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Del vulo fecundado a nosotros

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Fases

del desarrollo neural

Desarrollo cerebral postnatal en bebs humanos Efectos de la experiencia en el desarrollo inicial, mantenimiento y reorganizacin de los circuitos neurales

m ffi

Plasticidad neural en adultos Trastornos del desarrollo neural: autismo y sndrome de Williams

236

Captulo 9

-.

Desarrollo del sistema nervioso

a mayoria de nosotros imaginamos el sistema nervioso como un complejo tridimensional de elementos nerviosos (conectados) entre s formando una enorme red de circuitos. La mera magnitud y complejidad de un esquema de conexiones semejante resulta asombrosa, pero la analoga no le basta al sistema nervioso ya que no capta una de sus caractersticas ms importantes. El sistema nervioso no es una red esttica de elementos interconectados, tal como implica el modelo de esquema de conexiones; es ms bien un rgano vivo, con plasticidad (que puede cambiar), el cual se desarrolla y cambia continuamente en respuesta a sus programas genticos y la interaccin con su medio ambiente. Este captulo se centra en el sorprendente proceso del desarrollo neural, que comienza con un nico vulo fecundado (vaseIa fotografa que encabeza el captulo) y acaba en un encfalo adulto funcional. Hay tres puntos clave: 1) la complejidad y el prodigio del desarrollo neural, 2) el importante papel que desempea la experiencia en el desarrollo neural y 3) las nefastas consecuencias de las anomalas del desarrollo neural. Este captulo desarrolla estos tres puntos y culmina en una exposicin de dos devastadores trastornos del desarrollo neural humano: el autismo y el sndrome de Williams. Pero primero veamos el triste caso de G. Se suele subestimar el papel de la experiencia en el desarrollo neurai y psicolgico del ser humano. Una de las razones es que la mayora de nosotros hemos sido criados en ambientes similares. Puesto que las experiencias iniciales de la mayor parte de las personas varan poco, 1a decisiva funcin de la experiencia en el desarrollo neural y psicolgico humanos no resulta obvia. Esta equivocacin puede corregirse considerando casos en los que se ha criado a nios en ambientes extremadamente anmaios. G. es un caso de stos (Curtiss, 197 7 ; Rymer, 1993).

lida, ni controlar la vejiga o los intestinos. Desde los


20 meses, G. haba pasado Ia mayora de los das atada

a un orinal en una pequea y oscura habitacin cerrada. Su nica vestimenta era un trapo con correas
1e impeda mover cualquier parte de su citerpo que no fueran los pies y las manos. Al anochecer, se Ia trasladaba a un jergn con una camisa de fuerza. Su padre no toleraba el ruido y le golpeaba si emita cualquier sonido. Segn su madre, que era casi totalmente ciega, el padre y el hermano de G. casi nunca le hablaban, aunque a veces le gritaban como si fuera un perro. Se le permiti a la madre estar slo unos cuantos minutos con G. cada da, tiempo durante e1 que le daba de comer cereales o comida para nios se le daban a G. alimentos slidos-. La grave

que

-no privacin

que sufri G. durante la infancia le dej

graves cicatrices. Cuando se le admiti en el hospital, apenas emita ningn sonido y era totalmente incapaz de hablar.

Despus de que se descubriera a G., se hizo un gran esfuerzo para dar marcha atrs en su desarrollo y para comprobar sus problemas y sus progresos; no obstante, tras unos cuantos aos G. ndesapareci> en una serie de procesos lega1es, casas de acogida e insti-

tuciones. (Rymer, 1993)

Cuando G. fue admitida en el hospital a los 13 aos s1o meda 1.35 metros y pesaba 28.1 kilogramos. No poda mantenerse derecha, ni masticar comida s-

Aunque G. manifest cierta mejora en los aos posteriores a su rescate, tiempo durante el que recibi cuidados especiales, poda verse claramente que nunca a).canzaria algo que se aproximara a un desarrollo psicolgico normal. Algunos de sus problemas continuos eran los siguientes: no reaccionaba a1 fro ni al calor extremos, tenda a tener rabietas silenciosas durante las que poda agitarse, escupir, araar, orinarse y restregarse toda ella con sus propios (mocos>; se asustaba con facilidad (p.ej., de los perros y de los hombres vestidos de caqui), no era capaz de masticar, slo poda decir palabras cortas, mal pronunciadas. En la actualidad G. vive en una residencia para adultos con retraso mental. Est claro que la experiencia desempea un importante papel en los procesos de desarrollo neural, procesos en los que el lector est a punto de iniciarse.

@ ^\l-

fases del desarrollo neural


organismo maduro. Por supuesto, el desarrollo tiene que consistir en algo ms que esto; de no ser as cada uno de nosotros habra terminado siendo como un tazn de arroz con leche: una masa amorfa de clulas homogneas.

En un principio existe un cigoto, una clula nica forma-

da por la fusin de un vulo y un espermqtozoide. El cigoto se divide formando dos clulas hijas. stas se dividen formando cuatro, las cuatro se dividen formando ocho, y as sucesivamente hasta que se produce un

9.]
Para salvarnos de este destino, han de ocurrir tres cosas adems de la multiplicacin celular. En primer lugar, las c-

Fases

del desarrollo

neural 237

lulas deben diferenciarse: algunas deben convertirse en clulas musculares, otras en neuronas multipolares, otras en neurogliocitos, y as sucesivamente. En segundo lugar, las clulas han de dirigirse a los lugares adecuados y alinearse con las clulas en torno suyo para formar estructuras concretas. Y en tercer lugar, las clulas tienen que establecer relaciones funcionales adecuadas con otras clulas (Kozloski, Hamzei-Sichani yYuste, 2001). En este apartado se describe cmo las neuronas en desarrollo llevan a cabo esto a 1o largo de cinco fases: 1) induccin de la placa neural,2) proliferacin neuronal, 3) migracin y agrupamiento, 4) crecimiento del a-xn y formacin de sinapsis, y 5) muerte neuronal y nueva disposicin sinptica.

su potencial para convertirse en diferentes tipos de clulas. Cada clula de la placa neural conserva an la posibilidad de convertirse en cualquier tipo de clula del sistema

nervioso maduro, pero normalmente no puede transformarse en otro tipo de clulas. A tales clulas se les llama

pluripotenciales, en vez de plenipotenciales.


A menudo se alude a las clulas de la placa neural como clulas madre [hemocitoblastos] embrionarias. Las clulas madre son clulas que cumplen dos criterios especficos (vase Brivanlou et a1.,2003; Seaberg y van der Koo 2003): i) tienen una aparentemente ilimitada capacidad de regenerarse a s mismas y 2) tienen la capacidad de convertirse en diferentes tipos de clulas maduras. Las clulas de la placa neural cumplen estos dos criterios; si se mantienen en un cultivo celular apropiado continan multi-

plicndose y, como se acaba de aprender, tienen la

lnduccin de la placa neural


Tres semanas despus de la concepcin, el tejido que est destinado a formar el sistema nervioso humano puede reconocerse en forma de placa neural pequeo frag-

capacidad de convertirse en cualquier tipo de clula del sistema nervioso adulto. No obstante, a medida que se des-

arrolla el tubo neural algunas de sus clulas se van


definiendo especficamente como futuros neurogliocitos de varios tipos y otras como futuras neuronas de varios tipos. Puesto que estas clulas mantienen la capacidad de regenerarse a s mismas ilimitadamente y siguen siendo pluripotenciales, estas clulas se denominan clulas madre
neurogliales y clulas madre neurales, respectivamente. Teniendo en cuenta la capacidad de las clulas madre embrionarias para convertirse en diferentes tipos de clulas maduras, en la actualidad se investiga intensamente su
Se convertirn las clulas madre embrionarias injertadas en una parte lesionada del cerebro maduro en la estructura cerebral apropiada y mejorarn su funcin? El lector aprender algo ms acerca del potencial de la terapia de las clulas madre en el Captulo 10. Como se ilustra en la Figura 9.1 la placa neural se pliega para formar el surco neural,luego los labios del surco neural se fusionan para formar el tubo neural. El interior del tubo neural finalmente se convierte enlos ventrculos cerebralesy el conducto raqudeo. A los 40 das despus de la concepcin, pueden verse tres tumescencias en el extremo anterior del tubo neural; estas tumescencias acaban convirtindose en el prosencfalo, el mesencfalo y el rombencfalo (vase la Figura 3.19).

-un mento de tejido ectodrmico situado en la superficie dorsal del embrin en desarrollo-. El ectodermo es la capa ms externa de las tres capas de clulas embrionariasi ectodermo, mesodermo y endodermo. El desarrollo de la placa neural constituye la primera fase importante del desarroilo nervioso en todos los vertebrados. Parece ser que el desarrollo de la placa neural esl inducido por seales qumicas procedentes de un rea del mesodermo subyacente a la que en consecuencia -rea se alude como a un organizador (vaseDodd, ]essel y Placzeck, 1998-. Si se toma tejido del mesodermo dorsal de un embrin (esto es, del donante) y se implanta bajo el ectodermo ventral de otro embrin (esto es, del anfitrin), se induce el desarrollo de una placa neural adicional en la superficie ventral del anfitrin. La bsqueda de una sustancia especfica que sea liberada por el organizador einduzca el desarrollo de la placa neural est en pleno cambio (vaseMufloz-Sanjun y Brivanlou, 2002).Parece ser que un suceso clave en la induc-

potencial teraputico.

cin es la inhibicin de un tipo de protenas

que

normalmente suprime el desarrollo neural, las protenas


morfogenticas del hueso f<bone morphogenetic proteins> o BMPs]. Sin embargo, todava no se sabe cules son los mecanismos que inician dicha inhibicin. Las clulas del sistema nervioso en desarrollo sufren un cambio importante aproximadamente en la misma etapa en que se hace visible la placa neural. Las primeras clulas nen la capacidad de convertirse en cualquier-es tipo de clula del organismo si se transplantan al lugar apropiado-. Sin embargo, a medida que el embrin se desarrolla se va especificando ms el destino de diversas clulas. Con e1 desarrollo de la placa neural, sus clulas pierden gran parte de
del embrin humano son plenipotenciales decir, tie-

Proliferacin neuronal
Unavez que se han fusionado los labios del surco neural para originar el tubo neural, las clulas del tubo comienzan a proliferar (su cantidad aumenta extraordinariamente). Esta proliferacin neuronal no se produce de modo simultneo o de la misma forma en todas las partes del tubo. En cada especie, las clulas de distintas partes del tubo neural proliferan siguiendo una secuencia caracterstica, la cual es responsable de la configuracin de abultamientos y pliegues que dan al encfalo su forma

238

Captulo 9

Desarrollo del sistema nervioso

Supefficie dorsal

delembrin

Seccin,lransversaldl.r''
ectodermo dorsal del embrin

Placa neural

A 'los 18 d,as

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$i)l
I

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Surco neufal

LM!!4!.U

Cmo la placa neuralse convierte en el tubo neural durante la tercera y cuarta semanas del desarrollo embriolgico humano. (Modificado de Cowan, 1979.)

K.

.'\ Tubo
neurl

Alos 24'ds'

caracterstica de especie. La mayor parte de la divisin de las clulas del tubo neural tiene lugar enlazonaventri-

cular

-la de tubo repleto


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regin adyacente al ventrculo (el centro del

lquido)-.

lgracin y agrupamiento

lL'ligraein Una vez que

se han generado clulas mediante divisin celular en la zona ventricular del tubo neui.,l f
J

ral, stas migran hasta el lugar de destino apropiado. Durante este perodo de migracin, las clulas estn todava en un estado inmaduro: carecen de las prolongaciones (esto es, de los axones ylas dendritas) que caracterizan

neuronas maduras. Se considera que la migracin celular en el tubo neural en as de desarrollo es de dos tipos (vaselaFigura 9.2): la migracin radialavanzahacia afuera desde la zona ventricular en lnea recta hasta la pared externa del tubo; la mia las

.';

Migracin tangencial

lI

Migracin radial

Dos tipos de migracin neural: migracin radial y migracin tangencial.

9.] -.
gracin tangencial se da en ngulo recto a la migracin radial es, paralela a las paredes del tubo-. La mayo-esto ra de las clulas se implican tanto en la migracin radial como en la tangencial para llegar desde su punto de origen en la zona ventricular hasta su punto de deslrno (vase

Fases

del desarrollo

neural

239

can la pista se retraen (vase Nadarajah y Parnavelas, 2002; Ridley et a1.,2003). EI segundo mtodo de migracin es la migracin mediada por neuroglia (vasela Figura 9.3). Una vez que el

Hatten,2002). Hay dos mtodos segn los cuales migran las clulas en vas de desarrollo (vasela Figura 9.3). Uno es el cambio de localizacin en ei soma. En el cambio de localizacin en el soma, se forma una extensin en la clu1a que se est desarrollando en la direccin general de la migracin; la extensin se comporta como si expiorara el entorno inmediato en busca de seales de atraccin y rechazo a medida que crece. Luego, el mismo cuerpo celular se desplaza hacia el interior y a 1o largo de la proiongacin en extensin, y las prolongaciones que mar-

perodo de proliferacin neural est en marcha y las paredes del tubo neural han engrosado, aparece en el tubo neural en desarrollo una red temporal de neurogliocitos, llamados neurogliocitos radiales (Campbell y G o12,2002). En este momento, la mayora de las clulas comprometidas en la migracin radial lo hacen desplazndose a lo largo de la red de neuroglia radial (vase Nadarajah y Parnavelas,2002). La mayor parte de la investigacin sobre el tubo neural en desarrollo se ha centrado en la corteza (vaseMarin y Rubenstein, 2001; Qi, Stapp I Qiu, 2002). Esta lnea de investigacin resalta un aspecto importante de la migra-

Cambio de localizacin en el soma (radial o tangencial)

Migracin mediada por neuroglia (slo radial)

Dos mtodos por los que las clulas migran en el tubo neural en desarrollo: migracin por cambio de localizacin en el soma y migracin mediada por neuroglia

240

Captulo 9 ..- Desanollo del sistema nervioso

cin: el desarrollo cronolgico lo es todo. Las neuronas de cada una de las seis capas de Ia corfeza se producen y migran en seis momentos diferentes; luego desarrollan caractersticas anatmicas y funcionales especficas de capa (Hanashima et q1.,2004; Levitt, 2004). El principal inters de la mayora de los estudios de la migracin de neuronas corticales han sido las pautas radiales. Dichos estudios han puesto de manifiesto oleadas ordenadas de clulas migratorias, que avanzan desde las capas ms profundas hasta las ms superficiales. Puesto que cada oleada de clulas corticales migra a travs de las capas de corteza inferiores ya formadas antes de detenerse, este pauta radial de desarrollo cortical se conoce como patrn o pauta de dentro a fuera. No obstante, est claro que 1as pautas de migracin cortical son mucho ms complejas de 1o que se pensaba inicialmente: muchas ciulas corticales se implican en una migracin tangencial prolongada para alcanzar su destino final. Las interneuronas y los neurogliocitos en desarrollo tienden a emprender largos viajes
tangenciales. La cresta neural es una estructura que se sita justo en el plano dorsal al tubo neural (vaseIa Figura 9.1). Est compuesta por clulas que se desprenden del tubo neural cuando ste se est formando. Las clulas de la cresta neural se convierten en neuronas yen neurogliocitos del sis-

cuados. En cada extremo en crecimiento de un axn o dendrita se encuentra una estructura con forma de ameba, denominada cono de crecimiento, que extiende y retrae extensiones citoplsmicas parecidas a dedos, llamadas filopodios (vaselaFigura 9.4, como si buscara el itinerario correcto. Sorprendentemente, la mayora de los conos de crecimiento alcanzan sus objetivos correcEN EL CD tos, incluso cuando han de recorrer una El mdulo distancia considerable. Una serie de esEstudio clsico de tudios sobre regeneracin neural, efecRoger Sperry sobre tuados por Roger Sperry a principios la regeneracin de 1940, demostraron por primera vez oxnica aporta una vvida visin de este que los axones pueden tener un creci-

miento preciso y sugirieron cmo


da este crecimiento preciso.

se

notable estudio.

tema nervioso perifrico; por ello, muchas de ellas tienen que migrar I distancias considerables. Por esta razn, son motivo preferente de estudio sobre la migracin neural. Se ha descubierto una gran cantidad de sustancias qumicas que guan la migracin de las neuronas, ya sea atrayndoias o repelindolas (Marin y Rubenstein, 2003). Algunas de estas sustancias son liberadas por los neurogiiocitos (vase Auld,2001; Marin et al.200l).

En un estudio, Sperry seccion los nervios pticos de ranas, rot sus globos oculares 180'y esper a que se regenerasen (crecieran de nuevo) los axones de las clulas ganglionares retinianas, los cuales componen el nervio ptico. (Las ranas, a diferencia de los mamferos, tienen clulas ganglionares retinianas que se regeneran.) Cuando se hubo completado la regeneracin, Sperry utiliz una prueba comportamental adecuada para evaluar las capacidades visuales de las ranas (vaselaFigura 9.5). Al hacer oscilar un seuelo detrs de las ranas, stas lanzaronsu lengua hacia delante, lo que indicaba que su mundo visual, al igual que sus ojos, haba rotado 180o. Las ranas cuyos ojos

Agrupamiento

Una vez que las neuronas en desarro-

llo han migrado deben alinearse con otras neuronas que


han migrado a la misma zonaparaformar las estructuras del sistema nervioso. Este proceso se denomina agrupamiento. Se piensa que tanto la migracin como el agrupamiento estn mediados por molculas de adherencia celular l<cell-adhesin moleculesr] (MACs), las cuales se localizan en la superficie de las neuronas y de otras clulas. Las molculas de adherencia celular tienen Ia capacidad de reconocer molculas de otras clulas v adherirse
a ellas.

Crecimiento del axn y formacin de sinapsis


lJnavez que las neuronas han se han agrupado en estructuras nerviosas comienzan a surgir de ellas axones y dendritas. Para que el sistema nervioso funcione, estas proyecciones han de extenderse hasta sus objetivos ade-

Crecimiento del

axn

migrado a su lugar adecuado y

Conos de crecimiento. Los dedos citoplsmicos (filopodia) de los conos de crecimiento parecen avanzar por la ruta correcta. (Cortesa de Naweed L Syed, ph. D.,
Departments of Anatomy and Medical physiology, the University of
Calgary.)

9.1

Fases

del desarrollo

neural 241

Retna

!Jy
'1),,
Cuando se deja volar un insecto frente a una rana normal, la rana la alcanza certeramente con la lengua.

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marcador qumico especfico y que cada axn en crecrmiento es atrado por el marcador hasta su objetivo postsinptico, tanto durante el desarroilo nervioso como durante la regeneracin. En realidad, es difcil imaginar otro mecanismo por ei que un axn que est creciendo de un globo ocular rotado pueda encontrar su objetivo preciso en el tectum ptico. Aunque la hiptesis de la quimioafinidad supllso un primer paso importante hacia Ia comprensin de 1os mecanismos del crecimiento axnico preciso en el sistema
nervioso en desarrollo, no puede explicar una de las principales caractersticas de dicho desarrollo. La hiptesis de la quimioafinidad no explica el hecho de que algunos axones sigan exactamente la misma ruta tortlrosa para

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llegar a su objetivo en todos los miembros de una especie, en vez de extenderse directamente hasta l (vase Arajo y Tear, 2003). Desde la investigacin pionera de Sperry mucho se ha averiguado acerca de los procesos de crecimiento axnico preciso. Algo fundamental en el avance de nuestro conocimiento de tales procesos es el hecho de que se ha encon-

Cuando se gira el ojo 180" sin seccionar el nervio ptico, la rana falla 180' el tiro de su lengua.

trado que los mecanismos que guan a los axones en crecimiento en invertebrados simples (p.ej.,gusanos y
moscas) ilevan a cabo las mismas funciones en los vertebrados (rrase lessell y Sanes, 2000). De esta investigacin comparada est surgiendo una nocin revisada de cmo los axones en crecimiento alcanzan sus objetivos especficos. Este nuevo concepto es una elaboracin de la hiptesis original de Sperry sobre la quimioafinidad. Segn esta nueva hiptesis, una neurona en crecimiento no es atrada hasta su objetivo por un solo factor atrayente especfico liberado por e1 objetivo, como supuso Sperry. En lugar de ello, parece ser que el crecimiento axnico est influido por una serie de seales qumicas a io largo de la ruta. Algunas de estas molculas de orientacin atraen a los axones en crecimiento, mientras que otras los repelen (.vase Guan y Rao, 2003). Se han identificado varias familias de molculas de orientacin; incluso los neurotransmisores pueden servir de molculas de orientacin en el sistema nervioso en desarrollo (vaseHo\mberg y Frisn 2002; Inantani et al., 2003; Markus, Patel y Snider, 2002; Owens y Kriegstein, 2002). Es de resaltar que varias molculas de orientacin son liberadas por 1a neuroglia

Cuando se secciona el nervio ptico y se gira el ojo 180", al principio la rana queda ciega; per una vez que el nervio ptico se ha regenerado la rana falla 180" el tiro. Esto se debe a que los axones del nervio ptico, aunque rotados, crecen de nuevo hasta sus puntos sinpticos originales.

rotacin ocular y regeneracin.

se haban rotado, pero cuyos nervios pticos no haban sido seccionados, respondieron exactamente de la misma forma. Esto era una slida prueba comportamental de que cada clula ganglionar de la retina se haba desarrollado de

(Lemke,2001).
Las molculas de orientacin no son la nica seai que gua a los axones en crecimiento hasta sus objetivos. Otras seales proceden de los a-xones en crecimiento adyacentes. Se supone que los conos de crecimiento pioneros -los primeros conos de crecimiento que viajan a 1o largo de una ruta determinada en un sistema nervioso en desarrollo- siguen la pista correcta interactuando con molculas de orientacin a lo largo de la ruta. Posteriormente, 1os conos de crecimiento siguientes que emprenden el mismo viaje siguen

nuevo hasta llegar a la misma zona del tectum ptico a la que haba estado conectada originalmente. Las investigaciones neuroanatmicas han confirmado que esto es exactamente 1o que sucede (vase Guo y Udin, 2000) Basndose en sus estudios sobre regeneracin, Sperry propuso 1a hiptesis de la quimioafinidad dei crecimiento axnico (vase Sperry,1963). Plante la hiptesis de que cada superficie postsinptica del sistema nervioso libera un

242

Captulo 9

-'

Desarrollo del sistema nervioso

la ruta abierta por los pioneros. La tendencia de los axones en desarrollo a desarrollarse a lo largo de las vas establecidas por los axones precedentes se denomina fasciculacin. Cuando se destruyeron con lser ios axones pioneros de la mdula espinal de un pez, los axones posteriores de los mismos nervios no llegaron a sus destinos habituales, Gran parte del desarrollo axnico en sistemas nerviosos complejos implica el crecimiento desde un conjunto topogrfico de neuronas a otro. Las neuronas de un conjunto proyectan al otro, manteniendo la misma relacin topogrfi.ca que tenan con el primero; por ejemplo, el mapa topogrfico de la retina se mantiene en el tectum ptico. En un principio se supuso que la integridad de las relaciones topogrficas en el desarrollo del sistema nervioso se mantena por una afinidad qumica punto por punto, en la que cada clula ganglionar retiniana crece hacia un marcador qumico especfico. Sin embargo, los datos indican que el mecanismo debe ser ms complejo. En la mayora de las especies, las conexiones sinpticas entre la retina y el tectum ptico se establecen mucho antes de que cualquiera de las dos estructuras alcance su tamao total. Posteriormente, cuando la retina y el tectum ptico se des-

arrollan a un ritmo diferente, las conexiones sinpticas


iniciales cambian a otras neuronas deltecttLm de modo que Ia retina es siempre fielmente cartografiada en el tectum, independientemente de su tamao relativo. Los estudios de regeneracin (ms que los de desarrollo) de las proyecciones retina-fectum nos dicen algo similar. En una informativa serie de estudios, se seccionaron los nervios pticos de ranas o peces maduros y se evaiuaron sus pautas de regeneracin despus de que se hubieran destruido partes, o bien de su retina o bien del tectum ptico. En ambos casos, los axones no crecieron hasta sus puntos originales de conexin (como la hiptesis de quimioafinidad predijo que haran); envez de ello crecieron para cubrir el espacio disponible de un modo ordenado. Los axones que crecen de la porcin restante de una retina lesionada se <dispersan> de modo ordenado para completar e1 espacio de un tectum intacto. A la inversa, los axones que crecen de una retina intacta se (comprimen) de modo ordenado para completar el espacio restante de vn tectum lesionado. E,stos resultados se ilustran esquemticamente en la Figura 9.6.

_-zRelina

Tectum

ptico/

Los axones normalmente crecen partiendo de la retina de la rana y finalizan en el tectum ptico de modo ordenado. El supuesto de que este orden es el resultado de una quimioafinidad punto por punto se ha cuestionado debido a las dos observaciones siguientes.

{ I

Mitad de la retina lesionada Mitad del tectum

Cuando se destruy la mitad de Ia retina y se seccion el nervio ptico, las clulas ganglionares retinianas de Ia mitad de la retina restante se proyectaron sistemticamente a todo el tectum.

fl I

Cuando se destruv la milad deltectum ptico y se seccion el nervio ptico, las clulas ganglionares retinianas se proyectaron sistemticamente a la mitad de la retina restante.

Regeneracindel
nervio ptico de la rana despus de haberse destruido partes de la retina o del tectum ptico. Estos fenmenos apoyan la hiptesis del gradiente topogrfico.

9. 1

Fases del desarrollo

neural 243

Para explicar el crecimiento axnico preciso que implica la cartografa topogrfica en el cerebro en desarrollo se ha propuesto la hiptesis del gradiente topogrfico (vaseDebski y Cline, 2002; Grove y Fukuchi-Shimogori, 2003; Mclaughlin, Hindges y O'Lear 2003). Conforme a esta hiptesis, los axones que se desarrollan a partir de una superficie topogrfica (p.ej., la retina) a otra (p.ej., el

tectum ptico) son guiados a objetivos especficos que estn dispuestos sobre la superficie terminal del mismo modo que 1o estn los axones de los cuerpos celulares sobre la superficie original. La parte clave de esta hiptesis es que los axones en crecimiento son guiados a sus destinos por dos gradientes seal en interseccin (p.ej., un
gradiente anterior-posterior y un gradiente medial-lateral). EI mecanismo se ilustra en la Figura 9.7.

harezagado en comparacin con nuestro conocimiento de cmo los alcanzan (vaseBenson, Colman y Huntley, 2001; Lee y Sheng,2000). An as, se ha hecho algn apasionante gran descubrimiento. Quiz, el descubrimiento reciente ms apasionante sobre la sinaptognesis (la formacin de.ru.u, sinapsis) es que depende de la presencia de neurogliocitos (vaseBarres y Smith, 2001; Fields, 2004; Slezak y Pfrieger, 2003). Clulas ganglionares retinianas que se mantuvieron en cultivo establecieron siete veces ms sinapsis cuando haba
astrocitos. Adems, las sinapsis establecidas en presencia de

sinapsis lJnavezque los axones han alcanzado el objetivo deseado, han de establecer un modelo de sinapsis apropiado. Una neurona individual puede desFormacin de
arrollar un axn por s misma, pero se requiere una actividad coordinada entre al menos dos neuronas para crear una sinapsis entre ellas (vaseYtsle y Bonhoeffer, 2004). Esta es una de las razones por las que nuestro conocimiento de cmo los axones conectan con sus objetivos se

astrocitos se perdieron rpidamente cuando aquellas clulas se suprimieron. Otra investigacin ha sugerido que las neuronas en desarrollo necesitan altos niveles de colesterol durante el perodo de formacin de sinapsis y que este colesterol adicional es suministrado por 1os astrocitos (Mauch et al., 2001t Pfreiger, 2002) La mayora de la investigacin actual sobre la sinaptognesis se ha centrado en esclarecer cules son las seales qumicas que han de intercambiarse entre las neuronas presinpticas y postsinpticas para que se origine una sinapsis (vase Scheiffele, 2003 ) . lJna complicacin a la que se enfrenta este estudio es la promiscuidad que manifiestan las neuronas en desarrollo cuando se llega a la sinap-

Dorsal
(Baja concentracin de efrina B) Las capas de neuronas en desarrollo suelen caracterizarse por dos gradientes qumicos en interseccin, los cuales pueden definir la localizacin de cada neurona. Por ejemplo, una retina de vertebrado en desarrollo (representada aqu esquemticamente) se caracleriza por un gradiente dorsal-ventral de efrina B y un gradiente medial-lateral de efrina A. As, cada punto de la retina tiene una combinacin diferente de concentraciones de efrina A y efrina B, y cada axn en crecimiento puede mantener su relacin espacial con sus vecinas y ser guiado a su destino correcto por estos gradientes qumicos en su cuerpo celular.

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Ventral
(alta concentracin de efrina B)

efrina A

efrina B

Hiptesis del gradiente topogrfico. Cradientes de la efrina A y la efrina B en la retina en desarrollo (vose Mclaughlin et al., 2003).

244

Captulo 9 -.' Desarrollo del sistema nervioso

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respuestas correctas se presentan en la parte inferior de esta pgina. Antes de seguir adelante, revise los datos relacionados con

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iEst preparado el lector para centrarse en el desarrollo neural del encfalo humano despus del nacimiento? Para averiguarlo, examine su cerebro rellenando los espacios en blanco en la siguiente lista cronolgica de fases del desarrollo neural. Las

sus errores y omisiones.

l.
3. 4. 5.

2. Formacin del

lnduccin de la tubo
neural neural-

neural

6. Crecimiento de
7. Formacin de
neuronal de sinapsis

neuronales

Acumulacin

tognesis. Por una parte, parece ser que, para funcionar, el

cerebro tiene que ser establecer conexiones conforme a un plan especfico; sin embargo, in yitro, cualquier tipo de neurona formar sinapsis con cualquier otro tipo de neurona. Esto sugiere que una sinapsis determinada no se crea bajo e1 control de un solo conjunto de seales qumicas. Antes bien, tiene que estar operando un proceso ms jerrquico, en el que cada neurona presinptica y postsinptica sopese una serie de seales que promueven sinapsis y seales que inhiben sinapsis antes de establecer sinapsis con las mejores clulas disponibles. Este no debe ser un probiema fcil de resolver.

de axones que inervan inicialmente un objetivo disminuye la proporcin de neuronas que sobreviven. Se han identificado varias sustancias qumicas vitales que son suministradas a las neuronas en desarrollo por sus objetivos. La clase ms destacada de estas sustancias qumicas es la de las neurotrofinas. El factor de crecimiento nervioso (FCN) fue la primera neurotrofina que se aisl ( v as e Lev t-Montalcini, 19 52, 197 5), pero desde entonces
se han identificado otras tres en mamferos. Las neurotrofinas realizan una serie de funciones. Por ejemplo, promueven el desarrollo y la supervivencia de las neuronas, funcionan como molculas de orientacin del axn y estimulan la sinaptogn esis (vase Huang y Reichardt, 2001; Vicario-Abe jn et al., 2002). Inicialmente se supona que la muerte neuronal du-

Muerte neuronal y nueva disposicin sinptica Muerte neuronal La muerte neuronal es una parte
normal
e

importante del desarrollo nervioso. Tl desarro-

principio de supervivencia del ms apto: se producen muchas ms neuronas -alrededor de un cincuenta por ciento ms- de las que se requieren y slo sobreviven las ms aptas. La muerte a gran escala no constituye una fase del desarrollo limitada en el tiempo; se produce en oleadas en diversas partes del encfaio a Io largo del desarrollo. Ties hallazgos sugieren que las neuronas en desarrollo mueren debido a su incapacidad de competir con xito por sustancias qumicas vitales que les suministran sus iugares de destino Iu objetivos] . En primer lugar, la implantacin de objetivos adicionales reduce la muerte neuronal. Por ejemplo, injertar un miembro adicional en un costado de un embrin de pollo reduce la muerte de neuronas motoras en ese lado. En segundo lugar, destruir algunas de las neuronas que crecen en un rea antes del perodo de muerte celular aumenta la tasa de supervivencia de ias neuronas restantes. En tercer lugar, aumentar la cantidad
1lo parece operar siguiendo el

rante el desarrollo es un proceso pasivo. Se asuma que se requeran las neurotrofinas adecuadas para que sobrevivieran las neuronas y que sin ellas ias neuronas degeneraban pasivamente y moran. Sin embargo, ahora est claro que la muerte celular durante el desarrollo suele ser un proceso activo. La ausencia de las neurotrofinas adecuadas puede desencadenar un programa gentico interno de las neuronas que haga que stas se suiciden activamente. La muerte celular pasiva se denomina necrosis; ia muerte celular activa se denomina apoptosis. La apoptosis es menos peligrosa que Ia necrosis. Las clulas necrticas se fragmentan yvierten su contenido al lquido extracelular; la consecuencia es una inflamacin potencialmente perjudicial. Por e1 contrario, en la muerte celular apopttica, el ADN y otras estructuras internas se parten y son empaquetadas dentro de membranas antes de

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9.2 -- Desarrollo cerebral postnatal en bebs

humanos 245

que la clula se fragmente. Estas membranas contienen molculas que atraen fagocitos y otras que previenen la inflamacin (Li et a1.,2003; Savill, Gregory y Haslett, 2003; Wang ef a1.,2003). Durante la fase de muerte neuronal, la apoptosis elimina las neuronas excedentes ejemplo, neuronas que no -por obtienen suficientes neurotrofinasde un modo seguro, pulcro y ordenado. Pero la apoptosis tambin tiene un lado oscuro. Si se inhiben los programas genticos de muerte celular apopttica, la consecuencia puede ser el cncer; si los programas se activan de forma inadecuada, la consecuencia puede ser una enfermedad neurodegenerativa.

Nueva disposicin

sinptica

Durante el perodo de

muerte celular, las neuronas que han establecido conexiones incorrectas son particularmente propensas a morir. Cuando mueren> el espacio que han dejado vacante en las membranas postsinpticas es ocupado por Ios terminales axnicos que brotan de las neuronas supervivientes. As pues, la muerte celular da lugar a una reorganizacin masiva de las conexiones sinpticas. Esta fase de reorgnizacin sinptica tiende a agrupar el output de cada neurona

en una pequea cantidad de clulas postsinpticas,


aumentando as la selectividad de la transmisin (vasela Figura 9.8).

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Desarrollo cerebr"al postnatal en bebs humanos


canza su plena madurez hasta el final de la adolescencia (Spear, 2000). Este apartado se ocupa de la parte del desarrollo de1 ce-

La mayor parte de nuestro conocimiento sobre el desarrollo neural procede del estudio de especies no humanas. Este hecho resalta el valor de la aproximacin comparativa y la perspectiva evolutiva. Ha sin embargo, un aspecto en el que el desarrollo del cerebro humano es nico: el cerebro humano se desarrolla bastante ms lentamente que el de otras especies y no ai-

rebro humano que ocurre despus del nacimiento.

Se

centra en el desarrollo de la cortezaprefrontal (vaselaFigura I.7) . La corteza prefrontal es Ia ltima parte del cerebro que alcanza la madurez, y se piensa que media muchas capacidades cognitivas superiores.

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Las fases iniciales del desarrollo se caracterizan por un patrn difuso de contactos sinpticos.

Despus de la nueva disposicin sinptica se observa un patrn ms focalizado de contactos sinpticos.

de la muerte neuronal y la nueva disposicin sinptica en la selectividad de Ia transmisin sinptica. Los


contactos sinpticos de cada axn se concentran en una pequea cantidad de clulas.

246

Captulo 9

-- Desarrollo del sistema nervioso perodos de prdida sinptica. Al igual que los perodos de sinaptognesis, los perodos de prdida sinptica ocurren en momentos diferentes en diferentes partes del encfalo, Por ejemplo, la densidad sinptica en la corteza visual primaria desciende hasta los niveles propios del adtllto aproximadamente a los tres aos de edad, mientras que su disminucin a los niveles adultos en la corteza prefrontal no acaba hasta la adolescencia. Se ha sugerido que el exceso de produccin de sinapsis puede subyacer a la mayor plasticidad que tiene el encfalo joven.

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El encfalo humano crece considerablemente despus del nacimiento: su volumen se cuadriplica entre el nacimiento y la vida adulta (vase loltnson, 200 I ) . Este aumento de tamao no se debe, sin embargo, al desarrollo de neuronas adicionales. A excepcin de una cuantas estructuras (p. ej., el bulbo olfativo y el hipocampo) en las que continan producindose muchas neuronas nuevas durante los aos adultos, todas las neuronas que compondrn el encfalo humano adulto se han desarrollado y migrado a su lugar apropiado en el sptimo mes del desarrollo prenatal. Parece ser que el crecimiento postnatal del encfalo humano proviene de otros tres tipos de crecimiento: sinaptognesls, mielinizacin de muchos axones y aumento de ia ramificacin de las dendritas. Se ha dado un particular inters por la formacin postnatal de sinapsis debido a que se asume que la cantidad de conexiones entre neuronas en una regin determinada del encfalo es un ndice de la capacidad analtica de esa regin. Parece haber un incremento en el ritmo de formacin de sinapsis en toda la corfeza humana poco despus del nacimiento, pero hay diferencias entre las regiones

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Como se acaba de aprender, Ia corteza prefrontal presenta el perodo de desarrollo ms prolongado de cualquier regin cerebral. Se piensa que su desarrollo es en gran parte responsable del curso del desarrollo cognitivo humano, que ocurre aproximadamente en el mismo perodo. Considerando el tamao, Ia complejidad y la heterogeneidad de Ia corfeza prefrontal, no es de sorprender que no haya una nica teora ampliamente aceptada que explique su funcin. No obstante, se han relacionado sistemticamente tres tipos de funciones cognitivas con este rea en estudios de aduitos con lesin prefrontal. Al parecer, la conteza prefrontal interviene en: 1) la memoria de

corticales en el curso de este desarrollo (Huttenlocher, 1994).Por ejemplo, en Ia corteza visual y auditiva primarias se da una primera salva de sinaptognesis en el cuarto mes postnatal, y la mxima densidad sinptica (1500/o de los niveles adultos) se consigue en el sptimo u octavo mes; mientras que la sinaptognesis en la corteza prefrontal ocurre a un ritmo relativamente regular, alcanzndose la mxima densidad sinptica en el segundo ao
de vida.

La mielinizacin aumenta Ia velocidad de conduccin mielinizacin de diversas reas del encfalo humano durante el desarrollo es aproximadamente paralela
a-xnica, y la
a su

desarrollo funcional. La mielinizacin de las reas sensitivas tiene lugar en ios primeros meses inmediatamente despus del nacimiento, y la mielinizacinde las reas motoras le sigue pronto; mientras que la mielinizacin dela corteza prefrontal contina hasta la adoiescencia. En general, la pauta de ramificacin dendrtica duplica la pauta original de migracin neural. As como las clulas de las capas ms profundas son las primeras en migrar a su lugar definitivo y las clulas de capas progresivamente ms superficiales migran a su travs para alcanzar sus lugares de destino, la ramificacin dendrtica progresa desde Ias capas ms profundas a las ms superficiales. por ejemplo, parece ser que el crecimiento de rboles dendrticos en 1a capa V precede siempre al de las capas II y III, independientemente del rea cortical. El desarrollo postnatal del cerebro humano no es una va de sentido nico; se dan cambios regresivos adems de crecimiento (Huttenlocher, 1994). Por ejemplo, una vez que se alcanzado la mxima densidad sinptica, hay

trabajo, esto es, mantener accesible informacin relevante durante cortos perodos de tiempo mientras se completa la tarea, 2) la planificacin y ejecucin de secuencias de acciones y 3) la inhibicin de respuestas que son inadecuadas en el contexto actual pero no en otros (vaseHauser,1999). Una interesante lnea de investigacin sobre el desarroilo de la corteza prefrontal se basa en ios estudios clsicos de Piaget sobre el desarrollo psicolgico de bebs humanos. En sus estudios de bebs de 7 meses, Piaget observ un fascinante error. Se le enseaba un juguete pequeo a un beb; luego se colocaba, cuando el nio estaba mirando, detrs de una de dos mamparas, derecha o izquierda. Tras un breve intervalo, se le permita al nio atrapar el juguete. Piaget encontr que la mayora de los nios de 7 meses alcanzaba la mampara detrs de la cual haban visto que se colocaba el juguete. Sin embargo, si despus de que se hubiera colocado detrs de la misma mampara en varios ensayos consecutivos, se colocaba detrs de la otra mampara (cuando el nio estaba mirando),la mayora de los nios de 7 meses segua intentando obtenerlos de detrs de la mampara previamente correcta ms que de Ia pantalla que en ese momento ocultaba el juguete. Los nios tendan a hacer esfe error perseyerante entre los 7 y los 12 meses, pero no despus de esa edad (Diamond, 1985). La perseveracin es la tendencia a continuar dando una respuesta previamente correcta cuando en ese momento es incorrecta. Diamond ( 1 991 ) plante la hiptesis de que este error

9.3

Efectos de la experienca en el desarrollo inicial, mantenimiento y reorganizacin de los circuitos

neurafes 247

perseverativo ocurra en nios de7 a12 meses debido a que los circuitos neurales de la corteza prefrontal no estn com-

pletamente desarrollados durante dicho perodo. La sinaptognesis en la corteza prefrontal no es mxima hasta
comienzo del segundo ao de vida, y la ejecucin correcta de la tarea en ese estudio implicaba a dos de las principales funciones de esa rea cerebral: mantener la informacin en la memoria de trabajo y suprimir las respuestas previamente correctas, pero actualmente incorrectas.
el

Para apoyar su hiptesis, Diamond llev a cabo una serie de experimentos comparativos. Primero, demostr

que las cras de monos, pero no los monos adultos, cometan el mismo error perseverativo que los bebs de 7 a 12 meses de la prueba de Piaget. Luego examin a monos adultos con lesiones bilaterales en la corteza prefrontal dorsolateral (para ver la localizacin de dicha rea cortical, vasela Figura 8.2) y encontr que ios monos adultos con lesiones cometan errores de perseveracin similares a los que hacan las cras de monos. Los monos del grupo de referencia con lesin en el hipocampo o en la corteza parietal posterior no cometan tales errores.

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Efectos de la experencia en el desarrollo iniclal, mantenlmiento y reorganizacin de los circuitos neuraes


tmulos (complejas) envez de criarse solas en jaulas estriles Icon pocos estmulos] tienen cortezas ms gruesas, con ms espinas dendrticas y ms sinapsis por neurona.

Los programas genticos del desarrollo nervioso no actan en el vaco. El desarrollo nervioso se despliega a partir de

interacciones entre las neuronas y su ambiente. En el pri-

mer apartado de este captulo se ha visto cmo los factores de su ambiente ms inmediato (por ejemplo, las neurotrofinas y las MACs) pueden influir en la migracin, agrupamiento y crecimiento de las neuronas. Este apartado se centra en la forma en que las experiencias del organismo en desarrollo influyen en el desarrollo, mantenimiento y reorganizacin de los circuitos neurales. El principio fundamental que rige los efectos de las primeras experiencias sobre los circuitos neurales nerviosos es sencillo: ias neuronas y las sinapsis que no son activadas por la experiencia por 1o general no sobreviven (vase Hockfield y Kalb, 1993; Kalil, 1989). Es decir, se usa o se
pierde.

Carcter ompetitlvo de la experiencia y el desarrollo neural


La experiencia fomenta el desarrollo de circuitos neurales activos y el mantenimiento o la reorganizacin de los existentes, pero en esto parece haber u.r aspecto competitivo. Este aspecto competitivo queda ilustrado claramente por los perjudiciales efectos de la privacin monocuiar tem-

prana.

Como se acaba de aprender, los seres humanos somos excepcionalmente lentos en nuestro desarrollo neural. Una ventaja de esta lentitud puede ser que ofrece muchas oportunidades para tener experiencias a los deiicadamente sintonizados sistemas en desarrollo (Johnson, 2001).

Estudios inieiales de la experencia y desarrollo neural


Muchas de las primeras demostraciones de las repercusiones de las primeras experiencias sobre el desarrollo neural proceden de dos lneas de investigacin: el estudio de

Privar de estmulos visuales a un ojo durante unos cuantos das en una etapa temprana de la vida tiene un efecto adverso duradero sobre la visin del ojo privado, pero esto no sucede si tambin se ciega el otro ojo. Cuando solamente se ciega un ojo, se reduce la capacidad de ese ojo para activar la corteza visual, mientras que l:i capacidad del otro ojo aumenta. Estos dos efectos ocurren porque la privacin monocular temprana cambia el patrn delinput sinptico a la capa IV de la cofezavisuai primaria. En muchas especies, las columnas de dominancia ocular (vase la Figura 6.22) de la capa IV de la corteza visual

primaria estn casi completamente desarrolladas al nacer (vase Katz y Crowle 2002). No obstante, si se priva de luz a un ojo durante varios das en algn momento durante los primeros meses de vida, el sistema se reorganiza: se reduce el ancho de las columnas que reciben input del ojo privado y aumenta el ancho de las columnas que 1o reciben del ojo no privado (Hata y Stryker,
del perodo sensible para este efecto es especfico en cada especie. Ya que los efectos adversos de la privacin monocu-

los efectos de la privacin visual temprana y el estudio


de la exposicin temprana a ambientes ricos en estmulos. Por ejemplo, se ha encontrado que las ratas criadas desde el nacimiento en oscuridad tienen menos sinapsis y menos

espinas dendrticas en la corteza visual primaria, as como una visin de profundidad y de patrones visuales deficiente cuando llegan a ser adultas. Por el contrario, las ratas que se han criado en jaulas de grupo con muchos es-

lar temprana

se

manifiestan tan rpidamente (esto

es, en