ENVEJECIMIENTO CELULAR.

Definición.

Es el proceso que se relaciona con el acortamiento excesivo de las extremidades del ADN,
(telómeros)

Los telómeros son los extremos de los cromosomas. Son regiones de ADN no codificante,
altamente repetitivas, cuya función principal es la estabilidad estructural de los cromosomas en
las células eucariotas, la división celular y el tiempo de vida de las estirpes celulares. Además
están involucradas en enfermedades tan importantes como el cáncer.

Telomerasa: es una enzima formada por un complejo proteína- acido ribonucleico con actividad
polimerasa que es producida en células germinales embrionarias que permiten el
alargamientote los telómeros, encargada de restituir la longitud del telómero haciendo copias
de la secuencia TTAGGG y AAUCCC.

Teorías sobre el envejecimiento.

La tabla 1 muestra algunas de las teorías mas utilizadas para explicar los cambios que se
producen durante el proceso del envejecimiento.

Debido a que el
envejecimiento se
manifiesta en un
gran número de
alteraciones a
cada nivel de
organización
biológica, es
probable que
todas estas
teorías (o al
menos algunas de
ellas) tengan algo
de razón, por lo
que
comentaremos
brevemente las más importantes. En cualquier caso en la actualidad las teorías que propongan
una causa única del envejecimiento (molecular, celular o fisiológica) están siendo abandonadas
en favor de "teorías integradoras" que combinan conceptos clásicos y modernos y dan una
explicación más satisfactoria del proceso del envejecimiento.

Teoría de las mutaciones somáticas

Esta teoría establece que el envejecimiento es debido a mutaciones aleatorias que ocurren en
las células post mitóticas, como resultado de la acción de mutágenos químicos, agentes
ionizantes. A favor de esta idea tenemos el hecho de que los animales sometidos a irradiación,
normalmente presentan un acortamiento de su vida media. En este sentido el periodo medio de
vida de una especie podría estar determinado por el tiempo que tardan sus miembros en
sucumbir a dosis letales de mutágenos.

El valor de esta teoría es limitado ya que no puede responder a fenómenos importantes como
por ejemplo:

• Explicar porqué algunos mutágenos químicos como el Clorambucil y el Metano

sulfonato no siempre acortan la vida
• Explicar porqué porque algunos animales, como la Drosophila, expuestos a altas dosis
de radiación viven más que los no tratados.
 • Explicar porqué muchas especies son bastante resistentes a las radiaciones y sin
embargo viven poco tiempo, mientras que especies radio sensibles presentan largas
vidas

Así pues esta teoría, aunque puede explicar algunas anormalidades que se presentan durante
el curso del envejecimiento, no puede considerarse como un mecanismo a nivel general.

Teoría del Uso o Desgaste (Wear and Tear)

Propone que las partes integrantes de los organismos se desgastan debido simplemente al uso
repetido. Esta teoría supone que la actividad normal de las células conlleva a una serie de
desordenes. Así por ejemplo puede ocurrir un daño en el DNA o en otros sistemas enzimáticos
como consecuencia de la acción de radicales libres, de un aumento de la temperatura.

Esta teoría permite explicar porqué los órganos adultos sufren una degeneración gradual con la
edad. Sin embargo es demasiado simplista al intentar igualar el desgaste biológico y físico. En
este sentido podemos encontrar ejemplos en los que el uso repetido no solamente no deteriora
las células y los organismos, sino todo lo contrario: por ejemplo el uso muscular repetido
(=gimnasia), fortalece los organismos, y el mantenimiento de una cierta actividad mental tiene
un efecto favorable sobre las funciones cognitivas en los sujetos de edad.

Teoría de la acumulación catastrófica de errores

Sugiere que la senescencia tisular es el resultado de la acumulación catastrófica de errores que

se autopropagan en la maquinaria biosintética de las células. Está teoría no permitiría explicar
como las células de las líneas germinales e incluso células somáticas ordinarias mantenidas en
condiciones adecuadas son capaces de proliferar indefinidamente.

• Las investigaciones más recientes sugieren que aunque se den alteraciones en la

síntesis de proteínas, no existe un fallo en la fidelidad del proceso de transmisión de la
información, sino más bien una disminución del aporte de energía (en forma de ATP)
necesario para la síntesis.

Teoría de la regulación genética del envejecimiento

Propone que el mecanismo del envejecimiento es análogo al de la diferenciación y desarrollo.

Antes de exponerla conviene recordar dos importantes características de los individuos en el
contexto del desarrollo:

• La regulación genética del

desarrollo esta
ampliamente aceptada. De
acuerdo con esta teoría, la
diferenciación celular
ocurre por la expresión
secuencial de diferentes
genes.

• La vida media de cada

especie parase estar
determinada
genéticamente (tabla 2).
Esta teoría del control genético de la longevidad no es totalmente aceptada. Hasta ahora no se
han encontrado (aunque se han buscado exhaustivamente) genes que controlen
específicamente la duración de la vida, sin embargo es bien conocido que un buen número de
células tumorales o aquellas en las que se introduce un oncógeno vírico o celular son
inmortales. Por ejemplo la introducción en fibroblastos embrionarios de roedores del virus SV40
conduce a su inmortalización. Parece ser que en este proceso, se halla implicado el antígeno
LT (larte T antigen), lo que se ha observado a través del virus allel tsA58, agente termosensible
del gen.

Esta hipótesis también mantiene que el envejecimiento es una consecuencia propia de la

diferenciación, ligada al acumulo durante la evolución de genes deletéreos de acción tardía,
que provocarían la desconexión irreversible de los procesos de síntesis. De esta forma, la
limitación de la vida puede ser, en sí misma, una adaptación al medio ambiente, que da al
organismo un mecanismo destructor en forma de genes autodestructores o de genes
desconectores de los procesos de síntesis y que constituye una fase más del desarrollo:
morfogénesis y diferenciación, madurez y envejecimiento, todos ellos codificados
genéticamente. En este sentido, la fusión de células jóvenes, con viejas, formando células
heterocariotas, o la inyección a células jóvenes de mRNA procedente de células viejas, frena su
disposición para la mitosis, inhibiendo la síntesis de DNA en los núcleos jóvenes. Este efecto se
debe a un factor que difunde de las células viejas y que parece ser la misma proteína que
previene a las células de entrar en nuevos ciclos mitóticos. A su vez, el análisis del DNA de los
fibroblastos viejos ha puesto en evidencia que los genes senescentes muestran algunos
cambios como metilaciones, reorganizaciones o amplificaciones. En todo este proceso podrían
participar la activación de oncogenes o la inactivación de antioncogenes.

Teoría de la pérdida o inactivación del DNA nuclear o Mitocondrial.

Existe la posibilidad de que, aunque no se produzcan errores o mutaciones en los mecanismos

de información genética, con el paso del tiempo se alteren las moléculas del DNA nuclear a
causa de reacciones no programadas que conduzcan a su inactivación. Sin embargo los datos
experimentales no apoyan esta hipótesis, ya que las propiedades físico-químicas del DNA
nuclear parecen ser idénticas en las células de los animales jóvenes y viejos.

Otro grupo de autores mantienen que no es el genoma nuclear sino el mitocondrial el blanco
inicial de la desorganización que ocurre durante el proceso del envejecimiento. La especial
vulnerabilidad del DNA mitocondrial (que conlleva a su total desaparición en algunos tipos de
células) se debe fundamentalmente a:

• La localización del DNA mitocondrial en las proximidades de la membrana mitocondrial

interna, donde se liberan grandes cantidades de peróxidos reactivos.

• El DNA mitocondrial no posee ni histonas ni mecanismos de reparación con el DNA

nuclear.

Fig. 1. Localización del genoma mitocondrial

Teoría de los radicales libres.

Los datos experimentales parecen sugerir (al menos en Drosophila y nemátodos) que el
aumento en la duración de la vida esta en relación con una cierta depresión del metabolismo.
Esto apoya las ideas sobre el papel desorganizador que juegan los radicales de oxígeno que se
liberan durante la respiración mitocondrial.

Aproximadamente el 1% del O2 utilizado en las mitocondrias es transformado en radicales

superóxido (O2-), de forma que aproximadamente se producen 107 moléculas de O2- por
mitocondria y día. Este radical es altamente tóxico y aunque es detoxificado por la enzima
mitocondrial superoxido dismutasa, este mecanismo no es perfecto puesto que produce H2O2.
A su vez el H2O2 (que no es totalmente eliminada por la catalasa y las peroxidasas
intramitocondriales) reacciona con los radicales superoxido para producir hidroxilo (OH-). Este
hidroxilo, junto a las moléculas de O2 (también liberadas en la cadena respiratoria) puede llegar
a producir la peroxidación de los lípidos de las membranas mitocondriales y por tanto inducir
alteraciones en la función de estos orgánulos.

Otras teorías

Aparte de las comentadas anteriormente existen otras teorías que pretenden explicar los
cambios que se producen durante el envejecimiento. Entre estas teorías están:

• La Peroxidación de las membranas celulares, que causa alteraciones en la fluidez de

las membranas, lo cual conlleva a alteraciones en la función celular
• Alteraciones en la biosíntesis de proteínas (en la transcripción del DNA, en la traslación
del mensajes de los mRNA, ...)

Teoría Integradora: Desgaste metabólico, Diferenciación celular y Radicales libres.

Unos de los conceptos clásicos sobre las causas del envejecimiento es la teoría del desgaste
de las células somáticas como consecuencia de su trabajo fisiológico. Una versión más
moderna, expresada en lenguaje bioquímico, es la teoría de la toxicidad residual del oxígeno
según la cual el envejecimiento tiene lugar a una ligera insuficiencia de las defensas contra la
toxicidad del oxígeno y los radicales libres. Las teorías de PEARL que sostienen que la
intensidad del metabolismo aerobio controla el ritmo de la desorganización senil, están de
acuerdo con la observación de que en las células viejas se da una disminución de las
mitocondrias (que son los orgánulos donde se liberan la mayor parte de los radicales libres de
oxígeno).

Un fallo en las teorías sobre el

oxígeno y las radicales libres,
tal y como fueron enunciadas
originalmente, es que no
explican porque una gran
cantidad de células como las
espermatogonias del tejido
testicular y las células de las
criptas de Lieberkhún del
intestino evitan el ataque de
los radicales libre y gozan de
aparente inmortalidad. Además
los radicales libres no siempre
son nocivos, sino que
desempeñan un importante
papel biológico en procesos
tales como la detoxificación
microsomal y la fagocitosis.
Fig. 2. Cascada de sucesos que contribuyen a la muerte celular en función del tiempo y
relación de sus posibles causas (Modificado de Ruiz Torres, 1995)

La reconciliación de todas estas teorías puede encontrarse en los conceptos de Weisman y

Minot sobre el nexo entre el envejecimiento y la diferenciación celular. Así estos autores
mantienen que la causa fundamental el envejecimiento radica en los procesos de diferenciación
celular, que conllevan una perdida del potencial regenerador. Según Weismann los animales
multicelulares que derivaron de los organismos unicelulares e inmortales perdieron su
capacidad de vivir para siempre debido al principio de división del trabajo que produjo células
especializadas destinadas al apoyo de las células encargadas de la reproducción. Esta ideas
están avaladas por los estudios de Microscopía Electrónica que demuestran que las células
capaces de dividirse no sufren degeneración ultraestructural al envejecer los organismos que
las contienen. También se confirman por la observación de que incluso in vitro, los fibroblastos
han de pasar por un proceso de diferenciación antes de que se inicie la involución senil.

Las investigaciones teóricas y experimentales apoyan el concepto de que en las células

diferenciadas irreversiblemente (por ejemplo las neuronas humanas) el conflicto entre la
desorganización mitocondrial inducida por los radicales de oxígeno, y la protección antioxidante
de este orgánulo se resuelve a favor de una progresiva desorganización estructural y
bioquímica. Estas alteraciones que dificultan la síntesis intramitocondrial de ATP resultan en los
altos niveles de O2 que se liberan en la cadena respiratoria de las células diferenciadas. La
Figura tal muestra una explicación lógica del envejecimiento de los organismos basada en la
aplicación del método de análisis de sistemas. Los procesos que ocurren a nivel molecular se
indican a la izquierda, mientras que los efectos a niveles más evidentes se presentan a la
derecha.

Según esta teoría no habría envejecimiento mitocondrial en las células que no han perdido la
capacidad mitótica, debido a que estas mitocondrias están protegidas por un mecanismo
rejuvenecedor de gran eficacia que es la frecuente renovación de macromoléculas (incluidos
los lípidos estructurales y las proteínas hidrofóbicas de la membrana mitocondrial interna). Esta
renovación se produciría fundamentalmente a través del proceso de división mitocondrial que
tiene lugar durante la mitosis. Por el contrario en las células diferenciadas, el recambio de los
componentes de las membranas mitocondriales es
mucho más lento y por lo tanto estas membranas son
más vulnerables a la desorganización y a la
degradación lisosomal. Esto conllevaría a la aparición
de cantidades crecientes de mitocondrias
degeneradas, que se manifiestan
ultraestructuralmente como gránulos de lipofucina.

La lipofucina o pigmento del envejecimiento se

acumula con el paso del tiempo en las células
diferenciadas. Gran parte de estos orgánulos
proceden de mitocondrias que han sido objeto de
alteración peroxidativa y subsiguiente digestión por
lisosomas, por lo cual las células que contienen
cantidades elevadas de lipofucina probablemente
poseen una disminución de su capacidad
bioenergética. Este daño mitocondrial da lugar a una disminución de la cantidad disponible de
energía (en forma de ATP) que ocasiona alteraciones secundarias en el resto de orgánulos
células.

Gránulos de lipofucina en neuronas (flechas)

En esencia esta hipótesis mantiene que a causa del ambiente mutagénico y la relativa
desprotección del genoma mitocondrial, el envejecimiento surge debido a una gradual perdida
del contenido mitocondrial, lo cual conllevaría a la desorganización del resto de organelas y a
cambios bioenergéticos y fisiológicos a nivel celular y de los organismos, que se traducirían en
la disminución de la resistencia al estrés que caracteriza al envejecimiento.
Cambios celulares que acompañan al envejecimiento.

Durante el proceso del envejecimiento se producen a nivel celular una serie de cambios
morfológicos y fisiológicos. Algunos de estos cambios se presentan en la tabla 3.

Fig. 5

MUERTE CÈLULAR

Definición:

En primer lugar debemos diferenciar la muerte celular de la muerte del individuo. Así, por
ejemplo, debemos decir que constantemente tenemos células en nuestro organismo que se
están muriendo, pero no por eso el individuo muere. También hay que decir que la muerte es
un proceso. Por tanto, la célula en fase de muerte va perdiendo algunas de sus funciones hasta
que se muere.

Debemos diferenciar entre dos tipos de muerte: necrosis y apoptosis. La necrosis es la muerte
celular resultado de una inflamación (por falta de oxígeno, por agentes externos como el calor,
frío,...). En cambio, la apoptosis (descubierta no hace mucho tiempo) es la muerte celular
programada, es decir, la célula se "suicida" ya que activa una serie de proteínas (caspasas
sobretodo) que la autodestruyen.

Características de las lesiones celulares reversibles

 • Pérdida de ATP que disminuye la actividad ATP-asa en la membrana
• Hinchazón celular aguda (pérdida del control de volumen)
• Aumento de la velocidad de la glicólisis para compensar la pérdida de ATP
• Desprendimiento de los ribosomas del retículo endoplásmico rugoso
• Permeabilidad incrementada de la membrana y disminución de la actividad mitocondrial
que resulta en el ampollamiento de la superficie celular
• Mitocondrias normales, ligeramente hinchados o condensados

Características de las lesiones irreversibles

• Vacuolización severa de las mitocondrias

• Daño masivo de la membrana celular
• Crecimiento de los lisosomas
• Entrada de calcio y activación de las proteasas y fosfatasas
• Pérdida continua de proteínas coenzimas y ARN
• Eosinofilia que produce rompimiento de lisosomas
• Picnosis (condensación nuclear con agregación de cromatina)
• Cariólisis (destrucción de cromatina)
• Carirrexis (fragmentación nuclear)
• Digestión enzimática del citoplasma y núcleo, fuga de compuestos intracelulares y
entrada de macromoléculas extracelulares

La necrosis

Puede definirse como la muerte celular patológica reconocible por los signos morfológicos de la
necrofanerosis. Estos son: en el citoplasma, hipereosinofilia y pérdida de la estructura normal;
en el núcleo, picnosis, cariolisis o cariorrexis. La picnosis es la retracción del núcleo con
condensación de la cromatina; la cariolisis, la disolución del núcleo; la cariorrexis, la
fragmentación del núcleo en trozos con cromatina condensada. Las alteraciones del citoplasma
y núcleo son coexistentes. La picnosis, cariolisis y cariorrexis no constituyen etapas de la
alteración nuclear; representan, aparentemente, formas distintas de reacción. En esta definición
se destacan dos ideas: por una parte, el carácter patológico de la necrosis como la
manifestación más grave de enfermedad a nivel celular; por otra, la base morfológica, dada por
los signos de la necrofanerosis, en el reconocimiento de la necrosis.

La primera idea excluye de la necrosis toda muerte celular que no sea manifestación de
enfermedad, es decir la apoptosis que ocurre en la muerte celular normal en los tejidos lábiles,
es decir, en los que están sometidos normalmente a un recambio de células, como los
eritrocitos, las células epidérmicas, las células de los epitelios respiratorio y digestivo, etcétera.
Se excluye también la muerte celular dentro del proceso de remodelación de órganos en
desarrollo. No abarca tampoco la muerte celular que ocurre en el organismo muerto, como
fenómeno cadavérico. No comprende, por último, la muerte de células separadas del
organismo y producida por la acción de líquidos fijadores, pues dicha muerte no es
manifestación de enfermedad.

La segunda idea excluye de la necrosis otras formas de muerte celular patológica o apoptosis
asociada a condiciones patológicas, que no se manifiestan en los signos de la necrofanerosis,
así por ejemplo, la muerte celular por la que puede producirse una atrofia numérica.

Necrobiosis

Se llama necrobiosis el proceso celular que media entre el momento en que la célula muere y
el momento en que se presenta la necrofanerosis. Durante este periodo la célula no muestra
alteraciones a la microscopía corriente; con este método de examen la necrobiosis dura 6 a 8
horas. Con el microscopio de fase contrastada pueden verse algunas alteraciones nucleares a
las 2 horas de ocurrida la muerte celular y a las 4 horas: núcleo granular y núcleo con halo
brillante, respectivamente. Con el microscopio electrónico se encuentran las primeras
alteraciones consideradas irreversibles entre 1 y 2 horas después de iniciada una isquemia
experimental en el epitelio hepático y tubular renal y de 20 a 60 minutos en las fibras
miocárdicas, esto es muy poco antes del momento en que parece ocurrir la muerte celular (60
minutos en los epitelios indicados, 30 minutos en fibras miocárdicas). El concepto de
necrobiosis, sin embargo, nació del estudio con microscopía de luz.

Necrofanerosis

Los signos de necrofanerosis están definidos claramente con microscopía de luz, se presentan,
por lo general, no antes de 6 horas de ocurrida la muerte celular y pueden persistir días o
semanas e incluso meses. En neuronas necróticas del hombre los primeros signos de la fase
siguiente, la necrolisis, se observan en el núcleo a los 5 días de ocurrida la muerte celular.

Necrolisis

Se denomina necrolisis el proceso de desintegración y disolución de la célula necrótica,

proceso que en ciertas condiciones se acompaña de infiltración de células polinucleares y
remoción de los detritus celulares por macrófagos.

Genesis Causal

Los factores que pueden producir necrosis son de naturaleza tan variada como los indicados en
la etiología general. Dos son sin embargo los que se han usado más frecuentemente para
comprender la patogenia de la necrosis: la hipoxia por isquemia y ciertos factores tóxicos como
las radiaciones ionizantes.

Patogenia

a. Necrosis por hipoxia

En este modelo la alteración primaria en la célula se produce en las mitocondrias, en las que se
frena la oxidación fosforilativa y disminuye así la producción de ATP. El descenso de ATP tiene
fundamentalmente dos consecuencias: puesta en marcha de la glicolisis (anaeróbica) y
detención de los procesos activos que requieren ATP. La glicolisis lleva a un rápido consumo
del glicógeno, acumulación del ácido láctico y descenso del pH, al que se atribuye la
condensación de la cromatina nuclear. Los procesos activos que se detienen son tres: bomba
de sodio, agregación de los polirribosomas junto a la membrana del retículo endoplasmático y
captación de calcio en las mitocondrias. Así, se producen entrada de agua y sodio a la célula y
dispersión de los polirribosomas. La célula y las mitocondrias aparecen hinchadas; los gránulos
mitocondriales desaparecen; el retículo endoplasmático se halla dilatado; los polirribosomas
dispersos. Estas alteraciones son reversibles y se desarrollan en los primeros 15 minutos de
hipoxia. Alrededor de los 20 minutos se producen cristolisis y aparecen floculaciones de la
matriz de las mitocondrias, que indican aparentemente lesión irreversible de la célula. Estas
floculaciones parecen corresponder a proteínas desnaturalizadas. No está aclarado
exactamente por qué se produce esta alteración.

Normalmente la concentración de iones de calcio en el líquido extracelular es muy superior a la

concentración de ese elemento en el citosol: los valores respectivos son del orden de 10-3 y
10-7M. En condiciones normales, las mitocondrias captan iones de calcio cuando tiende a subir
la concentración en el citosol. La concentración dentro de las mitocondrias es del orden de 10-
5M. Cuando el descenso de ATP es acentuado, se produce salida de iones de calcio de las
mitocondrias al citosol, lo que activa las fosfolipasas y proteasas, que actúan entonces sobre la
membrana celular, el citoesqueleto y la membrana de los organelos, y producen rupturas de
membranas y filamentos. Las rupturas de la membrana celular indican también daño celular
irreversible y permiten gran aflujo de iones de calcio al citosol, la lesión de la membrana
mitocondrial hace que el flujo de iones de calcio inunde también las mitocondrias: así se
produce la mineralización mitocondrial. La lesión de la membrana lisosomal permite la salida de
las enzimas lisosomales, con lo que se produce la autodigestión (autólisis).

b. Necrosis por radiación

En este modelo la noxa corresponde a radicales libres producidos por la radiación ionizante. La
lesión primaria se produce en la membrana celular. Las alteraciones que siguen son similares a
las de las últimas fases de la necrosis por hipoxia, fases en que la entrada de iones de calcio al
citosol, la activación de las enzimas y las lesiones de las membranas celulares desempeñan el
papel principal. Las lesiones mitocondriales se producen tardíamente en comparación con la
necrosis por hipoxia. Entre otras noxas que actúan de manera similar a las radiaciones
ionizantes, está el tetracloruro de carbono.

c. Necrosis de reperfusión

En este modelo estudiado en la isquemia experimental del miocardio y de particular importancia

en la patología humana, a diferencia de la necrosis por hipoxia, la necrosis se produce no
durante isquemia, sino cuando se la interrumpe reperfundiendo sangre. Se trata de una
isquemia prolongada, pero transitoria, de unos 20 minutos, es decir, que alcanza a producir
floculaciones de la matriz mitocondrial. Al reperfundir el tejido en este estado, el fenómeno se
manifiesta característicamente por bandas de contracción que comprenden varios sarcómeros
y que se alternan con bandas de rarefacción, en las que las miofibrillas aparecen rotas y las
mitocondrias desplazadas en acúmulos. En las bandas de contracción, en cambio, el material
filamentoso aparece disgregado y aglutinado. Se cree que al final del período de isquemia se
producen alteraciones celulares tales que hacen reaccionar anormalmente a la célula frente a
la reperfusión con la producción de altas cantidades de radicales libres, que, en comparación
con la necrosis hipóxica por isquemia mantenida, alteran precozmente la membrana celular y el
citoesqueleto con rápida mineralización de las mitocondrias. En este modelo se superponen así
los mecanismos de los dos modelos antes descritos.

Formas de Necrosis

a. Necrosis de coagulación

La zona necrótica, cuando ya hay necrofanerosis, aparece tumefacta, amarillenta; en los

infartos, carece de la estructura normal. Si la necrosis es extensa, aunque no corresponda a un
infarto, puede haber destrucción de la trama fibrilar, como sucede en las necrosis masivas del
hígado. Al microscopio, las células comprometidas presentan los signos típicos de la
necrofanerosis. En general, se reconoce la estructura del órgano por las siluetas de las células
y fibras. Se habla de una necrosis estructurada. El proceso necrolítico se desarrolla lentamente;
si la necrosis es extensa, se produce un proceso reparativo que deja una cicatriz. Si es
pequeña y afecta sólo el parénquima, se colapsa la trama fribilar. La necrosis de coagulación
tiene dos variantes: la necrosis de caseificación y la necrosis cérea o de Zenker.

Necrosis de caseificación. Ella presenta una superficie de corte homogénea, blanquecino

amarillenta, con un aspecto similar al queso (mantecoso). Ocurre con mayor frecuencia en la
tuberculosis, en la forma exudativo-caseosa, en la que primero se produce un exudado, que se
caseifica junto con el tejido inflamado. En la necrosis de caseificación constantemente se
necrosan las células y se destruye la trama fribilar; las más resistentes a esta destrucción son
las fibras elásticas. Al microscopio el tejido comprometido aparece como una masa eosinófila
en la que, en general, las siluetas de las estructuras son confusas; se habla por eso de una
"necrosis no estructurada". Los caracteres particulares de la necrosis de caseificación se deben
a ciertas substancias grasas, que en el bacilo tuberculoso corresponden a lipopolisacáridos. La
caseificación puede producirse también en otras inflamaciones, como en la sífilis y en el
carcinoma de células renales, llamado también hipernefroma, que contiene substancias grasas.
Necrosis cérea. Zenker describió esta lesión en los músculos abdominales en la fiebre tifoidea,
en la que se presenta especialmente en las porciones inferiores de los músculos rectos. El
aspecto macroscópico es similar al de la cera: focos amarillo-verdosos, opacos, homogéneos.
La lesión puede verse en la musculatura esquelética en otras enfermedades infecciosas. Al
microscopio el sarcoplasma muestra una fuerte hipereosinofilia. Por extensión se ha descrito
una necrosis cérea en el miocardio, donde las fibras comprometidas presentan un aspecto
microscópico similar. En ocasiones las masas hipereosinófilas del sarcoplasma no se
acompañan de alteraciones del núcleo; en estos casos no se trata de una necrosis; se habla
entonces de coagulación del sarcoplasma o degeneración cérea o de Zenker.

b. Necrosis de colicuación

La necrosis de colicuación se presenta casi exclusivamente en el sistema nervioso central, con

mayor frecuencia en infartos cerebrales, en que es más manifiesta en la substancia blanca;
puede ocurrir también en el páncreas como componente de pancreatitis necróticas. Está
condicionada en particular por características del tejido comprometido. No se trata de una
forma esencialmente diferente de la necrosis de coagulación, se trata, en particular, de una
necrosis con rápida e intensa necrolisis producida por una intensa actividad enzimática. Ello se
manifiesta macroscópicamente en la transformación de la zona comprometida en una cavidad,
en cuyos bordes se aprecia al microscopio una intensa actividad macrofágica. En el cerebro las
zonas de cavitación comienzan a producirse en la tercera semana de evolución de un infarto;
los macrófagos, que corresponden a la microglía, aparecen a los cuatro días de evolución.
Ellos contienen material graso producto de la desintegración de la mielina, en forma de gotitas
y gránulos, por lo que esos macrófagos reciben el nombre de "corpúsculos gránulo-adiposos";
suelen contener además, hemosiderina, producto de la degradación de la hemoglobina
fagocitada.

Los caracteres particulares de la necrosis de colicuación en el tejido nervioso, especialmente

de la substancia blanca, se explican por su pobre contenido en proteínas y su alto contenido en
substancias grasas. Se sabe que en la necrosis de coagulación el pH, después de descender
bajo lo normal, sube y se mantiene sobre siete durante la necrofanerosis; debido a esta
alcalinidad la actividad enzimática es baja, y el material necrótico, de alto contenido proteico, es
lisado lentamente. En la necrosis de colicuación el pH se mantiene ácido, lo que favorece la
actividad enzimática. El medio ácido se explica por la liberación de ácidos grasos producidos
en la desintegración de la mielina. En el páncreas, la necrosis de colicuación se explica por el
alto contenido en enzimas proteolíticas de éste órgano.

El páncreas también tiene un alto contenido en lipasas, que, al necrosarse las células, se
liberan y actúan sobre el tejido adiposo vecino: se produce una adiponecrosis (mal llamada
"necrosis grasa"). En la adiponecrosis se lisan los triglicéridos y se liberan grandes cantidades
de ácidos grasos; se producen así jabones de calcio lo que da un aspecto finamente granular
basófilo a los focos necróticos.

En algunos procesos séptico-toxémicos, en algunos casos de hipoxia y en algunas

inflamaciones, se producen en el miocardio focos microscópicos de miolisis del parénquima
con conservación de la membrana basal de las fibras comprometidas. El intersticio tampoco se
compromete. La lesión no se da a nivel macroscópico. Se trata también de una necrosis con
rápida necrolisis; los mecanismos patogenéticos no se conocen.

Patogenéticamente hay dos formas distintas de gangrena: la isquémica y la infecciosa.

a. Gangrena isquémica

Se produce en la piel y tejidos blandos subyacentes, con mayor frecuencia en las extremidades
inferiores debido a obstrucción arterioesclerótica. La necrosis se produce por la isquemia y
sobre el tejido necrótico actúan secundariamente los gérmenes saprófitos de la piel. Según
cuáles sean las condiciones del tejido comprometido, se produce una gangrena isquémica seca
o húmeda.
Gangrena seca. En esta forma la evaporación del agua produce rápidamente una desecación
de la piel comprometida, que se transforma en una lámina acartonada, pardo negruzca, seca.
El territorio comprometido queda bien demarcado, los gérmenes no penetran en la profundidad,
no se produce intoxicación del organismo.

Gangrena húmeda. Especialmente cuando hay edema o la piel está húmeda, los gérmenes
penetran en los tejidos subyacentes, donde proliferan y dan origen a un estado tóxico; el
territorio comprometido, pardo verduzco, no queda bien delimitado.

b. Gangrena infecciosa

En esta forma la necrosis y la gangrena son producidas por gérmenes; gérmenes anaeróbicos
que actúan sobre tejidos ya desvitalizados generalmente por una inflamación. Esta forma de
gangrena se observa en las vísceras, en que el territorio comprometido aparece reblandecido,
friable, en forma de colgajos, a veces con burbujas de gas producido por los gérmenes. La
gangrena infecciosa es altamente tóxica, se la encuentra como complicación de
bronconeumonías o pneumonías, apendicitis, colecistitis, metritis y otras inflamaciones.

Necrosis Electiva Parenquimatosa

Frente a las noxas más comunes, en especial, a la hipoxia, el parénquima de un órgano sufre
una necrosis antes que las células del estroma y antes que se produzca una destrucción de la
trama fibrilar. Se habla de una necrosis electiva del parénquima, en que se manifiesta la
vulnerabilidad selectiva del parénquima. Esta necrosis se da como necrosis celular aislada o de
pequeños grupos. La necrosis electiva del parénquima es una lesión frecuente, que las más de
las veces se produce por hipoxia o acción tóxica. La hipoxia, con frecuencia, se debe a un
shock o a una isquemia.

Apoptosis

Es una definición muy amplia, la apoptosis se pude considerar como una muerte celular
“programada”. Es un hecho normal en el que una secuencia organizada de fenómenos conduce
a la muerte de la célula. La muerte por apoptosis es un proceso limpio y ordenado
caracterizado por el encogimiento general del volumen de la célula y su núcleo, pérdida de
adhesión a las células contiguas, formación de vesículas en la superficie celular, deisección de
la cromatina en pequeños fragmentos y englobamiento rápido del “cadáver” por fagocitosis.

En casi cualquier parte donde se busque el cuerpo tiene células indeseables y marcadas para
la eliminación. Por ejemplo, durante el desarrollo embrionario las neuronas crecen a partir del
sistema nervioso central para inervar órganos que se encuentran en la perfiferis del cuerpo. Por
lo general, crecen muchas mas neuronas de las necesarias para la inervación normal. Las
neuronas que llegan a su destino reciben una señal del tejido blanco que les permite sobrevivir.
Las neuronas que no encuentran el camino hacia el tejido blanco no reciben la señal de
supervivencia y al final se eliminan por apoptosis. Los linfocitos T son células del sistema
inmunológico que reconocen y destruyen a las células blanco anormales o infectadas con
patógenos. Estas células blanco se reconocen por receptores específicos que se encuentran
en la superficie de los linfocitos T. Durante el desarrollo embrionario se producen linfocitos T
que tienen recpetores capaces de unirse con firmeza a las proteínas presentes en las superficie
de las células normales dentro del cuerpo. Los linfocitos T que tienen esta peligrosa capacidad
se eliminan por apoptosis. La apoptosis también participa en la eliminación de células que
sufrieron daño genómico irreparable. Esto es importante porque el daño a la copia genética
puede derivar en la división celular no regulada y desarrollo de cáncer. Por último la apoptosis
parece participar en enfermedades neurodegenerativas como las de Alzheimer, Parkinson y
Huntington. La eliminación de neuronas escenciales durante la progresión de la afección
conduce a la pérdida de memoria o la coordinación motora. Estos ejemplos muestran que la
apoptosis es importante para mantener la homeostasis en los organismos multicelulares y que
la falla de la regulación de la apoptosis puede ocasionar daños graves al organismo.
La apoptosis no presenta las fases de necrobiosis, necrofanerosis y necrolisis. Los signos
morfológicos de la apoptosis son muy semejantes a los de la necrofanerosis. En la apoptosis
las alteraciones nucleares representan los cambios más significativos e importantes de la célula
muerta y los organelos permanecen inalterados incluso hasta la fase en que aparecen los
cuerpos apoptóticos. En la apoptosis destacan las alteraciones morofológicas del núcleo frente
a las del citoplasma, a la inversa de lo que ocurre en la necrosis en general. A diferencia de la
apoptosis, la necrosis es una forma de muerte celular que resulta de un proceso pasivo,
accidental y que es consecuencia de la destrucción progresiva de la estructura con alteración
definitiva de la función normal en un daño irreversible; este daño está desencadenado por
cambios ambientales como la isquemia, temperaturas extremas y traumatismos mecánicos.

La apoptosis se ha conocido con otros nombres: cuerpos de Councilman (hígado), cuerpos

cariolíticos (criptas intestinales), cuerpos tingibles (ganglio linfático), cuerpos de Civatte (piel),
cuerpos hematoxilínicos (varios)

Al microscopio de luz, las células apoptóticas se observan como células pequeñas,

hipereosinófilas, de citoplasma redondeado u oval con o sin material nuclear basófilo. El
citoplasma en fases más avanzadas aparece fragmentado, que varían de tamaño
considerablemente. La cromatina aparece como masas hiperbasóflas, densas. La fagocitosis
de los cuerpos apoptóticos no induce a los macrófagos para que estimulen una respuesta
inflamatoria.

Al microscopio electrónico, en la fase temprana hay condensación de la cromatina, para formar

masas crescénticas uniformemente densas, delimitadas; el nucleólo presenta disposición
periférica de la cromatina con formación de gránulos osmiofílicos hacia el centro del núcleo; el
núcleo fibrilar proteico forma una masa granular compacta usualmente adosada a la superficie
interna de la cromatina condensada. Los desmosomas aparecen desestructurados y
estructuras de superficie como microvellosidades están desorganizadas. El volumen celular
está disminuido y la densidad celular aumentada, los organelos citoplasmáticos aparecen
compactos y la silueta de la célula (citoplasma y núcleo) está convoluta (figura 2.26).

En la fase avanzada el núcleo se observa fragmentado y con condesación de la cromatina.

En el citoplasma hay agregación de filamentos intermedios, formación de grumos de proteínas

ribosomales, agrupación concéntrica de retículo endoplásmico rugoso, las células con
abundante citoplasma forman prolongaciones muy prominentes. Finalmente éstas se separan
para formar los fragmentos denominados cuerpos apoptóticos. In vivo, estos cuerpos son
rápidamente fagocitados por células epiteliales adyacentes, fagocitos mononucleares e incluso
células neoplásicas. Esta fagocitosis y degradación rápida pueden explicar la ausencia de
inflamación en este fenómeno. Esta secuencia de alteraciones ocurre muy rápidamente: la
retracción citoplasmática y la aparición de prolongaciones sucede en minutos y los cuerpos
apoptóticos son digeridos en algunas horas.

La fragmentación rápida y regular del ADN es característica. Hay fragmentación inicialmente en

trozos de 300 pares de bases y luego de 50 pares de bases con división del ADN
internucleosomal de doble hebra. Esto origina fragmentos de 186 pares de bases y múltiplos de
ellos (multímeros), lo cual se observa en electroforesis en gel de agarosa como el llamado
"patrón en escalera". La fragmentación se produce por activación de endonucleasas
dependientes de calcio. Muchos de los cambios celulares se atribuyen a la acción de enzima
convertidora de interleuquina 1b y granzima B. La transglutaminasa tisular produce agregados
proteicos subplasmalemales, que evitan la liberación de enzimas intracelulares particularmente
dañinas.

Los genes que participan en el control de la apoptosis son p53, c-myc y bcl-2.

El aumento de la proteína p53 se asocia a una detención del ciclo celular favoreciendo la
reparación de ADN dañado, que de no ser posible termina con la eliminación de la célula. c-
myc induce apoptosis y aunque hay expresión aumentada, ésta pareciera no ser esencial para
desencadenar por sí sola apoptosis. La expresión de bcl-2 confiere resistencia de las células a
la apoptosis y así promueve la sobrevivencia celular y por lo tanto favorece las mutaciones y la
transformación neoplásica.

Apoptosis ocurre en desarrollo normal, diferenciación celular terminal, recambio celular normal
en tejido adultos, pérdida celular cíclica en tejido maduros, involución, atrofia patológica en
tejidos hormono-dependientes y obstrucción mecánica, y regresión de hiperplasia, inmunidad
celular, neoplasia, quimioterpia y toxinas. Se ha hablado de muerte celular programada. Esto se
debe a que algunas células aparecen como programadas a morir en un cierto momento como
parte de la función o desarrollo normal de los tejidos. Por ejemplo, el desarrollo embrionario
(delección de órganos transitorios, conformación de órganos como en metamorfosis, fusión de
fisuras y surcos como el paladar, etc), recambio celular normal como en epidermis y
maduración normal de células como linfocitos en centros germinales de linfonodos.

Como ejemplo de funciones fisiológicas normales de la apoptosis podemos mencionar la

regresión del útero después del parto, la inmunoeliminación de células y la muerte de cada
célula nerviosas en el desarrollo si no se establecen contactos axonales. La apoptosis
implicada en enfermedades y en lesiones inducidas químicamente. Se presenta apoptosis
insuficiente en el desarrollo de linfoma folicular y se piensa que en el SIDA, la esclerosis lateral
amiotrófica y en las lesiones por inducidas por isquemia/perfusión se presenta apoptosis
excesiva.

Tabla 5.A.- Diferencias Morfológicas entre Necrosis y Apoptosis.

Necrosis Apoptosis
La célula completa Inflamación Condensación
Núcleo Picnosis Creciente
Cariólisis
Cariorrexis
Organelos Degeneración Intactos
Degeneración celular Ruptura Cuerpos apópticos
Inmunorespuesta Inflamación aguda Ninguna

Bibliografía:

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