ACTUALIZACIN

Aproximacin clnica a la patologa del sistema hemosttico

V. Vicente, V. Roldn, V. Prez-Andreu y M.L. Lozano
Servicio de Hematologa y Oncologa Mdica. Hospital Universitario Morales Meseguer. Murcia.

PUNTOS CLAVE Concepto y clasificacin. Conocimiento de los mecanismos bsicos que regulan el sistema hemosttico. El fundamento de su clasificacin, teniendo en cuenta si la patologa afecta la interaccin de las plaquetas con el subendotelio (hemostasia primaria) o de la coagulacin sangunea (hemostasia secundaria). Clnica. Reconocimiento de la sintomatologa bsica que diferencia la expresin clnica de la patologa de la hemostasia primaria y la de la coagulacin sangunea. Diagnstico biolgico. Establecer los mtodos de exploracin biolgica del sistema hemosttico ante la sospecha de patologa de la hemostasia primaria o secundaria.

Introduccin
El sistema hemosttico, considerado globalmente, es un mecanismo de defensa del organismo que tiene varios cometidos: mantener permeable la luz vascular, establecer el tapn hemosttico en caso de lesin vascular y, finalmente, en caso de obstruccin vascular, generar la lisis del cogulo de fibrina. Este sistema tiene dos compartimentos, uno de carcter celular, integrado fundamentalmente por plaquetas y endotelio, y otro de carcter plasmtico donde participan protenas procoagulantes generadoras de fibrina, protenas inhibidoras que ejercen una regulacin sobre el sistema procoagulante y otras con funcin fibrinoltica. El desequilibrio entre ellos se expresa clnicamente por manifestaciones antagnicas como son un sndrome hemorrgico o un estado de hipercoagulabilidad. El sndrome hemorrgico constituye un motivo frecuente de consulta mdica, y la enfermedad tromboemblica, que es la expresin clnica del estado de hipercoagulabilidad, es la causa de muerte ms importante en pases occidentales. En este captulo abordaremos la expresin clnica y biolgica del sndrome hemorrgico. Las ditesis hemorrgicas se clasifican en congnitas y adquiridas, siendo las adquiridas mucho ms frecuentes. Los defectos hereditarios suelen ser ocasionados por una nica anomala, bien de una protena del sistema de coagulacin, o por un trastorno en los mecanismos de adhesin o agregacin plaquetaria. Por el contrario, las anomalas adquiridas suelen tener una fisiopatologa compleja, involucrando generalmente los compartimentos celular y plasmtico del sistema hemosttico. La historia clnica, con una detallada exploracin fsica, constituye la principal herramienta para el estudio del sndrome hemorrgico. La exploracin biolgica del sistema hemosttico debe utilizarse como una ayuda complementaria que en bastantes ocasiones nos permitir definir con precisin el nivel y gravedad del trastorno hemorrgico.

Aspectos generales del sistema hemosttico

Clsicamente se ha reconocido que la integridad endotelial constituye el factor antitrombtico ms importante del organismo. Cuando tiene lugar una lesin vascular, adems de producirse una vasoconstriccin reactiva, se dan las circunstancias apropiadas para que interaccionen las plaquetas con protenas adhesivas presentes en el subendotelio vascular. En un primer momento, el complejo receptor glucoprotico Ib/IX/V de la membrana plaquetaria reconoce al factor von Willebrand (FvW) presente en el subendotelio vascular, producindose el fenmeno de adhesin plaquetaria al subendotelio vascular. Ese acontecimiento se ve reforzado por la interaccin de otros receptores plaquetarios, como la glucoprotena Ia/IIa y IIb/IIIa con el colgeno y fibringeno subendotelial, respectivamente. El fenmeno de adhesin plaquetaria conlleva de forma inmediata una transmisin de seal intracelular que condiciona un cambio conformacional del receptor plaquetario IIb/IIIa que lo hace funcionante para ligar protenas adhesivas plasmticas como fibringeno, FvW, fibronectina y vitronectina. La interaccin de las plaquetas con esas protenas da lugar al fenmeno de activacin, secrecin y agregacin plaquetaria, con la formacin final del tapn plaquetario. Al mismo tiempo, esos acontecimientos eminentemente de carcter celular se ven acompaados de otros plasmticos de carcter enzimtico, teniendo como ltimo objetivo la formacin de una malla de fibrina para la consolidacin del tapn plaquetario. El punto final del proceso tiene lugar con
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el paso de una protena soluble plasmtica, el fibringeno, a una insoluble, la fibrina. El conjunto de reacciones enzimticas que dan lugar a este fenmeno estn integradas en el sistema conocido como coagulacin sangunea. Independientemente de la existencia de una lesin vascular, determinadas protenas plasmticas que circulan de forma inactiva (cimgenos), pueden sufrir modificaciones tras estmulos de activacin apropiados, convirtindose en enzimas activas, lo que las capacita para continuar una secuencia enzimtica que tiene como objetivo final la generacin de fibrina intravascular. Los cimgenos a los que hacemos referencia y otras protenas que actan como cofactores facilitando la secuencia enzimtica son conocidos como factores de coagulacin.

Va intrnseca Sistemas de contacto (kg, Pk, FXII, FXI) IX IXa VIIIa Va final comn X Xa Va II VIIa

Va extrnseca Factor tisular

VII

Trombina (IIa)

Fibringeno (I)

Fibrina (Ia) FXIIIa Fibrina estabilizada

Fig. 1. Representacin esquemtica del sistema enzimtico de la coagulacin sangunea.

TABLA 1

Nomenclatura de los factores de coagulacin sangunea

La figura 1 nos muestra una representacin esquemtica del sistema clsico de la coagulacin sangunea. La designacin de los factores de coagulacin por un nmero romano indica el orden de descubrimiento de la protena, no debindolo confundir con su cronologa de participacin en la secuencia de la reaccin enzimtica. El factor III corresponde al factor tisular (FT), el factor IV se identifica con los iones de calcio, imprescindibles para que tenga lugar la secuencia del sistema de coagulacin y cuya presencia en el organismo es obligada. Como factor VI se defini una protena cuya existencia no pudo confirmarse posteriormente. Cuando queremos representar la forma activada de un factor, a la derecha del nmero romano se coloca una a, por ejemplo el factor Xa. La mayor parte de los factores de coagulacin han sido descubiertos al caracterizar el elemento responsable de una ditesis hemorrgica congnita (tabla 1).

Coagulopatas congnitas
Deficiencia Fibringeno Afibrinogenemia Hipofibrinogenemia Disfibrinogenemia Protrombina (FII) Proacelerina (FV) FVII FVIII FIX FX FXI FXII FXIII Factor de von Willebrand Precalicrena Quiningenos de alto y bajo peso molecular Deficiencias combinadas de factores Autosmica recesiva/Intermedia Autosmica recesiva/dominante Autosmica dominante en raros casos recesiva Autosmica recesiva incompleta Autosmica recesiva incompleta Autosmica intermedia Recesivo ligado al sexo Recesivo ligado al sexo Autosmica recesiva incompleta Autosmica recesiva incompleta Autosmica recesiva Autosmica recesiva /recesiva incompleta Autosmica dominante/recesiva Autosmica dominante/recesiva Autosmica recesiva < 0,5 < 0,5 Aproximadamente 1 < 0,5 < 0,5 < 0,5 60-100 10-20 < 0,5 Aproximadamente 1 ? < 0,5 10.000-30.000 ? ? Tipo de herencia Prevalencia (x 106)

Sistema de la coagulacin sangunea

El paso de fibringeno a fibrina viene condicionado por la generacin plasmtica de una enzima sern-proteasa de gran actividad, conocida como trombina. La trombina, que habitualmente no se encuentra en el plasma, circula de forma inerte como protrombina. El estmulo responsable de la generacin de trombina puede generarse por la activacin, al menos, de dos secuencias o vas enzimticas, conocidas clsicamente como sistemas extrnseco e intrnseco de la coagulacin sangunea, si bien est cada vez ms claro que existe
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FV+FVIII FII+FVII+FIX+FX

Autosmica recesiva Autosmica recesiva

< 0,5 < 0,5

una importante y obligada interaccin fisiolgica entre ambas vas de activacin. La activacin de la va extrnseca de coagulacin se produce cuando el FT secretado por distintos elementos celulares, como monocitos, promielocitos, clulas tumorales, etc., entran en contacto con el contenido plasmtico. La va intrnseca de la coagulacin sangunea se activa cuando la sangre entra en contacto con superficies extraas

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por la presencia de determinadas sustancias, por ejemplo las endotoxinas, o por otros mecanismos que son capaces de desencadenar la secuencia del sistema enzimtico de coagulacin al activar una serie de factores identificados como protenas de la fase de contacto. La activacin tanto del sistema intrnseco como extrnseco, que como ya hemos indicado mantienen entre s numerosas relaciones, tienen como destino comn la activacin de un mismo sustrato, el factor X (fig. 1). La generacin de factor Xa da lugar a la activacin de la va final comn que tendr como destino la formacin de fibrina. Finalmente, la participacin del factor XIII facilita la estabilizacin de la fibrina formada. La antitrombina y el sistema de la protena C son los dos mecanismos inhibidores ms importantes con funcin reguladora del sistema de la coagulacin sangunea. En el prximo captulo haremos referencia a estas protenas inhibidoras. El mecanismo enzimtico encargado de mantener permeable el sistema vascular limpiando la fibrina que se deposite en los vasos es el sistema fibrinoltico. Es mucho ms sencillo que el de la coagulacin sangunea. La activacin del sistema a travs de diferentes protenas activadoras, especialmente del factor activador del plasmingeno que se sintetiza preferentemente en el endotelio vascular, ocasiona el paso del cimgemo plasmingeno a su forma activa, plasmina, ocasionando la lisis de la fibrina.

Fig. 2. Cuadro purprico grave en las extremidades inferiores en un paciente con intensa trombopenia. Publicada con permiso del fondo de imagen de la AEHH.

Expresin clnica de las ditesis hemorrgicas

Semiologa
En numerosas ocasiones el tipo de manifestaciones hemorrgicas depende de dnde se encuentre la alteracin del sistema hemosttico, bien en el compartimento celular (endotelio/subendotelio y plaquetas) o en el plasmtico (factores de la coagulacin y fibrinlisis). La alteracin del compartimento celular habitualmente se expresa por una tendencia hemorrgica en piel y mucosas, mientras que las alteraciones de los factores plasmticos, anomalas habitualmente conocidas como coagulopatas, aparecen como hemorragias musculares o articulares. A continuacin haremos referencia a los trminos que habitualmente se utilizan en la prctica clnica para definir las manifestaciones clnicas ms frecuentes. Petequias Corresponden a pequeas manchas rojas, como cabezas de alfiler, diseminadas por el cuerpo. Su presencia denota extravasacin de sangre de vasos sanguneos intactos. Las petequias se relacionan con una situacin de trombopenia, ya que el nmero normal de plaquetas es crucial para mantener la integridad vascular. Cuando las petequias se hacen confluyentes la lesin es conocida como prpura (fig. 2). Su etiologa tambin se relaciona con la trombopenia. La intensidad de las lesiones no guarda correlacin con el nmero de plaquetas circulantes, aunque las lesiones ms intensas aparecen cuando las plaquetas son inferiores a 20 x 109/l. En determinadas situaciones donde hay patologa de la pared vascular

pueden surgir lesiones en la piel similares a las que aparecen acompaando a las trombopenias, aunque en estos casos no exista trombopenia. Esos cuadros, conocidos como prpuras vasculares, suelen tener una caracterstica semiolgica importante que los diferencia de los estados trombopnicos, como es la ligera protrusin de la lesin en la piel, pudiendo decir que buena parte de las prpuras vasculares se tocan, a diferencia de las secundarias a trombopenias que solamente se ven. Un ejemplo para explicar esa diferencia es la prpura inmunoalrgica, tambin conocida como prpura de SchoenleinHenoch. Equimosis Corresponde a una rea limitada, ms o menos extensa, de sangre extravasada proveniente de un vaso como resultado de una lesin traumtica. La equimosis suele aparecer en las anomalas vasculares y en los trastornos plaquetarios. Hematoma Es la expresin de una gran equimosis que infiltra el tejido subcutneo o msculo, produciendo una deformidad de la regin anatmica. Es normal que la piel muestre un cambio a coloracin ms oscura. Cuando la hemorragia tiene lugar en una cavidad articular da lugar a la hemartrosis (fig. 3). La hemartrosis espontnea es siempre anormal, siendo un buen indicador de una coagulopata grave. Las hemorragias en las mucosas como la epistaxis; la hemorragia nasal, gingivorragias (fig. 4); la hemorragia gingival, menorragia; la hemorragia uterina prolongada y la hemorragia gastrointestinal pueden ser expresin, adems de una lesin local, de una alteracin vascular, de trombocitopenia o trombocitopata, o de la existencia de una enfermedad de von Willebrand. La hematuria, sangre en orina, puede aparecer en mltiples situaciones no relacionadas con una alteracin del sistema hemosttico, como en la litiasis renal y el carcinoma renal o vesical, pero tambin aparece en coagulopatas graves como la hemofilia o en enfermos con dosis excesiva de anticoagulantes orales. Otros tipos de hemorragia como la hemoptisis, sangre en esputo; hematemesis, sangre en el vmito; la melena, sangre digerida en heces, o la rectorragia, sangre fresca en heces, aunque son situaciones toMedicine. 2008;10(22):1457-64

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gia); definir la existencia de una situacin clnica acompaante (estudio de posible patologa de base); aclarar la posible ingesta de frmacos que pueda explicar parcial o totalmente las manifestaciones hemorrgicas que presenta el enfermo, etc. Factor local o defecto hemosttico generalizado Debemos tener presente que la hemorragia, o la tendencia hemorrgica, debe considerarse como una manifestacin comn de un amplio nmero de trastornos clnicos. Siempre hay que plantear si la hemorragia est relacionada con un factor local, como lcera pptica o hemorroides, o si por el contrario nos encontramos ante un defecto hemosttico generalizado. Cuando la anomala hemosttica es grave, la aproximacin diagnstica suele ser ms sencilla, al quedar de manifiesto las complicaciones hemorrgicas. Por el contrario, si la complicacin hemorrgica es leve, la identificacin de su origen puede ser compleja. La historia clnica debe intentar definir con precisin la primera cuestin planteada, si la hemorragia est relacionada con un factor local o es expresin de una anomala generalizada. Estimacin de gravedad del sangrado Otra dificultad que debemos afrontar en la historia clnica es la de ponderar adecuadamente la gravedad del cuadro hemorrgico. Algunos enfermos, al estar habituados desde hace aos a una tendencia hemorrgica, por ejemplo mujeres con menorragia o sujetos con epistaxis frecuentes desde la infancia al padecer una enfermedad de von Willebrand, podran minimizar la existencia de esta complicacin. Por el contrario, otros tienden a amplificar la manifestacin hemorrgica, como en ocasiones se comprueba ante pacientes que refieren un sangrado para ellos excesivo y que debe entenderse como normal ante situaciones traumticas como es la extraccin dentaria o la amigdalectoma. En todos los casos es importante verificar el comportamiento del sistema hemosttico ante situaciones que suponen un trauma. A estos enfermos es especialmente importante preguntarles por la existencia de complicaciones hemorrgicas relacionadas con intervenciones quirrgicas previas, circuncisin, partos, amigdalectoma, extracciones dentarias, etc. En todas las situaciones es importante obtener una informacin lo ms exacta posible acerca del tiempo de duracin de las hemorragias y si fue necesario algn procedimiento extraordinario adicional para yugular la hemorragia, como acudir al Servicio de Urgencias o haber tenido que transfundir sangre. La evaluacin correcta de la complicacin hemorrgica tras la extraccin dental exige conocer el nmero y tipo de piezas extradas, la necesidad de taponamiento local o de sutura, o si fue necesario volver al dentista por el problema hemorrgico. Las extracciones dentarias pueden utilizarse como un buen ndice de la situacin del sistema hemosttico, ya que el rea sangrante reside en una zona sea rgida no comprimible. La persistencia hemorrgica despus de la extraccin de un incisivo es mucho ms significativa que la observada despus de extraer un molar. La ausencia de hemorragia excesiva en diferentes extracciones dentarias sugiere la existencia de un buen sistema hemosttico. La valoracin de la complicacin hemorrgica tras la amigdalectoma tambin puede ser problemtica, ya que esta regin est muy vascula-

Fig. 3. Hemartrosis en un paciente con coagulopata congnita. Publicada con permiso del fondo de imagen de la AEHH.

Fig. 4. Gingivorragia en un paciente con trombopata. Publicada con permiso del fondo de imagen de la AEHH.

das ellas claramente patolgicas, normalmente tienen una causa anatmica local responsable de ellas, debindose plantear el estudio endoscpico o radiolgico oportuno.

Historia clnica
Como ya hemos indicado, una buena historia clnica constituye la herramienta ms til a la hora de definir un sndrome hemorrgico. Hay una serie de hechos puntuales que requieren una especial atencin en la anamnesis, como es intentar aclarar si nos encontramos ante un verdadero sndrome hemorrgico o solamente es una sensacin de sangrado subjetiva del paciente (observar la tendencia a la hemorragia); si el sndrome hemorrgico es adquirido o por el contrario tiene un componente hereditario (estudio de antecedentes personales y familiares); si la sintomatologa sugiere una alteracin del compartimento celular, plasmtico o mixto del sistema hemosttico (localizacin y caracterizacin de la hemorra1460
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rizada. La ausencia de complicaciones hemorrgicas valorables despus de la amigdalectoma tambin sugiere un correcto mecanismo hemosttico. Localizacin y caracterizacin del sangrado Como ya hemos indicado, la localizacin y caracterizacin de las manifestaciones hemorrgicas ayudan a establecer el diagnstico. La presencia de lesiones purpricas es sugestiva de una anomala cuantitativa de las plaquetas, y en ocasiones de lesin endotelial. En esos casos y en la enfermedad de von Willebrand tambin suelen aparecer hemorragias en las mucosas, como epistaxis, gingivorragias, menorragias y hemorragias gastrointestinales. Las epistaxis pueden aparecer en personas con un sistema hemosttico normal, ya que en numerosas ocasiones son atribuibles a erosiones locales o a un clima excesivamente fro y seco. Habitualmente, en estos casos, la hemorragia se produce solamente por uno de los dos orificios nasales. En la evaluacin de menorragias y hemorragias gastrointestinales aisladas hay que tener presente que en la mayora de las ocasiones son secundarias a lesiones locales. Las hemorragias subcutneas, musculares, articulares, retroperitoneales y hematuria son frecuentes en las coagulopatas. Si su aparicin es espontnea se vinculan casi en su totalidad con coagulopatas congnitas graves, especialmente hemofilia A o B. La aparicin de inhibidores espontneos circulantes contra el factor VIII de la coagulacin pueden dar cuadros similares. En los casos de alteracin plaquetaria, una lesin tisular ocasiona en breves momentos una complicacin hemorrgica que puede mantenerse durante horas, aunque una vez resuelta no suele recurrir. Por el contrario, las complicaciones hemorrgicas en las coagulopatas tienden a aparecer incluso horas despus del episodio traumtico, pudiendo reaparecer varios das despus de finalizada la hemorragia. Edad de las primeras manifestaciones hemorrgicas Es importante para investigar el origen congnito o adquirido de la anomala. Los enfermos con trombopatas o coagulopatas graves de carcter congnito presentan sus primeras manifestaciones hemorrgicas en los primeros meses despus del nacimiento, mantenindose generalmente durante toda la vida. Las deficiencias leves o incluso moderadas pueden pasar desapercibidas durante la infancia, hasta que existe una situacin traumtica como puede ser una intervencin quirrgica o extracciones dentarias. En esas situaciones debe plantearse si el defecto es congnito o adquirido, para ello es de ayuda conocer con detalle los antecedentes hemorrgicos de los familiares del enfermo. El tipo de herencia de las distintas coagulopatas congnitas se refleja en la tabla 1. Hay que tener presente que la existencia de antecedentes hemorrgicos en diferentes miembros de una familia es un dato de gran valor para establecer el diagnstico de una anomala congnita. Por el contrario, una historia sin antecedentes familiares de hemorragias no excluye la posibilidad de un trastorno congnito, especialmente si el nmero de miembros familiares de los que se consigue informacin es reducido. Enfermedades de base En la valoracin de los procesos hemorrgicos es importante tener en cuenta la presencia de enfermedades de base o situa-

TABLA 2

Interpretacin de las pruebas rutinarias de coagulacin

Prolongacin aislada del tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA) Con historia personal o familiar hemorrgica Hemofilia A Hemofilia B Dficit de FXI Inhibidor adquirido anti-FVIII Sin historia personal y familiar hemorrgica Dficit de FXII Dficit de precalicrena Dficit de quiningeno Inhibidor lpico Prolongacin del TTPA, del tiempo de sangra y/o PFA Enfermedad o sndrome de von Willebrand Prolongaciones del TTPA y tiempo de protrombina (TP) Deficiencia de uno o ms de los siguientes factores: FII, FV, FX y FI Insuficiencia heptica Ingestin de antivitaminas K Tratamiento fibrinoltico Coagulacin intravascular diseminada Heparina Prolongacin aislada de tiempo de protrombina Deficiencia de FVII Prolongacin del tiempo de trombina Heparina Hipofibrinogenemia/disfibrinogenemia Coagulacin intravascular diseminada Hepatopata Tratamiento fibrinoltico Pruebas rutinarias normales con historia y antecedentes hemorrgicos Sospecha de deficiencia de FXIII Sospecha de deficiencia de 2 antiplasmina

ciones clnicas especficas. Las hepatopatas, la insuficiencia renal, el hipotiroidismo, las enfermedades del tejido conectivo, la circulacin extracorprea, los sndromes mieloproliferativos y los mielodisplsicos, entre otros, condicionan por mecanismos diferentes y complejos una tendencia hemorrgica. La tabla 2 muestra diferentes situaciones clnicas que se pueden acompaar de alteraciones funcionales de las plaquetas. Ante la aparicin de manifestaciones hemorrgicas en enfermos sin antecedentes personales y familiares, y donde adems existe una relacin con alguno de los cuadros referidos, debemos ser cautos antes de solicitar estudios analticos innecesarios y caros. Frmacos y txicos La anamnesis debe incluir una referencia detallada del uso de frmacos o la posible exposicin a agentes txicos. Existe una larga lista de medicamentos cuya administracin se asocia con trombopata y prpura. El cido acetilsaliclico y otros antiagregantes plaquetarios, la mayor parte de los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y una larga lista de diferentes frmacos alteran por diferente mecanismo y con intensidad variable el funcionalismo plaquetario. En otras ocasiones puede aparecer una vasculitis medicamentosa, como sucede en determinados casos con la administracin de alopurinol, sulfamidas y altas dosis de arabinsido de citosina. La sobreMedicine. 2008;10(22):1457-64

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dosis de anticoagulantes orales ocasiona complicaciones caractersticas de una coagulopata grave: hematuria, hematomas, hemorragias musculares o en el sistema nervioso central. En bastantes pases, desde hace muchos aos, se realizan de forma rutinaria estudios analticos preoperatorios que aseguren la integridad del sistema hemosttico. Se acepta que la frecuencia de anomalas de hemostasia que pasan desapercibidas en el interrogatorio y que son descubiertas por la evaluacin biolgica es inferior al 0,5 %. Por el contrario, si se puede atribuir algn inconveniente a una anamnesis rigurosa es la de que puede constituir una prueba excesivamente sensible para la deteccin de riesgo hemorrgico. Teniendo en cuenta todos estos hechos, la historia clnica es el mejor elemento discriminatorio para predecir el riesgo hemorrgico ante una intervencin quirrgica.

Sndromes hemorrgicos congnitos

Las ditesis hemorrgicas congnitas tienen una prevalencia baja en la poblacin (tabla 1). Las coagulopatas reflejan, en la mayora de los casos, la anomala cuantitativa o cualitativa de una protena implicada en el sistema hemosttico. Excepcionalmente, la manifestacin hemorrgica que acompaa a las coagulopatas congnitas puede ser la expresin de un defecto mltiple de factores de coagulacin (tabla 1). Las trombopatas son la expresin de una alteracin del funcionalismo plaquetario en uno de los siguientes niveles: adhesin al subendotelio, activacin, secrecin y/o agregacin plaquetaria o por defecto de interaccin con protenas de coagulacin. Un captulo de la monografa aborda este aspecto. En la dcada de los aos ochenta se ha ido desvelando la estructura y funcin de gran parte de las protenas implicadas en el sistema hemosttico, as como el papel de los receptores adhesivos plaquetarios y sus mecanismos de interaccin con el subendotelio vascular. Este avance est siendo mucho ms espectacular con el conocimiento de los genes codificadores de las diferentes protenas, lo que est permitiendo establecer una base molecular que defina las enfermedades hereditarias que afectan al sistema hemosttico, las trombopatas y las coagulopatas congnitas por una parte, y los estados de trombofilia hereditaria.

sexo, hecho que justifica que solamente padezcan la enfermedad los varones, mientras que las mujeres son portadoras de la deficiencia. El resto de las coagulopatas congnitas se heredan de forma bien dominante, bien recesiva, residiendo el error gentico en un autosoma, pudiendo por tanto padecer el defecto tanto varones como mujeres. A excepcin de las deficiencias congnitas de la mayora de las protenas implicadas en la fase de contacto (factor XII, precalicrena y quiningenos de alto y bajo peso molecular) y un buen nmero de alteraciones del fibringeno (hipo y disfibrinogenemias) que cursan sin manifestaciones clnicas, el rasgo que define las coagulopatas congnitas es el de la hemorragia. La primera sintomatologa puede aparecer en los primeros meses de vida coincidiendo con algn pequeo trauma, existiendo una respuesta hemorrgica, principalmente en forma de hematoma, exagerada a la causa responsable. La localizacin de la hemorragia es generalmente muscular o articular, y en ocasiones en el sistema nervioso central. Generalmente, la frecuencia e intensidad del cuadro hemorrgico se relaciona con los niveles funcionales circulantes de la protena deficitaria. En las hemofilias A y B se ha realizado una clasificacin segn sea la actividad plasmtica de factor VIII o IX. Si los niveles de estos factores son indetectables, inferiores al 1%, se clasifica como hemofilia grave, niveles detectables inferiores al 5% definen la forma moderada y cifras entre el 5 y el 50% corresponden a la forma leve. En las coagulopatas congnitas, los miembros de una misma familia con el defecto plasmtico suelen tener niveles semejantes del factor de coagulacin. El diagnstico y tipificacin de una coagulopata congnita exige la realizacin de diferentes pruebas de hemostasia, as como la determinacin especfica de la actividad funcional de los factores de coagulacin y la caracterizacin de la anomala gentica.

Trombopatas
De las trombopatas congnitas, el sndrome de BernardSoulier y la tromboastenia de Glanzmann son las ms representativas por su florida sintomatologa hemorrgica. El sndrome de Bernard-Soulier es la expresin de una anomala cuantitativa o cualitativa del mayor receptor adhesivo plaquetario, como es el complejo glucoproteico Ib/IX/V, mientras que la tromboastenia de Glanzmann manifiesta una deficiencia del principal receptor implicado en el mecanismo de la agregacin plaquetaria, la glucoprotena IIb/IIIa. A diferencia de las coagulopatas congnitas, en estas trombopatas hereditarias es muy rara la existencia de hemorragias de localizacin muscular o articular, y generalmente se manifiestan con episodios hemorrgicos intensos en las mucosas como epistaxis, gingivorragias, hemorragias del tracto gastrointestinal, menorragia e incluso hemorragia cerebral. En muchas ocasiones la menarqua constituye el arranque de una situacin permanente de importantes complicaciones hemorrgicas. El resto de las trombopatas congnitas, aunque pueden presentar una tendencia hemorrgica, muestran una expresividad clnica moderada/leve o incluso inexistente.

Coagulopatas congnitas
De todas las coagulopatas de carcter hereditario, las ms frecuentes y posiblemente mejor caracterizadas son las que tradicionalmente se han conocido como hemofilias, A y B, as como la enfermedad de von Willebrand. La hemofilia A es expresin de una anomala congnita del factor VIII de la coagulacin sangunea. La hemofilia B corresponde a un dficit del factor IX. La enfermedad de von Willebrand manifiesta una alteracin cuantitativa o cualitativa de una protena que tiene un papel preponderante en el mecanismo de adhesin plaquetaria al subendotelio vascular, conocida como FvW. Las hemofilias A y B presentan un patrn hereditario correspondiente al de un trastorno recesivo ligado al
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Diagnstico biolgico de las ditesis hemorrgicas

La informacin que se obtiene en la historia clnica es la de mayor valor para orientar el diagnstico de una ditesis hemorrgica, debiendo intentar establecer si el defecto es localizado o generalizado, congnito o adquirido, expresin de un trastorno del compartimento celular, plasmtico o mixto, as como intentar precisar la naturaleza y grado de la anomala. La confirmacin diagnstica quedar definida con la realizacin de las pruebas de hemostasia.

Trombopatas
El recuento plaquetario, el anlisis del frotis de sangre perifrica y el tiempo de hemorragia deben ser consideradas las primeras pruebas a realizar de forma rutinaria ante la sospecha de una anomala plaquetaria. El rango normal de plaquetas oscila entre 150400 x 109/l. Plaquetas por encima de 50 x 109/l no suelen dar manifestaciones hemorrgicas importantes. Por debajo de esta cifra el riesgo se incrementa, si bien es verdad que no existe una correlacin entre el nmero de plaquetas circulantes y las manifestaciones hemorrgicas. La deteccin de una trombopenia exige repetir el recuento con otro anticoagulante, como el citrato trisdico o la heparina, y examinar el frotis de sangre perifrica. De esta forma se descartar la pseudotrombocitopenia debida al cido etilendiaminotetractico (EDTA), anticoagulante que puede ocasionar aglutinacin plaquetaria in vitro. Esta circunstancia es responsable hasta del 2% de las trombopenias observadas en enfermos hospitalizados. El anlisis del frotis facilitar la identificacin de los agregados plaquetarios y tambin aquellos casos de plaquetas que tienen un volumen aumentado, como se da invariablemente en el sndrome de Bernard-Soulier y en un nmero amplio y poco caracterizado conocido como megatrombocitopenias. El tiempo de hemorragia, tambin conocido como tiempo de sangra, es una tcnica que exige estandarizacin y entrenamiento de la persona responsable de su realizacin. Debe llevarse a cabo de forma escrupulosa, siguiendo los criterios estrictos de los diferentes mtodos aceptados; si no es as, no tiene ningn valor diagnstico. En este sentido, bajo ningn motivo deben elegirse procedimientos ya desterrados de la prctica habitual en la realizacin del tiempo de hemorragia como son la puncin del lbulo de la oreja o en el pulpejo del dedo. Pese a todas las recomendaciones indicadas, el tiempo de sangra es un mtodo de difcil estandarizacin. Suele ser normal en las distintas coagulopatas; sin embargo, es una prueba que puede ser til en el diagnstico de alteraciones cualitativas plaquetarias y en la enfermedad de von Willebrand. Durante aos tambin se ha utilizado la prueba del torniquete para explorar la fragilidad vascular. Esta prueba debe considerarse en desuso, pues est muy limitada por su falta de especificidad y sensibilidad. La caracterizacin de las trombopatas congnitas exige la aplicacin de un procedimiento especfico de diagnstico, como es el estudio de la agregacin plaquetaria con diferen-

tes agonistas. La ausencia de agregacin plaquetaria a distintos inductores como el adenosindifosfato (ADP), adrenalina y colgeno es el rasgo que define a la tromboastenia de Glanzmann; mientras que el sndrome de Bernard-Soulier se caracteriza por la falta de aglutinacin a la ristocetina con niveles plasmticos normales de FvW. En la enfermedad de von Willebrand tambin existe una aglutinacin anormal a ristocetina, pero a diferencia del sndrome de Bernard-Soulier hay una alteracin adicional del FvW del plasma. Hace algunos aos se ha incorporado una nueva metodologa en un intento de facilitar el diagnstico de esos cuadros, como es la prueba de adhesin plaquetaria a filtros especficos recubiertos de protenas con capacidad adhesiva (PFA-100). Sin embargo, los resultados no han ratificado las expectativas generadas, y el PFA-100 solamente ha manifestado su mayor utilidad en el diagnstico de la enfermedad de von Willebrand. Los estudios de agregacin plaquetaria sern tambin tiles en la caracterizacin de otras trombopatas, como la enfermedad de almacenamiento plaquetario (storage pool disease [SPD]) donde la ausencia de segunda onda de agregacin plaquetaria utilizando como agonistas el ADP y la adrenalina es caracterstica de esa situacin, hecho que tambin se observa en ciertas trombopatas adquiridas como son las que se presentan en todas las personas que estn en tratamiento con cido acetilsaliclico. En los ltimos aos se han incorporado las tcnicas que identifican antgenos de superficie celular utilizando la citometra de flujo como herramientas diagnsticas rpidas, seguras y sencillas en la identificacin de pacientes con anomalas de receptores plaquetarios, como es el caso de la tromboastenia de Glanzmann y del sndrome de BernardSoulier. Adicionalmente, las tcnicas de citometra pueden identificar enfermedades de almacenamiento plaquetario usando la mepacrina como marcador de grnulos celulares. En estos casos, la microscopa electrnica es fundamental para establecer el diagnstico definitivo. En un captulo de esta monografa se abordan con ms detalle los diferentes aspectos clnico-biolgicos de las trombopatas.

Coagulopatas
Las pruebas rutinarias de coagulacin estn diseadas para detectar alguna anormalidad de uno o ms factores procoagulantes que participan en las vas enzimticas de la coagulacin sangunea. Como pruebas rutinarias se incluyen los tiempos de tromboplastina parcial activado (TTPA), protrombina y trombina (tabla 2). Una correcta realizacin e interpretacin de las pruebas de coagulacin exige una cuidadosa extraccin sangunea y la mezcla inmediata de la sangre con anticoagulante citrato en su correcta proporcin. Tiempo de tromboplastina parcial activado Se realiza aadiendo al plasma un activador de la fase de contacto que inicie la reaccin de la va intrnseca, como el caoln, en presencia de fosfolpidos y calcio. Esta prueba explorar toda la va intrnseca y la va final comn. Su valor normal no excluye una deficiencia de los factores VII y XIII.
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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (III)

Tiempo de protrombina Se realiza al aadir un extracto tisular (FT) de mamfero o bien recombinante, enriquecido con calcio, al plasma. La presencia de FT activar al FVII que a su vez activar al FX siguiendo la secuencia de la va final comn de la coagulacin sangunea. Un tiempo de protrombina anormal sugiere una deficiencia de alguno de los siguientes factores: VII, X, V, II o fibringeno. Dado que esos factores de coagulacin, a excepcin del factor V, tienen su sntesis preferentemente en hgado, el tiempo de protrombina es una prueba especialmente til y sencilla en la deteccin y seguimiento de cuadros de insuficiencia heptica (el factor V se afecta en la fase final de las hepatopatas y se usa para incluir al paciente en trasplante heptico). Tiempo de trombina Se realiza aadiendo al plasma directamente trombina. Su prolongacin detectar anomalas cuantitativas o cualitativas del fibringeno, o la existencia de sustancias que impiden la accin de la trombina sobre su sustrato, o bien un importante trastorno en la polimerizacin de la fibrina, como son los casos de la presencia de heparina o de productos de degradacin del fibringeno/fibrina, respectivamente. Dosificacin de los factores de coagulacin En muchas ocasiones, el dato necesario para diagnosticar un trastorno congnito de coagulacin es la dosificacin de la actividad funcional de los factores de coagulacin, bien por mtodos coagulomtricos o por sustratos cromognicos. Adicionalmente, la exclusin de anomalas moleculares en la mayor parte de las coagulopatas congnitas y en algunas adquiridas exige investigar el contenido antignico de la protena circulante, bien por mtodos de inmunoprecipitacin o de ELISA. La determinacin del tiempo de protrombina utilizando tromboplastina de distinta procedencia es de utilidad en la deteccin y caracterizacin de variantes moleculares del factor IX y VII. Dosificacin del factor von Willebrand El diagnstico correcto de la enfermedad de von Willebrand, adems de la realizacin de las pruebas rutinarias ya comentadas, exigir la dosificacin de la actividad funcional del factor VIII, el estudio de aglutinacin plaquetaria con ristocetina y la determinacin antignica y funcional del FvW. El estudio de la adhesin plaquetaria a unos filtros determinados en la prueba PFA-100 ayuda tambin al diagns-

tico. La caracterizacin definitiva del subtipo de enfermedad se realizar con la identificacin de la estructura multimrica del FvW, prueba que est disponible en determinados laboratorios de referencia. La identificacin de un inhibidor circulante en plasma se pone de manifiesto cuando el tiempo de tromboplastina parcial activado del enfermo no se corrige tras la adicin de plasma normal, tras un perodo de incubacin a 37 C durante una o dos horas. La deteccin de productos de degradacin del fibringeno/fibrina, junto con otros parmetros ya comentados, especialmente niveles de fibringeno, puede ser til en el estudio de la coagulacin intravascular diseminada o estados de hiperfibrinlisis. Por ltimo, debemos indicar que con el notable aumento de los procedimientos diagnsticos introducidos por la biologa molecular, una caracterizacin completa de las coagulopatas y trombopatas congnitas puede beneficiarse de esa metodologa, as como en la identificacin de familiares asintomticos portadores de la anomala.

Bibliografa recomendada

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