MEDICINA Y PATOLOGA / MEDICINE AND PATHOLOGY

Enfermedades gingivales de origen inmune

AUTORES/AUTHORS Jos Luis Castellanos Surez (1).
(1) Prctica Privada Limitada a Medicina Bucal y Periodoncia. Mxico.
Castellanos JL. Enfermedades gingivales de origen inmune. Medicina Oral 2002; 7: 271-83. Medicina Oral. B-96689336 ISSN 1137-2834.

RESUMEN Por razones complicadas de esclarecer, los mecanismos defensivos inmunes e inflamatorios del organismo pueden perder control y mostrar daos al tejido propio. En boca, particularmente en la regin gingival, estos tipos de disfunciones pueden manifestarse acompaando a un proceso general, como lesiones restringidas a la regin bucal o como lesiones herldicas de posteriores manifestaciones floridas. En esta revisin son presentados los cambios clnicos, discutidos los posibles mecanismos inmunopatolgicos y sugeridos algunos mtodos de diagnstico y manejo, de pnfigo vulgar, penfigoide benigno de las mucosas, penfigoide cicatrizal y liquen plano. Palabras clave: penfigoide, pnfigo, liquen plano, gingival, inmunopatolgico. INTRODUCCIN Existen enfermedades mucocutneas de origen inmunolgico con manifestacin en el rea bucal que pueden tener una localizacin preferente en enca (1, 2), caracterizadas por una reaccin inflamatoria intensa con adelgazamiento o vesiculacin clnica o subclnica inicial y ulceracin inmediata, con severo enrojecimiento lesional y perilesional. Estos hallazgos clnicos son comunes para padecimientos como penfigoide benigno de las mucosas, penfigoide cicatrizal, liquen plano y pnfigo vulgar (Fig. 1). La enca es un lugar preferente para su aparicin, pudiendo observarse tambin en carrillos, paladar duro y blando, lengua, labios y piso de boca. Las lesiones gingivales muy frecuentemente preceden a la aparicin de signos en otras porciones corporales, denominndose en este caso como herldicas; o estar presentes de manera simultnea
Recibido: 29/09/01. Received: 29/09/01. Aceptado: 11/05/02. Accepted: 11/05/02.

con lesiones en piel u otras mucosas como puede ser la conjuntiva, de la faringe, de la laringe, del esfago, de la vagina y del recto (2). Las enfermedades se manifiestan por ampollas de tamao variado que van desde vesiculaciones minsculas que se observan como reas de eritema de color rosa a rojo intenso, a vesculas, ampollas menores a 5 mm, o a bullas/ampollas (propiamente dicho), cuando su tamao es mayor a 5 mm (3). Es difcil detectar en boca la fase ampollar ya que el trauma y los movimientos bucales pronto producen ruptura o desprendimiento de la cobertura epitelial, dejando reas ulceradas, sangrantes y dolorosas. El diagnstico clnico puede ser complicado. En ocasiones las manifestaciones gingivales son importantes, observndose que son alteraciones no asociadas a la placa bacteriana. En algunas lesiones la presentacin es insidiosa, con ligero eritema focal que no corresponde al manejo convencional de remocin y control de irritantes microbianos, aunque paradjicamente las manipulaciones y las prescripciones periodontales como los enjuagues, pueden incrementar la sintomatologa por irritacin fsica y qumica. Aumentando la incertidumbre diagnstica, las lesiones de las enfermedades mucocutneas arriba mencionadas guardan un gran parecido inicial, convirtindose en irreconocibles e indiferenciables al ulcerar, siendo necesario recurrir a estudios histolgicos, sanguneos e inmunohistolgicos, para llegar al diagnstico y establecer un manejo adecuado. Algunos elementos que pueden contribuir a establecer un diagnstico de presuncin se describen en la Tabla 1. Los cambios clnicos y la patognesis en el penfigoide benigno de las mucosas (PBM), penfigoide cicatrizal (PC) y liquen plano bulloso (LPB), es porque se producen agresiones en la zona de unin del tejido conectivo y epitelial. En pnfi-

TABLA 1 Aspectos clnicos asociados a enfermedades mucocutneas en enca

Tendencia a la hemorragia: PBM, PC y LP bulloso, por ser lesiones subepiteliales. Ruptura temprana: PV. Cobertura muy delgada, por lesin intraepitelial. Rigidez: son ms tensas las de PBM y LP. Signo de Nikolsky. Formacin ampollar a la friccin en PV. Reaccin a la presin. En las vesculas intactas en PV, su contenido se dispersa lateralmente. Presencia de lesiones en otras reas. El LP bulloso o atrfico puede estar asociado a lesiones reticulares en boca o piel. En PC, pueden existir lesiones oculares o en otras mucosa. El PV se puede acompaar de ampollas cutneas de gran tamao. Edad y sexo. En este tipo de manifestaciones, estn ms frecuentemente afectadas mujeres jvenes y de edad media.
PBM: penfigoide benigno de las mucosas, PC: penfigoide cicatrizal, LP: liquen plano, PV: pnfigo vulgar.

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Fig. 1a.

Fig. 1b.

Fig. 1c.

Fig. 1d.

Figs. 1a, 1b, 1c, 1d. Apariencia clnica compartida entre penfigoide benigno de las mucosas (PBM) (incluye penfigoide cicatrizal (PC) y penfigoide bulloso (PB)), pnfigo vulgar (PV) y liquen plano (LP) (incluye liquen plano ulcerativo, erosivo y bulloso), diferentes estadios evolutivos posibles de observar. a. Cambio eritematoso localizado a la altura de canino y primer premolar. b. Aparicin de vesculas en una base eritematosa amplia ubicado en la regin correspondiente con los premolares. c. Ampolla en el rea premolar. d. Amplia rea ulcerada en perodo reparativo que abarca zona de premolares y molares.
Shared clinical appearance of benign mucous membrane pemphigoid (BMMP) (including cicatricial pemphigoid (CP) and bullous pemphigoid (BP)), pemphigus vulgaris (PV) and lichen planus (LP) (including ulcerative, erosive and bullous LP), exhibiting the different evolutive stages. a. Erythematous changes at canine and first premolar level. b. Appearance of vesicles overlying an extensive erythematous base in the premolar region. c. Bulla (blister) in the premolar zone. d. Extensive ulceration in the reparatory phase, comprising the premolar and molar zones.

go vulgar (PV) es debido a lesiones intraepiteliales o producidas por la separacin de los queratinocitos (clulas epiteliales) entre s. Para comprensin ms profunda sera conveniente revisar algunos de los distintos mecanismos de unin clula-clula, tejido-tejido y los elementos moleculares de unin que eventualmente son daados por la respuesta inmune, pudiendo haber actuado previamente como estmulos antignicos, provocando consecuentemente una respuesta lesiva inmunopatolgica, autolesiva (Tabla 2). Las lesiones 32

patolgicas mencionadas en esta revisin, pueden estar asociadas a diversos mecanismos de agresin inmune, la Tabla 3 presenta los mecanismos inmunopatolgicos bsicos con la intencin de facilitar la comprensin al discutirlas (2, 4-6). PENFIGOIDE BENIGNO DE LA MUCOSA (PBM) Enfermedad originada por un proceso inmunopatolgico tipo II. En PBM se producen lesiones vesiculares y bullosas

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TABLA 2 Mecanismos de unin hstica: clula-clula, tejido-tejido

Mecanismos Adherencia entre queratinocitos Elementos celulares y biolgicos Diversas protenas con capacidad de adhesin por carga superficial (electrosttica), entre las que se encuentran las cadherinas, desmoplaquinas, desmogleinas, placoglobinas y glicoprotenas. Unin queratinocito-queratinocito. Agregados proteicos localizados en varias zonas de la membrana celular: placoglobulinas, integrinas y desmoplaquinas I y II. Una unin desmosomal completa, la forman dos hemidesmosomas, uno de cada clula contrubuyente, integrados funcionalmente por una zona de reaccin intermedia. Regin transicional entre epitelio de la enca y tejido conectivo de soporte que muestra varios mecanismos de unin tejido-tejido. La lmina lcida es la porcin ms prxima a la capa basal del epitelio, en ella se encuentran las protenas: laminina, epiligrina y molculas de adhesin extracelular que ofrecen unin a las integrinas de los queratinocitos de la capa basal epitelial. Prxima al componente conectivo se encuentra la lmina densa, constituida principalmente por colgeno tipo IV, la cual se ancla a colgeno VII del tejido conectivo contiguo. Lmina lcida y lmina densa son trminos de microscopa electrnica, por ser respectivamente, una zona clara y la otra oscura. Un hemidesmosoma es la mitad de una unin desmosomal completa, en lugar de tomar contacto con otro hemidesmosoma lo hace con membrana basal. Estn conformados por las mismas placoglobulinas, desmoplaquinas I y II de los hemidesmosomas de las uniones desmosomales completas. Se unen a epiligrinas y lamininas de la lmina lcida por medio de protenas denominadas integrinas de la variedad 6 integrina y 31 integrina.

Desmosomas

Membrana basal

Hemidesmosomas

por desprendimiento del epitelio de la mucosa del tejido conectivo subyacente. Como las ampollas rompen rpidamente dejando denudado el tejido conectivo, pueden tomar la apariencia de lesiones sangrantes (1, 2). Padecimientos parecidos son el penfigoide cicatrizal (PC) y el penfigoide bulloso (PB). Son indistinguibles por mtodos histolgicos o de inmunodiagnstico, pero tienen comportamientos y severidad clnica diferentes. El PC puede presentar lesiones en conjuntiva, vagina, recto, uretra, faringe, laringe y cavidad nasal, pudiendo acompaarse de una manera frecuente por lesiones en boca (60%). El PB se encuentra restringido a piel, las lesiones bucales acompaantes son infrecuentes. Queda por explicar la presencia monofocal del PBM, a diferencia de PC que se manifiesta en distintas mucosas. La regin ms frecuentemente afectada en PBM es la enca, bajo la apariencia de una lesin descamativa. Aunque no esta descartada la posibilidad de aparicin en nios y adolescentes, estos padecimientos se presentan generalmente despus de la sexta dcada, siendo el sexo femenino el ms afectado (62%). El curso clnico es benigno, caracterizado por ardor, tornndose a doloroso al ulcerar las lesiones. En los casos de PC, se puede sufrir una ceguera obstructiva secundaria a una reparacin fibrosa de las lesiones. 33

PBM, PC y PB presentan mecanismos inmunopatolgicos similares, aunque etiolgicamente no se conoce el mecanismo. En el PB se han identificado los antgenos PB-1 y PB-2 (relacionados a las desmoplaquinas de los hemidesmosomas), que inducen a la aparicin de anticuerpos capaces de activar al complemento, lo que causar junto con la atraccin de PMN y linfocitos alteraciones en los mecanismos de adhesin, provocando histolgica y clnicamente una separacin epitelial del tejido conectivo (4, 5). El estudio simple histolgico es suficiente para confirmar el diagnstico clnico inicial de PBM, (CP) PC o (BP) PB (Fig. 2). Los estudios de inmunodiagnstico por fluorescencia o peroxidasas pueden ser tiles pero no indispensables. Al enfrentarse el clnico a este tipo de padecimientos debe descartar a travs de las interconsultas pertinentes la posible presencia de manifestaciones oculares o cutneas asociadas. Cuando existan lesiones en piel u otras mucosas como sucede con PC y PB, el tratamiento debe de ser multidisciplinario, aunque lo debera iniciar el mdico, quien habitualmente emplear la va sistmica combinada con la tpica, usando antiinflamatorios esteroideos (inmunosupresores de tipo de esteroideo). La intervencin periodontal o estomatolgica se har para aumentar los cuidados locales dentro del tratamiento de las manifestaciones orales. Considerando el tipo de tratamiento usado por el mdico por va general, se recomienda

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TABLA 3 Mecanismos Inmunopatolgicos

Tipo Tipo I. Anafilaxia Este tipo de reaccin se presenta en las manifestaciones alrgicas. Elementos celulares y biolgicos - Anticuerpos pertenecientes a la clase IgE denominados reagnicos y un tipo de antgeno denominado alrgeno. - Productos bioqumicos activos como aminas, enzimas, histamina, heparina, prostaglandinas, cininas, leucotrienos y citocinas, entre otros. - Clulas, representadas por basfilos y mastocitos. - Anticuerpos de la clase IgG e IgM. - Autoantgenos. Elementos que de manera errnea son identificados como extraos por el sistema inmune, debido a cambios estructurales y bioqumicos o por reaccin cruzada. - Sistema complemento. Cuando el anticuerpo se acopla al antgeno se activan las fracciones del S. complemento, provocando al final de la cadena lisis de las clulas y productos celulares como la colgena. Al integrarse la cascada de complemento se da origen a subproductos con acciones quimiotcticas para macrfagos y l. polimorfonucleares, como con capacidad vasoactiva que provocan aumento de la permeabilidad y facilitacin de la diapedesis. - Antgenos. - Anticuerpos. - Sistema Complemento. - Subproductos biolgicos activos. Mecanismos En la anafilaxia, se produce la aparicin de IgE despus del contacto antignico. La IgE tiene afinidad por fijacin a clulas autlogas como mastocitos y basfilos. El complejo clulaanticuerpo al fijar un alergeno circulante, provoca la secrecin un grupo diverso de sustancias activas que actan dilatando vasos, aumentando su permeabilidad y produciendo contraccin de la musculatura lisa, lo que inducir cambios clnicos como aparicin de ppulas, eritema, edema, broncoespasmo, hasta descenso brusco de la tensin arterial, con situaciones fatales como choque anafilctico. Las agresiones fsicas, qumicas o biolgicas pueden provocar la aparicin de fracciones celulares que antes no estuvieron expuestas al sistema de vigilancia inmune o inducir a cambios estructurales celulares sustanciales que hagan lucir a la clula como extraa. Un ejemplo pudiera ser la sustentada sospecha de la participacin viral en los cambios funcionales y morfolgicos celulares, lo que provocara una reaccin inmune en contra. Otra circunstancia posible es que elementos extraos compartan cadenas moleculares parecidas al tejido del husped, induciendo una respuesta cruzada, por semejanza. Enfermedades como pnfigo vulgar y penfigoide de las mucosas, se desarrollan a travs de estos mecanismos.

Tipo II. Citotoxicidad Este tipo de reaccin representa a las reacciones de autoinmunidad donde anticuerpos autlogos (auto-anticuerpos) daan rganos y tejidos propios, produciendo su destruccin y demolicin, provocando con esto la aparicin de procesos inflamatorios agregados.

Tipo III. Complejos Inmunes En este tipo de alteracin tambin participan anticuerpos.

Un exceso de antgenos provoca que complejos inmunes circulantes viajen por el torrente sanguneo y sean atrapados en los vasos de pequeo calibre de diversos rganos o tejidos. Ya en sitio se puede activar el S. complemento (Ag-Ac-C), lo que producir destruccin hstica local que es retroalimentada por la propia lisis tisular, las subfracciones del C, la aparicin de PMN y subproductos proinflamatorios. Las clulas linfocticas T, CD8+ y CD4+, por medio de sus linfocinas, estimulan la activacin de otros linfocitos T y B, lo que induce a la aparicin de mayor cantidad de linfocitos citotxicos y a la formacin de anticuerpos. Productos proinflamatotios de los linfocitos (linfocinas), atraen por quimiotaxis a clulas monocticas que aportan nuevos elementos proinflamatorias, citocinas, que magnifican, amplan y prolongan la respuesta inflamatoria. La citotoxicidad es la respuesta defensiva normal a agresiones infecciosas de tipo viral, bacterianas y micticas, as como un primer mecanismo de control neoplsico y para el rechazo de injertos orgnicos alognicos. Esta respuesta desde el punto de vista patolgico provoca padecimientos del tipo de artritis reumatoide, liquen plano y estomatitis aftosa recurrente. La enfermedad periodontal crnica es un modelo de este tipo de respuesta inmune, en ella, ante la parcial capacidad de los mecanismos defensivos para eliminar la microbiota periodontopatgena, persistirn los estmulos antignicos, fomentando la permanencia de un estado crnico inflamatorio donde monocitos y linfocitos sensibilizados y sus productos provocarn una destruccin tisular colgena, fibroblstica y sea). Clnicamente ser observada la formacin de una bolsa o su profundizacin y una gama de posibles elementos resultantes como movilidad, migracin, recesin y prdida dental.

Tipo IV. Citotoxicidad mediada por clulas En este tipo de alteracin inmunopatolgica, intervienen linfocitos T, linfocitos sensibilizados, CD8+ (citotoxicidad directa) y CD4+. Los linfocitos sensibilizados producen una gran cantidad de productos proinflamatorios activos denominados genricamente linfocinas.

- Antgenos especficos. - Linfocitos sensibilizados. Linfocitos que procducen elementos citoestimulantes, proinflamatorios, quimiotcticos y citotxicos. - Linfocinas y citocinas. Quizs su aparicin y volumen sean dependientes del tipo de antgeno. Entre las que se encuentran: Factores de duplicacin y activacin celular: - CSF: Factor estimulante de colonias. - M-CSF: Macrfagos. - G-CSF: Granulocitos. - GM-CSF: Granulocitos/Macrfagos. Factores de control neoplsico: - Factores de necrosis tumoral: - TNF-, TNF-. - Linfocitoxina. Interfern: IFN-. Interleucinas: IL-2, 3, 4, 5, 6, 10, 13. Subproductos del dao tisular: - Prostaglandinas: PGE2. - Interleucinas: IL-1, IL-6, IL8.

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Fig. 2. Penfigoide benigno de las mucosas (PBM). Obsrvese en la regin superior derecha separacin del tejido epitelial del tejido conectivo. Como dato distintivo importante ntese la separacin completa epitelial, con la total conservacin de la capa basal, lo que permite deducir que los cambios patognicos estarn ocurriendo en la membrana basal que une al tejido epitelial con el conectivo. En el tejido conectivo se observa una densa y extensa infiltracin monoctica.
Benign mucous membrane pemphigoid (BMMP). Note at upper right the epithelial detachment from the underlying connective tissue layer. As a distinctive feature, observe the complete epithelial separation, with full preservation of the basal layer thus making it possible to infer that the pathogenic changes are taking place in the basal membrane joining the epithelium to the connective tissue. The latter in turn presents an extensive, dense monocytic infiltrate.

Fig. 3. Pnfigo vulgar. Lesin intraepitelial ocupando el cuadrante superior derecho de la vista presentada, acantolisis. Como dato diagnstico se observa que la capa basal epitelial queda unida a al tejido conectivo (membrana basal). La imagen sugiere una agresin confinada a los mecanismos de unin entre queratinocitos. La esquina superior izquierda muestra formaciones filamentosas de la capa de queratina epitelial. En la porcin inferior de la figura se observa el tejido conectivo mostrando slo un ligero infiltrado inflamatorio.
Pemphigus vulgaris. Intraepithelial lesion occupying the upper right quadrant; acantholysis. As diagnostic feature, note that the epithelial basal layer is joined to the connective tissue (basal membrane). The image suggests aggression confined to the junctional elements between keratinocytes. The upper left corner shows filamentous formations of the epithelial keratin layer, while the lower portion in the figure shows the connective tissue with only a very slight inflammatory infiltrate.

el uso de esteroides tpicos, entre los que nos encontramos (7, 8) floucinonida 0.05% (Topsyn Gel) o clobetasol (Dermatovate). Se pueden emplear diversos adyuvantes sintomatolgicos para disminuir las molestias (9, 10): enjuagues de bicarbonato de sodio; bencidamida HCl (Vantal), antiinflamatorio local con capacidad analgsica; o clorhexidina al 0,12%, antisptico potente para evitar infeccin y dolor superpuestos en las superficies ulceradas, preferentemente sin vehculo alcohlico, que puede ser irritante, (Perioxidin). El diagnstico y manejo del PBM corresponde al periodoncista o al estomatlogo en exclusiva, apoyados en interconsultas con el oculista, dermatlogo o inmunlogo para descartar otro tipo de penfigoide. El uso tpico de esteroides suele ser suficiente, si bien en casos severos podra requerirse una terapia sistmica equivalente a 40 a 50 mg/da de prednisona dividida en varias dosis, combinada con terapia tpica durante dos semanas. En la medida que el cuadro clnico desaparece, se recomienda el retiro gradual del tratamiento esteroideo. Al emplear estos productos el clnico debe reconocer los cambios endocrinos, metablicos, cardiovasculares, modificaciones del humor e irritacin gstrica que estas sustancias pudieran provocar entre otras alteraciones orgnicas y psicolgicas. En casos que no respondan adecuadamente al tratamiento, se recomienda que el manejo sea en coordinacin con un mdico especialista para poder manejar los diversos efectos 35

secundarios que dosis mayores de corticoides o de una terapia combinada con otros inmunosupresores o inmunorreguladores pueden provocar (azatioprina, Imuran, hasta 150 mg por da, preferentemente reduciendo la dosis del esteroide) (8). PNFIGO VULGAR (PV) Es una enfermedad mucocutnea ampollar, su aparicin en la mucosa bucal muy frecuentemente precede a las lesiones cutneas, en casi la mitad de los casos solamente son observadas lesiones en mucosa. Las vesculas o ampollas son causadas por un proceso de acantolisis (separacin de clulas en el estrato espinoso epitelial) y son clnicamente muy delgadas, debido a que son lesiones intraepiteliales (1, 2, 5). El PV tiene un inicio insidioso, presentndose en paladar duro y blando. Afecta alrededor de la quinta dcada, siendo ms frecuente en el sexo femenino. Clnicamente se observarn erosiones o ulceraciones, ya que las vesculas rompen fcilmente. Es muy valioso el diagnstico temprano de estas lesiones pues pueden presentar complicaciones fatales por infeccin, as como descompensacin renal, cardaca y electroltica, por una prdida del volumen de lquidos debido a la formacin ampollar. Etiolgicamente, ha sido detectado un antgeno de la membrana celular de los queratinocitos. Es una protena

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cionado para penfigoide benigno de la mucosa descrito en la seccin anterior. Empleando esteroides tpicos o intralesionales (inyecciones de corticoesteroides de accin prolongada como metilprednisolona (Depo-Medrol). Es conveniente acompaar el tratamiento con apoyo sintomtico por medio del uso de analgsicos, antiinflamatorios, antibiticos, antispticos y anestsicos para ayudar al paciente a reducir molestias. LIQUEN PLANO (LP) BULLOSO Y EROSIVO Dermatitis comn que frecuentemente se manifiesta en enca. Su presentacin clnica es polimorfa, adems de las formas erosiva y ampollar (que recibirn particular atencin en esta seccin), existen la papular y la reticular (1, 2). Histolgicamente, el LP se caracteriza por una destruccin por licuefaccin, de la capa basal epitelial; se observa de manera distintiva, una banda de densa infiltracin linfoctica subepitelial bien delimitada. Los LP vesiculares o bullosos mostrarn adems un espacio, producto del desprendimiento de la capa epitelial del tejido conectivo subyacente, cavidad que estar ocupada por un fluido eosinfilo claro que muchas veces contendr glbulos rojos. El LP erosivo, puede mostrar un grado variable de atrofia, hasta ausencia epitelial (LP ulcerativo). La enca es lugar preferente de manifestacin de estos tipos de LP. El ardor y dolor representan los principales sntomas bucales y gingivales de estas lesiones. Desde el punto de vista epidemiolgico, no es frecuente que se presenten antes de la cuarta dcada, siendo la prevalencia ligeramente mayor en mujeres. No hay una identificacin etiolgica clara en LP, se le ha asociado con frecuencia a estrs emocional y fsico. Su patogenia, la representa la hipersensibilidad tarda o tipo IV. La destruccin de la capa basal epitelial es atribuida a la aparicin de linfocitos CD8+, que junto con las clulas de Langerhan y el dao producido a los queratinocitos, vierten al medio subepitelial citoquinas y activadores proinflamatorios (TNF-, IL-1, IL-1, IFN, y otros) que provocan una destruccin tisular que se autorrecicla, adems de la prolongacin de la permanencia y severidad de la respuesta inflamatoria (4). En el LP se encuentra incrementado el nmero de clulas de Langerhan y de dendrocitos epiteliales y conectivos que tienen la particular capacidad de procesar material extrao y presentar su componente antignico a linfocitos CD4+ o cooperadores, y con ello provocar la aparicin de linfocitos CD8+ citotxicos, concluyendo finalmente la suma de eventos en la licuefaccin del estrato basal del epitelio. Estos cambios citotxicos conducirn a la aparicin de integrinas, lamininas e ICAM-1 (molculas de adhesin intercelular), que no estn expuestas a la vigilancia inmune en clulas intactas. Los cambios celulares inducen a la aparicin de Complejos Mayores de Histocompatibilidad (CHM II), lo que a su vez provoca la atraccin de mayor nmero de linfocitos y otras clulas inmunocompetentes que causarn dao hstico de manera agregada. Existe un grupo miscelneo de lesiones similares a liquen plano denominado reacciones liquenoides (2, 3), que desde un punto de vista patognico son indistinguibles de LP. Se pueden diagnosticar separadamente de las lesiones de LP erosivo o ampollar porque son usualmente lesiones mixtas, atr-

Fig. 4. Liquen plano bulloso. Imaginando la cartula de un reloj, entre dos y tres se encuentra una separacin del tejido epitelial del conectivo, con un contenido compuesto de exudado seroso y eritrocitos, que clnicamente se observar como una vescula o bulla sanguinolienta. Ntese como rasgo diagnstico discriminatorio importante la destruccin de los queratinocitos de la capa basal por licuefaccin. La agresin produce adems cambio en las prolongaciones (digitaciones) epiteliales, hacindolas desaparecer. La mitad inferior de la imagen demuestra denso infiltrado inflamatorio subepitelial.
Bullous lichen planus. Between the two and three oclock positions we observe epithelial separation from the connective tissue layer, exhibiting an serosal exudate and erythrocytic contents, clinically observed as a hemorrhagic vesicle or bulla (blister). As an important diagnostic feature, note the liquefaction-mediated destruction of keratinocytes in the basal layer. The aggression moreover produces changes in the epithelial prolongations (digitations), causing them to disappear. The lower half of the image shows a dense subepithelial inflammatory infiltrate.

denominada 130 kD, que es un componente ubicado en los desmosomas, de la familia de las cadherinas, similar o idntica a la desmogleina II. La fijacin de inmunoglobulinas a este antgeno produce acantolisis por destruccin proteica (4, 5). El aspecto, consistencia o la posicin de las ampollas bucales no son rasgos diagnsticos. El signo de Nikolsky es positivo habitualmente (la prueba es positiva si apareciera una ampolla al frotar la mucosa yugal con un objeto romo). El estudio histopatolgico confirmar el diagnstico clnico inicial, sin embargo la interpretacin microscpica puede estar dificultada, ya que la toma de muestra puede ser difcil debido a que el tejido fcilmente es lacerable. El anlisis histolgico convencional es fuertemente indicativo (Fig. 3) y los estudios de inmunodiagnstico por fluorescencia o peroxidasas podran ser tiles pero no indispensables. El tratamiento del PV debe ser temprano y agresivo, habitualmente requiere corticoesteroides sistmicos con dosis mayores de 50 mg por da de prednisona o su equivalente. Se han intentado terapias sinrgicas con otros inmunosupresores e inmunoreguladores como azatioprina y levamisol, respectivamente, para hacer ms eficiente la terapia y reducir los efectos secundarios esteroideos (8). El manejo local es similar al men36

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ficas con un gran componente reticular. Clnicamente tambin existe el antecedente en la historia del paciente de colocacin reciente de materiales dentales (como amalgama de plata) o de haber estado tomando alguna medicacin. Frmacos de la ms variada naturaleza pueden actuar posiblemente como inductores antignicos o tener la capacidad de producir cambios celulares que induzcan a su vez a respuestas de citotoxicidad, tales como: analgsicos y antiinflamatorios no esteroideos, antibiticos, antidepresivos y psicorreguladores, antigotosos, antihipertensivos (bloquedores clcicos, diurticos), antimalricos, glucsidos cardacos, hipoglucemiantes, hormonas (troideas, gonadales), simpaticomimticos y vasodilatadores. La valoracin clnica de las lesiones vesiculares, ampollares o atrficas de LP puede no ser concluyente, pues adquieren rpidamente presentaciones secundarias (ulceraciones), lo que dificultar su diagnstico. Resultar de gran ayuda buscar lesiones reticulares (ya que las manifestaciones de LP habitualmente son mixtas), que pueden estar presentes en la misma lesin, en zonas vecinas gingivales o bucales o en otras partes del cuerpo, particularmente en la piel de la parte interna de reas flexoras. El anlisis histolgico es tpico, por lo que la biopsia de reas no ulceradas o demasiado atrficas, facilitar la confirmacin de la impresin clnica (Fig. 4). Se sugiere evitar zonas de ulceracin, pues la exposicin del tejido conectivo al medio bucal, adems de la posibilidad de contaminacin microbiana que incrementar la respuesta infiltrativa inflamatoria, pueden modificar sustancialmente el cuadro histolgico. Al no ser una respuesta mediada por inmunoglobulinas, en estudios inmunodiagnsticos, se busca la respuesta positiva a otros elementos como fibringeno o material inflamatorio inespecfico que se mostrar en forma de cmulos en el tejido conectivo. El eritema gingival inicial con que estas lesiones se presentan invita al odontlogo o al periodoncista a tratarlas como lesiones causadas por placa bacteriana que no responden a la terapia de eliminacin y control de irritantes locales. El manejo de LP debe iniciarse con el empleo de esteroides tpicos lo que usualmente es suficiente para controlar las lesiones. En casos ms rebeldes por su severidad, persistencia o alta recurrencia, debe procurarse la aplicacin intralesional o el uso de la va sistmica, para el empleo de corticoesteroides. A continuacin son propuestos algunos esquemas que han resultado tiles (1, 2, 5-10). Esquema de ataque En casos leves: Terapia tpica. En casos severos: Esteroides de accin prolongada o sistmicos, combinados con terapia tpica o intralesional. En cuadros muy agudos: Dosis nica de hidrocortisona, 100-500 mg, intramuscular, seguida del empleo de otros esteroides sistmicos y terapia tpica. Manejo profilctico: Corticoesteroides de accin prolongada cada 15 y 30 das, en el intento de eliminar o espaciar la

recurrencia y aminorar la severidad del cuadro en los casos en que la reaparicin no pueda ser prevenida. Se sugiere el uso inmediato de terapia tpica al menor indicio de reactivacin de la lesin. Terapia esteroidea tpica Fluocinamida 0,05% (Topsyn Gel), aplicada 4-6 veces al da directamente en la lesin hasta que los sntomas vayan disminuyendo, suspendindola gradualmente. Clobetasol (Dermatovate-Mex- Temovate-USA-), para casos severos, con las mismas indicaciones que la fluocinamida. Terapia intralesional Metilprednisolona 40 mg (Depo-medrol), esteroide de accin prolongada, aplicada con una aguja intradrmica, directamente en la lesin. Terapia sistmica Equivalente a 30-40 mg/da de prednisona dividida en varias dosis. Conforme el cuadro mejore se establecer un esquema de abandono de la terapia sistmica, que debe ser gradual. Terapia adyuvante analgsica, antiinflamatoria y antiinfecciosa Enjuagues de bicarbonato de sodio, tiles en lesiones ulceradas, ayuda en el control infeccioso, particularmente por hongos. Su efecto buffer le proporciona efectos analgsicos. Bencidamida HCl, en solucin o pasta, Vantal. Antihistamnicos en solucin como difenhidramina (evitando vehculos alcohlicos). Clorhexidina al 0,12% sin vehculo alcohlico, (que sera irritante), como Perioxidin. Es un antisptico potente til para prevenir infecciones agregadas en las superficies erosionadas o ulceradas, lo que ayuda a disminuir las molestias que ocasionan estas infecciones. Oxitetraciclina, Terramicina. Efectos similares a los de la clohexidina. Se disuelve lentamente en boca procurando contacto ntimo con la lesin. El estomatlogo y el periodoncista deben considerar que la terapia esteroidea es de uso delicado, que puede involucrar a mltiples rganos y funciones corporales, y que estados preestablecidos cardiovasculares y metablicos pueden complicarse seriamente por su empleo. Por lo que se recomienda un uso juicioso, su pronta eliminacin y abandono gradual. De acuerdo a la ms reciente clasificacin propuesta por la Academia Americana de Periodoncia en 1999, el grupo de enfermedades que ha sido revisadas corresponde al apartado B: lesiones gingivales no inducidas por placa, subapartado 5.a: manifestaciones gingivales de condiciones sistmicas, desrdenes mucocutneos (11, 12).

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Gingival disorders of immune origin

SUMMARY Loss of the regulatory control of the immune and inflammatory defense mechanisms of the body can lead to host tissue damage, as a result of a series of complex mechanisms. In the oral cavity, and particularly in the gingival region, these dysfunctions can manifest in association to some background systemic disorder either as lesions confined to the mouth or as lesions heralding posterior florid manifestations. A review is made of the clinical changes, possible immunopathological mechanisms and diagnostic and management options in relation to pemphigus vulgaris, benign mucous membrane pemphigoid, cicatricial pemphigoid and lichen planus. Key words: pemphigoid, pemphigus, lichen planus, gingival, immunopathological. INTRODUCTION A number of mucocutaneous diseases of immune origin present oral manifestations, with possible preference for the gingival tissue (1, 2), characterized by an intense inflammatory reaction with clinical or subclinical thinning or vesicle formation and immediate ulceration, associated to severe lesional and perilesional reddening. Such clinical findings are common in the case of disorders such as benign mucous membrane pemphigoid (BMMP), cicatricial pemphigoid (CP), lichen planus (LP) and pemphigus vulgaris (PV) (Fig. 1). The gums are especially affected, though lesions may also develop on the inside of the cheeks, the hard and soft palate, tongue, lips and floor of the mouth. Gingival lesions very often precede signs in other parts of the body, and in such situations are referred to as heraldic manifestations. Alternatively, they may appear simultaneously with alterations in other locations such as the skin or other mucous membranes such as the conjunctiva, pharynx, larynx, esophagus, vagina and rectum (2). Such disorders manifest as blisters of variable size ranging from minute vesicles seen as pink to intense red erythematous areas, to actual vesicles (blisters under 5 mm in diameter) and bullae (blisters over 5 mm in size) (3). The blister phase is difficult to detect in the mouth, since trauma and oral mechanical movements quickly rupture the blisters or shed their epithelial covering, leaving bleeding and painful ulcerated areas (Fig. 1A, B, C, D). The clinical diagnosis may be difficult to establish. In some cases important gingival manifestations are observed as alterations not associated to bacterial dental plaque, while in other situations the presentation may be more insidious with mild focal erythema refractory to conventional bacterial irritant eli38

mination and control. Paradoxically, periodontal manipulations and prescriptions such as mouthrinses can increase the symptomatology as a result of physical and chemical irritation. As a further source of diagnostic uncertainty, the lesions found in the above mentioned mucocutaneous diseases are initially very similar, and become unrecognizable and impossible to differentiate upon ulcerating. In such situations histological, hematological and immunohistological studies are needed to establish the diagnosis and define an adequate treatment strategy. Some of the elements that may contribute to establish a presumptive diagnosis are reflected in Table 1. The clinical changes and pathogenesis underlying BMMP, cicatricial pemphigoid (CP) and bullous LP are explained by the effect of aggression at the junction between the connective and epithelial tissues. In turn, PV is explained by the existence of intraepithelial lesions, with the separation of keratinocytes (epithelial cells). For a more in-depth understanding of the phenomenon, a review should be made of some of the different cellto-cell and tissue-to-tissue junction mechanisms and the molecular binding components which are eventually damaged by the host immune response or may act as antigenic stimuli, thus inducing a self-damaging immunopathological response (Table 2). The pathological lesions mentioned in this review study may be associated to different immune aggression mechanisms. In this context, Table 3 describes the basic immunopathological mechanisms to facilitate comprehension (2, 4-6). BENIGN MUCOUS MEMBRANE PEMPHIGOID (BMMP) BMMP is produced by a type II immunopathological process and is characterized by the appearance of vesicular and bullous lesions resulting from detachment of the epithelium

TABLE 1 Clinical aspects associated to gingival mucocutaneous disorders

Bleeding tendency: BMMP, CP and bullous LP (due to their subepithelial nature). Early rupture: PV. Very thin cover (due to its intraepithelial nature). Rigidity: BMMP and LP show increased tenseness. Nikolskys sign. Blister formation in response to friction in PV. Pressure reaction. In intact vesicles in PV, the contents disperse laterally. Presence of lesions in other areas. Bullous or atrophic LP can be associated to reticular lesions in the mouth or skin. In CP there may be ocular lesions or involvement of other mucosas. PV may be accompanied by large skin blisters. Patient age and sex. Young and middle-aged women are more often affected.
BMMP: benign mucous membrane pemphigoid, CP: cicatricial pemphigoid, LP: lichen planus, PV: pemphigus vulgaris.

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TABLE 2 Cell-to-cell and tissue-to-tissue junctional mechanisms

Mechanisms Adherence between keratinocytes Cellular and biological elements Different proteins with surface electrostatic adhesion capacity, including the cadherins, desmoplaquins, desmogleins, placoglobulins and glycoproteins. Keratinocyte-keratinocyte junction. Proteic aggregates located in various zones of the cell membrane: placoglobulins, integrins and desmoplaquins I and II. A complete desmosomal junction is composed of two hemidesmosomes, one from each contributing cell, and functionally integrated by an intermediate reaction zone. Regional transition between the gingival epithelium and supporting connective tissue layer, exhibiting various tissue-tissue junction mechanisms. The lamina lucida is the portion closest to the epithelial basal layer; it contains the proteins laminin, epiligrin and extracellular adhesion molecules, affording binding to integrins of the keratinocytes of the epithelial basal layer. In proximity to the connective component lies the lamina densa, principally composed of type IV collagen, which anchors to type VII collagen of the contiguous connective tissue. Lamina lucida and lamina densa are electron microscopic terms, respectively referring to clear and dark zones. A hemidesmosome constitutes one half of a complete desmosomal junction. Instead of contacting with another hemidesmosome, it does so with the basal membrane. Hemidesmosomes are composed of the same placoglobulins and desmoplaquins I and II found in the complete desmosome junctions. They bind to epiligrins and laminins of the lamina lucida by means of proteins (integrins) called 6 integrin and 31 integrin.

Desmosomes

Basal membrane

Hemidesmosomes

from the underlying connective tissue. Since the blisters quickly rupture, effectively denuding the connective layer, the lesions can appear as bleeding ulcerations (1, 2). Similar disorders include CP and bullous pemphigoid (BP). These conditions are histologically and immunohistologically indistinguishable, though they exhibit different behaviors and clinical severities. In this context, CP can present lesions at conjunctival, vaginal, rectal, urethral, pharyngeal, laryngeal and nasal cavity level, and can often also show oral lesions (in 60% of cases). In contrast, BP is restricted to the skin, and associated oral lesions are infrequent. In turn, BMMP is monofocal - unlike CP, which arises in different mucous membranes. The gums are the most frequently affected areas in BMMP, manifested in the form of a desquamative lesion. Although its appearance in childhood and adolescence cannot be discarded, these disorders generally develop after the sixth decade of life, and are more common in women (62% of cases). The clinical course is benign and is characterized by a burning sensation that becomes painful upon ulceration of the lesions. Patients with CP may develop obstructive blindness secondary to fibrosis of the lesions. BMMP, CP and BP present similar immunopathological mechanisms, though the underlying etiology is unclear. In the case of BP, antigens BP-1 and BP-2 have been identified (related to the desmoplaquins of the hemidesmosomes), which induce the production of antibodies capable of activating complement; in association with the attraction of polymorp39

honuclear (PMN) cells and lymphocytes. This in turn alters the adhesion mechanisms, leading to histologically and clinically manifestation of epithelial detachment from the connective tissue (4, 5). A simple histological study suffices to confirm the initial clinical impression of BMMP, CP or BP (Fig. 2). In this context, fluorescent or peroxidase immune diagnostic techniques may be helpful but are not essential. When dealing with disorders of this kind, the clinician must discard (by means of opportune consultation with specialists in other fields) the possible association of ocular or skin lesions. In the presence of lesions affecting the skin or other mucous membranes, as in CP and BP, management (to be initiated by a physician) should be multidisciplinary, and habitually implies administration via the combined systemic and topical routes of steroidal antiinflammatory drugs. Periodontal or stomatological intervention is in turn indicated for managing the oral lesions. Considering the systemic therapy provided, topical steroids are indicated in such patients, e.g. (7, 8): 0.05% fluocinonide (Topsyn Gel) or clobetasol (Dermatovate). In turn, different symptomatic adjuvants can be provided to reduce patient discomfort, such as (9,10): sodium bicarbonate mouthrinses, benzidamide hydrochloride (Vantal)(a local antiinflammatory drug with analgesic action) or 0.12% chlorhexidine (Perioxidin) a potent antiseptic to avoid infection and pain of the ulcerated surfaces, preferably without a potentially irritating alcohol-based vehicle. The diagnosis and management of BMMP is exclusively the function of the periodontist or stomatologist, supported

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TABLE 3 Immunopathological mechanisms

Type Type I. Anaphylaxis This type of reaction is observed in allergic phenomena. Cellular and biological elements - IgE antibodies called reagins and a type of antigen (allergen). - Active biochemical products such as amines, enzymes, histamine, heparin, prostaglandins, kinins, leukotrienes and cytokines, among others. - Cells (basophils and mast cells). Mechanisms In anaphylactic reactions, IgE is produced following antigen contact. IgE in turn binds to autologous cells such as mast cells and basophils. The cell-antibody complex resulting from circulating antigen fixation induces the secretion of different active substances that dilate blood vessels, increasing vascular permeability and contracting smooth muscle. This in turn induces clinical changes such as the appearance of papules, erythema, edema, bronchospasm, and even sudden drops in blood pressure with potentially fatal consequences such as anaphylactic shock. Physical, chemical or biological aggressions can lead to the appearance of cell fractions not previously exposed to the immune vigilance system, or induce substantial cellular structural changes that cause the affected cell to appear foreign to the host. An example of this could be the suspected viral participation in cellular functional and morphological changes, with the induction of a countering immune response. Another possible phenomenon is the sharing by foreign elements of molecular chains similar to those of the host tissues, thereby inducing crossed reactions. Diseases such as pemphigus vulgaris and benign mucous membrane pemphigoid develop via such mechanisms.

Type II. Cytotoxicity These are autoimmune reactions where autologous antibodies (auto-antibodies) damage host organs and tissues, causing their destruction and thereby inducing the appearance of added inflammatory phenomena.

- IgG and IgM antibodies. - Autoantigens. Elements mistakenly identified by the immune system as being foreign to the host, due to structural and biochemical changes or crossed reactions. - Complement. Complement fractions are activated as a result of antibody-antigen coupling, ultimately causing lytic destruction of cells and cellular products such as collagen. The complement cascade gives rise to byproducts that exert chemotactic effects upon macrophages and PMN, as well as vasoactive actions that increase permeability and facilitate diapedesis. - Antigens. - Antibodies. - Complement. - Active biological byproducts.

Type III. Immune complexes Antibodies also participate in this type of reaction.

Excess antigens cause circulating immune complex migration through the bloodstream, with entrapment in the smallercaliber vessels of different organs and tissues, where the complement may be activated (antigen-antibody-complement) resulting in local tissue destruction with positive feedback from tissue lysis, the different complement subfractions, the appearance of PMN, and the generation of proinflammatory subproducts. By means of their corresponding lymphokines, T lymphocytes (CD8+ y CD4+) stimulate the activation of other T and B cells, thereby inducing an increased presence of cytotoxic lymphocytes and the formation of antibodies. Lymphocyte proinflammatory products (lymphokines) attract monocytes via chemotaxis, and these cells in turn contribute new proinflammatory elements (cytokines) which magnify, amplify and prolong the inflammatory response. Cytotoxicity is the normal defense response to viral, bacterial and mycotic infections, and constitutes a first mechanism for controlling neoplastic cells and rejecting allogenic grafts. From the pathological perspective, these reactions cause disorders such as rheumatoid arthritis, lichen planus and recurrent stomatitis. Chronic periodontal disease is a model for this type aphthous of immune reaction. In this disorder, in the presence of only a partial host defense capacity to eliminate the periodontopathogenic microorganisms, the antigenic stimuli are seen to persist thus favoring permanence of a chronic inflammatory state where sensitized lymphocytes and monocytes, and their corresponding products, cause tissue destruction (e.g., collagen, fibroblasts and bone). Clinically, a bursa or in-depth lesion is formed or accentuated, in association with a range of possible alterations such as dental mobility, migration, recession and loss.

Type IV. Cell-mediated cytotoxicity These immunopathological alterations involve T lymphocytes, sensitized lymphocytes, CD8+ (direct cytotoxicity) and CD4+ cells. Sensitized lymphocytes produce abundant active proinflammatory products generically referred to as lymphokines.

- Specific antigens. - Sensitized lymphocytes. Lymphocytes producing cell-stimulating, proinflammatory, chemotactic and cytotoxic factors. - Lymphokines and cytokines. Their appearance and output is possibly dependent upon the type of antigen involved. They include: Cell duplication and activation factors: - CSF (colony stimulating factor) - M-CSF: Macrophage-CSF - G-CSF: Granulocyte-CSF. - GM-CSF: Granulocyte/macrophage -CSF. Neoplastic control factors: -Tumor necrosis factors: -TNF-, TNF-. -Lymphocytotoxin Interferon: IFN-. Interleukins: IL-2, 3, 4, 5, 6, 10, 13. Tissue damage subproducts: - Prostaglandins: PGE2. - Interleukins: IL-1, IL-6, IL-8.

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by specialist consultation with the ophthalmologist, dermatologist or immunologist to discard other types of pemphigoid. Topical steroids are usually sufficient, though severe cases may require systemic therapy equivalent to 40 or 50 mg/day of prednisone divided into several doses, in combination with topical treatment, for two weeks. As the clinical manifestations subside, steroid treatment should gradually be withdrawn. When using these agents, the clinician must be familiar with the endocrine, metabolic and cardiovascular changes, mood alterations and gastric irritation they may cause. In the event adequate treatment response proves elusive, management in coordination with a specialist is advised, in order to adequately deal with the different side effects which increased corticoid dose or combined therapy with other immune suppressors or regulators may cause (azathioprine, Imuran) up to 150 mg/day, and preferably reducing the dose of steroid) (8). PEMPHIGUS VULGARIS (PV) PV is an ampullar mucocutaneous disease with oral mucosal manifestations that very often precede the skin lesions. In almost half of all cases the lesions are seen to affect only the mucosa. The vesicles or bullae are produced by an acantholytic process (separation of cells in the epithelial stratum spinosum or spinous cell layer), and are very thin (since they constitute intraepithelial lesions) (1, 2, 5). The onset of PV is insidious, with manifestation at the hard and soft palatal level in patients around the fifth decade of life, and with an increased prevalence among females. Clinically the lesions manifest themselves as erosions or ulcerations, since the blisters easily rupture. The early diagnosis of this disorder is very desirable, since fatal complications may result in the form of infection, impaired renal, cardiac and electrolytic function, and liquid volume loss secondary to blister formation. Etiologically, a keratinocyte cell membrane antigen has been identified, corresponding to a protein with a molecular weight of 130 kDa, forming part of the desmosome structure (belonging to the cadherin family of molecules), and similar or identical to desmoglein II. Immunoglobulin fixation to this antigen produces acantholysis through protein destruction (4, 5). The appearance, consistency or position of the buccal blisters do not constitute a diagnostic feature. Nikolskys sign is usually positive (i.e., a blister appears upon rubbing the jugal mucosa with a blunt object). The histological study confirms the initial clinical impression, though microscopic interpretation may prove difficult, since sampling can be complicated by easy tissue laceration. The conventional histological picture (Fig. 3) is strongly suggestive, and while fluorescent or peroxidase immune diagnostic techniques may be helpful, they are not essential for establishing the diagnosis. Early and aggressive treatment is recommended in patients with PV. In this context, systemic corticosteroids are 41

generally required, with doses of over 50 mg/day of prednisone, or its equivalent. Synergic therapeutic strategies have been attempted with other immune suppressors and regulators such as azathioprine and levamisole, respectively, to increase treatment efficacy and reduce the steroid side effects (8). Local management is similar to that described above for BMMP. Topical or intralesional steroids are indicated, e.g., long-acting injections of methylprednisolone (DepoMedrol). It is advisable to accompany treatment with symptomatic supportive measures involving analgesics, antiinflammatory drugs, antibiotics, antiseptics and anesthetics, to help reduce patient discomfort. BULLOUS AND EROSIVE LICHEN PLANUS (LP) Bullous and erosive LP is a frequent dermatitis that often seen at gingival level. The clinical presentation is amorphous, and in addition to the erosive and ampullar forms (particularly addressed in this study), the disease can also manifest in papular and reticular form (1, 2). Histologically, LP is characterized by liquefactionmediated destruction of the epithelial basal layer. A distinctive and well defined, dense subepithelial lymphocytic infiltration band is observed. Vesicular or bullous LP additionally shows a space formed by detachment of the epithelium from the underlying connective tissue occupied by a clear eosinophilic fluid that often contains erythrocytes. Erosive LP may exhibit variable atrophy, even with the absence of the epithelium in some cases (i.e., ulcerative LP). The gingival tissue is the preferential site of manifestation of these forms of LP. A burning sensation and pain are the principal oral and gingival symptoms of these lesions. From the epidemiological perspective, the disease is usually not seen before the fourth decade of life, and the prevalence is slightly higher among females than in males. Although the etiology underlying LP is not clear, the disease has often been related to emotional and physical stress. The underlying immunopathological mechanism consists of a delayed (type IV) hypersensitivity reaction. Destruction of the epithelial basal layer occurs, attributed to the appearance of CD8-positive lymphocytes which, together with Langerhans cells and the keratinocyte damage produced, release cytokines and proinflammatory mediators into the subepithelial medium (TNF-, IL-1, IL1, IFN- and other factors), thereby causing tissue destruction (followed by recycling) and prolongation of the inflammatory response and its severity (4). In patients with LP an increase is observed in the presence of Langerhans cells and in the number of epithelial and connective dendritic cells, which possess the capacity to process foreign material and present its antigenic component to the CD4positive or helper T lymphocytes thereby inducing the appearance of cytotoxic CD8-positive lymphocytes, with ulterior liquefaction of the epithelial basal layer. These cytotoxic changes in turn lead to the appearance of inte-

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grins, laminins and ICAM-1 (intercellular adhesion molecules) that are not exposed to immune vigilance in intact cells. The cell changes induce the expression of major histocompatibility complex antigens (MHC-II), which in turn attracts increased numbers of lymphocytes and other immune competent cells that cause tissue damage in an aggregated manner. A miscellaneous series of lesions similar to LP have been identified, referred to as lichenoid reactions (2, 3). From the pathogenic perspective they are indistinguishable from LP, and are diagnosed separately from erosive or ampullar LP because they usually present as mixed atrophic lesions with an important reticular component. Clinically, antecedents of these disorders in patients with recently placed dental material such as silver amalgam, or with drug prescriptions also exists. In this sense, a great variety of drugs may possibly act as antigenic inducers or possess the capacity to cause cellular changes which in turn induce cytotoxicity responses, e.g.: nonsteroidal antiinflammatory and analgesic drugs, antibiotics, antidepressants and psychoregulatory medication, drugs for the treatment of gout, antihypertensive agents (calcium blockers, diuretics), antimalarials, cardiac glycosides, hypoglycemic drugs, hormones (thyroid, gonadal), sympathomimetics, and vasodilators. Clinical evaluation of the vesicular, bullous or atrophic lesions of LP may prove inconclusive, since secondary presentations (ulcerations) rapidly appear and complicate the diagnosis. In this context it is of great help to search for reticular lesions, since the manifestations of LP are usually mixed: they may be present in the same lesion, in neighboring gingival or buccal zones, or in other parts of the body particularly the skin on the internal portions of flexor areas. The histological presentation is characteristic, as a result of which biopsies of non-ulcerated or excessively atrophic areas facilitate confirmation of the clinical impression (Fig. 4). It is advisable to avoid ulcerative zones, since exposure of the connective tissue to the oral medium not only facilitates microbial contamination (with secondarily increased inflammatory infiltration) but may also substantially modify the histological picture. Since no immunoglobulin-mediated response is involved, immune diagnostic techniques center on the identification of positive responses to other elements such as fibrinogen and nonspecific inflammatory material manifesting as accumulations within the connective tissue component The initial gingival erythema characterizing these lesions often leads dentistsand periodontists to treat them as lesions caused by bacterial dental plaque refractory to the elimination and control of local irritants. The management of LP should begin in the form of topical steroids, which usually suffice to control the lesions. In more resistant cases (e.g., more severe, persistent or high-recurrence presentations), intralesional or systemic corticosteroid administration should be considered. Some management schemes that have been found to be useful are described below (1, 2, 5-10). 42

Starting dose Mild cases: topical administration. Severe cases: long-action or systemic corticoids combined with topical or intralesional therapy. Very acute cases: single-dose hydrocortisone (100-150 mg) via the intramuscular route, followed by other systemic steroids and topical therapy. Prophylaxis: long-action corticosteroids every 15 and 30 days, in an attempt to eliminate or space recurrences and diminish the severity of the condition, in cases where reappearance cannot be avoided. Immediate topical treatment is advised as soon as lesion reactivation becomes manifest. Topical steroid therapy Fluocinonide 0.05% (Topsyn Gel) applied 4-6 times a day directly onto the lesion until the symptoms begin to subside, followed by gradual suppression. Clobetasol (Dermatovate in Mexico, Temovate in the USA) for severe cases, with the same indications as for fluocinonide. Intralesional therapy Methylprednisolone 40 mg (Depo-Medrol), injected directly into the lesion using an insulin needle. This affords prolonged steroid action. Systemic therapy Equivalent to 30-40 mg/day of prednisone, fractionated into several doses. As the condition improves, dosing should be gradually tapered. Adjuvant analgesic, antiinflammatory and anti-infectious therapy Sodium bicarbonate mouthrinse (useful in the case of ulcerated lesions) helps control infection (particularly fungal infection), with analgesic properties due to its buffer action. Benzidamide hydrochloride (solution or paste) (Vantal). Antihistamine solution, e.g., diphenhydramine (avoiding alcohol-based vehicles). Chlorhexidine (0.12%), without a potentially irritating alcohol-based vehicle, such as Perioxidin - a potent antiseptic useful for preventing added infections of the eroded or ulcerated surface, thereby also contributing to reduce discomfort (pain) caused by such infectious processes. Oxytetracycline troches (Terramycin), affording effects similar to those of chlorhexidine. These formulations rapidly dissolve within the mouth, ensuring intimate contact with the lesion. Stomatologists and periodontists are advised that steroid therapy is a delicate matter, affecting multiple body organs and functions; in this sense, background cardiovascular and metabolic problems may be seriously complicated by their use. Calculated administration and prompt and gradual discontinuation of such drugs is thus indicated.

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According to the latest classification proposed by the American Periodontics Association (1999), the group of diseases which have been revised corresponds to section B (gingival lesions not induced by plaque), subsection 5a (Gingival manifestations of systemic conditions, mucocutaneous disorders) (11, 12).

CORRESPONDENCIA/CORRESPONDENCE J.L. Castellanos-Surez Blvd. Campestre 506-302 Len, Gto. Mxico 37160 Mxico E-mail: castellanosjose@hotmail.com

BIBLIOGRAFA/REFERENCES
1. Castellanos JL. Vesicular and bullous diseases (desquamative gingivitis). In: Grant D, Stern IB, Listgarten MA, eds. Periodontics in the tradition of Gottlieb and Orban. St Louis: Mosby Editors, 1988. p. 434-59. 2. Castellanos JL, Diaz GL, Gay ZO, eds. Medicina en odontologa. Second edition. Mxico: El Manual Moderno; 2002, Chapter 11 (in press). 3. Sapp JP, Eversole LR, Wysoky GP, eds. Patologa oral y maxilofacial contempornea. Madrid: Harcourt Editores, 1998. p. 244-76. 4. Eversole LR. Immunopathology of oral mucosal ulcerative, desquamative and bullous diseases. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Radiol Endod 1994; 77: 555-71. 5. Bermejo A, Lpez P. Vesiculo-bullous diseases diagnosis in the oral mucosa: intraepithelial-cohesion and epithelio-conective-adherence disorders. Med Oral 1996; 1: 24-43. 6. Hernandez G, Arriba de la Fuente L, Lucas M. Bullous diseases of the oral mucosa. Clinical, histological and immunological differential characteristics. Med Oral 1999; 4: 528-51. 7. Lozada-Nur F, Miranda C, Maliski R. Double-blind clinical trial of 0.05% clobetasol propionate ointment in orabase and 0.05% fluocinonide ointment in orabase in the treatment of patients with vesiculoerosive diseases. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Radiol Endod 1994; 77: 598-604. Lozada-Nur F. Prednisone and azathioprine in the treatment of patients with vesiculo-ulcerative diseases. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Radiol Endod 1981; 52: 257-60. Bez C, Demarosi F, Sardella A, Lodi G, Bertolli VG, Annaloro C et al. GM-CSF mouthrinses in the treatment of severe oral mucositis: a pilot study. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Radiol Endod 1999; 88: 311-5. Dodd MJ, Dibble SL, Miakowski C, MacPhail L, Greespan D, Paul SM et al. Randomized clinical trial of the effectiveness of three commonly used mouthwashes to treat chemotherapy-induced mucositis. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Radiol Endod 2000; 90: 39-47. Armitage GC. Development of a classification system for periodontal diseases and conditions. Ann Periodontol 1999; 4: 1-6. Blanco A, Gallas MM, Gndara JM, Garca A, Antunez J. Discoid lupus erythematosus with chronic desquamative gingivitis. A case report. Med Oral 2000; 5: 231-7.

8.

9.

10.

11. 12.

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