23) Frmacos antifngicos As infeces por fungos so denominadas micoses e,de modo geral podem ser divididas em infeces

superficiais(que afetam a pele, as unhas, o couro cabeludo ou asmucosas) e infeces sistmicas (que afetam os tecidos ergos mais profundos). Muitos dos fungos passveis decausar micoses vivem em associao com o homem comocomensais e esto presentes no meio-ambiente.As infeces fngicas superficiais podem ser classificadas em dermatomicoses e candidase. Asdermatomicoses so infeces da pele, dos cabelos e dasunhas causadas por dermatfitos. As mais comuns so produzidas por microrganismos do gnero Tinea ,responsveis por vrios tipos de tinha. Tinea capitis afeta ocouro cabeludo, Tinea cruris , virilha, T inea pedis , o p eT inea corporis , o corpo. Na candidase superficial, omicrorganismo leveduriforme infecta as mucosas da boca(afta) ou da vagina ou pele.As micoses profundas podem envolver orgos internosou acometer todo organismo do hospedeiro, produzindovariado quadro anatomo-patolgico. Os fungos dimrficosesto muito frequentemente associados a esta condio.A maioria dos frmacos antifngicos convencionaisatua sobre a membrana plasmtica do fungo, interferindo,em grande parte das vezes, no metabolismo do ergosterol. Fig. 01 Alvos celulares dos agentes antifnigicos:Anfotericina A anfotericina um antibitico macroldeo de estruturacomplexa, caracterizado por um anel de tomos de carbonocom mltiplos membros. A anfotericina B persiste como oagente mais eficaz para infeces fngicas sistmicas.Mecanismo de ao:A anfotericina liga-se s membranas celulares einterfere na permeabilidade e nas funes de transporte.Forma um poro na membrana, criando com a parte centralhidroflica da molcula um canal inico transmembrana.Uma das conseqncias disso a perda de ons potssiointracelulares. A anfotericina exerce uma ao seletiva,ligando-se avidamente s membrans de fungos e de alguns protozorios e com menor avidez s clulas de mamferos,no havendo nenhuma ligao s bactrias. A especificidaderelativa por fungos pode ser devida maior avidez da droga pelo ergosterol (o esterol da membrana dos fungos) do que pelo colesterol, que o principal esterol encontrado namembrana plasmtica de clulas animais. A anfotericinamostra-se ativa contra a maioria dos fungos e leveduras.Quando administrada por

via oral, a anfotericina pouco absorvida, razo pela qual s administrada por estavia para infeces fngicas do trato gastrintestinal. Nasinfeces sistmicas, complexada com desoxicolato desdio e administrada na forma de suspeno por injeointravenosa lenta.Os efeitos adversos associados anfotericina B podemser divididos em trs grupos: reaes sistmicas imediatas(tempestade de citocinas), efeitos renais (toxicidade renal) eefeitos hematolgicos (anemia secundria diminuio da produo de eritropoetina pelos rins).A toxidade renal constitui o efeito indesejvel maiscomum e mais gave da anfotericina. Observase um certograu de reduo da funo renal em mais de 80% dos pacientes aos quais se administra o frmaco. Outros efeitosindesejveis incluem comprometimento da funo heptica,trombocitopenia e reaes anafilticas. Nistatina A nistatina um antibitico macroldeo polinico deestrutura semelhante da anfotericina e com o mesmomecanismo de ao. Praticamente no ocorre nenhumaabsoro pelas mucosas do corpo ou a partir da pele, e seuuso limita-se a infeces fngicas da pele e do tratogastrintestinal. Flucitosina A flucitosina um agente antifngico sinttico que,quando administrada por via oral, mostrase ativa contrauma gama limitada de infeces fngicas sistmicas, sendo principalmente eficaz naquelas causadas por leveduras.Quando administrada isoladamente, comum odesenvolvimento de resistncia droga durante otratamento, razo pela qual costuma ser associada comanfotericina para infeces graves, como a meningite ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA Marcelo A. Cabral 2 criptoccica. Isto se d devido ao fato de ocorrer mutaesna citosina permease ou citosina desaminase do fungo.O frmaco captado seletivamente pelas clulasfngicas atravs de permeases especficas de citosina, queso apenas expressas nas membranas dos fungos.Mecanismo de ao:A flucitosina convertida no antimetablito 5-fluorouracil nas cluas dos fungos, mas no em clulashumanas. O 5-FU inibe a timidilato sintetase e, portanto asntese de DNA. Em geral, a flucitosina administrada por infuso intravenosa, mas tambm pode ser usada por viaoral. Fig. 02 Ao da flucitosina nos fungos: A vantagem farmacocintica dese agente reside no seugrande volume de distribuio, com excelente penetrao noSNC, olhos e trato urinrio. Os efeitos adversos depende dadose e consistem em supresso da medula ssea, que resultaem leucopenia e trombocitopenia, em nusea, vmitos,diarria e disfuno heptica. Griseofulvina A griseofulvina derivada do

Penicilinumgriseofulvum e inibe a mitose dos fungos atravs de sualigao tubulina e a uma protena associada aosmicrotbulos, rompendo, assim, a organizao do fusomittico. Foi tambm relatado que p frmaco inibe a sntesede RNA e de DNA pelo funfo. A griseofulvina acumula-senas clulas precursoras de queratina e liga-se firmemente queratina nas clulas diferenciadas. A associao prolongadada griseofulvina com a queratina permite o novocrescimento da pele, dos cabelos ou das unhas livres deinfeco por dermatfitos.O frmaco no efetivo contra leveduras e contrafungos dimricos. Como a griseofulvina induz as enzimshepticas do citocromo P450, pode aumentar o metabolismoda varfarina e reduzir potencialmente a eficcia doscontraceptivos orais com baixo teor de strognio. Agriseofulvina deve ser evitada durante a gravidez, visto queforam relatadas anormalidades fetais. Azis Os azis constituem um grupo de agentes fungistticossintticos, com amplo espectro de atividade. Os principaisfrmacos disponveis incluem fluconazol, itraconazol,cetoconazol, miconazol e econazol. Mecanismo de ao:Os azis inibem as enzimas P450 fngicas (por exemplo,a esterol desmetilase) responsveis pela sntese doergosterol, o principal esterol encontrado na membrana dasclulas fngicas. A conseqente depleo de ergosterolaltera a fluidez da membrana, interferindo na ao dasenzimas associadas membrana. O efeito global consiste eminibio da replicao. Outra conseqncia a inibio datransformao das clulas da levedura cndida em hifas, aforma invasida e patognica do parasita (dimorfismo). a) Cetoconazol: O cetoconazol foi o primeiro azol a ser administrado por via oral no tratamento das infeces fngicas sistmicas.Mostra-se eficaz contra vrios tipos diferentes de fungostodavia, txico. Ele bem absorvido pelo tratogastrintestinal. O principal risco do cetoconazol ahepatotoxidade, que rara, mas que pode se tornar fatal. Arifanpicina, os antagonistas dos receptores H2 e osanticidos diminuem a absoro do cetoconazol e, por conseguinte, reduzem sua concentrao plasmtica. b) Fluconazol: O fluconazol pode ser administrado por via oral ou por via intravenosa. Atinge altas concentraes no lquidocefalorraquidiano e lquidos oculares, podendo tornar-se ofrmaco de primeira escolha na maioria dos tipos demeningite fngica. So tambm alcanadas concentraesfungicidas no tecido vaginal, saliva, pele e unhas.Apesar do seu alto custo, o fluconazol , hoje em dia, oagente antifngico mais amplamente utilizado.Os efeitos indesejveis, que geralmente so leves,incluem nusea, cefalia e dor abdominal.

c) Itraconazol: O itraconazol administrado por via oral e, apsabsoro, sofre extenso metabolismo heptico. No penetrano lquido cefalorraquidiano. Os efeitos indesejveisconsistem em distrbios gastrintstinais, cefalia e tonteiras.Os efeitos indesejveis raros consistem em hepatite,hipocalemia e impotncia. d) Miconazol: O miconazol administrado por via oral para otratamento das infeces do trato gastrintestinal. Atingeconcentraes teraputicas no osso, nas articulaes e notecido pulmonar, mas no no SNC. Mais comunmente, estefrmaco utilizado para uso tpico contra fungos patognicos e oportunistas.

ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA Marcelo A. Cabral 3 Os efeitos indesejveis so relativamente raros, e osmais comuns consistem em distrbios gastrintestinais,embora se tenha relatado a ocorrncia de prurido, discrasiassanguneas e hiponatremia. Devido a possibilidade deinteraes adversas, deve-se evitar a administraoconcomitante de antagonistas dos receptores H1, terfenadinae astemizol. e) Clotrimazol, econazol, tioconazol e sulconazol: Esses frmacos so angentes antifngicos azisutilizados apenas para aplicao tpica. O clotrimazolinterfere no transporte de aminocidos para o interior domicrorgnismo atravs de uma ao sobre a membranacelular. Mostra-se ativo contra uma ampla variedade defungos, incluindo microrganismo do gnero Cndida. Terbinafina A terbinafina um composto fungicida ceratinoflicoaltamente lipoflico, que exibe atividade contra uma amplavariedade de patgenos cutneos.Mecanismo de ao:Atua ao inibir seletivamente a enzima esqualenoepoxidase, que est envolvida na sntese do ergosterol a partir do esqualeno na parede celular dos fungos. O acmulode esqualeno no interior da clula txico para o fungo.A terbinafina utilizada no tratamento de infecesfngicas das unhas. Quando administrada por via oral, rapidamente absorvida e captada pela pele, unhas e tecidoadiposo. Quando administrda topicamente, penetra na pele enas mucosas. Ocorrem efeitos indesejveis em 10% dosindivduos, que costumam ser leves e autolimitados. Incluemdistrbios gastrintestinais, exantema, prurido, cefalia etonteira. Echinocandinas: As enchinocandinas constituem a classe mais nova deagentes antifngicos. Trata-se de grandes peptdeos cclicosligados a um cido graxo de cadeia longa. Acaspofungina, amicafungina e a anidulafunginaso os frmacos aprovadosnessa categoria de antifngicos. A caspofungina apenasdisponvel numa forma intravenosa.Mecanismo de ao:A caspofungina atua na parede celular do fungo aoinibir a sntese de beta-glucano. Essa inibio resulta emruptura da parede celular e morte do fungo. A caspofingina extremamente bem tolerada e a ocorrncia de efeitoscolaterais gastrintestinais mnimos e rubor tm sidorelatados infrequentemente.Atualmente, a caspofungina s aprovada para terapiade recuperao em pacientes com aspergilose invasiva queno respondem anfotericina B. Tratamento farmacolgico das micoses superficiais:O tratamento da maioria das micoses muco-cutneassuperficiais pode ser feito com medicaes tpicas. Apenasem algumas situaes so necessrios frmacos sistmicos.Antifngicos tpicos:- agentes imidazlicos (butoconazol, clotrimazol,cetaconazol, econazol, isoconazol, miconazol, oxiconazol etioconazol).-terconazol, nistatina, ciclopirox, haloprogina, tolnaftato,iodo e terbinafina.Os

antifngicos imidazlicos, equivalentes entre si, soos frmacos de primeira escolha para o tratamento tpico damaioria das micoses cutneas. Esses compostos sovirtualmente ativos contra todos os fungos causadores deinfeces superficiais da pele e mucosas. So muito eficazes, pouco txicos, com baixos nveis de resistncia e poucocusto financeiro. Nas infeces de pele, os agentes imidazlicos devemser aplicados uma (oxiconazol) ou duas vezes ao dia (todosos demais frmacos dessa classe), por 2 a 3 semanas. Em pele espessa, aplicar 3 a 4 vezes ao dia, por 21 dias ou mais. Nas infeces de couro cabeludo e unhas, imidazlicostpicos podem ser utilizados como adjuvantes, mas necessrio tratamento sistmico comgriseofulvinaou comos prprios imidazlicos.A candidase vaginal responde bem a uma aplicaodiria de clotrimazol por 7 dias, ou de econazol, por 3 a 5dias.A candidase oral pode ser tratda com gel oral demiconazol, em 4 aplicaes dirias, por 10 a 14 dias oumais.Aterbinafinaest disponvel para uso tpico ou oral,sendo eficaz no tratamento de micoses superficiais da pele edas unhas, porm possui baixa atividade contra infecescausadas pela cndida albicans.Ociclopiroxe ahaloproginaso eficazes no tratamentode dermatofitoses e ptiriase versicolor, alm de atingiremtambm a cndida.Anistatina utilizada somente no tratamento deinfeces cutneas e mucosas superficiais por cndida.

ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA Marcelo A. Cabral 4 Referncias Bibliogrficas 1. RANG, H. P. et al. Farmacologia. 4 edio . Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2001;2. KATZUNG, B. G. Farmacologia : Bsica & Clinica. 9 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2006;3. CRAIG, C. R.; STITZEL, R. E. Farmacologia Moderna . 6 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2005;4. GOLAN, D. E. et al. Princpios de Farmacologia : A Base Fisiopatolgica da Farmacoterapia. 2 edio. Rio deJaneiro: Guanabara Koogan, 2009;5. FUCHS, F. D.; WANNMACHER, L.; FERREIRA, M. B. C. Farmacologia Clnica . 3 edio. Rio de Janeiro: GuanabaraKoogan, 2004.6. GILMAN, A. G. As Bases farmacolgicas da Teraputica . 10 edio. Rio de Janeiro: Mc-Graw Hill, 2005.7. CONSTANZO, L. S. Fisiologia . 2 edio. Rio de Janeiro: Elsevier, 2004.8. PORTH, C. M. Fisiopatologia . 6 edio. Rio de Janeiro: Ganabara Koogan, 2004

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