EXERCCIOS DE QUMICA FARMACUTICA 1

Verso 2.1 - 2010

Universidade Federal do Rio Grande do Sul Faculdade de Farmcia Disciplina de Qumica Farmacutica 1

EXERCCIOS TERICOS DE QUMICA FARMACUTICA 1

Edio, Formatao e Respostas: Clvis Woicickoski Jnior Compilao e Reviso: Prof. Dr. Hugo Verli

ALGUNS ASSUNTOS TRATADOS NESTA LISTA DE EXERCCIOS E AS QUESTES ONDE PODEM SER ENCONTRADOS: Hibridizao de orbitais 1, 2, 4, 29, 31, 36. Basicidade de orbitais 1, 31. Localizao do par de eltrons no ligado do tomo de nitrognio 1, 31. Agentes COX-2 Seletivos 3, 7, 10, 11, 12, 23, 24, 25. Geometria do tomo de nitrognio 2, 3. Grupos ionizados em meio fisiolgico 3, 4, 25, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37. Relao estruturaatividade 5, 6, 7, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 26, 27, 28, 29, 33, 34, 3 5, 36, 37. Impedimento estrico 7, 12, 14, 15. Interaes ligante-receptor e Mapa farmacofrico 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 19, 24, 25, 26, 27, 29, 30, 31, 32, 33, 37. Bioisosterismo 11, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28.

Hibridizao de orbitais
Questo 1) A Qumica Farmacutica uma cincia dedicada descoberta, desenvolvimento, identificao e caracterizao, em nvel molecular, do modo de ao de compostos biologicamente ativos. Para atingir tais objetivos permeia uma srie de diferentes reas, tais como a qumica orgnica, a fsico-qumica, a bioqumica, a farmacologia, a biologia molecular e a farmacocintica, dentre outras. Considerando que a grande maioria dos frmacos atualmente utilizados na teraputica so obtidos por meio da qumica orgnica sinttica (rea tambm denominada qumica sinttica medicinal), o conhecimento desta disciplina torna-se fundamental na compreenso e aplicao da qumica farmacutica como disciplina e ferramenta. A partir do exposto, e considerando a amnia, a piridina e o pirrol, responda as perguntas abaixo. a) Apresente a estrutura 2D destes compostos. b) Identifique a hibridizao dos tomos de nitrognio em cada uma destas molculas (sp3, sp2 ou sp). c) Ordene os orbitais sp3, sp2 e sp quanto suas basicidades, considerando a contribuio diferenciada dos orbitais s e p para o orbital hbrido. d) Identifique em qual orbital (sp3, sp2, sp ou p) o par de eltrons no ligado do tomo de nitrognio de cada molcula est localizado. e) A partir do exposto, ordene os compostos apresentados quanto a sua basicidade, utilizando os conceitos apresentados nas questes acima para justificar sua resposta. [RESOLUO]

Questo 2) Os antagonistas do receptor de NMDA constituem-se em promissores agentes para o tratamento de dor neuroptica. Alguns destes agentes esto apresentados abaixo. Para cada um deles, identifique o tipo de hibridizao adotada pelo(s) tomo(s) de nitrognio(s), sua geometria e em qual orbital est localizado o par de eltrons no ligado, justificando sua resposta.

[RESOLUO] Questo 3) Aps a identificao da COX-2, descobriu-se que alguns AINEs j em uso teraputico apresentavam menos efeitos colaterais no trato gastro-intestinal justamente por serem seletivos para esta isoforma da ciclooxigenase. Dentre estes compostos podemos citar o meloxicam e o etodolac, apresentados abaixo. A partir da estrutura destes frmacos, qual a geometria dos tomos de nitrognio presentes nos compostos? Voc diria que algum ou alguns destes tomos estariam ionizados no meio plasmtico? Justifique sua resposta, se utilizando dos conceitos de hibridizao de orbitais e de ressonncia em TODOS os tomos de nitrognio dos compostos.

[RESOLUO] Questo 4) Uma proposta recente para o tratamento de doenas inflamatrias como a artrite reumatide envolve a modulao da sinalizao mediada pelo fator-1 de estmulo colonizao de macrfagos (FMS, na sigla em ingls). Abaixo temos o complexo entre um composto e o FMS, tornando esta estrutura um prottipo ao desenvolvimento de novos agentes antiinflamatrios segundo este mecanismo. O complexo est apresentado em 3D, enquanto o composto est representado abaixo em 2D para facilitao do entendimento do complexo. Desconsiderando as bolinhas vermelhas (molculas de gua) e o contorno em linhas azuis, responda as perguntas abaixo:

a) O que so as linhas verdes pontilhadas apresentadas no complexo 3D? Identifique os grupos envolvidos nessa coneco. Se tiver dvidas, consulte uma tabela em livros de bioqumica para saber a estrutura da cadeia lateral de cada aminocido e a forma dos tomos do esqueleto peptdico. b) Qual a importncia destas linhas verdes para a formao do complexo ligantereceptor? Considerando a hibridizao dos tomos de nitrognio, a presena de conjugao (ressonncia) com grupos vizinhos e as provveis interaes com os aminocidos do stio ativo, determine o mais provvel estado dos tomos de nitrognio do composto representado acima, se ionizado ou no, justificando sua resposta.

Relao estrutura-atividade
Questo 5) Os trs compostos abaixo so capazes de se ligarem ao receptor dopaminrgico D1 com diferentes afinidades. Considerando o composto 11 como ativo (Ki = 2,3 nM) e o composto 12 como inativo (Ki = 326 nM), qual seria a atividade que voc esperaria para o composto 13? Justifique sua resposta baseando-se em preceitos da relao entre a estrutura e a atividade desta srie de compostos.

[RESOLUO] Questo 6) Os compostos 15 e 16, apresentados abaixo, so agonistas do receptor dopaminrgico D1. Para o composto 15, duas possveis confomaes principais podem ser desenhadas a partir da rotao do diedro formado pela ligao do anel cateclico ao anel tetrahidrosoquinolnico, conforme ilustrado a seguir, que aqui chamaremos conformaes 15a e 15b. Considerando-se a similaridade estrutural entre 15 e 16, qual(is) conformao(es) do composto 15 seria(m) ativa(s)? H alguma destas conformaes que voc diria ser inativa? Justifique sua resposta baseando-se em preceitos da relao entre a estrutura e a atividade desta srie de compostos.

Questo 7) Os compostos abaixo so inibidores duais, apresentam capacidade de inibirem tanto as enzimas ciclooxigenases 1 e 2 quanto as enzimas lipoxigenases 5 e 15. Baseado nos dados de atividade dos compostos 17 a 19, frente s enzimas COX-1 e COX-2 responda as perguntas abaixo, justificando baseando-se em preceitos da relao entre a estrutura e a atividade desta srie de compostos.

a) Voc diria que h algum tipo de impedimento estrico envolvido na interao dos compostos 17-19 com a COX-1? E com a COX-2? b) Baseado na resposta anterior, os stios de ligao das enzimas COX-1 e COX-2 apresentam o mesmo tamanho? Se forem diferentes, qual enzima teria o maior stio ativo? c) Substituies nas diferentes posies do anel A s quais esto ligados substituintes (posies orto e meta, ligadas ao anel B e posio para, ligada a um grupo n-propila) possuem o mesmo efeito? Este efeito igual ou diferente para as enzima COX-1 e COX-2?

Questo 8) Os trs compostos apresentados abaixo so inibidores da enzima COX-2, em diferentes graus de seletividade em relao COX-1. A partir de suas estruturas, proponha uma relao estrutura-atividade para a srie, utilizando-se para tal de um mapa farmacofrico contendo, no mnimo, 2 interaes com o stio receptor.

[RESOLUO] Questo 9) Considerando os quatro compostos antiinflamatrios apresentados abaixo, todos moduladores da COX-1, proponha um (01) mapa farmacofrico que contemple no mnimo 3 interaes entre estas molculas e o stio receptor (alguns compostos podem apresentar menos de 3 interaes), caracterizando as interaes como ligao de hidrognio (doador ou aceptor), ponte salina, interao hidrofbica e etc.

[RESOLUO]

Questo 10) Os trs compostos apresentados abaixo so inibidores da enzima COX-2, em diferentes graus de seletividade em relao COX-1. A partir de suas estruturas, proponha uma relao estrutura-atividade para a srie, utilizando-se para tal de um mapa farmacofrico contendo, no mnimo, 3 interaes com o stio receptor.

Questo 11) Os compostos 20, 29-32, apresentados abaixo, so todos inibidores da COX-2, em diferentes nveis de potncia. Em decorrncia dos efeitos colaterais associados a esta classe de agentes, foram desenvolvidos recentemente alguns derivados, exemplificados no composto 32, capazes de liberarem NO (xido ntrico). Ao ser liberado nos vasos, o NO acarreta em vasodilatao o que, segundo os desenvolvedores destes compostos, reduziria o risco de infarto associado aos agentes COX-2 seletivos. Baseado nestas premissas, responda as questes colocadas abaixo.

a) Baseando-se no que voc sabe sobre o mecanismo responsvel pelos efeitos prtrombticos dos agentes COX-2 seletivos e dos mediadores fisiolgicos envolvidos nesse processo, voc diria que compostos anlogos ao 32, liberadores de NO podem realmente reduzir a incidncia de infarto associada ao uso de inibidores da COX-2? Por que? b) Qual grupamento do composto 31 deve ocupar a mesma regio do stio ativo da COX2 que o oxignio carbonlico do composto 20? E do outro tomo de oxignio do grupo ster? As interaes realizadas por cada um destes tomos de oxignio reproduzida pelos grupos em 4 que voc mencionou? c) A partir destas consideraes, qual dos dois tomos de oxignio do anel central de 20 voc consideraria como mais importante para a interao com o stio receptor? Justifique sua resposta. d) Voc estabeleceria alguma relao bioisostrica envolvendo o anel central dos compostos 20, 29 e 30? Justifique sua resposta, interpretando as provveis interaes dos referidos compostos com o stio receptor. [RESOLUO]

Questo 12) Os compostos apresentados abaixo so inibidores das enzimas COX-1 e COX2 em diferentes graus de seletividade. A partir de suas estruturas e respectivas atividades, e considerando a cavidade ilustrada para o composto 33, estabelea uma relao estruturaatividade para os compostos mostrados abaixo, tanto para a COX-1 quanto para a COX-2 (em outras palavras, quais as caractersticas da cavidade ilustrada no stio de cada isoforma da COX). Dica: leve em conta a polaridade e o volume dos substituintes.

Questo 13) Os compostos apresentados abaixo foram desenvolvidos como ligantes do receptor H4 (receptor de histamina). Enquanto o receptor H2 bem conhecido por suas propriedades na mucosa gstrica, o receptor H4 tido como um promissor alvo de vrias doenas inflamatrias crnicas, tais como a asma e a artrite reumatide. Sabendo que os compostos abaixo so ligantes de H4, voc traaria semelhanas em suas estruturas capazes de justificarem suas atividades biolgicas semelhantes? Justifique sua resposta a partir da anlise das provveis interaes que estes compostos faro com o receptor-alvo.

[RESOLUO]

Questo 14) O derivados 37-51, apresentados abaixo, so inibidores do receptor canabinide CB1 e foram recentemente descritos na literatura (Papahatjis et al., J. Med. Chem., 2007, 50, 4048-4060). Suas atividades, representadas em valores de Ki (lembrete: quanto menor o valor, maior a afinidade do composto por seu receptor alvo), demonstram a importncia do grupamento R para a referida atividade. Analisando cuidadosamente os compostos e suas estruturas, responda as perguntas abaixo:

a) Comparando os pares de compostos 42 e 45 e 41 e 46, qual o efeito gerado nestes compostos pela adio de um grupo metila na cadeial alquila lateral (aumentando de C4H9 para C5H11)? E se acrescentssemos um grupo metila adicional nestes compostos, levando sua cadeia lateral para C6H13, qual a atividade esperada para tais derivados?

b) Comparando os compostos 41, 42 e 43 a 50, 49 e 51 voc concluiria que qual dos ismeros E (equivalente a trans) e Z (equivalente a cis) seria o mais ativo frente ao receptor de interesse? c) A partir da resposta anterior, e considerando os compostos 37-47 como estruturas bastante flexveis, capazes de adotarem conformaes tanto semelhantes ao ismero E quanto Z, qual destas conformaes voc consideraria como a mais provvel bioativa? [RESOLUO] Questo 15) O derivados 38-43 apresentados na questo anterior abaixo, so inibidores do receptor canabinide CB1 e foram recentemente descritos na literatura (Papahatjis et al., J. Med. Chem., 2007, 50, 4048-4060). Suas atividades, representadas em valores de Ki (lembrete: quanto menor o valor, maior a afinidade do composto por seu receptor alvo), demonstram a importncia do grupamento R para a referida atividade. Analisando cuidadosamente os compostos 38-43 e suas estruturas, como voc justificaria a mudana de atividade nas molculas como funo da modificao no grupamento R? Este processo linear? Dica: anis de 5 membros so mais flexveis que anis de 4 membros.

[RESOLUO]

Questo 16) Os compostos 52 e 53, apresentados abaixo, so inibidores de uma determinada cinase, apresentando atividades equivalentes. Levando em considerao que o composto 53 pode apresentar duas conformaes principais ao redor do ngulo de diedro representado com uma seta (53a e 53b), qual destas conformaes voc consideraria como a provvel bioativa? Justifique, levando em considerao a similaridade estrutural entre 52 e 53.

[RESOLUO] Questo 17) Os compostos apresentados abaixo so capazes de se ligarem cavidade menor do DNA, conferindo-lhes uma importante atividade anti-proliferativa. Considerando que o composto 4 pode apresentar duas possveis configuraes, E e Z, e tomando como referncia seu anlogo rgido 55, qual ismero de 4 seria o mais ativo, 54a ou 54b? Justifique sua resposta.

[RESOLUO]

Questo 18) Diversas estratgias so utilizadas para guiar o processe de planejamento racional de novos candidatos a prottipos de agentes bioativos. Quando estas estratgias resultam em um composto novo, original, que mesmo assim guarda uma grande semelhana estrutural com alguma molcula prvia, a nova molcula denominada me too". O lodenafil, primeiro frmaco desenvolvido no Brasil, utilizado no tratamento de disfunes erteis, pode ser considerado um me too do sildenafil, um dos primeiros compostos aprovados no mundo para o tratamento destas desordens. A partir de suas estruturas, apresentadas abaixo, discuta o porqu do lodenafil poder ser considerado um me too", abordando suas semelhanas com o sildenafil e qual (ou quais) a principal operao de modificao molecular foi empregada para sua obteno.

Questo 19) As enzimas do tipo aurora so serino ou treonino quinases com importante papel na regulao da mitose, o que as torna importantes alvos para o desenvolvimento de novos agentes anti-cncer. Abaixo esto apresentados 10 compostos, todos inibidores da enzima Aurora A, com suas respectivas atividades como IC50 (M). A partir de suas estruturas e atividades, responda as perguntas abaixo:

NBZ= nitrobezeno NAc= N-acetil a) Qual a razo para a diferena nas atividades entre os compostos 5, 6 e 7? Justifique sua resposta, considerando as potenciais interaes que os compostos podero realizar com o stio receptor. b) Aplique o mesmo raciocnio para os compostos 8 e 9. c) A partir destas observaes, prepare um mapa farmacofrico que descreva as principais interaes realizadas pelos compostos 5 a 9 contendo, no mnimo, 3 stios de interao, adequadamente justificados.

Bioisosterismo
Questo 20) A sulfadiazina e a sulfatiazola, apresentados abaixo como compostos 64 e 65, respectivamente, so compostos apresentando atividade antibacteriana. So membros da classe das sulfas, sendo portanto compostos caracterizados pela presena de um grupo sulfonamida, como pode ser observado nas estruturas abaixo. Sabendo que estes compostos se ligam no mesmo stio ativo e que ambas so ativas, identifique se h ou no alguma relao bioisostrica entre os dois compostos, justificando sua resposta baseando-se nas propriedades fsico-qumicas e/ou estruturais dos grupamentos envolvidos.

Questo 21) Os compostos apresentados abaixo, a acetazolamida e a carzenida, denominados compostos 66 e 67, respectivamente, apresentam atividade de diurticos, embora mantenham alguns dos grupos funcionais vistos nos compostos da questo anterior. Sabendo que estes compostos se ligam no mesmo stio ativo e que ambas so ativas, identifique se h ou no alguma(s) relao(es) bioisostrica(s) entre os dois compostos, justificando sua resposta baseando-se nas propriedades fsico-qumicas e/ou estruturais dos grupamentos envolvidos.

Questo 22) Os trs compostos representados abaixo, IPDT, carbutamida e tolbutamina, so agentes com atividade hipoglicemiante, mesmo mantendo diversas semelhanas estrutu rais com os compostos das questes anteriores. A partir destas informaes responda:

a) identifique se h ou no alguma relao bioisostrica entre os compostos 68 e 69, justificando sua resposta baseando-se nas propriedades fsico-qumicas e/ou estruturais dos grupamentos envolvidos. b) identifique se h ou no alguma relao bioisostrica entre os compostos 69 e 70, justificando sua resposta baseando-se nas propriedades fsico-qumicas e/ou estruturais dos grupamentos envolvidos. Questo 23) O SC-558 foi um prottipo no desenvolvimento do Celecoxibe, e o nico composto da famlia dos coxibes cuja estrutura 3D foi determinada em complexo com a COX-2. A partir da estrutura destes compostos, apresentadas abaixo, voc enunciaria alguma relao bioisostrica entre estas molculas? Justifique sua resposta.

[RESOLUO] Questo 24) Considerando a estrutura dos dois compostos COX-2 seletivos apresentados abaixo, voc proporia algum(ns) tipo(s) de relao(es) bioisostrica(s) entre estas molculas? Justifique sua resposta considerando a semelhana ou a diferena nas propriedade fsico-qumicas dos grupamentos comparados, assim como das possveis interaes destes grupamentos com a enzima-alvo.

Questo 25) Para cada uma das sries de compostos apresentados abaixo identifique se h ou no bioisosterismo envolvido. Caso haja, identifique quais os grupamentos envolvidos, classificando ainda a relao bioisostrica em clssica e no-clssica. Justifique sua resposta tanto em caso afirmativo quanto negativo. Quando houverem, identifique tambm os grupamentos ionizveis nos compostos considerando o pH plasmtico. a) Srie 1, inibidores das enzimas ciclooxigenase-1 e 2:

b) Srie 2, inibidores da enzima metionina aminopeptidase-2:

c) Srie 3, ligantes do receptor D3:

d) Srie 4, inibidores da recaptao de serotonina:

Questo 26) Ainda com relao aos agonistas 5-HT2C, os derivados (80-84), descritos abaixo e anlogos aos compostos 90 e 91, so ativos frente ao receptor em questo em diferentes nveis de potncia. Baseado em suas estruturas, responda as questes abaixo? (o composto 90 encontra-se na questo 30)

a) Encontramos compostos com grupamentos bioisostricos segundo a regra de Lagmuir? Se houverem, indique os compostos e os grupamentos envolvidos. b) Encontramos compostos com grupamentos bioisostricos segundo a regra de Grimm (hidreto)? Se houverem, indique os compostos e os grupamentos envolvidos. c) Considerando que a atividade dos compostos (90, 80-84) de 630nM, 1030nM, 31nM, 980nM, 133nM e 40nM, respectivamente, voc diria que a interao realizada na regio onde os compostos so modificados predominantemente eletrosttica (ligao de hidrognio, ponte salina ou dipolo-dipolo) ou hidrofbica? Justifique sua resposta. [RESOLUO]

Questo 27) Um exemplo de AINES apresentando tanto atividades analgsicas quanto antiinflamatrias e antipirticas pode ser encontrada nos chamados oxicams ou cidos enlicos. Apresentam atividades equivalentes s da aspirina e indometacina, embora com menor incidncia de efeitos colaterais. A principal vantagem teraputica destes compostos constitui-se em sua elevada meia-vida, permitindo a administrao de uma nica dose diria ao paciente. A partir destas informaes e das estruturas de dois oxicams, exemplificadas abaixo, responda as questes colocadas abaixo:

a) A partir da estrutura dos oxicams apresentados acima, voc enunciaria alguma relao bioisostrica entre ambas as molculas? Justifique sua resposta considerando as possveis interaes que tais grupamentos fariam com o stio receptor (mapa farmacofrico). b) Como enis (compostos apresentando uma hidroxila ligada a um tomo de carbono realizando uma ligao dupla), estes compostos podem sofrer um processo denominado tautomeria, onde a hidroxila expontaneamente se transforma a uma carbonila. Este processo est representado acima para o piroxicam. A partir das interaes enunciadas entre os oxicams e seu stio receptor, evidenciadas no item anterior, como voc julgaria a influncia da tautomeria na interao com a enzima alvo? Justifique sua resposta.

Questo 28) O composto abaixo, (87), um inibidor COX-2 seletivo, apresentado em diferentes orientaes. Qual destas orientaes, 87a, 87b ou 87c voc diria ser a mais provvel de inibir a enzima-alvo (em relao orientao apresentada para os compostos das questes anteriores)? Para responder a esta pergunta (e justific-la) considere tanto a estrutura apresentadas na questo 11 (e ativos frente COX-2), quanto a provvel relao bioisostrica entre o anel carbonilado do composto 20 (rofecoxibe) e o grupo carboxilato do cido araquidnico.

Questes mistas
Questo 29) O hormnio luteinizante (LH), o hormnio folculo estimulante (FSH) e o estimulador da tireide (TSH) so glicoprotenas heterodimricas que regulam a reproduo e a homeostase da tireide. O LH responsvel pela induo da ovulao em mulheres e pelo controle da produo de testosterona em homens. O FSH causa a maturao do folculo ovariano em mulheres e est envolvido na espermatognse em homens. O TSH est envolvido no crescimento e funo das clulas foliculares da tireide. As respostas celulares a estes hormnios so mediadas atravs de receptores transmembranares distintos: LHCGR, FSHR e TSHR. Neste contexto, o uso de compostos sintticos capazes de modularem estes receptores constitui-se numa promissora estratgia teraputica potencialmente capaz de modular a infertilidade e cncer da tireide. Como exemplos de compostos desenvolvidos com este intento podemos citar as estruturas numeradas como 3 e 20, apresentadas abaixo. A atividade de cada um destes compostos sobre os receptores de TSH e LH esto tambm apresentadas como percentagem em relao resposta promovida pelos respectivos hormnios.

A partir do exposto, responda as perguntas abaixo, justificando suas respostas. a) A capacidade do grupamento circulado de vermelho em realizar interaes por ligao de hidrognio importante para a atividade dos compostos 3 e 20?

b) Qual deve ser a hibridizao do tomo de nitrognio circulado de vermelho no composto 3? E no 20? c) Proponha uma relao estrutura-atividade para esta classe de compostos. [RESOLUO] Questo 30) Os compostos 90 e 91, apresentados abaixo, so agonistas 5-HT2C. Esta classe de agentes considerada como uma potencial terapia no tratamento da obesidade. Analisando suas estruturas, responda s perguntas abaixo:

a) Voc indicaria algum grupamento ionizvel quando o composto 90 atingir o plasma? Se houver(em), qual(is) (so) este(s) grupamento(s)? b) Indique ao menos 3 provveis stios de interao de 90 com o stio receptor. c) Considerando que tanto 90 quanto 91 se ligam no mesmo stio receptor, voc enunciaria alguma semelhana estrutural entre os compostos? Caso hajam, quais seriam (no mnimo 2)?

Questo 31) A quinina (92), isolada em 1820 por Pelletier e Caventou, permaneceu por quase 300 anos como o nico princpio ativo eficaz contra a malria. Aps a 2 Guerra Mundial, seus derivados sintticos cloroquina (93) e primaquina (94) foram desenvolvidas e passaram a ser utilizados como agentes antimalricos. A partir de suas estruturas, apresentadas abaixo, responda as seguintes perguntas:

a) Estas molculas apresentam uma srie de tomos de nitrognio com diferentes graus de basicidade. Para cada molcula, indique a geometria, hibridizao e o orbital onde o par de eltrons no ligado de cada tomo de nitrognio est localizado. b) A partir destas informaes, indique se algum ou alguns destes tomos de nitrognio estaro protonados em pH plasmtico. Justifique baseando-se na resposta da questo anterior. Adicionalmente, recomendado que voc busque um valor de pKa experimental para estes grupos nitrogenados de forma a confirmar suas hipteses. (opcional: confronte sua resposta com a equao de Henderson-Hasselbach) c) Os diferentes tipos de tomos de nitrognio so capazes de realizarem interaes equivalentes ou distintas com o stio receptor? Defina e indique esta(s) a(s) possvel(eis) interao(es) usando a cloroquina como modelo. d) Considerando que os compostos 92-94 interagem com o mesmo receptor alvo, espera-se que eles apresentem interaes semelhantes com este. Baseando-se nestas premissas, monte um mapa farmacofrico contendo no mnimo 3 provveis interaes compartilhadas pelos trs agentes antimalricos. [RESOLUO]

Questo 32) Os compostos apresentados abaixo so moduladores do receptor 5-HT6. A partir de suas estruturas e atividades, responda as perguntas abaixo:

a) Na sua opinio, h algum grupamento ionizvel no composto 95? Em caso afirmativo, qual seria? Justifique sua resposta. b) Comparando os compostos 95 e 96, voc diria que as interaes realizadas pelo anel mais ao sul da molcula com seu receptor-alvo seriam de carter hidrofbico ou hidroflico? Justifique. c) Considerando as caractersticas traadas no item anterior, voc consideraria a atividade do composto 97 mais prxima daquela apresentada pelo composto 95 ou pelo composto 96? Justifique sua resposta, desconsiderando o possvel efeito da troca de um grupamento dimetil-amina por um grupo amina na parte norte das molculas.

Questo 33) Os derivados abaixo foram descritos recentemente como derivados de produtos naturais ativos contra a malria em modelos farmacolgicos (as estruturas dos compostos 1, 2 e cloroquina no esto apresentadas e no sero abordadas na questo):

A partir das estruturas dos compostos apresentados e suas respectivas atividades, responda s perguntas apresentadas abaixo (use no mximo 10 linhas para responder cada questo):

a) O composto 101 possui algum tomo ionizvel em meio plasmtico? Justifique sua resposta (para consolidar sua explicao, opcionalmente podero ser utilizados valores de pKa para grupos anlogos aos de 101). b) Faa um esquema das possveis interaes de um receptor hipottico (mapa farmacofrico) interagindo com o composto 101 contendo, no mnimo, 4 stios de interao. c) Faa um mesmo esquema para o composto 103. H alguma diferena de interao que justifique a diferena de atividade deste composto para o composto 101? Explique. d) Os compostos 103 e 111 possuem substituintes com diferentes caractersticas qumicas; enquanto 103 substitudo por anis aromticos, 111 substitudo por anis no-aromticos. Mesmo assim, ambos podem ser considerados como pouco ativos frente aos ensaios farmacolgicos realizados. Por qu? Quais as provveis razes moleculares para as atividades observadas para 103 e 111 em comparao 101? e) Explique as diferenas de atividade entre os compostos 103, 105, 106 e 107. Dica: observe atentamente as diferenas entre as molculas, e no suas semelhanas. f) Repita o mesmo processo para os compostos 113, 114 e 115. g) Considerando os compostos discutidos anteriormente (103, 105, 106, 107, 113, 114 e 115), voc estabeleceria alguma relao geral capaz de explicar, de forma qualitativa, a atividade apresentada por estes compostos (SAR ou REA)? [RESOLUO]

Questo 34) A cascata do cido araquidnico inicia-se pela ciclooxigenase (COX-1 ou COX2), levando formao de PGH2. Esta prostaglandina ser substrato a uma srie de outras enzimas da cascata, dentre elas a prostaglandina D2 sintase (PGDS), que cataliza a isomerizao de PGH2 em PGD2. As aes desta ltima prostaglandina variam de promoo de sono inibio da agregao plaquetria, quimiotaxia de clulas inflamatrias e broncoconstrio, tornando os inibidores da PGDS potenciais agentes teis no tratamento de desordens infamatrias. Neste contexto, uma srie de compostos foi planejada, sintetizada e testada frente PGDS, dentre os quais alguns esto apresentados abaixo. Baseado nas suas estuturas e respectivas atividades responda:

a) Os compostos esto desenhados de forma simplificada, sendo omitidos alguns tomos de hidrognio e a carga de alguns grupamentos ionizados. Corrija estas representaes. b) Proponha uma explicao para a diferena de atividade entre o tranilast e o composto 1, levando em considerao a interao com a arginina representada na figura. c) A partir das molculas apresentadas, prepare um mapa farmacofrico capaz de explicar as diferenas de atividade observadas. Este mapa dever conter no mnimo 3 interaes. d) Baseado nas respostas anteriores, os tomos de oxignio das molculas possuem importncia equivalente? A localizao um fator relevante para tal? Explique.

Questo 35) Os compostos apresentados abaixo foram planejados como prottipos de agentes anti-histamnicos H1 no tratamento de insnia. Considerando suas estruturas organize-os, justificando, em ordens crescentes de:

a) b) c) d)

Lipofilia ; Propenso a absoro aps administrao oral ; Propenso a penetrao pela barreira hematoenceflica; No contexto da ao central destes compostos, voc identificaria algum grupamento ionizvel neles? A presena ou ausncia destes grupamentos est de acordo ou em oposio ao local de ao esperado para eles? Explique.

Questo 36) Considerando os compostos abaixo, e observando a orientao dos anis aromticos nos 4 compostos, responda, justificando:

a) Considerando os compostos 129 e 130 (em ambas as formas apresentadas), qual voc diria que o mais rgido, e qual o mais flexvel? b) Se o composto 131 for o mais ativo, qual ismero do composto 130 seria mais ativo, o E ou o Z? c) Ainda no caso do composto 131 ser o mais ativo da srie, qual seria, na sua opinio, a atividade do composto 129?

Questo 37) Os compostos apresentados abaixo so inibidores de Ciclofilina A, protena envolvida em diversos processos biolgicos como auxiliar de enovelamento de protenas, facilitador da replicao e infeco por HIV, indutor de efeitos neuroprotetores alm de ser um potencial agente regulador da formao de tumores e de sua apoptose. Tal importncia da Ciclofilina A em numerosos processos biolgicos e patolgicos vem fomentando a busca por novos compostos capazes de inibirem a sinalizao mediada por esta protena. Abaixo esto apresentados alguns compostos capazes de inibirem a Ciclofilina A.

a) Os compostos apresentados apresentam algum tipo de ponto para ionizao em meio biolgico? Explique. b) Baseado nessa propriedade, voc diria que estas molculas possuem uma chance grande ou pequena de penetrar a barreira hematoenceflica? Explique. c) A partir da estrutura dos compostos apresentados, voc mencionaria algum potencial problema de ADME? Explique. d) Considerando as posies orto do anel A, R1 e R2, voc diria que ambas as posies apresentam a mesma importncia na interao com o receptor-alvo? E qual ou quais as caractersticas destas interaes? Justifique. e) A partir deste mapa proponha a estrutura de um novo composto, mais ativo dos que os empregados na construo do mapa, explicando a base da sua proposta. Seu composto deve ser original, ou seja, no ter sido descrito no artigo original (Ni et al., J. Med. Chem., 2009, 52, 5295-5298).

Questes tericas
Questo 38) Tomando as seguintes premissas como ponto de partida: 1) como um futuro profissional da sade, voc estar capacitado a envolver-se em projetos de desenvolvimento de novos compostos bioativos e/ou frmacos; e 2) frmacos so desenvolvidos para um mercado/pblico consumidor, voc diria que as necessidades medicamentosas de diferentes pases so iguais ou equivalentes? Justifique sua resposta, tomando como exemplos de pases o Brasil e a Alemanha. [RESOLUO] Questo 39) O que so life style drugs? Em sua opinio, o crescente interesse por esta classe de medicamentos pode interferir no desenvolvimento de outras classes teraputicas, como as antimicrobianas? Justifique sua resposta. [RESOLUO] Questo 40) Dentre as diversas classes teraputicas comercializadas atualmente no mundo, voc julgaria que todas tm a mesma importncia social e econmica? Discuta, considerando tambm o conceito dos life-style drugs. Questo 41) A partir da tabela apresentada abaixo, discuta algumas das possvies razes para o grande volume de vendas de, ao menos, 4 destes compostos, em detrimento de outras classes teraputicas com menor participao de mercado, como os agentes antiparasitrios. Considere tambm, em sua resposta, as principais classes teraputicas comercializadas (ver tabela no material de aula).

Questo 42) Comente sobre a importncia do ensaio duplo-cego e do uso do placebo como ferramentas para a avaliao dos efeitos clnicos de candidatos a frmacos. Questo 43) Baseando-se nos conceitos de ensaio duplo-cego e placebo, voc acha confivel a considerao da atividade de uma dada molcula baseada na relao entre um mdico e seu paciente? Justifique sua resposta. [RESOLUO] Questo 44) O processo de reconhecimento molecular entre ligante (prottipo ou frmaco) e seu respectivo receptor biolgico usualmente representado atravs do denominado Modelo Chave-Fechadura. Embora se constitua em uma importante ferramenta didtica, este modelo representa de forma precisa a ao de frmacos? Justifique sua resposta. [RESOLUO] Questo 45) possvel realizar o estudo de reaes qumicas utilizando mtodos de mecnica molecular? Justifique. [RESOLUO] Questo 46) Em um determinado ano, estudos clnicos comparativos foram realizados na Gergia, EUA, utilizando crianas selecionadas de um orfanato. Considerando a importncia dos ensaios duplo-cego e do placebo, alm de implicaes ticas, voc diria que estes estudos foram realizados recentemente ou no passado? Como voc julgaria tal prtica? [RESOLUO] Questo 47) No ano 2000 foram publicados resultados de um estudo clnico comparativo entre o rofecoxibe e o naproxeno, um AINES clssico e no seletivo para a COX-2 introduzido no mercado norte-americano em 1976. Este estudo, envolvendo 8076 pacientes com mais de 50 anos, concluiu que o rofecoxibe apresenta uma significativa reduo na incidncia de efeitos colaterais no trato gastrointestinal em relao ao naproxeno. Note que o estudo no utiliza placebo, mas um composto de referncia, o naproxeno. J neste estudo, em 2000, foi observado que a incidncia de infarto menor no grupo tomando naproxeno (0,1% do total) do que no grupo tomando rofecoxibe (0,4% do total). Adicionalmente, o estudo foi realizado em 301 centros de pesquisa, distribudos por 22 pases, englobando portanto uma significativa variedade de gentipos para os pacientes. Em funo do exposto, como voc avaliaria a importncia do nmero de pacientes para o sucesso de um ensaio clnico? Tomando como exemplo um ensaio clnico com 20 pacientes, a qualidade e quantidade de informaes obtidas de ambos os ensaios seria equivalente? Justifique suas respostas. [RESOLUO] Questo 48) Considerando a) o mecanismo molecular pelo qual a aspirina utilizada no tratamento de tromboses e b) o mecanismo pelo qual os agentes COX-2 seletivos podem acarretar no desenvolvimento de quadros pr-trombticos, discuta o provvel efeito dos seguintes compostos: a) anlogos de receptor tromboxana, um agonista e um antagonista; b) anlogos de receptor de prostaciclina, um agonista e um antagonista.

Questo 49) A partir do equilbrio entre fatores pr-trombticos e anti-trombticos originado pelos produtos da ao das enzimas COX-1 (principalmente TXA2 plaquetria) e COX-2 (principalmente prostaciclina endotelial), consideremos o desenvolvimento de 4 compostos sintticos e hipotticos: a) um agonista do receptor de TXA2; b) um antagonista do receptor de TXA2; c) um agonista do receptor de prostaciclina e d) um antagonista do receptor de prostaciclina. A partir das aes dos moduladores fisiolgicos TXA2 e prostaciclina, quais atividade voc esperaria para os derivados sintticos descritos a-d? Questo 50) Alguns agentes antiinflamatrios no-esteroidais so conhecidamente indutores de problemas no trato gastrintestinal, principalmente associados a aumentos na secreo gstrica cida. Em contrapartida, os mesmos agentes so utilizados na preveno de processos tromboemblicos. H alguma relao, em nvel molecular (receptores envolvidos), entre ambos os efeitos? E porque agentes mais modernos, que no causam efeitos gastrotxicos, so capazes de causar aumento no risco de infarto? Considere em sua resposta tanto os receptores-alvo dos compostos quanto os mediadores fisiolgicos envolvidos nos processos fisiolgicos modulados pelos agentes. Questo 51) Explique, brevemente, o papel da quiralidade no desenvolvimento de frmacos na atualidade considerando aspectos relacionados a produo e efeito biolgico. Considere, em sua resposta, os motivos pelos quais a quiralidade contribui ou dificulta cada uma das etapas abordadas, justificando-os.

RESPOSTAS
As respostas aqui presentes so apenas exemplos de possveis solues para os exerccios. Pode haver outras solues vlidas e igualmente corretas.

Hibridizao de orbitais
Questo 1 a) Estrutura 2D destes compostos.

b) Identifique a hibridizao dos tomos de nitrognio em cada uma destas molculas (sp3, sp2 ou sp). Lembre-se que os orbitais atmicos s e p (vamos omitir os orbitais d e f pela sua menor participao em biomolculas), durante o processo de formao de uma ligao qumica podem se mesclar, dando origem ao que chamamos de orbital hbrido, que pode ser, para os orbitais mencionados, dos tipos sp, sp2 e sp3. Considere, por exemplo, a distribuio eletrnica do tomo de carbono, 1s2 2s2 2p2 (ou 1s2 2s2 2px1 2py1). Esta distribuio inclui dois orbitais s ocupados e um orbital p contendo dois eltrons, um no orbital px, um no orbital py e o orbital pz vazio, uma distribuio que no explica as quatro valncias iguais, por exemplo, em uma molcula de CH4, onde precisaramos de quatro orbitais com um eltron cada. O que ocorre que o orbital s se combina aos orbitais p dando origem a orbitais hbridos, neste caso, do tipo sp3: 1s2 2s2 2px1 2py1 2pz0 1s2 2s1 2px1 2py1 2pz1 1s2 (sp3)4. Desta forma, surgem quatro orbitais equivalentes, o que est de acordo com as propriedades conhecidas para o CH4. No caso apresentado, consideremos a distribuio eletrnica do tomo de nitrognio, 1s2 2s2 2p3 (ou 1s2 2s2 2px1 2py1 2pz1). So, portanto, cinco eltrons na ltima camada deste elemento. Caso os orbitais p realizassem ligaes qumicas diretamente, deixando o orbital s intocado, se geraria um tomo de nitrognio muito pouco bsico, uma vez que um orbital mais interno (s) no poderia doar seus eltrons atravs de um orbital mais externo (p). Vamos, portanto, considerar os trs substituintes da amnia e seu par de eltrons livre como um quarto substituinte. De forma semelhante ao CH4, os quatro substituintes iriam requerer quatro orbitais hbridos quimicamente equivalentes ou quatro orbitais sp3, sendo um orbital duplamente preenchido e trs orbitais com somente um eltron. O orbital sp3 duplamente

preenchido o responsvel pela basicidade da amnia. A hibridizao da amnia dita, portanto, sp3. O pirrol, da mesma forma que a amnia, tambm est ligado a trs outros elementos. Contudo, no pirrol o tomo de nitrognio est vizinho a duas ligaes duplas (a regra de Hckel determina que anis constituiro sistemas aromticos somente se o nmero de eltrons situados em orbitais p no anel for igual a 4n+2, sendo n zero ou qualquer nmero inteiro positivo), o que acarreta em seu envolvimento na ressonncia. Neste caso, o orbital s se combina a dois orbitais p para formar trs orbitais sp2, contendo um eltron cada e deixando livre um orbital p contendo dois eltrons. A hibridizao do pirrol dita, portanto, sp2. Por fim, a piridina tambm est envolvida em ressonncia, o que sugere sua hibridizao como sp2. Contudo, esta molcula apresenta uma diferena importante em relao ao pirrol: para completar um sistema aromtico 4n+2 a piridina precisa de somente um eltron em seu orbital p, sobrando quatro eltrons para serem substitutos em seus trs orbitais sp2. Como o tomo de nitrognio faz somente duas ligaes simples, os dois eltrons restantes ficam localizados em um orbial sp2, diferentemente da amnia que tinha seu par de eltrons no-ligado em um orbital sp3 e do pirrol que tinha seu par de eltrons no-ligado em um orbital p. c) Ordene os orbitais sp3, sp2 e sp quanto suas basicidades, considerando a contribuio diferenciada dos orbitais s e p para o orbital hbrido. No caso do pirrol e da piridina, dois efeitos principais devem ser considerados. A participao dos eltrons na ressonncia dos anis aromticos reduz a basicidade do tomo de nitrognio, o que explica a maior basicidade da amnia em relao aos outros dois compostos. Outro ponto importante diz respeito a influncia do orbital hbrido sobre a basicidade do tomo de nitrognio. Como o orbital s est mais prximo do ncleo que o orbital p, os eltrons localizados no orbital s so menos bsicos, ou seja, so doados com maior dificuldade por interagirem de forma mais intensa com o ncleo atmico quando comparados a eltrons localizados nos orbitais p. Desta forma, quanto maior a contribuio do orbital p para o orbital hbrido, maior ser a basicidade da molcula. Por outro lado, quanto maior for a contribuio do orbital s para o orbital hbrido menor ser a basicidade da molcula. Em outras palavras: (menos bsico) sp < sp2 < sp3 (mais bsico). No caso do pirrol, contudo, como seu orbital p participa da ressonncia do anel, sua basicidade a menor dos trs compostos, onde os eltrons livres no entram em ressonncia com nenhum grupamento prximo. Experimentalmente a basicidade destes compostos pKaamnia = 9,2, pKapirrol = -4 e pKapiridina = 5,2. d) Identifique em qual orbital (sp3, sp2, sp ou p) o par de eltrons no ligado do tomo de nitrognio de cada molcula est localizado. Respondida acima. d) A partir do exposto, ordene os compostos apresentados quanto a sua basicidade, utilizando os conceitos apresentados nas questes acima para justificar sua resposta. Respondida acima.

Questo 2)

Os tomos de nitrognio 1, 3, 4 e 8 esto em geometria tetradrica natural da hibridizao sp3 na qual se encontram estes tomos, uma vez que no tomam parte no sistema ressonante de suas respectivas molculas. Seus pares de eltrons esto em um dos quatro orbitais hbridos sp3 do tomo de nitrognio. Os tomos de nitrognio 2, 5 e 6 esto em geometria trigonal plana natural da hibridizao sp2 adotada por estes tomos, uma vez que seus pares de eltrons no ligados esto em um orbital p puro tomando parte no sistema ressonante de suas respectivas molculas, restando dois orbitais p para hibridizarem com o orbital s, formando os trs orbitais hbridos sp2 que compem as trs ligaes covalente destes tomos em suas respectivas molculas. O tomo de nitrognio 7 est em geometria trigonal plana natural da hibridizao sp2 na qual se encontra este tomo, uma vez que um de seus orbitais p est sendo utilizado para formar uma ligao dupla. O par de eltrons no-ligado est em um dos trs orbitais hbridos sp2. Questo 3)

Todos os tomos de nitrognio da molcula de meloxicam esto em geometria trigonal plana, uma vez que todos esto em hibridizao sp2, pois o nitrognio 3 possui um dos seus orbitais p utilizado na formao de uma ligao dupla e os outros dois hidrognios possuem seus pares de eltrons no ligados tomando parte no sistema ressonante da molcula. Desta forma apenas o nitrognio 3 tem seu par de eltrons no ligado livre para ser protonado, desta forma pouco provvel que este tomo esteja protonado.

O nitrognio do Etodolac est em geometria trigonal plana natural da hibridizao sp2 apresentada por este tomo. Seu par de eltrons no ligado est tomando parte na ressonncia do anel onde est inserido. Desta forma no h par de eltrons livre para ser protonado. Ou seja, pouco provvel que tais molculas estejam protonadas em meio fisiolgico.

Relao estrutura-atividade
Questo 5) A diferena entre os compostos 11 e 12 reside unicamente no grupamento ligado ao tomo de nitrognio. Sendo o grupamento ligado molcula 13 semelhante quele ligado molcula inativa 12, ou seja uma cadeia carbnica apolar, impedindo a ligao de hidrognio pelo tomo de nitrognio vizinho, interao essa aparentemente essencial para a atividade, de se esperar que tal molcula seja da mesma forma inativa. Questo 8)

H: o receptor possui um grupo doador de ligao de hidrognio L: interao lipoflica S: ponte salina Questo 9)

Questo 11) a) A inibio seletiva da COX-2 eleva o risco de um acidente tromboemblico devido queda na produo de prostaciclina, um potente vasodilatador e inibidor da agregao plaquetria. Estes agregados, ao encontrarem os vasos comprimidos, tm uma chance maior de obstruir o fluxo sanguineo em um vaso, provocando deficincia de oxignio na regio irrigada por este vaso. Dependendo da rea onde isto ocorre, pode levar ao bito. Se estas molculas forem realmente capazes de produzir vasodilatao , em preincpio, possvel reduzir a incidncia de acidentes cardiovasculares. b) O cloro do composto 31 ocupa a mesma posio que o oxignio carbonlico do composto 20 (oxignio 1). A ligao de hidrognio potencialmente realizvel por este tomo no mimetizada pelo tomo de cloro. O outro tomo de oxignio (oxignio 2) substitudo por um nitrognio igualmente aceptor de ligao de hidrognio. c) A partir da constatao de que a substituio do oxignio 1 por um tomo que no mimetiza suas potenciais interaes com o receptor no representa perda de atividade da molcula, possvel atribuir ao oxignio 2 maior importncia para a interao desta molcula com o receptor. d) Os anis so bioisosteros no-clssicos, uma vez que exercem a mesma funo in vivo, ou seja, alm de servirem de separador para os demais anis da molcula, podem realizar interao por ligao de hidrognio uma vez que todos possuem um aceptor para este tipo de ligao (O, CF3 e N, respectivamente).

Questo 13) Ambos os compostos apresentam ao menos trs provveis interaes similares que podem justificar atividades semelhantes.

H: o receptor possui um grupo doador de ligao de hidrognio L: interao lipoflica

Questo 14) a) A adio de grupamentos metila nos compostos apresentados leva a um aumento nos valores de Ki, demonstrando reduo na afinidade destes compostos pelo receptor canabinide. Levando em considerao esta queda no Ki, provvel que o aumento da cadeia carbnica com a adio de mais um grupo metila, leve a um aumento maior nos valores de Ki e maior queda da atividade inibitria. b) Comparando os compostos 12b e 9b e os compostos 12d e 9d nota-se que os compostos Z tem valores de Ki mais baixos. Ao comparar os compostos 12c e 1e observa-se o contrario, o composto E tem maior afinidade pelo receptor, apesar da diferena ser pequena levando-se em conta os desvios-padres. Em face disso possvel afirmar que os compostos em conformao Z tm menores valores de Ki e conseqente maiores afinidade pelo receptor canabinide. c) Levando-se em conta as atividades apresentadas pelos anlogos rgidos (12 a - e), provavelmente as conformaes mais semelhantes aos confrmeros Z de cada molcula das sries 1 e 9 apresentem maior afinidade pelo receptor canabinide e provavelmente sejam as conformaes bioativas. Questo 15) O aumento do tamanho da ramificao da cadeia carbnica em R inicialmente melhora a afinidade da molcula pelo receptor provavelmente pela melhoria da interao hidrofbica com o receptor canabinide (5 a 8). Porm quando esta ramificao torna-se muito volumosa inicia-se um processo de impedimento estrico. A flexibilidade do anel de 5 membros possibilita-o contornar tal impedimento, porm a rigidez do anel de 4 membros e o volume do anel de 6 membros impossibilitam tal acomodao. Portanto a relao entre o aumento da ramificao e afinidade pelo receptor no um processo linear.

Questo 16)

A conformao bioativa provavelmente a representada pelo confrmero 7a (53a), visto que esta conformao permite que a carbonila esteja voltada para a mesma regio para onde se encontra a carbonila do composto ativo 6 (52) permitindo receber uma provvel ligao de hidrognio. Questo 17)

Provavelmente a configurao bioativa representada pelo composto 54b (Z) devido a sua semelhana estrutural com o composto ativo rgido. Esta semelhana possibilita que grupamentos passveis de realizar interaes semelhantes estejam localizados na mesma regio do espao, o que no ocorre com o composto 54a.

Bioisosterismo
Questo 23) O tomo de Br pode ser considerado um bioisostero clssico do grupamento CH3 segundo o enunciado por Grimm (regra do hidreto). Questo 26) a) Sim, os compostos 80 e 81 possuem a substituio entre um flor e um cloro, tomos da mesma famlia da tabela peridica, bioisosteros conforme enunciado por Lagmuir. Da mesma forma, os compostos 83 e 84 diferem pela substituio de um oxignio por um enxofre, tambm bioissteros clssicos. b) Sim, o tomo de flor do composto 80 bioisostero clssico do grupamento OH de 82 segundo o enunciado por Grimm. c) A partir da anlise dos valores de atividade em comparao com as mudanas estruturais dos compostos, conclui-se que a interao nesta regio predominantemente hidrofbica, uma vez que os compostos mais aptos a realizarem interaes eletrostticas (80 e 82) apresentam menores atividades.

Questes mistas
Questo 29) a) Sim, a capacidade de o nitrognio circulado ser um doador de ligao de hidrognio importante para a atividade destas molculas, pois o composto 20, que no apresenta tal possibilidade, tem atividade inferior. (lembre-se que este nitrognio tambm no pode receber uma ligao de hidrognio uma vez que o seu par de eltrons no ligado est em um orbital p ressonando com o anel ao qual este tomo est ligado). b) Em ambos os compostos o par de eltrons no ligado ocupa um orbital p ressonante com o anel ao qual o nitrognio est ligado. Desta forma o tomo de nitrognio est em hibridizao sp2. c) A partir dos dados fornecidos possvel enunciar que a presena de um doador de ligao de hidrognio na posio marcada pelo circulo vermelho eleva a atividade sobre os receptores de TSH e LH.

Questo 31) a) O nitrognio do anel quinolnico de todas as molculas est em geometria trigonal plana natural da hibridizao sp2 (um dos orbitais p est constituindo uma ligao dupla). O par de eltrons est em um dos trs orbitais hibridos sp2. A molcula 92 apresenta ainda um nitrognio em geometria tetradrico e hibridizao 3 sp . O par de eltrons est em um orbital hbrido sp3. A molcula 93 apresenta adicionalmente dois nitrognios. O nitrognio mais prximo ao anel tem seu par de eltrons no-ligado em um orbital p ressonante com o anel. De forma que o tomo de nitrognio est hibridizado em sp2 adotando a geometria trigonal plana. O outro nitrognio desta molcula est hibridizado em sp3 com geometria tetradrica e par de eltrons num orbital sp3. A molcula 94 apresenta ainda um nitrognio tetradrico hibridizado em sp3 com par de eltrons num dos orbitais hbridos sp3. b) Considerando o pKa dos grupos nitrogenados provvel que os nitrognios em sp3 estejam protonados em pH plasmtico. Os demais nitrognios provavelmente no estaro protonados em proporo significativa. c) O nitrognio do anel quinolnico um bom aceptor de ligao de hidrognio devido ao seu par de eltrons livres. O nitrognio prximo ao anel tem seu par de eltrons comprometido, mas pode interagir doando uma ligao de hidrognio. J o nitrognio mais distante do anel no possui hidrognios que o permita doar uma ligao e, por estar primordialmente protonado em meio fisiolgico, no possui par de eltrons disponvel para receber uma ligao de hidrognio. d)

A: o receptor possui um grupo aceptor de ligao de hidrognio H: o receptor possui um grupo doador de ligao de hidrognio L: interao lipoflica

Questo 33) a) O composto 3 apresenta 4 nitrognios. Um nitrognio compondo um grupo amida, hibridizado em sp2 com seu par de eltrons no ligado envolvido em um sistema ressonante com a carbonila ao qual est ligado. Este tomo estar primordialmente no ionizado. Os outros trs tomos de nitrognio esto hibridizados em sp3, os quais provavelmente estaro protonados em meio fisiolgico. b)

A: o receptor possui um grupo aceptor de ligao de hidrognio H: o receptor possui um grupo doador de ligao de hidrognio L: interao lipoflica c) Sim, existe a perda da possibilidade de interao de hidrognio (vale lembrar que os tomos de nitrognios sp3 tambm podem realizem interao por ponte salina, uma vez que esto primordialmente carregados positivamente em meio aquoso) por parte do nitrognio terminal devido ao volume dos substituintes. A adio de grupamentos doadores de ligao de hidrognio ao anel benznico promove aumento da atividade (compostos 9, 10, 11).

A: o receptor possui um grupo aceptor de ligao de hidrognio H: o receptor possui um grupo doador de ligao de hidrognio L: interao lipoflica d) Tanto o composto 4 quanto o composto 12 tem suas posies de substituio ocupadas por grupamentos volumosos e hidrofbicos que no possibilitam a interao de hidrognio existente em 3. Compostos que no permitem tal interao, mas no promovem impedimento estrico apresentam melhor atividade (compostos 15 e 16). e) A interao do receptor com esta parte da molcula de carter preferencialmente eletrosttico, portanto molculas menos hidrofbicas (4 e 8) tem maior atividade, enquanto aquela mais hidrofbica e volumosa (6) a menos ativa.

f) Da mesma forma como no item anterior, o aumento da hidrofobicidade piora a atividade. A molcula mais hidrofbica (14) a menos ativa, enquanto as menos hidrofbicas (16 e 17) so as mais ativas. g) possvel enunciar que o aumento do volume ou da hidrofobicidade dos grupamentos substituintes em R1 ou R2 leva a um decrscimo na atividade desta srie de molculas.

Questes tericas
Questo 38) As necessidades medicamentosas de diferentes naes so muito diferentes. E muitos so os motivos que levam a estas diferenas. O Brasil, por exemplo, possui vastas florestas tropicais que propiciam o aparecimento de doenas como a malria. Alm disso, h proliferao de inmeros tipos de verminoses devido aos hbitos de higiene da populao. A Alemanha por outro lado no tem necessidade de combater a malria ou se preocupar em demasia com verminoses, no entanto possui uma populao em franco envelhecimento necessitando de uma gama maior de produtos para combater doenas tpicas da terceira idade, como reumatismo, osteoporose entre outras. Diferentes regies de um mesmo pas tambm tm necessidades diferentes. O Rio Grande do Sul no necessita combater a malria, j no Acre esta doena assola a populao, sendo necessrio grande esforo para combater-la. Questo 39) Life syle drugs so medicamentos consumidos em decorrncia do estilo de vida de uma parcela da populao. No tem ligao direta com o combate de enfermidades. Uma de suas principais funes reduzir os sinais do envelhecimento natural. Entre os representantes destacam-se os cremes antiidade, toxina botulnica (Botox), entre outros. Cresce tambm o uso indiscriminado de antidislipidmicos para tratar problemas de obesidade e taxas elevadas de colesterol. Problemas estes que poderiam ser revertidos com mudanas nos hbitos de vida e consumo dos pacientes. Levando-se em considerao que a renovao do arsenal teraputico ocorre por meio da pesquisa de novos frmacos e formulaes e que tal pesquisa demanda tempo e recursos financeiros de se supor que ao desviar parte da fora de trabalho da indstria para o desenvolvimento de novas Life syle drugs, o desenvolvimento de outras classes teraputicas fique prejudicada. Questo 43 O chamado efeito placebo, parcela do efeito teraputico que no pode ser atribudo diretamente a ao molecular do frmaco, responsvel por uma parcela significativa da eficcia do tratamento clnico. O tratamento dispensado pelo prescritor, um mdico, por exemplo, em relao ao seu paciente tem influncia considervel no efeito produzido pelo medicamento prescrito tendo em vista o estado emocional do paciente decorrente da forma como tratado pelo prescritor. Por este motivo importante que em testes clnicos se faa uso de ensaios duplo-cego, o qual um estudo clnico onde nem o mdico e to pouco o

paciente tem conhecimento de qual grupo de pertence cada paciente durante a realizao do estudo clnico, ou seja nem um deles sabe se o paciente est utilizando um placebo, um medicamento de referncia ou o frmaco em estudo. Reduz-se desta forma a influncia do fator emocional no resultado do teste, podendo-se avaliar melhor os efeitos fisiolgicos do frmaco em estudo. Questo 44) O modelo chave-fechadura falha ao considerar o frmaco e o seu receptor como entidades rgidas quando na verdade ocorrem mudanas conformacionais devido interao entre ligante e receptor, os quais possuem ngulos de diedro (ngulo formado entre dois planos de tomos) que podem girar livremente. Tanto um quanto outro podem ter suas conformaes alteradas, diedros girados, mudana na orientao de grupos qumicos, em maior ou menor grau dependendo de sua flexibilidade em decorrncia desta interao. O ligante pode induzir uma mudana conformacional no receptor para permitir uma interao mais favorvel entre os dois. Para mais uma abordagem mais ampla, acesse Verli, H.; Barreiro, E. J.: Um paradigma da qumica medicinal: a flexibilidade dos ligantes e receptores. Quim. Nova, 2005, 28, 95-102. Questo 45) Tcnicas de mecnica molecular desconsideram os eltrons para reduzir o custo computacional. Considerando o fato de reaes qumicas envolverem eltrons impossvel que tcnicas baseadas em mecnica molecular descrevam reaes qumicas. Tcnicas baseadas em mtodos qunticos como clculos ab initio, por exemplo, por outro lado so passveis de descrever reaes qumicas uma vez que consideram os eltrons do sistema. No entanto mtodos qunticos necessitam de elevado poder computacional, por este motivo algumas tcnicas hbridas esto sendo desenvolvidas onde apenas algumas regies especficas do sistema so calculadas com mtodos qunticos, enquanto o resto do sistema descrito por mecnica molecular. Questo 46) Tal teste no poderia ser realizado na atualidade. Alm do desenvolvimento de testes mais rigorosos para liberao de medicamentos, com o uso ensaios duplo-cego, existe uma escolha mais rigorosa dos envolvidos nos testes para que haja a composio mais heterogenia possvel, garantindo a contemplao das diferentes parcelas da populao. Alm disso, aps casos como o da talidomida, houve um aumento no poder do FDA (rgo responsvel por medicamentos e alimentos nos EUA) e este tem srias restries ao uso de crianas em estudos clnicos, visto que tratar uma criana doente com placebo inconcebvel. H ainda na atualidade comisses de tica em pesquisa que no permitiriam o uso de crianas oriundas de um orfanato. Tal prtica lamentvel. O uso de crianas desamparadas de seus genitores e excludas da sociedade, renegadas a um orfanato, certamente no objetivou garantir a estas crianas um tratamento de suas enfermidades, mas utilizar-las como cobaias.

Questo 47) Em fase 1 do estudo clnico aceitvel, e pretendido, usar baixo nmero de humanos, visto que nesta fase testa-se a toxicidade e nvel de segurana da formulao, iniciando-se com uma dose inferior a teraputica e elevando-se esta at atingir aquela considerada clinicamente eficiente. Porm, ensaios clnicos de fase 3 visam obter dados sobre eficcia da formulao no combate de uma enfermidade ou melhora de algum sintoma clinicamente relevante, sem deixar de considerar aspectos como efeitos indesejados, colaterais ou secundrios, segurana, toxicidade, entre outros, em uma parcela mais significativa da sociedade. Neste aspecto o nmero de envolvidos em um ensaio clnico primordial para seu sucesso. A qualidade e confiabilidade das descobertas e concluses oriundas deste ensaio esto intimamente ligadas quantidade e diversidade de indivduos envolvidos. Quanto mais heterogenia for a populao, mais provvel ser observar eventos raros. Quanto maior for o nmero de indivduos participantes, mais significativo estatisticamente ser o resultado obtido. Em um ensaio de fase 3, por exemplo, 20 indivduos no contemplam as diferenas individuais das vrias parcelas da humanidade e tem baixo valor estatstico comparado com um teste onde haja nmero maior de indivduos envolvidos.