cidos Grasos de Cadena Muy Larga

November 2nd, 2010 |

Stephan Kemp, Ph.D., Cyntia Amorosi, M.Sc., and Paul Watkins, M.D., Ph.D. Desde el punto de vista bioqumico, cul es el problema en ALD / AMN? En los pacientes con ALD y AMN, hay un exceso de cidos grasos de cadena muy larga (AGCML) que se acumulan en la mayora de los tejidos del cuerpo. Este exceso es ms grave en el cerebro y las glndulas suprarrenales dando lugar a problemas neurolgicos y el mal funcionamiento de las glndulas (enfermedad de Addison). Los AGCML tambin se acumulan en el plasma sanguneo. Esto hace que sea posible diagnosticar la ALD-X mediante un anlisis de sangre. Niveles normales de AGCML en una mujer sospechosa de padecer ALDX. Qu significa sto? El anlisis de AGCML en plasma es la prueba diagnstica ms utilizada para la ALD-X. El ensayo depende de la demostracin de los niveles incrementados de C26:0 y en el incremento de las relaciones C26:0/C22:0 y C24:0/C22:0. La experiencia con esta prueba en ms de 2.000 pacientes con ALD-X ha demostrado que aproximadamente el 10-20% de las portadoras obligadas (mujeres con ALD-X) tienen niveles normales de AGCML. Niveles normales de AGCML en plasma no excluyen la heterocigosidad para ALD-X. Cuando se sospecha que una mujer es una posible portadora para la ALD-X, el anlisis de mutaciones es el mtodo ms fiable para la identificacin de heterocigotas. Idealmente, la mutacin en la familia tendra que ser definida en un hombre afectado o en un familiar heterocigota obligado. Que son los cidos grasos? Antes de que la estructura qumica de los cidos grasos pueda ser explicada, se necesitan unos pocos conocimientos previos de qumica. La mayora de los productos qumicos que nos son familiares, como la sal y el agua, se componen de diferentes mdulos denominados elementos. La sal se compone de los elementos sodio (Na) y cloro (Cl). Su estructura qumica es muy simple: un tomo de sodio est vinculado a un tomo de cloro. La fuerza que los mantiene unidos se llama enlace qumico. El sodio slo puede unirse con un tomo de otro elemento, y lo mismo para el cloro. Por lo tanto, la estructura qumica de la sal puede ser escrita como Na-Cl. La lnea que une a Na y Cl representa el enlace qumico. El caso del agua es un poco ms complicado. Se compone de los elementos hidrgeno (H) y oxgeno (O). El hidrgeno es como el Na y Cl que slo pueden unirse con otro elemento. El oxgeno puede formar dos enlaces. En el agua, un O se puede unir con dos H. Por lo tanto, podemos escribir la estructura del agua como HOH. El hecho de que los elementos pueden unirse con otros elementos ha permitido a la naturaleza producir un nmero increble, casi ilimitado, de productos qumicos que componen nuestro entorno y a nosotros mismos. Los cidos grasos estn formados por hidrgeno (H), oxgeno (O) y carbono (C). El carbono puede formar cuatro enlaces, lo que lo hace un elemento muy verstil. La parte grasa de los cidos grasos es una cadena de tomos de carbono unidos entre si y cada C est tambin unido a varios H.

La parte cida de un cido graso tiene un C, dos O y un H. En la parte cida, hay dos lneas o enlaces entre el C y uno de los O. Esto se conoce como doble enlace.

Ejemplos de cidos grasos cido actico (vinagre), un cido graso de cadena corta; C2:0

cido palmtico (se encuentra en la grasa de cerdo o la manteca), es un cido graso de cadena larga; C16:0

Dos cidos grasos de cadena muy larga (AGCML), se denominan cido lignocerico; C24:0

y cido hexacosanoico; C26:0

Un sistema de abreviacin conveniente se muestra en los cidos grasos mencionados arriba. El nmero despus de la C es el nmero de tomos de carbono en la cadena, por ejemplo, C2, C16, C24, C26, etc. El nmero despus de los dos puntos nos dice el nmero de dobles enlaces en la cadena de carbono. En todos los ejemplos anteriores, no hay dobles enlaces entre los tomos de carbono, por lo tanto, todos tienen la designacin : 0. cidos grasos De qu se tratan? De dnde vienen y qu hace el cuerpo con ellos? Los cidos grasos son productos qumicos necesarios en el cuerpo. Se encuentran en los compuestos ms complejos, como los triglicridos, fosfolpidos, esfingolpidos, glucolpidos, y otros. Los triglicridos, son los principales productos qumicos en la grasa, son principalmente una forma de almacenamiento. Los fosfolpidos son parte de las membranas que rodean todas las clulas en el cuerpo y las estructuras ms pequeas dentro de las clulas. Esfingolpidos y glicolpidos son sustancias qumicas complejas que se

encuentran principalmente en las clulas cerebrales y nerviosas; los ganglisidos y la mielina se encuentran en esta categora. Por lo tanto, los cidos grasos son absolutamente necesarios para muchas funciones corporales normales. No podramos vivir sin ellos. Los cidos grasos estn presentes en los alimentos que comemos. Se encuentran en cantidades especialmente altas en los alimentos grasos, fritos, y los aceites. Tambin estn presentes en grandes cantidades en las nueces y semillas. La carne, aun los cortes magros, tienen una gran cantidad de cidos grasos. Por otra parte, verduras, frutas y alimentos ricos en almidn (por ejemplo, pasta o pan) son relativamente bajos en cidos grasos. Qu sucede con los cidos grasos de la dieta? Los cidos grasos y otros nutrientes en los alimentos llegan al estmago donde comienzan el proceso de digestin. En este proceso, los alimentos se descomponen en sus diferentes componentes, tales como hidratos de carbono (azcares y almidones), protenas y lpidos (cidos grasos y colesterol). Estos componentes son absorbidos por las clulas que recubren los intestinos. Los nutrientes pasan a travs de las clulas intestinales y de los vasos sanguneos pequeos. Estos vasos sanguneos se dirigen directamente al hgado, el cual puede ser comparado con una planta de procesamiento de nutrientes. En las clulas del hgado, los nutrientes son metabolizados, lo que significa que son desglosados para producir calor o energa, o son convertidos en otros productos que el cuerpo necesita. El exceso de nutrientes puede ser convertido a una forma de almacenamiento como el glucgeno (para los azcares) o los triglicridos (para los cidos grasos). A menudo el cuerpo tiene un exceso de cido grasos, ya sea porque se incorpora una gran cantidad con la dieta o porque se produce demasiado internamente. Por lo tanto, tenemos que deshacernos de dicho exceso. Los cidos grasos son degradados u oxidados para producir energa o calor para el cuerpo. De hecho, son la principal fuente de combustible durante la inanicin. Existe un delicado equilibrio entre tener suficiente nivel de cidos grasos circulando y tener demasiado. El cuerpo normalmente tiene mecanismos para mantener este equilibrio. Cuando el equilibrio se desplaza, la enfermedad aparece. VLCFA, Qu sabemos acerca de ellos? 1) Estn presentes normalmente en el cuerpo? - S! 2) Cul es su funcin? - Son parte de las membranas del cerebro, incluyendo la mielina, el aislamiento alrededor de las fibras nerviosas. 3) De dnde vienen? - De la dieta y a travs de la elongacin de los cidos grasos ms cortos. 4) Qu ocasiona que aumenten los niveles de AGCML en ALD / AMN? - El cuerpo produce demasiado. - El cuerpo no elimina las cantidades en exceso 5) Cul de estas posibilidades es la correcta? - Los estudios con pacientes voluntarios y en clulas en el laboratorio han

demostrado que el proceso que normalmente rompe u oxida los AGCML es defectuoso en ALD / AMN. Cmo hace el cuerpo normalmente para realizar la oxidacin de los cidos grasos? A travs de una serie de reacciones qumicas, el cuerpo acorta los cidos grasos mediante la eliminacin de dos tomos de carbono a la vez: Beta-oxidacin de los cidos grasos

Un cido graso no es qumicamente muy reactivo. La enzima acil-CoA sintetasa une la Coenzima A a los cidos grasos

(cidos grasos activados) La enzima acil-CoA oxidasa inserta un doble enlace

La enzima enoil-CoA hidratasa utiliza una molcula de agua para remover el doble enlace y agregar un grupo hidroxilo (O-H).

El grupo O-H es oxidado a =O por la enzima hidroxiacil-CoA dehidrogenasa.

El cido graso de 16 carbonos es cortado por una enzima thiolasa en un cido graso de 14 carbonos y un cido graso de 2 carbonos.

Este acdo graso activado de 14 carbonos puede seguir siendo acortado por repeticin del proceso anterior. La unidad de 2 carbonos puede ser usada para la produccin de energa. Cmo trabaja la enzima?

Las enzimas son protenas que ayudan a que las reacciones qumicas ocurran en el cuerpo. Las enzimas tienen sitios de unin para los productos qumicos con los cuales interaccionan. En esta ilustracin, se muestra la primera reaccin de oxidacin de los cidos grasos. La enzima tiene un sitio de unin para un cido graso y otro para una sustancia qumica llamada Coenzima A (CoA). Estos sitios de unin son muy especficos, los cidos grasos y la CoA encajan en ellos como las llaves en las cerraduras. Al reunir estos dos compuestos qumicos uno cerca del otro, la enzima les permite vincularse entre s, formando una nueva sustancia qumica llamada acil-CoA. La enzima libera este producto, y queda libre para unirse a otro cido graso y CoA. Sin la enzima, la probabilidad de que el cido graso y la CoA interaccionen es casi nula. Qu es la protena de ALD y que funcin cumple?

Las clulas contienen pequeas estructuras vesiculares llamadas organelas. Estos compartimentos biolgicos permiten que el cuerpo ponga las enzimas que tienen que trabajar juntas en el mismo lugar. La oxidacin de cidos grasos se lleva a cabo dentro de dos organelas diferentes las mitocondrias y los peroxisomas. Las enzimas necesarias para la oxidacin de los cidos grasos en la mitocondria son diferentes de las de los peroxisomas. Las investigaciones realizadas en el Kennedy Krieger Institute en la dcada del 80 por los doctores Inderjit Singh y Hugo Moser mostraron que la oxidacin AGCML se lleva a cabo solo en los peroxisomas. En 1993, los doctores Patrick Aubourg y Mandel Jean-Louis en Pars descubrieron que el gen involucrado en la ALD-X genera una protena (PALD) que se localiza en los peroxisomas. La protena ALD pertenece a una familia especfica de protenas transportadoras. Estas protenas permiten a las molculas atravesar las membranas biolgicas, como las que rodean a las organelas celulares. PALD acta como una puerta en la membrana que rodea el peroxisoma. Los AGCML pasan a travs de la puerta y entran en el peroxisoma donde pueden ser degradados para generar cidos grasos ms cortos. La explicacin ms probable de lo que pasa en la ALD- X es que los AGCML que estn esperando en el citoplasma de las clulas no puedan entrar en el peroxisoma, porque la protena que tiene que transportarlos a travs de la membrana peroxisomal (ALDP) no est funcionando correctamente. Figura adaptada de: Engelen, Kemp & van Geel: Van gen naar ziekte; Xgebonden adrenoleukodystrofie (Del gen a la enfermedad, la adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X). Ned Tijdschr Geneeskd 2008;152:804-808. Con el permiso de la Nederlands Tijdschrift geneeskunde.