiente Documentacin incompleta al momento de compra de equipos o servicios Falta de evaluacin de las bases de diseo Establecer polticas de validacin que no podemos cumplir Mala planeacin de actividades. Solo realizar una actividad a la vez

102

Malas prcticas de validacin

Dar poca importancia a las desviaciones No documentar cambios Parmetros funcionales fuera de lmites Alarmas que no funcionan Mala seleccin de tecnologa Fallas en muestreo:
No hay toma de muestra Muestras insuficientes / daadas

103