TX HBP

Tratamientos mdicos consolidados en hiperplasia b e n i g n a de pr s t a t a
Gregory B. Auffenberg, MD, Brian T. Helfand, MD, PhD, Kevin T. McVary, MD, FACS
PALABRAS CLAVE
Hiperplasia benigna de prstata Inhibidores de la 5a-reductasa Alfabloqueantes Anticolinrgicos Fitoterapia
Department of Urology, Feinberg School of Medicine, Northwestern University, 303 East Chicago Avenue, Tarry 16-703, Chicago, IL 60611-3008, USA T Autor para correspondencia. Direccin electrnica: k-mcvary@northwestern.edu (K.T. McVary). Urol Clin N Am 36 (2009) 443459 2010. Elsevier Espaa, S.L. Reservados todos los derechos.
clinicasdenorteamerica.com
Tal como se explica en otros artculos de este volumen, la hiperplasia prosttica benigna o hiperplasia benigna de prstata (HBP) es un diagnstico histolgico consistente en la proliferacin de msculo liso y clulas epiteliales dentro de la zona transicional de la prstata.1,2 Se cree que el crecimiento de la prstata provoca las manifestaciones de la enfermedad a travs de dos mecanismos: 1) un componente esttico: obstruccin directa de la salida de la vejiga (OSV) por el agrandamiento del tejido, y 2) un componente dinmico: por aumento del tono del msculo liso y de su resistencia dentro de la glndula hipertrofiada. La manifestacin ms habitual de la HBP es el conjunto de sntomas conocidos como sntomas del tracto urinario inferior (STUI). Los STUI combinan sntomas miccionales, algunos de vaciado (dificultad para iniciar la miccin, chorro dbil, intermitencia, goteo terminal y sensacin de vaciamiento incompleto) y otros de llenado (polaquiuria, urgencia miccional y nicturia). Los sntomas de vaciado suelen atribuirse a la presencia de OSV, aunque no son patognomnicos de ella. La OSV y la sobredistensin vesical prolongadas pueden ocasionar cambios fibrticos en la pared vesical que alteran la funcin del detrusor (provocando inestabilidad del detrusor). Se cree que la inestabilidad del detrusor favorece la aparicin de los sntomas de llenado observados entre los STUI.3 Con menor frecuencia, la HBP se ha asociado a otras comorbilidades, como retencin aguda de orina (RAO), insuficiencia renal, desarrollo de clculos
vesicales, incontinencia urinaria e infecciones del tracto urinario de repeticin.4,5 El tratamiento de la HBP suele ir dirigido a uno o ambos componentes (esttico o dinmico) para aliviar los sntomas. Durante muchos aos las principales opciones teraputicas para la HBP fueron quirrgicas; sin embargo, el nmero de prostatectomas practicadas por HBP ha disminuido de 250.000 a mediados de los 80 hasta 88.000 en 1997.6,7 Este descenso en la tasa de prostatectomas a pesar el aumento de diagnsticos de HBP parece deberse a varios factores. Entre ellos se destaca el cambio de paradigma a una estrategia basada en el tratamiento mdico de la HBP en detrimento del quirrgico.8 El desarrollo de tratamientos mdicos seguros y efectivos para la HBP es en gran medida el responsable de estos cambios. El objetivo principal del tratamiento ha sido, tradicionalmente, aliviar los molestos STUI provocados por la hipertrofia prosttica. Ms recientemente, el tratamiento trata tambin de alterar la progresin de la enfermedad y prevenir las complicaciones que pueden asociarse a la HBP. En el tratamiento de la HBP se emplean diversas clases de frmacos, como antagonistas alfa-adrenrgicos, inhibidores de la 5a-reductasa (I5AR), antimuscarnicos, fitoterpicos y, desde hace poco tiempo, inhibidores de la fosfodiesterasa, neurotoxinas intraprostticas y anlogos de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LR, por sus siglas en ingls). La decisin de qu tratamiento escoger para la HBP es compleja y vara con el
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tiempo. Este artculo aborda los tratamientos mdicos ms consolidados para la HBP sintomtica y el que le sigue aborda las intervenciones mdicas ms modernas. planteado la duda de si el nmero o el tipo de RA a1 y/o su funcin se modifican en presencia de obstruccin del flujo de salida. En el detrusor humano Malloy et al.19 han hallado expresin de mRNA de los subtipos a1D ya1A de receptores adrenrgicos, pero no de a1B. La relacin entre los dos primeros subtipos era a1D: 66% y a1A: 34%. En ratas, Hampel et al.22 hallaron que el 70% del mRNA de RA a1A corresponda al subtipo a1A; el 5% al subtipo a1B, y el 25% al subtipo a1D. Aunque la densidad de RA a1 en la vejiga no aumento globalmente con la obstruccin, se observaron cambios llamativos en la expresin de los subtipos de RA a1: la expresin de RA a1 paso a ser del 23% de a1A, 2% de a1B y 75% de a1D. No se describieron correlaciones funcionales. En otro estudio del mismo grupo, sin embargo, Gu et al.23 hallaron pruebas que apoyaban la hiptesis de que los RA a1D estn implicados en el desarrollo de sntomas irritativos en la rata y podran constituir una diana para intervenciones teraputicas. En el detrusor humano, Nomiya y Yamaguchi24 demostraron que no se produca un aumento de ningn tipo de RA (mRNA de RA a o b) con la obstruccin. Adems, en experimentos funcionales confirmaron resultados funcionales previos que indicaban que el detrusor humano es poco sensible a la estimulacin de los RA a; la fenilefrina a concentraciones altas produjo una contraccin dbil y sin diferencia entre las vejigas normales y obstruidas. Por tanto, en la vejiga humana obstruida no parece observarse aumento de RA a ni cambios en los subtipos. Esto significa que es poco probable que los RA a1D del msculo detrusor sean los responsables del detrusor hiperactivo o del sndrome de vejiga hiperactiva. Esto no excluye que, por ejemplo, los RA a del msculo liso vascular tengan una participacin importante en los cambios de la funcin vesical observados con la obstruccin del flujo de salida.25,26 El conocimiento de la localizacin y accin de los subtipos de receptores a1 ha sido muy til para dirigir el tratamiento de la HBP a la localizacin deseada. Dada su localizacin, los receptores adrenrgicos a1A son la diana teraputica ideal. Se ha demostrado que el bloqueo de los receptores adrenrgicos a1A reduce el tono prosttico y mejora los aspectos dinmicos del vaciado.27 El bloqueo de los receptores a1B provoca dilatacin venosa y arterial al relajarse las clulas musculares lisas de las paredes de los vasos. En algunos pacientes esto puede provocar efectos secundarios potencialmente graves, como mareo e hipotensin, por la disminucin de las resistencias perifricas totales. La estimulacin de los receptores a1D puede producir hiperactividad del detrusor y su bloqueo en modelos animales ha logrado reducir los sntomas de vaciado irritativos.19 En conjunto, parece que el bloqueo combinado de los receptores a1A y a1D resulta, en teora, una opcin excelente para el tratamiento de la HBP, ya que combina la reduccin del tono muscular liso
ANTAGONISTAS ALFA-ADRENRGICOS
Como se ha mencionado ms arriba, la HBP sintomtica se ha atribuido, con distintos niveles de evidencia, a dos componentes principales: esttico y dinmico, este ltimo debido sobre todo al aumento del tono del msculo liso prosttico.9 En la prstata abundan los receptores a1y a2-adrenrgicos(RA).1013 El 98% de los adrenorreceptores a1 se encuentran en los elementos estromales de la prstata y por ello se cree que son los que ms influyen sobre el tono del msculo liso prosttico.11 La activacin de estos receptores, con el consiguiente incremento del tono del msculo liso prosttico, que constrie la uretra y reduce el flujo miccional, se considera uno de los principales mecanismos fisiopatolgicos de la HBP sintomtica. Adems, existen pruebas de que los RA provocan sntomas de HBP cuando son activados en el sistema nervioso central (SNC) y en la vejiga.14,15 Los RA a no se encuentran solo en la prstata. Los dos subtipos bsicos de receptores a (a1 y a2) estn distribuidos ampliamente por todo el organismo. En general, los receptores a2 se suelen localizar presinpticamente e inhiben la liberacin de noradrenalina a travs de un mecanismo de retroinhibicin. Cuando se estimulan, es de esperar que se produzca una relajacin del msculo liso. Los receptores a1 son los receptores postsinpticos responsables de la respuesta a la liberacin del neurotransmisor. Se han identificado varios subtipos de receptores adrenrgicos a1, que se han clasificado en tres grupos: a1A, a1B y a1D.1618 Dentro de la prstata se han identificado adrenorreceptores de tipo a1A y a1B. Los receptores a1A son los adrenorreceptores expresados de forma predominante por las clulas musculares lisas estromales.11 Por el contrario, los receptores a1B son los predominantes en el msculo liso de arterias y venas, incluida la microvascularizacin de la glndula prosttica.19 Dentro del sistema genitourinario, los receptores a1D se localizan sobre todo en el cuerpo y la cpula vesicales.19 Tambin se encuentran receptores a1D en la mdula espinal, donde se cree que intervienen en la modulacin simptica de la actividad parasimptica.20 Se ha propuesto que el receptor a1D podra mediar los componentes irritativos de los STUI. La importancia de los RA a1A en el detrusor normal y patolgico se ha debatido durante dcadas. Parece existir acuerdo general en que en el detrusor humano normal el nmero de RA a1 es bajo y su funcin contrctil es casi inapreciable.21 Sin embargo, se ha
Tratamientos mdicos consolidados en hiperplasia benigna de prstata

prosttico con una disminucin de la inestabilidad del detrusor, y evita los posibles efectos secundarios cardiovasculares del bloqueo de los receptores a1B. Al conocerse mejor los subtipos de receptores se han podido disear medicaciones que tratan de obtener el mximo beneficio del bloqueo alfa especfico con menos efectos secundarios. Se han desarrollado tres generaciones de frmacos alfabloqueantes con especificidad creciente por los receptores ms atrayentes. En la tabla 1 se presenta una lista de los frmacos alfabloqueantes ms habituales y sus perfiles de especificidad por receptores. La primera generacin de agentes alfabloqueantes que se explor y que result til par el alivio de los sntomas de HBP corresponde a la fenoxibenzamina. La fenoxibenzamina es un bloqueante no selectivo de los receptores a1/a2 y fue uno de los primeros frmacos alfabloqueantes que se mostr eficaz en el tratamiento de la HBP.2831 La utilidad de este agente se vio limitada por efectos secundarios frecuentes, como sncope, hipotensin ortosttica, taquicardia refleja, arritmias cardiacas y eyaculacin retrgrada.28,31 La mayora de estos efectos secundarios se atribuan al bloqueo de los receptores a2. En un intento por reducir los efectos secundarios se desarrollaron los agentes alfabloqueantes de segunda generacin (p. ej., prazosina, terazosina, doxazosina, alfuzosina), especficos para los receptores a1 y con menor actividad a nivel de los receptores a2. Por ello, mejoran los STUI con menos efectos relacionados con la vasodilatacin. Los antagonistas a1-adrenrgicos de tercera generacin (p. ej. tamsulosina, silodosina) se consideran ms selectivos de los receptores a1A.3234 Estos frmacos actan selectivamente sobre las clulas musculares lisas contenidas en la prstata y ejercen un menor efecto sobre los otros subtipos de RA que regulan la presin arterial. Por ello, estos frmacos actan, tericamente, en la localizacin donde se obtendr el mayor beneficio sintomtico con menos efectos secundarios.35 Los alfabloqueantes de segunda y tercera generacin siguen siendo uno de los pilares bsicos del tratamiento de la HBP; estudiaremos varios de ellos por separado en las prximas secciones.
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Segunda generacin: terazosina, doxazosina y alfuzosina

La terazosina es un antagonista selectivo a1 con una semivida relativamente larga que permite dosificarlo una vez al da. El estudio Hytrin Community Assessment Trial ha demostrado la eficacia de esta medicacin.36 En el anlisis se aleatorizaron 2084 hombres de 55 aos de edad o mayores con sntomas urinarios moderados a graves para recibir tratamiento con terazosina o placebo. La terazosina result significativamente mejor que el placebo en todas las mediciones de eficacia; en el grupo de terazosina; el puntaje del International Prostate Symptom Score de la American Urological Association (AUA-IPSS) mejor en un 37,8%, frente a un 18,4% en el grupo con placebo. El aumento medio del flujo urinario mximo (Qmax) respecto al basal fue de 2,2 ml/s con terazosina y de 0,8 ml/s con placebo. El tratamiento fracas en aproximadamente el 11% del grupo de estudio tratado con terazosina, frente a alrededor del 25% en el grupo con placebo. El 20% de los pacientes del grupo de terazosina y el 15% de los del grupo de placebo se retiraron del estudio debido a los efectos adversos del tratamiento. La terazosina es, por tanto, un tratamiento mdico eficaz para reducir los STUI y para mejorar la calidad de vida ante los sntomas urinarios provocados por la HBP. La doxazosina, antagonista a1selectivo de larga duracin, tambin puede ser dosificada una vez al da. Los estudios clnicos han demostrado que la doxazosina aumenta la Qmax entre un 23% y un 28% y disminuye las puntuaciones de sntomas en un 16,4%, frente al 9,8% del placebo en hombres con HBP sintomtica.37,38 Se ha demostrado que la respuesta a la doxazosina es dosis-dependiente. Para reducir la frecuencia de efectos secundarios (como hipotensin postural y sncope), la dosis inicial de doxazosina es tpicamente de 1 mg una vez al da. En funcin de la respuesta al tratamiento y de su tolerabilidad, la dosis puede aumentarse hasta 8 mg/d. La doxazosina constituye un tratamiento eficaz en la HBP sintomtica y, al igual que la terazosina, ha demostrado aliviar los sntomas y mejorar el flujo miccional.3739 La alfuzosina es otro antagonista a1adrenrgico de segunda generacin que est indicado como
Tabla 1 Afinidades de los receptores por los antagonistas a-adrenrgicos Orden de selectividad de los receptores Prazosina Doxazosina Terazosina Alfuzosina Tamsulosina Silodosina a1A = a1B = a1D a1A = a1B = a1D a1B = a1D W a1A a1A = a1B = a1D a1A = a1D W a1B a1A W a1D WW a1B
Tomado de Shibata K, Foglar, R, Horie K, et al. KMD-3213, a novel, potent, alpha 1a-adrenoceptor-selective antagonist: characterization using recombinant human alpha 1-adrenoceptors and native tissues. Mol Pharmacol 1995;48(2);250 8; Lyseng-Williamson KA, Jarvis B, Wagstaff AJ. Tamsulosin: an update of its role in the management of lower urinary tract symptoms. Drugs 2002;62(1)13567.
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Los datos de esta tabla proceden de mltiples estudios con diferentes cohortes de pacientes. Los datos corresponden a tasas de complicaciones exactas para cada frmaco, tal como se han documentado en los estudios para la cohorte estudiada en cada uno. Sin embargo, dado que los datos proceden de estudios con diseos distintos, no pueden emplearse para comparar con precisin las tasas de efectos secundarios de distintos frmacos. Abreviatura: NR, no referido.
Doxazosina (%)
tratamiento de los sntomas de HBP moderados a intensos. Se ha demostrado que la alfuzosina reduce las molestias urinarias y aumenta el flujo con eficacia similar a otros antagonistas de los receptores adrenrgicos a1.33,35,40,41 Adems, en los ensayos clnicos con alfuzosina, la incidencia de efectos secundarios cardiovasculares es menor que la observada en otros estudios con terazosina y doxazosina (tabla 2).3641 Aunque la comparacin de estudios distingos no proporciona la evidencia ms slida, s indica que la alfuzosina presenta un perfil de seguridad con menos efectos cardiovasculares que otros frmacos de segunda generacin. No se conoce bien la razn por la cual los efectos cardiovasculares resultan menores, pero se ha sugerido que se debe a una menor penetracin en la barrera hematoenceflica, una distribucin preferencial en la prstata y diferencias farmacocinticas. Este frmaco se presenta en tres formulaciones: liberacin inmediata (requiere 23 dosis), liberacin extendida (XL) y liberacin sostenida. Estas dos ltimas requieren una sola dosis diaria).
Silodosina (%)
o1
NR
Alfuzosina (%)
814
22
NR 17 8
NR o1 o1
Tamsulosina (%)
o1
o1
69
12
15
19
13
56
NR
Tercera generacin: tamsulosina, silodosina

La tamsulosina es un alfabloqueante de tercera generacin con mayor especificidad por el adrenorreceptor a1A que por el adrenorreceptor a1B. Los ensayos clnicos sugieren que la tamsulosina proporciona un alivio sintomtico y un aumento del flujo miccional mximo relativamente rpidos.42 Los primeros ensayos clnicos indicaban que la tamsulosina aumentaba la Qmax aproximadamente en 1,5 ml/s y disminua la puntuacin AUA-IPSS en ms del 35%. Estudios con seguimiento prolongado (hasta 60 semanas) sobre los efectos de la tamsulosina demuestran que sus efectos beneficiosos se mantienen con el tiempo, tal como demuestran el flujo miccional mximo y las escalas sintomticas.43 Los efectos secundarios descritos con mayor frecuencia con tamsulosina son mareos (~5%) y eyaculacin retrgrada (~8%). Los estudios clnicos han demostrado que la tamsulosina puede coadministrarse con frmacos antihipertensivos como nifedipino, enalapril y atenolol sin que aumente el riesgo de episodios de hipotensin o sncope.44,45 La tamsulosina es, por tanto, un frmaco seguro y eficaz para el tratamiento de la HBP, con menos efectos secundarios cardiovasculares que el resto de frmacos alfabloqueantes disponibles.41,46 La silodosina, uno de los frmacos aprobados ms recientemente para la HBP, es un agente de tercera generacin con un cociente entre afinidad por a1A y por a1B 38 veces mayor que la tamsulosina.34 Existen pocos estudios publicados sobre la efectividad de la silodosina. Esta informacin procede del ensayo clnico de fase 3 llevado a cabo en Japn con una dosis de tamsulosina (0,2 mg) menor que la disponible en
1015
910
12
12 48 1015 Astenia 10
o1 o1 NR Sncope NR
Terazosina (%)
714
410
28
27
NR
Tabla 2 Efectos adversos de los antagonistas a-adrenrgicos4,3641,46
Prazosina (%)
1015
1517
1315
Fenoxibenzamina (%)
1520
1014
415
58
NR
Disfuncin sexual
Hipotensin
Efecto
Mareos
Cefalea
Congestin nasal
NR
NR

otros lugares. En el estudio, de 12 semanas de duracin, participaron 457 hombres que cumplan los criterios de inclusin y que fueron divididos en tres grupos: 4 mg de silodosina dos veces al da; 0,2 mg de tamsulosina una vez al da (dosis habitual en Japn), y placebo. La mejora media del AUA-IPSS fue significativa en comparacin con el placebo (8,3 frente a 5,3), pero no se observaron diferencias en comparacin con la tamsulosina. Por grupos, se observaron aumentos del Qmax de 1,70 ml/s; 2,60 ml/s, y 0,26 ml/s en los pacientes tratados con silodosina, tamsulosina y placebo, respectivamente (P = 0,063 frente a tamsulosina; P = 0,005 frente a placebo). Se observaron mejoras de 1,7; 1,4, y 1,1 en las cuestiones sobre calidad de vida (CV) en los grupos de silodosina, tamsulosina y placebo, respectivamente (P = 0,052 frente a tamsulosina; P = 0,002 frente a placebo). Las tasas de efectos adversos fueron relativamente similares, con la salvedad de que la tasa de disfuncin eyaculatoria en el grupo de la silodosina fue del 22,3% frente al 1,6% en el grupo de la tamsulosina y al 0% en el grupo del placebo (no se ofrecieron datos significativos). No se observaron diferencias clnicamente notables respecto a la presin arterial o la frecuencia cardiaca, y las tasas de mareo fueron del 5,1% frente al 7,3% en los grupos de la silodosina y de la tamsulosina, respectivamente. Por tanto, este estudio indica que la silodosina es ms eficaz que el placebo, pero no ofrece pruebas de que sea ms efectiva que otros alfabloqueantes. Dada la falta de evidencia de que provoque menos efectos secundarios que la tamsulosina, no es posible, por el momento, establecer que la mayor selectividad de la silodosina por los receptores a1A frente a los a1B ofrezca algn beneficio clnico adicional. Sera til disponer de datos de estudios ms prolongados para determinar la efectividad real de este frmaco y su perfil de efectos secundarios.
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agentes selectivos a1A-adrenrgicos. Los mareos y la hipotensin son ms frecuentes en los pacientes mayores de 65 aos. Puede aparecer disfuncin eyaculatoria, cuyo mecanismo no es bien conocido, aunque se cree que est debida a acciones del frmaco sobre el conducto deferente.38,41,43,48
TRATAMIENTO HORMONAL
An no se conocen a fondo los mecanismos exactos y las vas moleculares que conducen al desarrollo histolgico de la HBP. Sin embargo, las teoras actuales afirman que la HBP es un proceso multifactorial que involucra interacciones entre clulas prostticas, sistema endocrino, sistema nervioso, herencia e influencias ambientales.49 Aunque no se conocen a la perfeccin las vas completas, se ha demostrado que uno de los factores que ms contribuye al desarrollo de la HBP son las hormonas masculinas andrognicas testosterona y dihidrotestosterona (DHT). La testosterona es el principal andrgeno circulante. Para ejercer sus efectos sobre las clulas prostticas debe ser modificada dentro de la misma prstata, convirtindose en DHT; la responsable de esta conversin es la 5a-reductasa. Posteriormente, la DHT forma un complejo con los receptores de andrgenos y es transportada al ncleo. Dentro del ncleo, este complejo modifica la expresin de los genes. La influencia de los andrgenos es vital para el desarrollo y crecimiento normal de la glndula prosttica. Sin embargo, se ha demostrado que los efectos de los andrgenos tambin influyen en el crecimiento excesivo de la prstata observado en la HBP.50 Los andrgenos provocan un aumento de tamao global de la glndula que contribuye al componente esttico de la HBP. Se han desarrollado medicaciones dirigidas a inhibir la enzima 5a-reductasa con la intencin de reducir la produccin del compuesto activo DHT. La finasterida y la dutasterida son dos de los I-5AR disponibles. Estos compuestos anulan casi por completo la produccin de DHT, lo que a su vez inhibe el crecimiento prosttico. El bloqueo de la produccin de DHT se ha asociado a una disminucin del volumen prosttico que alcanza su nivel mximo a los 6 meses de iniciado el tratamiento.
Efectos adversos de los antagonistas a-adrenrgicos

Dependiendo de su dosificacin y de su selectividad, todos los antagonistas adrenrgicos a pueden asociarse a reacciones adversas (v. tabla 2). Los mareos son el efecto secundario ms frecuente de los antagonistas a-adrenrgicos. Se cree que se deben a efectos sobre el SNC o a otros mecanismos farmacolgicos no convencionales y que podran no guardar relacin con los efectos sobre los propios vasos sanguneos. Esta idea se ve reforzada por el hecho de que pueden observarse mareos con la tamsulosina (un antagonista a1A-adrenrgico selectivo), frmaco que se cree que ejerce menos efecto sobre los vasos sanguneos que el resto de frmacos similares. La hipotensin es menos frecuente con los frmacos de accin ms prolongada y con los
Finasterida
La finasterida es un inhibidor competitivo de la isoenzima tipo 2 de 5a-reductasa. El North American Finasteride Trial fue el primer estudio que demostr la eficacia de este frmaco.51 Este estudio aleatorizado, doble-ciego, controlado con placebo y multicntrico, de un ao de duracin, demostr que los pacientes que tomaban finasterida presentaban una disminucin media de los niveles intraprostticos y
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circulantes de DHT del 80%, mantenido durante los 12 meses de tratamiento. No se observaron cambios significativos de las concentraciones sricas circulantes de testosterona en el grupo tratado, lo que indica que no existe un aumento de testosterona por feedback positivo en respuesta a la disminucin de la DHT. En este estudio se comprob un aumento de Qmax de 1,6 ml/s, frente al 0,2 ml/s en el grupo del placebo. La puntuacin de sntomas disminuy en una media del 2,7% en el grupo de la finasterida frente a un 1% en el grupo del placebo. El Proscar Long-Term Efficacy and Safety Study (PLESS) es el mayor de los estudios clnicos sobre tratamiento de la HBP con finasterida.52 En este estudio multicntrico, controlado con placebo y doble-ciego llevado a cabo en Estados Unidos, participaron 3040 hombres con STUI moderados a intensos que fueron distribuidos de forma aleatorizada en un grupo con finasterida (5 mg/d) y un grupo con placebo durante 4 aos. Al finalizar el estudio, el grupo de la finasterida present una disminucin de 2 puntos ms respecto a la puntuacin sintomtica previa que el grupo con placebo. El grupo con finasterida present tambin una disminucin de 1,7 ml/s mayor de la Qmax y una disminucin del 32% del volumen prosttico. El resultado ms importante de este estudio fue demostrar que, a lo largo de los 4 aos del estudio, en comparacin con placebo, el grupo con finasterida present una disminucin del 57% del riesgo de retencin aguda de orina (RAO) y una disminucin del 55% de la necesidad de tratamiento quirrgico de la HBP. En hombres con una prstata mayor de 55 cm3 se observ una disminucin del 70% del riesgo de RAO y/o de la necesidad de ciruga. Estos hallazgos sugeran que el tratamiento prolongado con un I-5AR podra disminuir la progresin de la HBP al reducir el riesgo de RAO y la necesidad de ciruga. Dados los hallazgos de este estudio, se recomienda considerar en los pacientes con prstatas mayores de 30 g o con sntomas de HBP moderados a intensos el uso de un I-5AR, ya que podra modificar la historia natural de la enfermedad. concentraciones de DHT (W90%) y se ha asociado a una disminucin de los STUI provocados por la HBP.15,57 Se ha asociado a una disminucin significativa del volumen prosttico (~50%), aumento de Qmax (~30%), disminucin del riesgo de RAO y disminucin del riesgo de requerir ciruga por HBP en comparacin con el placebo. Todo ello demuestra que la dutasterida, al igual que la finasterida, es til para modificar el curso de la enfermedad en la HBP.14,57
Efectos adversos del tratamiento con I-5AR

Los efectos adversos de finasterida y dutasterida son poco frecuentes. Los efectos secundarios que ms se repiten son impotencia, prdida de libido, disfuncin eyaculatoria y ginecomastia (tabla 3), pero se producen mucha menos a menudo que con otros antiandrgenos que poseen un mayor efecto sobre los andrgenos circulantes y que se analizarn ms adelante (p. ej., antagonistas de LHRH).58
Tratamiento con I-5AR y cncer de prstata

El antgeno prosttico especfico (PSA, por sus siglas en ingls) es una enzima producida por la glndula prosttica y detectable a pequeas concentraciones en la sangre de todos los hombres. Se ha demostrado que la mayora sujetos con cncer de prstata presentan elevacin de la concentracin de PSA.59 El crecimiento prosttico de la HBP tambin se ha asociado con elevacin del PSA, aunque se cree que un aumento ms lento y una elevacin total menor son ms tpicos de la HBP que del cncer.59,60 Dada su capacidad de facilitar la deteccin precoz del cncer de prstata (aunque con cierta controversia acerca de su especificidad y, por tanto, de su utilidad), el PSA se ha convertido en una prueba de cribado de cncer de prstata muy utilizada.61 El tratamiento con finasterida reduce las concentraciones de PSA en aproximadamente un 50% despus de 4 a 6 meses.6264 Este hecho puede dificultar la interpretacin de los valores del PSA en pacientes tratados con I-5AR pro HBP. Oesterling et al.65 propusieron duplicar la concentracin srica de PSA para obtener una cifra aproximada de PSA lo suficientemente precisa como para utilizar en el cribado del cncer en pacientes tratados con I-5AR. No existen recomendaciones oficiales para estudiar a los pacientes tratados con I-5AR de modo distinto a la poblacin general. Sin embargo, dadas las modificaciones del PSA con los I-5AR, es aconsejable obtener una cifra basal de PSA antes de comenzar el tratamiento. En determinaciones repetidas durante el tratamiento con I-5AR, cualquier aumento constante de las concentraciones de PSA debe ser cuidadosamente evaluado y debe considerarse realizar una biopsia de prstata.
Dutasterida
La dutasterida es un inhibidor dual de las isoenzimas tipo 1 y tipo 2 de la 5a-reductasa.53 Se cree que la fuente principal de la DHT que juega un papel importante en el crecimiento prosttico de la HBP es la isoenzima tipo 2, que se encuentra sobre todo en la prstata; sin embargo, la 5a-reductasa tipo 1, presente en hgado, piel y en pequea cantidad en la prstata, tambin puede influir en la hipertrofia prosttica.5456 Por ello, la dutasterida fue desarrollada para bloquear la produccin de DHT de ambas fuentes enzimticas. Se ha demostrado que la dutasterida, al igual que la finasterida, suprime significativamente las

Tabla 3 Efectos adversos del tratamiento con I-5AR52 Efecto Impotencia Prdida de libido Trastornos de la eyaculacin Ginecomastia Finasterida (%) 5,1 2,6 1,7 1,8 Dutasterida (%) 0,84,7 0,33 0,11,4 0,61,1
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Los datos de esta tabla proceden de mltiples estudios con diferentes cohortes de pacientes. Los datos corresponden a tasas de complicaciones exactas para cada frmaco, tal como se han documentado en los estudios para la cohorte estudiada en cada uno. Sin embargo, dado que los datos proceden de estudios con diseos distintos, no pueden emplearse para comparar con precisin las tasas de efectos secundarios de distintos frmacos. Tomado de Physicians Desk Reference 52, Montvale (NJ): Medical Economics Co; 1998.
No se ha aclarado por completo la influencia del tratamiento con I-5AR sobre la historia natural del cncer de prstata. El gran estudio multicntrico Prostate Cancer Prevention Trial demostr que el tratamiento diario con finasterida se asociaba a una disminucin estadsticamente significativa del 24,8% de la prevalencia de cncer de prstata en un periodo de 7 aos.66 Sin embargo, el mismo estudio demostr tambin un aumento del grado clnico del cncer de prstata en pacientes tratados con finasterida (4,8% de alto grado en el grupo de placebo; 5,8% de alto grado en el grupo de finasterida).66 Esto sugiere que, aunque el tratamiento con finasterida reduca la prevalencia del cncer, los casos descubiertos en los pacientes que tomaban finasterida eran de grado clnico ms alto y, por tanto, potencialmente ms agresivos. En consecuencia, la conclusin de los autores del estudio es que resulta importante sopesar la menor incidencia de cncer y la mejora de los sntomas urinarios, con el aumento del riesgo de cncer de prstata de alto grado. Publicaciones posteriores de varios autores sobre este estudio sugieren que la finasterida podra inhibir selectivamente las clulas tumorales de bajo grado dentro de un tumor, haciendo que este se manifieste como de grado ms alto. Esta podra ser la explicacin de la mayor incidencia de tumores de alto grado en los pacientes tratados y no los efectos de la morfologa tumoral.67 Un estudio similar, an no publicado, investig los efectos de la dutasterida sobre la incidencia de cncer de prstata en hombres con PSA de 2,5 a 10. Los resultados del Reduction by Dutasteride of prostate Cancer Events trial fueron presentados en el congreso anual de la American Urological Association (AUA) de 2009 y se publicaron ese mismo ao.68 El resumen preliminar presentado por la AUA indicaba una reduccin del 23%, estadsticamente significativa, de la incidencia del cncer en un periodo de 4 aos. Hay que subrayar que no se observaron diferencias significativas de grado tumoral entre los grupos de dutasterida y placebo.
TRATAMIENTO COMBINADO
Como se ha explicado ms arriba, el bloqueo a-adrenrgico y el tratamiento con I-5AR son actualmente los dos componentes bsicos del tratamiento de la HBP. Se piensa que los alfabloqueantes y los I-5AR combaten, respectivamente, los componentes dinmico y esttico de la enfermedad. Se han llevado a cabo mltiples estudios para determinar si se obtiene un beneficio adicional al combinar medicamentos de ambas clases. El Veterans Administration Cooperative Trial fue el primer estudio controlado con placebo, doble-ciego y aleatorizado que investig el tratamiento combinado con un antagonista a-adrenrgico y un I-5AR.69 Se trataba de un estudio controlado y aleatorizado (ECA) de 1 ao de duracin en el que participaron 1229 pacientes distribuidos al azar en cuatro grupos: placebo, solo finasterida, solo terazosina y tratamiento combinado con finasterida y terazosina. Los criterios de evaluacin fueron el cambio de puntuacin sintomtica respecto a la basal y el cambio medio del Qmax. Tanto en el grupo de solo terazosina como el de tratamiento combinado se observ mejora significativa de los criterios de valoracin en comparacin con el placebo. El tratamiento combinado no result ms eficaz que la terazosina sola. La finasterida no logr un mayor efecto que el placebo sobre ningn criterio de valoracin. Con finasterida se observ el mayor cambio de tamao prosttico, pero este no se correlacionaba con una modificacin de los sntomas. La conclusin de los autores de este estudio fue que el tratamiento con terazosina era eficaz y el tratamiento con finasterida no, y el tratamiento combinado, aunque eficaz, no result ms eficaz que la terazosina sola. La conclusin de que la finasterida no es un tratamiento eficaz para la HBP difiere de las conclusiones de muchos de los principales estudios sobre finasterida; es probable que esto se deba, al menos en parte, a que el tamao medio prosttico en el estudio VA era de 36,2 y 38,4 cm3, mientras que muchos de los estudios ms
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Auffenberg et al.
amplios sobre finasterida contaban con una proporcin mayor de pacientes con prstatas ms grandes. El estudio PREDICT analiz el uso de doxazosina, finasterida y la combinacin de ambas en comparacin con placebo.39 El resultado del estudio fue que la doxazosina superaba a la finasterida sola y al placebo en el tratamiento de la HBP sintomtica. La adicin de finasterida a la doxazosina no proporcion ningn beneficio adicional en comparacin con solo doxazosina. Aunque los primeros estudios sobre tratamientos combinados parecan indicar que no se obtena beneficio alguno aadiendo un I-5AR al tratamiento con alfabloqueante, estos resultados fueron puestos a prueba en nuevos estudios. Llama la atencin el hecho de que estos estudios solamente analizaban la mejora de los sntomas. No comprobaban si el tratamiento tena algn efecto sobre la progresin de los sntomas de HBP. Adems, se cuestion la duracin relativamente corta, de 1 ao, de los estudios y la inclusin de un nmero desproporcionado de hombres con prstatas relativamente pequeas. El estudio Medical Treatment of Prostatic Symptoms (MTOPS) fue el primer anlisis importante que intent abordar algunas de las dudas planteadas por los primeros ensayos de tratamientos combinados.70,71 El MTOPS era un ensayo clnico controlado con placebo, aleatorizado, doble ciego y multicntrico. Se incluyeron 3047 hombres en cuatro grupos (placebo, doxazosina, finasterida y combinacin de ambas) y cuando se public se contaba con datos de seguimiento de 4,5 aos. El criterio de valoracin principal era la progresin clnica (definida como desarrollo de RAO, insuficiencia renal, infecciones recurrentes del tracto urinario, incontinencia urinaria y un aumento del AUA-IPSS de al menos 4 puntos sobre el basal).71 Se trataba del primer estudio que investigaba este criterio de valoracin. Los criterios de valoracin secundarios fueron cambios del AUA-IPSS y cambios de Qmax. Otros criterios de valoracin fueron la incidencia de tratamiento invasivo de la HBP y los cambios en el PSA y el volumen de la prstata. Respecto al criterio de valoracin primario, los tres grupos de tratamiento mostraron una reduccin significativa del riesgo de progresin clnica en comparacin con el placebo (tabla 4). En el grupo con tratamiento combinado se logr la mayor reduccin del riesgo: 66%. El grupo con doxazosina y el grupo con finasterida presentaron reducciones del riesgo del 39 y 34%, respectivamente. La incidencia acumulada de progresin clnica a los 4 aos fue del 17% en el grupo con placebo, del 10% en los grupos con doxazosina o con finasterida, y del 5% en el grupo con la combinacin. La disminucin de la incidencia de progresin alcanz significacin estadstica en los cuatro grupos. La combinacin por separado entre el grupo con tratamiento combinado y cada uno de los tres grupos restantes demostr que este era significativamente ms eficaz para reducir la progresin que cualquiera de los dos frmacos por separado o que el placebo. Los resultados referentes a los criterios de valoracin secundarios fueron tambin positivos con todos los tratamientos (v. tabla 4). El tratamiento combinado fue nuevamente el ms favorable. Los tres grupos con tratamiento activo presentaron reducciones medias significativas a los 4 aos del AUA-IPSS en comparacin con el placebo. Cuando se compararon por parejas, la mejora de los sntomas en el grupo con tratamiento combinado fue significativamente mayor que en los grupos con doxazosina y finasterida solas (7,5 frente a 6,6 frente a 5,6, respectivamente). El Qmax tambin mejor significativamente en comparacin con placebo, con mejoras medias a los 4 aos de 5,1 ml/s, 4 ml/s y 3,2 ml/s con tratamiento combinado, doxazosina y finasterida, respectivamente. El estudio MTOPS demostr una reduccin en la necesidad de tratamiento invasivo de la HBP en los grupos con tratamiento combinado y con
Tabla 4 Resultados del estudio MTOPS Progresin clnica (reduccin del riesgo) 34% 39% 66%
Incidencia de progresin clnica acumulada en 4 aos Placebo Finasterida Doxazosina Combinacin 17% 10% 10% 5%
D AUA-IPSS 4,9 5,6 6,6 7,4
D Qmax (ml/s) NR 3,2 4 5,1
Reduccin del riesgo de intervencin quirrgica invasiva 64% No significativo 67%
Abreviaturas: NR, no referido; , reducciones de riesgo calculadas en comparacin con placebo. Tomado de McConell JD, Roehrborn CG, Bautista OM, et al. The long-term effect of doxazosin, finasteride, and combination therapy on the clinical progession of benign prostatic hyperplasia. N Engl J Med 2003;349(25):238798.

monoterapia con finasterida (v. tabla 4). En el grupo con placebo, 40 hombres fueron sometidos a tratamiento invasivo. En los grupos con tratamiento combinado y con finasterida se observaron reducciones del riesgo del 67% (P o 0,001) y del 64% (P o 0,001), respectivamente. Hay que destacar que en el grupo con monoterapia con doxazosina no se observ reduccin significativa en la necesidad de ciruga invasiva. La incidencia de efectos adversos en el estudio MTOPS fue similar a la observada en estudios precedentes. En el grupo tratado con doxazosina, los efectos adversos ms frecuentes fueron mareos, hipotensin postura y astenia. En el grupo tratado con finasterida, los efectos adversos ms frecuentes fueron disfuncin erctil, disminucin de la libido y eyaculacin anmala. En el grupo con tratamiento combinado la frecuencia de efectos adversos fue similar a la combinacin de las observadas en cada grupo con monoterapia. En los grupos con tratamiento activo las tasas de abandono fueron del 18% (abandono de ambos frmacos) en el grupo con tratamiento combinado, del 27% en el grupo con doxazosina y del 24% en el grupo con finasterida. A partir de sus hallazgos, los autores del estudio MTOPS afirmaron que, administrado a largo plazo, el tratamiento combinado es seguro y es el ms eficaz en los pacientes con STUI secundarios a HBP. Adems, el tratamiento combinado constituye la mejor opcin para prevenir la progresin de la enfermedad.71 Los hallazgos de este estudio respaldan fuertemente la utilidad del tratamiento combinado y han convertido esta opcin teraputica en un pilar bsico del tratamiento de la HBP. El estudio aleatorizado ms reciente controlado con placebo, de larga duracin y multicntrico, para investigar la utilidad del tratamiento combinado es el Combination of Avodart and Tamsulosin (CombAT), actualmente en marcha.72 Este anlisis compara el tratamiento con el I-5AR dutasterida, el alfabloqueante tamsulosina y la combinacin de ambos. El CombAT fue diseado para dar respuesta a varias cuestiones destacadas no resueltas tras finalizar el estudio MTOPS: 1) no todos los hombres del estudio MTOPS presentaban un alto riesgo de progresin en funcin del volumen prosttico y/o las cifras de PSA, por lo que no fue posible el anlisis del beneficio del tratamiento combinado en aquellos con alto riesgo de progresin; 2) debido al diseo del estudio y a la monitorizacin de los pacientes, el MTOPS proporcionaba escasa informacin sobre el momento a partir del cual el tratamiento combinado superaba a las monoterapias, y 3) en el estudio MTOPS se utilizaba finasterida, una medicacin que suprime la DHT solo a travs de la enzima 5-AR de tipo 2. Se distribuyeron al azar hombres mayores de 50 aos con HBP que cumplan los criterios de inclusin en tres grupos: tamsulosina, dutasterida y una combinacin de tamsulosina y dutasterida. No se incluy ningn grupo con placebo. Como se ha mencionado, este estudio est actualmente en marcha; no obstante, en 2008 se public un informe con resultados de 2 aos. El criterio de valoracin primario de este informe fue el cambio del AUA-IPSS respecto al basal. Los criterios de valoracin secundarios fueron el cambio en la respuesta de CV del AUA-IPSS, Qmax y volumen prosttico. El estudio CombAT observ una disminucin significativamente mayor del AUA-IPSS con el tratamiento combinado en comparacin con ambos grupos de monoterapia a los 24 meses (tabla 5). El grupo con la combinacin present una disminucin significativa del AUA-IPSS (6,2 con combinacin; 4,9 con dutasterida; 4,3 con tamsulosina; P o 0,001). En las categoras de mejora de la CV en un 25% o ms, 2 o ms puntos, y 3 o ms puntos, un porcentaje mayor, estadsticamente significativo, de los pacientes del grupo con tratamiento combinado cumplieron los tres criterios referidos, en comparacin con cualquiera de los grupos de monoterapia. A los 24 meses se demostraron mejoras estadsticamente significativas de Qmax respecto al basal en el grupo de combinacin frente a los grupos con monoterapia (mejora de 2,4 ml/s con el tratamiento
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Tabla 5 Resultados del estudio CombAT Mejora de la calidad de vida DAUA-IPSS Dutasterida Tamsulosina Combinacin
a
W25% 59% 55% 67%
Z2 pts. 70% 68% 77%
Z3 pts. 65% 62% 75%
DQmax (ml/s) 1,9 0,9 2,4
DVOLUMEN prosttico 28%a 0% 27%
4,9 4,3 6,2
No se observan diferencias significativas en la comparacin por pares con la combinacin. Tomado de Roehrborn CG, Siami P, Barkin J, et al. The effects of dutasteride, tamsulosin and combination therapy on lower urinary tract symptoms in men with benign prostatic hyperplasia and prostatic enlargement: 2-year results from the CombAT study. J Urol 2008;179(2):61621 [discussion 21].
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Auffenberg et al.
combinado, frente a 1,9 y 0,9 ml/s con dutasterida y tamsulosina, respectivamente). Se observ un cambio significativo del tamao de la prstata entre el grupo combinado y el grupo con tamsulosina. Sin embargo, no se apreci diferencia significativa del tamao prosttico entre el grupo combinado y el grupo con dutasterida. Se retiraron del estudio por efectos adversos menos del 5% de los hombres de cada grupo. El informe de 2 aos del estudio CombAT demuestra la superioridad del tratamiento combinado sobre la monoterapia con I-5AR o con alfabloqueante en cuanto a mejora de sntomas urinarios y flujo miccional. Hay que recordar que este estudio es aplicable a hombres con STUI moderados a intensos y aumento de tamao prosttico (Z30 cm3). El informe corrobora los resultados del estudio MTOPS sobre el efecto beneficioso del tratamiento combinado en la HBP. concluyeron que no exista motivo alguno para pensar que la tolterodina agrave las dificultades miccionales preexistentes. Un metaanlisis realizado en 2007 evalu a 633 pacientes de 4 ECA que estudiaban el uso de anticolinrgicos en hombres con STUI.75 Se hall que los anticolinrgicos no alteraban significativamente el Qmax (0,1 ml/s, intervalo de confianza [IC] del 95%, 0,60,7). El VRP aumentaba en 11,6 ml (IC 95%, 4,518,6) sin diferencias significativas en las tasas de RAO. Las puntuaciones del AUA-IPSS no variaron significativamente y se observ una mejora de la subpuntuacin de almacenamiento del AUA-IPSS en uno de los ECA. La tasa de RAO fue del 0,3% en 365 hombres a las 12 semanas de seguimiento. Dados estos hallazgos, las conclusiones del metaanlisis fueron que el uso de anticolinrgicos en hombres con STUI por HBP parece seguro, aunque son necesarios estudios ms amplios para establecer su eficacia. Otro ECA no incluido en el metaanlisis anterior evalu un conjunto de 851 hombres de al menos 40 aos y distribuidos en cuatro grupos: placebo, 4 mg/d de tolterodina de liberacin extendida (LE), 0,4 mg/d de tamsulosina, y tolterodina ms tamsulosina a las dosis previamente mencionadas.76 Los sujetos con VRP mayor de 200 ml o Qmax menor de 5 ml/s fueron excluidos del estudio. El estudio determin la percepcin por parte del paciente sobre el resultado del tratamiento, variables del diario miccional, AUA-IPSS y seguridad y tolerabilidad (tabla 6). El 80% de los pacientes que recibieron tolterodina LE ms tamsulosina referan mejora a las 12 semanas, frente al 62% de los que recibieron placebo (P o 0,001). Los pacientes tratados con tolterodina LE ms tamsulosina experimentaron, en comparacin con los que recibieron placebo, una disminucin significativa de la incontinencia de urgencia, de los episodios de urgencia miccional sin incontinencia, del nmero de micciones en 24 horas y de las micciones nocturnas. Tambin presentaron mejora significativa del AUA-IPSS y de la cuestin de calidad de vida. En el grupo tratado con tolterodina LE, el 65% presentaron mejora (P = 0,48 frente a placebo). Los pacientes de este ltimo grupo solo presentaron una reduccin significativa en lo relativo a la incontinencia de urgencia en el diario miccional a las 12 semanas. No se observaron diferencias significativas entre tolterodina LE y placebo en la puntuacin total del AUA-IPSS en ninguna de las visitas. En el grupo tratado solo con tamsulosina, el 71% notaron mejora (P = 0,06 frente a placebo). A las 12 semanas no se observaron diferencias significativas en ninguna de las variables recogidas en el diario miccional frente a placebo, ni en la puntuacin de CV, pero se observ una mejora significativa del AUA-IPSS total. Todas las intervenciones fueron bien toleradas. La incidencia de RAO con necesidad de sondaje fue baja (tolterodina LE ms tamsulosina, 0,4%; tolterodina
ANTICOLINRGICOS
Los frmacos anticolinrgicos actan bloqueando los receptores anticolinrgicos en el organismo. Estos frmacos han demostrado eficacia para aliviar los sntomas de la vejiga hiperactiva. Este trastorno se caracteriza por polaquiuria, nicturia y urgencia miccional con o sin incontinencia de urgencia, que no se pueden explicar por otros factores o enfermedades.73 A menudo se seala que estos sntomas resultan similares a los de llenado incluidos entre los STUI atribuibles a OSV. Histricamente, a pesar de la similitud entre ambos trastornos, los anticolinrgicos se consideraban contraindicados en los STUI atribuibles a HBP, debido al posible riesgo de RAO. Recientemente se han llevado a cabo varios estudios para evaluar la utilidad de los anticolinrgicos como tratamiento de la HBP, bien como nico frmaco o combinado con otros tipos de medicaciones. En el ECA ms amplio sobre la seguridad de los anticolinrgicos como tratamiento nico de la HBP con STUI, se incluyeron 222 hombres mayores de 40 aos con sntomas de llenado y OSV documentada por la urodinamia y se distribuyeron al azar en un grupo tratado con 2 mg de tolterodina dos veces al da y un grupo con placebo.74 Se excluyeron del estudio todos los pacientes con volumen residual posmiccional (VRP) mayor del 40% de la capacidad mxima, as como aquellos con antecedentes de retencin urinaria. Despus de 12 semanas, un nuevo estudio urodinmico no mostr diferencias significativas de cambio de Qmax respecto al basal entre los grupos con tratamiento y con placebo. En comparacin con el grupo del placebo, dentro del grupo con tolterodina el VRP aument (+27 ml, P = 0,004), la eficiencia del vaciado disminuy (7, P = 0,018) y el ndice de contractilidad vesical disminuy (10, P = 0,005). Solo se produjo un episodio de RAO, que afect al grupo con placebo. Los autores del estudio

Abreviatura: , la cifra con placebo es la basal para la comparacin. Tomado de Kaplan SA, Roehrborn CG, Rovner ES, et al. Tolterodine and tamsulosin for treatment of men with lower urinary tract symptoms and overactive bladder: a randomized controlled trial. JAMA 2006;296(19):231928.
453
Tabla 6 Beneficios del tratamiento con tolterodina LE ms tamsulosina
Incontinencia urinaria de urgencia
LE, 0,5%; tamsulosina, 0%; y placebo, 0%). La conclusin de este estudio fue que los pacientes con STUI que presentan sntomas de vejiga hiperactiva pueden no responder a la monoterapia con frmacos antimuscarnicos o alfabloqueantes, pero el tratamiento combinado con tolterodina LE y tamsulosina muestra un beneficio clnico estadsticamente significativo en estos pacientes. Dada la baja tasa de complicaciones, se determin que todas las opciones teraputicas eran seguras. Dados los datos disponibles sobre el papel de los antimuscarnicos en el tratamiento de los sntomas de llenado en la HBP, no existe ningn consenso ni gua clnica. Parece que la percepcin que exista de que el uso de estos frmacos en pacientes con OSV debera estar contraindicado carece de fundamento, puesto que mltiples estudios han demostrado su seguridad en estas circunstancias. Sin embargo, llama la atencin que prcticamente todos los estudios sobre antimuscarnicos en este tipo de pacientes excluyan a aquellos con grados ms altos de obstruccin, puesto de manifiesto por un VRP elevado o un Qmax bajo. En consecuencia, no se conoce el riesgo de RAO en pacientes con OSV ms intensa. Ningn estudio ha demostrado mejora significativa de los sntomas utilizando solo frmacos antimuscarnicos. Estudios recientes demuestran que cuando se aaden al tratamiento alfabloqueante, esta combinacin logra una mejora significativa de los sntomas miccionales.76 Esta clase de frmacos podra ser til como complemento del tratamiento alfabloqueante en pacientes que siguen presentando sntomas de llenado.
Pregunta de calidad de vida
No No No No No
No S No No No
AUA-IPSS
Mejora significativa demostrada con terapia
Micciones/ noche
Micciones/ 24 h
Urgencia miccional
FITOTERAPIA
Los productos fitoterpicos son suplementos alimenticios derivados de plantas (generalmente extractos de races, semillas, cortezas o frutos) utilizados habitualmente por pacientes con HBP y STUI para sustituir medicaciones contrastadas. Un reciente sondeo hall que el 34% de los pacientes con STUI secundarias a HBP utilizaban algn producto fitoterpico solo o junto con otro tratamiento mdico tradicional para paliar sus sntomas.77 En una revisin de 2001, Lowe78 atribuye el amplio uso de estos productos a 1) una publicidad agresiva dirigida a la salud prosttica; 2) la sensacin de que son productos naturales (no frmacos); 3) la presuncin de que son seguros (algo no demostrado en muchos casos); 4) la facilidad de obtencin (no es necesaria prescripcin mdica); 5) la suposicin de que pueden ayudar a evitar la ciruga de la prstata, y 6) la esperanza de que prevengan el cncer de prstata (suposicin errnea). Aunque fciles de conseguir y muy utilizados, en la mayora de los casos estos productos no han sido admitidos del todo por la medicina tradicional. Una de las principales razones
S 65 Tolterodina LE
No 71 Tamsulosina
Beneficio teraputico referido por el paciente (%)
62
Placebo
Combinacin
80
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Auffenberg et al.
es la ausencia de pruebas del mecanismo de accin de estos compuestos o de estudios bien diseados y ejecutados para demostrar su seguridad y/o eficacia. Por otra parte, la manufactura y venta de estos compuestos est poco regulada, por lo que productos de distintos fabricantes que supuestamente contienen el mismo ingrediente activo no estn sujetos a una supervisin estricta de su concentracin, pureza o seguridad. Existe un gran nmero de agentes fitoterpicos comercializados para mejorar la salud prosttica. Los preparados comerciales suelen contener dos o tres de compuestos, lo que dificulta an ms la comparacin entre los productos. Es difcil revisarlos todos debido a su gran nmero y a la escasas o nulas pruebas cientficas que avalen su uso. Sin embargo, algunos compuestos se han investigado ms formalmente, y se han obtenido datos cientficos sobre su uso. esta pretensin, entre ellos un nuevo estudio de Goepel et al.87,88 Se han llevado a cabo mltiples estudios para intentar demostrar la eficacia de S. repens en los pacientes. Casi todos los que afirman que la S. repens es una opcin teraputica eficaz presentan algn tipo de defecto, por lo que es difcil interpretar los resultados de modo que se puedan ofrecer recomendaciones teraputicas. Los defectos ms frecuentes son la falta de aleatorizacin, la falta de control con placebo, la dificultad para determinar la concentracin de la medicacin en el estudio, la corta duracin del estudio, el fin del estudio no estandarizado y la ausencia de estudios enmascarados y controlados con placebo que comparen S. repens con tratamientos mdicos establecidos. Gran parte de los datos iniciales sobre la eficacia de la S. repens se han resumido en dos metaanlisis distintos.89,90 Ambos trataron de recopilar datos de muchos estudios con distintos diseos y resultados (p. ej., la duracin de los estudios incluidos en los dos metaanlisis oscila entre 3 y 107 semanas). A pesar de la dificultad de analizar estudios tan diversos, ambos metaanlisis concluyeron que la S. repens demostraba mejorar los ndices sintomticos y el Qmax de forma estadsticamente significativa, y reduca la nicturia en comparacin con el placebo. Un ECA de 2001 no incluido en ninguno de los dos metaanlisis distribuy aleatoriamente a 85 pacientes en un estudio controlado con placebo de 26 semanas de duracin y observ mejora significativa del AUA-IPSS en el grupo de S. repens frente al grupo placebo.91 Sin embargo, dos estudios posteriores, bien diseados, doble-ciego y controlados con placebo no han demostrado beneficios significativos con S. repens en comparacin con placebo.92,93 Los ECA ms recientes y mejor diseados no han demostrado que S. repens tenga efectos significativos.92,93 Aunque varios estudios y metanlisis han hallado efectos positivo con S. repens, las divergencias en el diseo del estudio, en el tipo y la duracin de los estudios, y en los resultados obtenidos, arrojan dudas sobre sus conclusiones. En resumen, los datos cientficos disponibles no resultan suficientes ni constantes como para establecer recomendaciones a favor o en contra del uso de S. repens como tratamiento mdico de la HBP. Bajo el auspicio del National Institute for Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK), se ha puesto en marcha un gran estudio multicntrico para evaluar la eficacia de la S. repens. El estudio Complimentary and Alternative Medicine for Urological Symptoms (CAMUS) es un estudio controlado con placebo, doble-ciego, a largo plazo y aleatorizado diseado para evaluar los efectos de la S. repens de forma similar a muchos de los estudios usados para evaluar otros productos farmacuticos usados para tratar la HBP. Los primeros resultados de este estudio se esperan para diciembre de 2010.94
Palma enana americana (Serenoa repens)

Serenoa repens es el extracto ms popular en ventas y con el que se han realizado ms estudios clnicos.79 Este agente procede de las bayas secas de la palma enana americana. Se utiliza ampliamente en Europa y es un tratamiento financiado habitualmente en Francia y Alemania.80 Se desconoce el mecanismo de accin de la Serenoa repens, pero se han propuesto cuatro efectos que se han investigado: el antiinflamatorio, el antiandrognico, el proapopttico y el alfabloqueante. Estudios in vitro han demostrado que la Serenoa repens inhibe la biosntesis de ciclooxigenasa y 5-lipoxigenasa, lo que apoya la teora antiinflamatoria.81 Otros estudios han alegado que podra poseer una accin similar a los I-5AR, bloqueando la produccin de DHT y actuando, por tanto, como antiandrgeno. Un estudio in vitro de Weisser et al.82 indica que el extracto IDS 89 de la palma enana americana inhibe la 5a-reductasa de forma dosisdependiente en el epitelio y en el estroma de la HBP humana. Este resultado ha sido puesto en duda por varios autores que afirman que el efecto I-5AR de la Serenoa repens es, o bien dbil comparado con el de la finasterida, o bien ausente a dosis fisiolgicas.83,84 La teora proapopttica fue propuesta por un grupo que encontr un aument de la actividad apopttica al incrementar el cociente de expresin de bax respecto a bcl-2 y aumentar la actividad caspasa-3 en pacientes con HBP.85 Sin embargo, un segundo estudio no logr demostrar ningn efecto proapopttico de S. repens sobre lneas celulares prostticas in vitro.83 El cuarto mecanismo propuesto surgi de unos experimentos in vitro de Goepel et al.86 que demostraron que la S. repens podra poseer capacidad bloqueante a-adrenrgica. Sin embargo, mltiples estudios posteriores han rebatido

Ciruelo africano (Pygeum africanum)
P. africanum se deriva de un extracto de la corteza del ciruelo africano. Como sucede con S. repens, el mecanismo de este fitoterpico no se conoce. Algunos estudios han sugeridoo que podra tener cabida en el tratamiento de la HBP debido a la inhibicin de factores de crecimiento, a un efecto antiinflamatorio, a una accin antiandrognica o a travs de un efecto protector sobre la vejiga obstruida.95100 Existen muy pocos datos objetivos sobre la eficacia de P. africanum. Un metaanlisis del ao 2000 evalu 18 estudios que haban investigado P. africanum como agente nico o combinado con otros fitoterpicos.101 La mayor parte de estudios incluidos en este anlisis adolecan de los mismos defectos comentados en relacin a los estudios sobre S. repens, por lo que tambin es difcil extraer conclusiones vlidas. No obstante, este anlisis hall diferencias significativas de los sntomas descritos por los mdicos, con una mejora en el 65% de los pacientes que tomaron P. africanum frente al 30% de los que tomaron placebo (cociente de riesgos 2,1, IC 95% 1,43,1).101 Desde la publicacin de este estudio han aparecido algunos ms sobre P. africanum. Un estudio de 2002 evalu P. africanum ms extracto de ortiga verde frente a placebo y concluy que no se observaban diferencias significativas en los criterios de valoracin frente a placebo.102 Dada la ausencia de datos adecuados no se pueden establecer recomendaciones o conclusiones sobre la eficacia de P. africanum.
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Otros extractos
Como se ha mencionado, existen numerosos fitoterpicos en el mercado que incluyen el tratamiento de los trastornos de la prstata entre sus acciones. Los tres revisados son los que cuentan con ms informacin sobre su eficacia. Otros agentes disponibles son la ortiga verde (Urtica dioica), el polen de centeno (Secale cereale), la semilla de calabaza (Cucurbita pepo), la flor de cactus (Opuntia), la flor de pino (Pinus) y el abeto (Picea).59 Lamentablemente existen muy pocos datos que comentar sobre la eficacia de estos agentes.
RESUMEN
La HBP es una afeccin frecuente de los hombres de edad avanzada y su manifestacin ms comn son los STUI. El tratamiento de este trastorno ha ido dirigido tradicionalmente a aliviar los STUI y, ms recientemente, en algunos casos, a alterar la progresin de la enfermedad como objetivo teraputico. Existen muchas opciones teraputicas para este trastorno (frmacos, fitoterapia, ciruga); sin embargo, en los ltimos aos el tratamiento mdico se ha convertido en la primera lnea teraputica. Hay diversas opciones al escoger una pauta farmacolgica, y la mayora de ellas se han expuesto en este artculo. La vigilancia activa es una opcin adecuada en pacientes con STUI leves (AUA-IPSS r 7). Esta estrategia requiere una reevaluacin anual de los sntomas del paciente para reconsiderar la necesidad del tratamiento. Modificaciones de la conducta, como limitar la ingesta nocturna de lquidos, pueden ser de ayuda. En pacientes cuyos sntomas progresen a un nivel moderado o intenso (AUA-IPSS W 7) es necesario considerar otros tratamientos. Como resumen de la informacin presentada en este captulo: los estudios clnicos bien diseados apoyan el uso de frmacos alfabloqueantes, I-5AR y la combinacin de ambos (alfabloqueante ms I-5AR) para tratar los sntomas de HBP. Los alfabloqueantes de segunda y tercera generacin han demostrado aliviar los STUI con menos efectos secundarios y resultan particularmente tiles en pacientes sintomticos con prstatas no muy agrandadas. El tratamiento con I-5AR solo se recomienda en pacientes con prstatas hipertrficas (W50 g) y pocos sntomas urinarios, ya que han demostrado ms eficacia en este segmento de pacientes. El tratamiento combinado se est erigiendo en el pilar bsico del tratamiento, sobre todo en pacientes con STUI intensos y prstatas grandes. Se ha demostrado que el tratamiento combinado no solo alivia los sntomas, sino que es el nico que modifica la progresin de la enfermedad. Datos recientes confirman que la creencia mantenida hasta ahora de que los anticolinrgicos deberan estar
Hierba estrellada de Sudfrica (Hypoxis Rooperi)

La hierba estrellada de Sudfrica es otro agente fitoterpico cuyo ingrediente activo es un b-sitosterol extrado de la planta. Su mecanismo de accin es desconocido, aunque se han propuesto mecanismos antiinflamatorios, de alteracin del metabolismo del colesterol, de inhibicin directa del crecimiento prosttico, efectos antiandrognicos o antiestrognicos y disminucin de disponibilidad de globulina transportadora de hormonas sexuales.103 La principal fuente de datos sobre eficacia es un metaanlisis Cochrane del 2000 que evalu cuatro estudios con un total de 519 pacientes.104 Los datos de dos de los estudios evaluados indicaban una diferencia del AUA-IPSS de 4,9 en comparacin con placebo. Si fuera reproducible se tratara de una mejora sintomtica importante; sin embargo, no se ha realizado ningn estudio para confirmar los hallazgos. Los datos disponibles sobre la hierba estrellada de Sudfrica son prometedores, aunque al no disponer de datos de eficacia a largo plazo, seguridad y efectos secundarios, no se pueden establecer recomendaciones sobre su uso.
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Auffenberg et al.
contraindicados en pacientes con OSV carece de fundamento. Aunque son necesarias ms investigaciones, puede ser til aadir un anticolinrgico al tratamiento alfabloqueante en pacientes con OSV leve a moderada y con sntomas miccionales de llenado. Aunque existen numerosas opciones de fitoterapia, no se dispone de pruebas cientficas suficientes para recomendar su uso como tratamiento eficaz. Se espera que los resultados del estudio CAMUS, actualmente en marcha, permitan conocer mejor la utilidad de S. repens en el tratamiento de la HBP.
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Tratamientos mdicos consolidados en hiperplasia b e n i g n a de pr s t a t a

Tratamientos mdicos consolidados en hiperplasia benigna de prstata

Segunda generacin: terazosina, doxazosina y alfuzosina

Tercera generacin: tamsulosina, silodosina

Tabla 2 Efectos adversos de los antagonistas a-adrenrgicos4,3641,46

Tratamientos mdicos consolidados en hiperplasia benigna de prstata

Efectos adversos de los antagonistas a-adrenrgicos

Efectos adversos del tratamiento con I-5AR

Tratamiento con I-5AR y cncer de prstata

Tratamientos mdicos consolidados en hiperplasia benigna de prstata

D AUA-IPSS 4,9 5,6 6,6 7,4

D Qmax (ml/s) NR 3,2 4 5,1

Reduccin del riesgo de intervencin quirrgica invasiva 64% No significativo 67%

Tratamientos mdicos consolidados en hiperplasia benigna de prstata

W25% 59% 55% 67%

Z2 pts. 70% 68% 77%

Z3 pts. 65% 62% 75%

DQmax (ml/s) 1,9 0,9 2,4

DVOLUMEN prosttico 28%a 0% 27%

4,9 4,3 6,2

Tratamientos mdicos consolidados en hiperplasia benigna de prstata

Tabla 6 Beneficios del tratamiento con tolterodina LE ms tamsulosina

Incontinencia urinaria de urgencia

Pregunta de calidad de vida

Mejora significativa demostrada con terapia

Beneficio teraputico referido por el paciente (%)

Palma enana americana (Serenoa repens)

Tratamientos mdicos consolidados en hiperplasia benigna de prstata

Hierba estrellada de Sudfrica (Hypoxis Rooperi)

Tratamientos mdicos consolidados en hiperplasia benigna de prstata

Tratamientos mdicos consolidados en hiperplasia benigna de prstata

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