LOS ENZIMAS COMO SITIOS DE ACCIN DE LOS FRMACOS. Las enzimas estn involucradas en mltiples aspectos de la neurotransmisin qumica.

Cada enzima es el blanco terico para un frmaco que acte como inhibidor enzimtico. Sin embargo, en la prctica slo una minora de los frmacos actualmente conocidos son inhibidores enzimticos. Las enzimas ms importantes en el proceso de neurotransmisin son aquellos que fabrican y destruyen neurotransmisores. De este modo, los precursores son transportados al interior de la neurona con la ayuda de una bomba transportadora asistida por enzimas, y convertidos en neurotransmisores por una serie de enzimas sintetizadores de neurotransmisores. Cuando la sntesis del neurotransmisor est completa, ste se almacena en vesculas, donde permanece hasta ser liberado por un impulso nervioso. En la vescula el neurotransmisor tambin est protegido de los enzimas capaces de descomponerlo. Sin embargo, una vez liberado el neurotransmisor est libre no slo para difundirse hasta sus receptores y realizar sus acciones sinpticas, sino tambin para llegar a los enzimas capaces de destruir al neurotransmisor o hasta la bomba de recaptacin. La actividad enzimtica es, por tanto, la conversin de una molcula en otra, es decir, la conversin de un sustrato en un producto. Los sustratos para cada enzima son muy exclusivos y selectivos, como tambin lo son los productos. Los inhibidores de un enzima son asimismo muy selectivos para ese enzima en comparacin con

otros. Los enzimas en su funcionamiento normal, se unen a sus sustratos antes de convertirlos en productos. Sin embargo, en presencia de un inhibidor enzimtico el enzima puede tambin unirse a los inhibidores, lo cual impide la unin al sustrato y la formacin de productos. La unin con los inhibidores puede ser reversible o irreversible. En el caso de inhibidores enzimticos reversibles, un sustrato enzimtico es capaz de competir con ese inhibidor reversible por la unin con el enzima. Y, literalmente, empujarlo fuera del enzima. Que gane o predomine el sustrato o el inhibidor depender de cul de los dos tenga una mayor afinidad por el enzima y/o est presente en mayor concentracin. Sin embargo, cuando un inhibidor irreversible se une al enzima, no puede ser desplazado por el sustrato, y por tanto, ese inhibidor se une irreversiblemente. Al tipo irreversible de inhibidor enzimtico se le llama alguna veces inhibidor suicida, ya se une covalente e irreversiblemente a la protena enzimtica, inhibindola permanentemente y, por tanto, en esencia, matando al enzima al hacer que no funcione nunca ms. En este caso la actividad enzimtica slo se recupera cuando se sintetizan nuevas molculas enzimticas. Esta clase de molculas receptoras meda los primeros pasos en la sealizacin por insulina, factor de crecimiento epidrmico, (EGF. Del ingles epidermal grownsth factor). Factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF, Del ingles platelet derived grownst factor), pptido natriuretico auricular (ANP, Del ingles atrial natriuretic peptide) factor B de crecimiento

transformador. (TGF-B, D el ingles transforming gronwts factor B) y muchas otras hormonas trpicas. Estos receptores son poli pptidos constituidos por un dominio extracelular fijador de hormona y un dominio de enzimas citoplasmicas, que puede ser una protena tirosina sinasa, una cerina sinasa o una guanililsiclasa. En todos estos receptores, los 2 dominios estn conectados por un segmento hidrofobico del polipeptido que cruza la doble capa lipidica de la membrana plasmtica. La va sealizacin de tirosina sinasa empieza con la unin de un ligando, tpicamente una hormona polipeptidica o factor de crecimiento con el dominio extracelular del receptor. El cambio generado en la conformacin del receptor hace que las molculas receptoras se unan entre s, lo cual a su vez une los dominios de la tirosina sinasa, que adquieren actividad enzimtica, y fosforilado a otros, as como a otras protenas generadoras de seal, los receptores activados catalizan la fosforilacin de los residuos de tirosina de diferentes protenas blanco de sealizacin, permitiendo un solo tipo de receptor activado module varios procesos bioqumicos. La insulina, por ejemplo usa una sola clase de receptores para activar una mayor captacin de glucosa y aminocidos, y para regular el metabolismo de glucgeno y triglicridos en la clula. De manera similar cada uno de los factores de crecimiento inicia en sus clulas blanco especfico un complejo programa de procesos celulares que van desde cambios en el transporte de iones y metablicos, hasta cambios caractersticos en la expresin de muchos genes.

Los inhibidores del receptor de tirosina sinasa tiene mayor uso en enfermedades neoplasicas donde a menudo est involucrada una seal excesiva de crecimiento que proporcionan los factores de crecimiento algunos de estos inhibidores son anticuerpos monoclonales(P-ej., trastuzumab , cetuximab) que se unen al dominio extracelular de un receptor particular e interfieren con la unin de un factor de crecimiento. Otros inhibidores son qumicos pequeas molculas permeables en la membrana (p. eje. Gefitinib, erlotinib) que inhiben la actividad del receptor de la cinasa en el citoplasma. La intensidad y duracin de la accin del EGF, PDGF y otros agentes que actan por medio de la tirosina cinasa receptora estn limitadas por la regulacin a la baja del receptor. La unin de ligandos induce una endocitosis acelerada de los receptores en la superficie celular, seguida por la degradacin de dichos receptores (y sus ligandos unidos). Cuando este proceso ocurre a una velocidad mayor que la sntesis de Novo de receptores, disminuye la cantidad total de receptores en la superficie celular (regulada a la baja) y disminuye la reactividad de la clula al ligando de manera proporcional. Un ejemplo bien entendido es el receptor EGF de tirosina sinasa, que rpidamente sufre endocitosis y es transportado por los lisosomas despus de la unin a EGF, las mutaciones genticas interfieren con este proceso causan una proliferacin celular excesiva inducida por factores de crecimiento y se asocian con

aumento de la susceptibilidad a ciertos tipos de cncer la internalizacin de ciertos receptores de tirosina sinasa, ms a menudo receptores de factores de crecimiento nervioso, sirven a funciones diferentes. Los receptores internalizados de factores de crecimiento nervioso no se degradan rpidamente y se traslocan mediante vesculas endositicas desde el axn distal, donde se activan los receptores por accin de factores de crecimiento nervioso liberado desde el tejido inervado, hacia el cuerpo de la clula. En el cuerpo de la clula la seal del factor del crecimiento se traduce a factores de transcripcin se regula la expresin de genes que controlan la supervivencia celular. Este proceso transporta efectivamente y una seal critica de supervivencia liberada desde el tejido blanco hasta una distancia remarcablemente grande--- tiene ms de 1 m en ciertas neuronas sensitivas. Un nmero de reguladores de crecimiento y de la diferenciacin, incluyendo el TGF-B, actan sobre otra clase de enzimas receptoras transmenbrana que fosforilan serina y residuos de treonina. ELANP, un regulador importante de volumen sanguneo y tono vascular, acta como un receptor transmembrana cuyo dominio intracelular, una guanililciclasa, genera CGMP. Los receptores en ambos grupos como las protenas tirosinas cinasas son activos en sus formas dimtricos.