Fibrosis Quistica

Gua de prctica clnica en el tratamiento del nio con fibrosis qustica
Asociacin Colombiana de Neumologa Peditrica
Gua No. 6

Guas de prctica clnica 2010
Gua de prctica clnica para nios con fibrosis qustica

Gua nmero 6 Guas de prctica clnica 2010 Autor: Asociacin Colombiana de Neumologa Peditrica Primera edicin Editores: lvaro Posada Daz Wlliam Parra Cardeo Prohbida la reproduccin total o parcial de esta obra por cualquier medio sin la autorizacin escrita del autor ISBN 978-958-44-7100-0 www.neumopediatriacolombia.com Impreso en Medelln, Colombia Agosto de 2010 1000 ejemplares Artes & Rayados Litografa
Introduccin
Para la Asociacin Colombiana de Neumologa Peditrica (ACNP) es un orgullo contribuir a la educacin mdica continuada de los mdicos colombianos y de otros pases que tendrn acceso a esta informacin a travs de la web. Con esta segunda edicin de nuestras guas buscamos mejorar el tratamiento de los nios afectados por enfermedades respiratorias. En la primera edicin de las guas editadas en 2003 se revisaron los siguientes temas: asma, bronquiolitis, fibrosis qustica, laringotraquetis, neumona y tuberculosis. Para esta segunda edicin actualizaremos los temas referidos y, adems, cubriremos los siguientes temas: hipertensin pulmonar, oxigenoterapia, trastornos del sueo, guas dirigidas a padres de familia y comunidad sobre asma, fibrosis qustica e infeccin respiratoria aguda. Hemos desarrollado estas guas, segn la tcnica GRADE (Grading of Recomendation, Assesment, Development and Evaluation, por sus siglas en ingls), la cual ha sido recomendada por la Organizacin Mundial de la Salud como un sistema para evaluar y calificar la evidencia existente y de esta forma hacer recomendaciones en el cuidado de la salud. Durante 2010 se har la socializacin y difusin de estas guas en las principales ciudades del pas y en el marco del VIII Congreso de la Sociedad Latinoamericana de Neumologa Peditrica, en Cartagena, del 18 al 21 de agosto. En nombre de la Junta Directiva que presido quiero resaltar el esfuerzo de todos los pediatras neumlogos del pas reflejado en la publicacin de estas guas, por lo cual expreso mi reconocimiento y gratitud para cada uno de ellos, pues detrs de estas guas hay todo un trabajo arduo y muchas horas de sacrificio. Tambin damos el agradecimiento a la industria farmacutica que ha financiado la impresin y publicacin de este material, respetando sin ninguna interferencia y en forma tica nuestras opiniones. Ivn Guillermo Stand Nio Presidente ACNP
Junta Directiva 2009 - 2011

Presidente Ivn Stand Nio Vicepresidente Jairo Guerrero Vsquez Secretario Jos Miguel Escamilla Arrieta Tesorero Juan Gabriel Arciniegas Jimnez Vocales Marina Manotas Villegas Bertha Ins Agudelo Vega Carlos Rodrguez Martnez Fiscal Wlliam Parra Cardeo
Gua de prctica clnica para nios con fibrosis qustica

Coordinadora: Catalina Vsquez Sagra ngela Mara Cardona Gallego Danitza Madero Orostegui Jos Joaqun Lambis Morad Milena David Calabria Olga Luca Morales Mnera Oscar Uriel Barn Puentes lvaro Snchez Madrin Cecilia Gutirrez Perdomo Jos Fernando Vera Chamorro Mara Victoria Uruea Zuccardi Colaboradores: Raniery Acua Cordero, Marina Manotas Villegas Los objetivos de esta gua de prctica clnica son actualizar, revisar y difundir los aspectos fundamentales del paciente peditrico con FQ (fibrosis qustica), con nfasis en los criterios diagnsticos y el tratamiento de los aspectos respiratorios, gastrointestinales, nutricionales y algunas de sus complicaciones. Tiene como base la anterior gua de Asociacin Colombiana de
Neumologa Peditrica publicada en 20031 y la reciente gua basada en la evidencia de la Cystic Fibrosis Foundation2. El contenido de esta gua se dirige en especial al personal profesional que usualmente atiende este tipo de pacientes (neumlogos pediatras, gastroenterlogos pediatras, nutricionistas, internistas y neumlogos de adultos que empiezan a familiarizarse con estos pacientes, entre otros). Esta gua tambin se propone ser til para pediatras y mdicos generales en quienes recae la responsabilidad de hacer el diagnstico de la enfermedad. Esta gua debe utilizarse, para efectos de diagnstico, en todo paciente en quien se sospeche la enfermedad, y en los pacientes menores de dieciocho aos en quienes ya se haya hecho el diagnstico de la enfermedad y se inicie o est en seguimiento el tratamiento de manera integral. Los temas que se consideraron de importancia se establecieron de consenso entre los autores as:
1. 2. 3. 4. 5. Aspectos generales de la enfermedad, fisiopatologa, diagnstico, transicin a la edad adulta, control de la infeccin y atencin domiciliaria. Aspectos relacionados con el tratamiento de la afectacin pulmonar (antibiticos, antiinflamatorios, broncodilatadores, mucolticos y terapia respiratoria). Aspectos relacionados con el tratamiento de la afectacin digestiva y nutricional (enzimas pancreticas, cido ursodeoxiclico). Aspectos endocrinolgicos y complicaciones de la enfermedad. Parmetros para la evaluacin y seguimiento clnico.
Segn las pautas de la Asociacin Colombiana de Neumologa Peditrica se recomend el uso del sistema GRADE para la evaluacin de la calidad de la evidencia cientfica y de la fuerza de la recomendacin, como se expone a continuacin3,4.
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Representacin de la calidad de la evidencia cientfica y de la fuerza de las recomendaciones

Calidad de la evidencia cientfica Alta Moderada Baja Muy baja Fuerza de la recomendacin Recomendacin fuerte a favor de utilizar una recomendacin Recomendacin dbil a favor de utilizar una recomendacin Recomendacin dbil en contra de utilizar una recomendacin Recomendacin fuerte en contra de utilizar una recomendacin 1 2 2 1 A B C D
Epidemiologa La FQ es la enfermedad hereditaria ms frecuente en la raza caucsica con consecuencias en la expectativa de vida. En Estados Unidos y otros pases de ascendencia anglosajona, la incidencia oscila de 1:1900 a 1:3700 recin nacidos vivos5, con frecuencia de portadores de 5%. Por otra parte, en asiticos6 y afroamericanos la incidencia es ms baja (1:32.000 recin nacidos vivos y 1:15.000 recin nacidos vivos7, respectivamente). La incidencia real de la FQ no se conoce en la mayora de pases latinoamericanos. Sin embargo, aproximaciones derivadas de estudios en hispanos residentes en Estados Unidos sugieren un caso por cada 90008 o un caso por cada 49669, lo que refleja una incidencia menor que la de los pases anglosajones y del norte de Europa. Segn estas tasas, y con las aproximaciones estadsticas poblacionales10 y de natalidad11 del Departamento Administrativo Nacional de Estadsticas para el ao 2003, podra estimarse un total de 3145 pacientes con FQ en Colombia, con incidencia de 78 casos por ao.
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En otros estudios latinoamericanos se informa la incidencia de la enfermedad as: en Brasil (cinco estados) 1:7500 recin nacidos vivos (descendientes eurobrasileros)12, en Cuba (1995) 1:3862, en Mxico (2002) 1:8500 y en pesquisas neonatales en Buenos Aires (2007) 1:6377. A pesar de todo esto, es claro que existe subdiagnstico no solo en nuestro pas1 sino en otros pases latinoamericanos. Es llamativa la favorable evolucin que los pacientes han tenido a travs del tiempo en trminos de expectativa de vida como lo muestran varios registros de pases desarrollados. El registro canadiense13, por ejemplo, presenta los datos de veinticinco aos (1977-2002): los pacientes aumentaron de 1630 a 3453, los mayores de 18 aos aumentaron de 17 a 47,6% y la sobrevida promedio vari de 22,8 a 37 aos. Fisiopatologa El gen de la FQ fue clonado y secuenciado en 1989. Se encuentra en el brazo largo del cromosoma 7 (banda q31) y codifica una protena llamada CFTR (protena reguladora de la conductancia transmembrana de la fibrosis qustica). Este gen est constituido por 250.000 pares de nucletidos de ADN genmicos distribuidos en 27 exones y un ARN mensajero con 6500 nucletidos que codifican la CFTR14-18. Las funciones de la CFTR son:
Mantener el equilibrio del agua en el espacio extracelular e intracelular por la accin sobre los canales de potasio, bicarbonato y cloro Ser regulador negativo de los canales de sodio Actuar sobre los canales de acuapirinas Acidificar el pH endosomal para su actividad normal Interactuar con otras protenas celulares Ligar la Pseudomonas aeruginosa, participando as en los mecanismos de defensa innatos17,18
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Las anormalidades de dicha protena llevan a disminucin de la conductancia del cloro, incremento de la conductancia del sodio, aumento del diferencial de potencial a travs del epitelio y defectos en el transporte de fluidos transepiteliales14-18. Hay dos posibles teoras para explicar la fisiopatologa de la FQ: la hiptesis del volumen y la hiptesis de la osmolaridad. Ambas teoras explican en parte la infeccin temprana y persistente de la va area. La hiptesis del volumen sostiene que CFTR regula el equilibrio del ASL (lquido en la superficie de la va area), mediante transporte isotnico. En esta perspectiva, la deshidratacin de la va area interfiere con el trabajo y limpieza ciliar, produciendo incremento de las bacterias e iniciando el proceso de inflamacin. Hay investigaciones que demuestran que el ASL obtenido de nariz de pacientes con FQ tiene igual osmolaridad que el de los sujetos controles La hiptesis de la osmolaridad sostiene que en condiciones de salud el ASL es hipotnico y la desproporcionada absorcin de sal produce incremento en la concentracin de cloruro de sodio del orden de 50 mmol/l. A estas concentraciones las molculas defensivas antibacterianas (defensinas 1 y 2) son inactivas. Ya que los pacientes con FQ pierden la funcin de CFTR, ASL es relativamente inactivo, impidiendo la funcin de estas molculas defensoras, con multiplicacin de Pseudomonas aeruginosa en cultivos celulares17,18. Transmisin gentica La FQ es una enfermedad de herencia autosmica recesiva, por lo que si los dos padres son portadores, en cada gestacin las probabilidades en sus descendientes son:
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25% afectados 50% portadores 25% sanos
Si un individuo homocigoto se empareja con un heterocigoto, hay 50% de probabilidad de que cada descendiente tenga la enfermedad (50% afectados). Si dos individuos homocigotos se emparejan, todos sus descendientes tendrn la enfermedad (100% afectados). Si un portador se empareja con un individuo sano, la probabilidad en la descendencia es de 50% de portadores y de 50% de sanos. Si un padre afectado de FQ se empareja con uno sano, la descendencia ser 100% portadores sanos. En los siguientes casos se debe solicitar el estudio molecular:
Cuando existe sospecha clnica, incluso si los electrolitos en sudor son normales Historia de hermano con FQ En pacientes con ausencia congnita bilateral de conductos deferentes19,20, aspergilosis broncopulmonar alrgica y pancreatitis crnica idioptica, pues estas enfermedades se asocian a mutaciones de CFTR
Inicialmente se estudia al paciente y el estudio puede indicar estado homocigtico o heterocigtico. Si el paciente es homocigoto no es indispensable hacer estudio a los padres, pero si es heterocigoto se analiza a los padres para buscar la mutacin en cada lado de la familia. No debe hacerse el estudio familiar sin antes tener la mutacin definida. El diagnstico de FQ se basa en combinacin de criterios clnicos y demostracin de la anormalidad de CFTR, documentada por iontoforesis elevada o por identificacin de mutaciones conocidas como causantes de FQ, o por diferencia del potencial nasal.
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El reto ms difcil para el mdico es cuando el paciente tiene manifestaciones clnicas de FQ pero la disfuncin CFTR no puede demostrarse por ningn mtodo y el diagnstico definitivo no puede hacerse. La decisin de observar o tratar al paciente depende de las manifestaciones clnicas. La deteccin de una sola mutacin con manifestaciones clnicas de FQ clsica confirma el diagnstico. Se pueden identificar portadores de la alteracin gentica mediante el estudio de vellosidades corinicas o lquido amnitico entre las semanas dcima y decimosexta de la gestacin. Diagnstico Para el diagnstico de los pacientes con FQ se recurre a la clnica y a pruebas de laboratorio. Clnica La FQ es una enfermedad autosmica recesiva que se caracteriza por la disfuncin de las glndulas exocrinas (sudorparas, bronquiales, intestinales, pancreticas exocrinas, hepticas, etctera). El resultado es la alteracin qumica y fsica de las secreciones, lo que lleva a espesamiento y precipitacin de las mismas principalmente en los bronquios y en el pncreas exocrino, con obstruccin de los canalculos excretores de las glndulas e interferencia de su funcin. Las principales anormalidades estn dadas por:
1. Concentracin anormal de iones inorgnicos en las secreciones glandulares serosas, que se refleja en aumento de cloruro de sodio en sudor.
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2. 3.
Aumento en la viscosidad de las secreciones glandulares mucosas que conduce a obstruccin de los canales excretores y prdida secundaria de la funcin glandular. Susceptibilidad anormal a la colonizacin endobronquial crnica por un grupo especial de bacterias, como Pseudomonas aeruginosa, entre otras.
Los sntomas clnicos ms notorios son: sudor con mayor contenido de sal, bronquitis crnica e insuficiencia pancretica con sndrome de malaabsorcin. La afectacin multiorgnica, con espectro variado en la presentacin y evolucin de la enfermedad, el requerimiento de tratamiento interdisciplinario y el permanente desarrollo de nuevas opciones teraputicas hacen necesario guas como esta para recopilar y evaluar en nuestro pas la mejor evidencia para el diagnstico y el tratamiento de pacientes con esta compleja enfermedad. Hay gran heterogeneidad en las manifestaciones de la FQ que varan desde las formas clsicas hasta las atpicas. Es necesario hacer esta diferenciacin, por lo que el grupo europeo de trabajo en diagnstico propone la siguiente terminologa: fibrosis qustica tpica o clsica y fibrosis qustica atpica o no clsica21-24. El mdico debe sospechar el diagnstico con base en la historia clnica o hallazgos en el examen fsico que a continuacin se mencionan en la tabla 1.
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Tabla Signos y sntomas de fibrosis qustica segn grupos de edad Tabla 11 .. Signos y sntomas de fibrosis qustica segn grupos de edad
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Recin nacidos y y Lactantes Preescolares Preescolares Escolares Adolescentes o adultos Recin nacidos Lactantes Escolares Adolescentes o lactantes menores lactantes menoresTos y/o sibilancias recurrentes o leo meconial Tos crnica con expectoracin Sntomas respiratorios Enfermedad supurativa leo meconial Tosque y/ono sibilancias recurrentes purulenta o con expectoracin respiratorios crnicas mejoran con o sinTos ella,crnica sin respuesta crnicos inexplicables Sntomas pulmonar crnica inexplicable Enfermedad supu tratamiento crnicas que no mejoran con al tratamiento purulenta o sin ella, sin respuesta crnicos inexplicables pulmonar crnica Ictericia neonatal Neumona recurrente o crnica Sibilancias crnicas recurrentes Pseudomonas aeruginosa Hipocratismo digital tratamiento al tratamiento prolongada inexplicadas sin respuesta al en secrecin bronquial Ictericia neonatal Neumona recurrente o crnica Pseudomonas aeruginosa Hipocratismo digi tratamiento Sibilancias crnicas recurrentes prolongada inexplicadas sin respuesta al en secrecin bronquial Sndrome edematoso, Retardo en el crecimiento Incremento deficiente de peso y Sinusitis crnica, poliposis Dolor abdominal recurrente anemia, desnutricin talla nasal tratamiento Esteatorrea,edematoso, sndrome Diarrea crnica en el crecimiento Dolor abdominal recurrente deficiente Bronquiectasias Pancreatitis Sndrome Retardo Incremento de peso y Sinusitis crnica, poliposis Dolor abdominal de malabsorcin anemia, desnutricin talla nasal Incremento ponderal Prolapso rectal Prolapso rectal Diarrea crnica, sndrome Sndrome de obstruccin Esteatorrea, Dolor abdominalde recurrente Bronquiectasias Pancreatitis inadecuado sndrome Diarrea crnica obstruccin intestinal intestinal distal distal de malabsorcin Vmito recurrente Sudor salado rectal Invaginacin intestinal Incremento ponderal Prolapso Prolapso rectal Pancreatitis Diarrea crnica, sndrome Sndrome de obst Hiponatremia e hipocloremia crnicas Diarrea crnica Prolapso rectal, Cirrosis heptica e hipertensin inadecuado de obstruccin intestinal intestinal distal hepatomegalia portal distalRetardo en el crecimiento Historia familiar de fibrosis qustica o Hipocratismo digital Vmito recurrente muertes Sudor salado o hermanos vivos Invaginacin intestinal Pancreatitis en lactantes con sntomas sospechosos Hiponatremia e hipocloremia crnicas Diarrea crnica Prolapso rectal, Cirrosis heptica Hiponatremia e hipocloremia Esterilidad masculina con hepatomegalia portal crnicas azoospermia. Disminucin de Historia familiar de fibrosis qustica o Hipocratismo digital Retardo en el cre fertilidad en mujeres muertes en lactantes o hermanos vivos o enfermedad Hepatomegalia con sntomas sospechosos heptica inexplicable Poliposis nasal Hiponatremia e hipocloremia Esterilidad mascu Fuente: Ministerio de Salud de Chile. Gua Clnica Fibrosis Qustica Santiago: Minsal, 2007. crnicas azoospermia. Dis fertilidad en muje Hepatomegalia o enfermedad heptica inexplicable
Fibrosis qustica tpica o clsica La gran mayora de los pacientes pertenecen a esta categora. Este diagnstico se hace si el paciente tiene una o ms caractersticas fenotpicas y concentracin de electrolitos en sudor de > 60 mmol/l. Pueden tener insuficiencia pancretica o suficiencia pancretica; tener curso clnico grave con rpida progresin de los sntomas o leve con muy poco deterioro a lo largo del tiempo. Fibrosis qustica atpica o no clsica En esta categora se agrupan pacientes con fenotipo de FQ en por lo menos uno o dos rganos y nivel de electrolitos en sudor normal o limtrofe. Se requiere para su confirmacin diagnstica demostrar en forma directa la disfuncin de la CFTR mediante la diferencia del potencial nasal o estudio gentico para identificacin de una mutacin compatible con FQ. En general, cursan con suficiencia pancretica. Criterios diagnsticos de pacientes con fibrosis qustica Los criterios diagnsticos se basan en una o ms caractersticas fenotpicas o historia de un hermano con FQ o una prueba o una tamizacin neonatal positiva ms dos pruebas de sudor positivas o identificacin de dos mutaciones en cada uno de los genes de la CFTR o anormalidad del potencial nasal23.
Calidad de la evidencia: alta (A). Recomendacin: fuerte (1)

En la figura 1 se presenta algoritmo que se usa para ayudar en la evaluacin clnica y en los casos difciles26.
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Figura 1. Estudio y confirmacin fenotpica en pacientes con fibrosis qustica

Fuente: adaptada de: De Boeck C, Wilschanski M, Castellani C et al. Cystic fibrosis: terminology and diagnostic algorithms. Thorax 2006; 61(7): 630.
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El algoritmo diagnstico lleva a tres posibilidades: FQ clsica, disfuncin de CFTR o poca probabilidad de FQ. El grupo de pacientes ms difcil en el diagnstico es el que tiene dos determinaciones de electrolitos en sudor limtrofes, en quienes debe hacerse estudio mutacional. Si se identifican dos mutaciones el paciente se diagnostica con FQ. Si solo se halla una mutacin, lo ideal sera hacer potencial nasal, tecnologa con la que lamentablemente no se cuenta en el pas. Si el potencial nasal es positivo, el paciente se diagnosticar como con FQ que en este caso sera atpica. Si no es concluyente, el estudio mutacional completo estara indicado. Sin embargo, solo en pocos centros de FQ es llevado a cabo. Teniendo en cuenta que no se cuenta con potencial nasal ni estudio mutacional, se debe saltar al siguiente paso: el paciente es altamente sospechoso clnicamente y se deber tratar como paciente con FQ.

La siguiente es una lista de diagnsticos propuesta por la OMS para pacientes con sntomas muy limitados:
Azoospermia obstructiva aislada Pancreatitis crnica Aspergilosis broncopulmonar alrgica Bronquiectasias diseminadas Panbronquiolitis difusa Colangitis esclerosante Hipertripsinogenemia neonatal
El diagnstico diferencial de la FQ se hace con disquinesia ciliar primaria y con inmunodeficiencia humoral.
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Pruebas de laboratorio Las pruebas de laboratorio tiles para el diagnstico de FQ son la prueba del sudor, la diferencia del potencial nasal y el anlisis de mutaciones. Prueba del sudor Es una prueba que consiste en anlisis cuantitativo o cualitativo para determinar la concentracin electroltica del sudor mediante la estimulacin de la produccin de este con pilocarpina. Es el examen fundamental para la comprobacin del diagnstico. La tcnica estndar es la de Gibson y Cooke (1959), que consiste en la recoleccin de sudor inducida por iontoforesis con pilocarpina y sigue considerndose como el estndar de oro para el diagnstico de FQ. Una tcnica alternativa de tamizacin es la toma de muestra con el sistema Wescor Macroduct y medicin del cloruro de sodio por conductividad. Cualquier otra prueba debe ser comparada con la tcnica de Gibson y Cooke23,25-28-30. El anlisis cualitativo mide indirectamente la concentracin de sodio y de cloro mediante la medicin de conductividad u osmolaridad. Se usa como tamizacin. La prueba cuantitativa de sudor mide directamente la concentracin de sodio y de cloro. Esta es la prueba confirmatoria21,23,25,27-31. Los valores de referencia de la tcnica de Gibson y Cooke son:
Positivo: > 60 mmol/l Limtrofe: 40-60 mmol/l Negativo: < 40 mmol/l
Los valores de referencia segn tcnica para las pruebas de tamizacin son:
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Positivo: > 80 mmol/l Limtrofe: 50-80 mmol/l Negativo: < 50 mmol/l
Calidad de la evidencia: alta (A). Recomendacin: fuerte (1) Si hay desnutricin, deshidratacin, eczema o exantema se puede aumentar la concentracin de electrolitos, mientras que si hay edema o uso de mineralocorticoides se puede disminuir la concentracin.21,25,29,31. Otras posibilidades de variacin incluyen la contaminacin de la muestra, errores en la dilucin, calibracin del instrumento y en el reporte de resultados27,31-33. Dado que hay elevacin transitoria en la concentracin de electrolitos en el sudor en las primeras veinticuatro horas de vida extrauterina, se recomienda que los pacientes tengan por lo menos 48 horas de edad para ser sometidos a la prueba31.

Diferencia de potencial nasal Esta prueba indica el transporte de sodio por los canales de sodio sensibles amiloride o isoproterenol. En el individuo sano es negativa (-20 a -30mV), y aumenta moderadamente (hacia cero) despus de la aplicacin de amiloride. En el paciente con FQ la diferencia de potencial nasal es mucho ms negativa (-42 mV), la respuesta a amiloride es exagerada y la respuesta a las soluciones libres de cloro y de isoproterenol es muy pequea o nula1,21,24.
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Anlisis de mutaciones En 1989 los avances en Biologa molecular permitieron la identificacin del gen de FQ localizado en el brazo largo del cromosoma 7. Este gen comprende aproximadamente 189.000 pares de bases de ADN. La regin codificadora del gen est dividida en 27 exones34-36. La enfermedad se produce por mutacin en el gen que codifica la CFTR, que es una cadena nica polipeptdica que contiene 1480 aminocidos y funciona como un canal de cloro mediado por AMP cclico, lo cual regula el balance de iones y agua a travs del epitelio34-37. Las mutaciones en el gen de la FQ se distribuyen a lo largo de todo el gen, aunque se producen con mayor frecuencia en algunas regiones del mismo, con considerables variaciones entre los diferentes grupos tnicos y el rea geogrfica. Un cambio en la secuencia de los AA afecta la sntesis y/o funcin de la CFTR23. Ms de 1400 mutaciones en el gen de la CFTR han sido identificadas, de las cuales ms de 1100 se han asociado a FQ, mientras que el resto estn relacionadas con enfermedades ms leves o no producen enfermedad, por lo que se les ha denominado mutaciones benignas o polimorfismos34,35,38. La mutacin ms comn en el gen de FQ es una delecin de tres pares de bases en el exn 10, cuyo resultado es la prdida de fenilalanina en el codn 508 (F508)39 del producto proteico del gen. Se calcula que una de cada veinticinco personas de origen caucsico es portadora del gen. Las mutaciones F508, G542X, G551D, W1282X, N1303 y S549R codifican la CFTR no funcional35.
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Aproximadamente 2% de los pacientes tienen fenotipo atpico23 caracterizado por enfermedad pulmonar crnica, suficiencia pancretica y concentraciones de cloruro en sudor normales o en valores limtrofes23,40-43. Adems, hay pacientes en quienes predomina un solo hallazgo, por ejemplo, anormalidades en los electrolitos en sudor, pancreatitis, enfermedad heptica, sinusitis o azoospermia obstructiva19,20. En estos casos la demostracin de las mutaciones en cada gen de CFTR o transporte inico transepiteliar anormal confirmarn el diagnstico. Las diferentes mutaciones en el gen de la CFTR se clasifican (correlacin genotipo-fenotipo) en cinco clases de acuerdo con la influencia de la mutacin en la funcin y/o sntesis de la CFTR34,35,44-47:
Mutaciones de clase I: producen cambios en la sntesis de la CFTR por alteracin en la transcripcin. Son mutaciones sin sentido y mutaciones que modifican la pauta de lectura por introduccin de un codn de terminacin prematura. Se asocian a FQ clsica (G542X, W1282X) Mutaciones de clase II: afectan el procesamiento de CFTR, como F508 y N1303K Mutaciones de clase III: producen alteracin en la activacin y regulacin del canal de cloro, de tal modo que se forma CFTR pero la funcin est disminuida (G551D) Mutaciones de clase IV: alteran la conduccin del cloro. Se asocian a forma no clsica de FQ (R347P, R117H y D1152H) Mutaciones de clase V: estas mutaciones producen protena normal pero hay disminucin de la cantidad de protena funcional. Se asocian a formas leves de FQ (3849+10kbC-T, 3272-26A-G, IVS8-5T, D565G y G576A)
Las mutaciones de clases I, II y III usualmente se asocian al fenotipo de FQ clsica con insuficiencia pancretica. La prdida o alteracin de la funcin de CFTR como canal de cloro es clave para el desarrollo del fenotipo.
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Para que una mutacin cause FQ debe reunir uno de los siguientes criterios23:
Producir cambio en la secuencia de aminocidos que afecte la sntesis y/o funcin de la CFTR Introducir un codn de terminacin prematura Alterar los nucletidos invariables de los sitios de empalme del intrn Producir una secuencia nueva de aminocidos
En la FQ la mayora de las mutaciones son mutaciones puntuales, es decir, un solo nucletido es mutado. Un paciente con FQ puede ser homocigoto (portador de mutacin de la CFTR idntica en ambos alelos) o puede ser heterocigoto (portador de dos mutaciones diferentes). La distribucin de las mutaciones es variable entre los diferentes grupos tnicos39,47: F508 alcanza frecuencias 70% en el norte de Europa. Frecuencias ms bajas se encuentran en el sur de Europa y es bastante rara en asiticos y africanos nativos, con ocurrencia de 90% en daneses y 22% en judos asquenaz23,39,37. Las siguientes mutaciones se han identificado en Colombia4850 : F508 (30-40%), G542X (5%), 1811+1,6kbAG (4-5%), 621+1GT (4-5%). Estas mutaciones corresponden a 50-60% de los casos. La frecuencia de portadores es de 1/89 para F508 segn estudios efectuados en nuestro pas, pero en el departamento de Antioquia la tasa de portadores es de 1/27. La incidencia estimada es de 1:7019 nacidos vivos. Al comparar los datos obtenidos en estudios efectuados en Colombia con los resultados de otros pases latinoamericanos como Argentina y Chile no se encuentra diferencia significativa.
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La sensibilidad para la deteccin de las mutaciones es 80-100%. El anlisis se puede hacer en ADN genmico o ARNm segn las circunstancias especficas. Las pruebas comerciales disponibles detectan 80-85% de los alelos. Pruebas de malaabsorcin Estas pruebas se analizarn en el apartado de los aspectos gastrointestinales y nutricionales de la FQ en la segunda parte de la gua. Tamizacin neonatal El diagnstico precoz de FQ asociado a comienzo temprano de tratamiento impacta positivamente en los resultados del crecimiento y estado nutricional de los pacientes mejorando su peso y talla. Adems, ayuda a la prevencin de dficit de vitaminas liposolubles y retrasa el dao pulmonar51. No hay datos acerca de los beneficios en la funcin pulmonar a largo plazo, pero los pacientes diagnosticados con tamizacin neonatal tienen valores de VEF1 (volumen espiratorio forzado en el primer segundo) ms estables a medida que aumenta la edad, lo cual no ocurre en pacientes diagnosticados con mtodos tradicionales. El hacer diagnstico temprano permite que se puedan hacer ms oportunamente exmenes que ayuden a detectar Pseudomonas aeruginosa con el fin de erradicarla tempranamente antes de que cause efectos crnicos en los pulmones, mejorando as el pronstico respiratorio y disminuyendo las hospitalizaciones5254 . Existen varios protocolos para hacer la tamizacin neonatal. Todos empiezan con la medicin de la TIR (tripsina inmunorreactiva), la cual debe de hacerse en el primer mes de vida, preferiblemente entre el segundo y el quinto da.
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El valor de referencia es 60-70 ng/ml, dependiendo del laboratorio: si se encuentra elevado, el paciente est en riesgo de tener FQ. En algunos protocolos se hace una segunda prueba y si esta persiste elevada se debe hacer la prueba de sudor. Otros, luego de tener la primera TIR elevada hacen estudio gentico y si solo encuentran una mutacin hacen prueba del sudor ya que no todas las mutaciones estn incluidas en el estudio gentico. Hay un tercer protocolo en el que se hacen dos mediciones de TIR seguidas de estudio gentico. La eficacia de cada uno de estos protocolos vara segn la raza y la frecuencia de la enfermedad, debido a la heterogeneidad de la enfermedad55. En resumen, por lo datos actuales hay evidencia de los beneficios de la tamizacin neonatal para la FQ en el crecimiento, estado nutricional de los pacientes y en su calidad de vida56. Teniendo en cuenta que en Colombia la FQ es una enfermedad subdiagnosticada y con diagnstico tardo, es necesario que sea incluida en un programa de tamizacin.
Calidad de la evidencia: moderada (B). Recomendacin: fuerte (1)

Exacerbaciones pulmonares A pesar de que la afectacin pulmonar en el paciente con FQ se caracteriza por infeccin crnica de la va area inferior y bronquiectasias, hay reagudizaciones del proceso infeccioso denominadas exacerbaciones pulmonares. Sntomas y signos Con cuatro diferentes sistemas de puntuacin los signos y sntomas de mayor prediccin de exacerbacin pulmonar son:
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Incremento en la frecuencia de la tos Incremento en el volumen y variaciones en las caractersticas del esputo Disminucin del apetito y/o prdida de peso Aumento en la frecuencia respiratoria Cambios en la auscultacin pulmonar
En muchos estudios clnicos y epidemiolgicos el diagnstico de exacerbacin pulmonar en pacientes con FQ vara con la edad del paciente y la gravedad de la afectacin pulmonar. En nios con escasa afectacin pulmonar y sin signos claros de bronquiectasias el diagnstico se facilita por la aparicin de nuevos sntomas y signos clnicos, como intolerancia al ejercicio. Por el contrario, en pacientes con serio dao pulmonar y/o personas mayores con grave afectacin parenquimatosa la tos crnica, la produccin abundante de secreciones purulentas provenientes de las bronquiectasias existentes y la hipoxia crnica con datos continuos de aumento del trabajo respiratorio hacen confundir el cuadro clnico por no ser evidente la diferencia entre los sntomas y signos de estado crnico y los de su reagudizacin. Por lo explicado se sugiere estar muy atento a cualquier indicio de exacerbacin, as no haya an fiebre ni datos claros de infeccin, ni franca dificultad respiratoria, y en muchas oportunidades por la edad no se pueda hacer prueba de funcin pulmonar para sospechar el diagnstico e iniciar tratamiento intenso y oportuno que retarde el desarrollo y progresin de la enfermedad pulmonar. Adems, es necesario tener presente ciertos exmenes paraclnicos que dan soporte al diagnstico, como son: 1) funcin pulmonar disminuida en pacientes mayores de seis aos y/o desaturacin; 2) radiografa de trax con nuevos infiltrados y/o incremento del atrapamiento de aire72-75.
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Grmenes causantes de la exacerbacin pulmonar en nios con fibrosis qustica La causa de la exacerbacin pulmonar en pacientes peditricos con FQ es muy variada y es polimicrobiana. En edades tempranas, los grmenes que se aslan con mayor frecuencia son Staphylococcus aureus (38%) y Haemophilus influenzae (16%). A mayor edad, Pseudomonas aeruginosa empieza a ser ms frecuente, inicialmente la forma no mucoide y luego la mucoide, asociada esta a mayor deterioro clnico y de la funcin pulmonar. Cada vez se observa la colonizacin por Pseudomonas aeruginosa a ms temprana edad. En algunas ocasiones, los pacientes son infectados con bacterias multirresistentes, incluyendo Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia y Stenotrophomonas maltophilia, infecciones asociadas a mayor y rpido deterioro de la funcin pulmonar y de la calidad de vida, especialmente en adolescentes y adultos76,77.

Tratamiento del paciente con exacerbacin pulmonar El xito del tratamiento depende del diagnstico oportuno y del comienzo de un plan de tratamiento que conste de antibiticos, programa intenso de higiene bronquial y soporte nutricional.

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Antibiticos La administracin de antibiticos para el control de la infeccin en un paciente con exacerbacin pulmonar debe basarse en la sensibilidad del microorganismo aislado, cuando esto sea posible. De lo contrario, sin germen aislado, se debe iniciar tratamiento emprico teniendo en cuenta los cultivos previos y su sensibilidad. Debe tenerse presente la relevancia de Pseudomonas aeruginosa en estos casos, por su efecto deletreo sobre el parnquima, con rpida disminucin de la funcin pulmonar. Por lo tanto, deben escogerse siempre los frmacos que tengan mejor actividad contra este germen, por tiempo no menor de catorce das, que en la mayora de los pacientes es el tiempo en que se aprecia mejora del estado general, calidad de vida, estado nutricional y, lo ms importante, mejora de la funcin pulmonar. Por lo general, se recomienda combinar dos antibiticos utilizados por va intravenosa con mecanismos diferentes de accin, como por ejemplo un betalactmico y un aminoglucsido. En los nios menores de cuatro a seis aos, en los que Staphylococcus aureus se encuentra con frecuencia, debe adicionarse antibioticoterapia especfica para este germen de acuerdo con la sensibilidad encontrada78-80.

La seleccin de monoterapia y/o terapia combinada tiene controversias, pero al compararlas no hay diferencia significativa en eficacia y seguridad. La monoterapia tiene como ventaja su bajo costo, menos efectos colaterales y que se puede administrar por va oral (ciprofloxacina, por ejemplo), sobre todo en pacientes con exacerbaciones leves.
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La combinacin de antibiticos endovenosos tiene a favor el posible sinergismo de estos y la reduccin en la resistencia bacteriana, siendo ms indicada en pacientes con exacerbaciones moderadas a graves o cuando se sospeche cepas multirresistentes81.

Como los aminoglucsidos llevan a muerte de las bacterias dependiendo de la concentracin y su toxicidad depende de los niveles que se mantengan, la administracin de una o dos veces al da tiene ventajas potenciales sobre la administracin de tres veces diarias. En pacientes sin FQ dosis de una vez al da es efectiva y menos txica que el rgimen de tres veces al da. Los niveles pico ms altos alcanzados con el rgimen de una vez diaria resultan en niveles ms altos del antibitico en el esputo del paciente con FQ y en incremento en el efecto bactericida del aminoglucsido en las secreciones bronquiales, y as potencialmente se aumenta la eficacia del tratamiento, pero hay pocos estudios clnicos al respecto59. El tratamiento de pacientes con exacerbaciones pulmonares con aminoglucsidos IV, con una dosis nica o tres dosis al da, en cuanto a efectividad y seguridad no tiene diferencia estadsticamente significativa en la eficacia ni en la frecuencia de ototoxicidad y nefrotoxicidad. Una explicacin para este hallazgo es el pequeo tamao de la muestra, que no permite evaluar una posible diferencia estadstica entre los grupos67. Se recomienda dosis de una vez al da para los adultos con FQ, pues hay ventaja real principalmente con la administracin del antibitico endovenoso en casa. Una dosis diaria en nios tambin es usualmente recomendada en la mayora de guas de tratamiento de diferentes pases.
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Calidad de la evidencia: baja (C). Recomendacin: dbil (2)

Para tomar decisiones, en estudios aleatorizados y pseudoaleatorizados que utilizan terapia antibitica regular o electiva se comparan tratamientos endovenosos de cualquier modelo, nmero de dosis y contra cualquier microorganismo, en cualquier edad y con diferentes grados de gravedad de la enfermedad68. La administracin rutinaria y trimestral de antibiticos intravenosos es defendida principalmente por mdicos daneses que informan menor descenso en la funcin pulmonar con dicha terapia y mejora en la supervivencia de los pacientes tratados13,69,70. Sin embargo, un informe posterior del mismo centro describi aumento en la frecuencia de bacterias patgenas, principalmente Pseudomonas aeruginosa, con resistencia a los antibiticos ms comunes71. No obstante, la evidencia actual es insuficiente para respaldar los modelos regulares de antimicrobianos, a pesar de su amplio uso. Ninguno de los estudios mostr adecuada evaluacin de los efectos adversos y el tamao total de la muestra que, en general, fue muy pequeo. Los pacientes con infeccin crnica deben tratarse con antibiticos inhalados, y los antibiticos sistmicos, orales o endovenosos deben recomendarse segn necesidad.
Calidad de la evidencia: baja (C). Recomendacin: fuerte (1)

Como efectos secundarios de los antibiticos intravenosos en los pacientes con FQ, los aminoglucsidos pueden causar ototoxicidad y nefrotoxicidad. Sin embargo, los efectos colaterales
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son sorprendentemente escasos a pesar de usarse dosis elevadas. La colistina intravenosa puede causar nefrotoxicidad en pocos pacientes, y los antibiticos betalactmicos pueden causar hipersensibilidad57.

En la tabla 2 se precisa el uso de antibiticos en pacientes con exacerbaciones pulmonares.
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Tabla 2. Antibiticos para el tratamiento de pacientes segn las bacterias asociadas a exacerbaciones pulmonares Tabla 2. Antibiticos para el tratamiento de pacientes segn las bacterias asociadas a exacerbaciones pulmonares
Antibitico
30 (c/8 h) 25-50 (c/6 h) 15 (c/6 h) 1 (c/8 h) 2 (c/6 h) 0,5 (c/6 h) 1 (c/12 h)
Bacteria
Dosis peditrica (mg/kg/IV)1
Dosis para adulto (g/IV)1
Staphylococcus aureus
50 (c/8 h) 100 (c/6 h) 100 (c/6 h) 15-25 (c/6 h) 40 (c/8 h) 50 (c/8 h) 3 (c/8 h) 5-7,5 (c/8 h) 40 (c/8 h) 2 (c/12 h)8. Puede ser oral 5-7,5 (c/8 h) 50 (c/8 h) 15-20 (c/6 h) 4-5 del componente trimetoprima (c/12 h)
2 (c/8 h) 3 (c/6 h) 3 (c/6 h) 0,5-1 (c/6 h) 2 (c/8 h) 2 (c/8 h) 0,003 (c/8 h) 0,005-0,0075 (c/8 h) 2 (c/8 h) 0,001 (c/12 h). Puede ser oral 0,005-0,0075 (c/8 h) 2 (c/8 h) 0,0015-0,002 (c/6 h) 0,004-0,005 del componente trimetoprima (c/12 h)
Cefazolina Nafcilina2 Staphylococcus aureus resistente a Vancomicina3 meticilina Betalactmico (se escoge uno): Ceftazidima Ticarcilina4 Piperacilina Imipenem5 Pseudomonas aeruginosa Meropenem5 Aztreonam Ms aminoglucsido (se escoge uno): Tobramicina6 Amikacina7 Meropenem Ms (se escoge uno): Minociclina Amikacina7 Ceftazidima Burkholderia cepacia Cloranfenicol9 Trimetoprima/sulfametoxazol Nota: una tercera droga puede ser agregada si las pruebas sugieren sinergia Ticarcilina/clavulanato O trimetoprima/sulfametoxazol O ticarcilina/clavulanato ms Aztreonam Cloranfenicol9 ms Minociclina
Stenotrophomonas maltophilia
100 del componente ticarcilina (c/6 h) 4-5 del componente trimetoprima (c/12 h) 100 del componente ticarcilina (c/6 h) 50 (c/8 h) 15-20 (c/6 h) 2 (c/12 h)9. Puede ser oral
3 del componente ticarcilina (c/6 h) 0,004-0,005 del componente trimetoprima (c/12 h) 3 del componente ticarcilina (c/6 h) 2 (c/8 h) 0,0015-0,002 (c/6 h) 0,001 (c/12 h). Puede ser oral
Burkholderia cepacia
Minociclina Amikacina7 Ceftazidima Cloranfenicol9 Trimetoprima/sulfametoxazol Nota: una tercera droga puede ser agregada si las pruebas sugieren sinergia Ticarcilina/clavulanato O trimetoprima/sulfametoxazol O ticarcilina/clavulanato ms Aztreonam Cloranfenicol9 ms Minociclina O ciprofloxacina Ms (se escoge uno): Imipenem Meropenem 15-25 (c/6 h) 40 (c/8 h) 100 del componente ticarcilina (c/6 h) 4-5 del componente trimetoprima (c/12 h) 100 del componente ticarcilina (c/6 h) 50 (c/8 h) 15-20 (c/6 h) 2 (c/12 h)9. Puede ser oral 15 (c/12 h). Puede ser oral 0,5-1 (c/6 h) 2 (c/8 h) 3 del componente ticarcilina (c/6 h) 0,004-0,005 del componente trimetoprima (c/12 h) 3 del componente ticarcilina (c/6 h) 2 (c/8 h) 0,0015-0,002 (c/6 h) 0,001 (c/12 h). Puede ser oral 0,004 0,005-0,0075 (oral) (c/12 h)
2 (c/12 h)8. Puede ser oral 5-7,5 (c/8 h) 50 (c/8 h) 15-20 (c/6 h) 4-5 del componente trimetoprima (c/12 h) 0,001 (c/12 h). Puede ser oral 0,005-0,0075 (c/8 h) 2 (c/8 h) 0,0015-0,002 (c/6 h) 0,004-0,005 del componente trimetoprima (c/12 h)
Stenotrophomonas maltophilia
Achromobacter xilosoxidans
La dosis peditrica no debe exceder la de los adultos Para minimizar flebitis, la nafcilina debe ser diluida en concentracin menor de 20 mg/ml 3 La vancomicina debe ser pasada lentamente para disminuir el riesgo de liberacin de histamina. La concentracin srica debe ser monitoriada. La concentracin pico vara de 20-40 /ml y la mnima de 5-10 /ml 4 La ticarcilina ocasionalmente puede producir disfuncin plaquetaria. Su uso se limita por la posibilidad resistencia de grmenes como S. maltophilia o B. cepacia 5 Frmacos para pacientes con sensibilidad a cefalosporina o con microorganismos multirresistentes 6 La concentracin srica debe ser monitoriada. La concentracin pico vara de 8-12 /ml y la mnima de 2 /ml 7 La concentracin srica debe ser monitoriada. La concentracin pico vara de 20-30 /ml y la mnima de < 10 /ml 8 No se debe usar en menores de ocho aos de edad
La concentracin srica debe ser monitoriada. La concentracin pico vara de 15-25 /ml y la mnima de 5-15 /ml
Fuente: Gibson R, Burns J, Ramsey W. Pathophysiology and Management of Pulmonary Infections in Cystic Fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2003; 168: 932.
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Tratamiento contra Pseudomonas aeruginosa Antes de analizar el tratamiento de la infeccin bacteriana por Pseudomonas aeruginosa en el paciente con FQ, es necesario clarificar los trminos sobre esta infeccin pulmonar:
Colonizacin pulmonar por Pseudomonas aeruginosa: consiste en la presencia de Pseudomonas aeruginosa en el rbol bronquial, sin signos directos (inflamacin o fiebre) ni indirectos (respuesta de anticuerpos especficos) de infeccin y dao tisular Esta colonizacin puede ser primaria (primera vez que se identifica en esputo), intermitente (un cultivo positivo de tres en un perodo de un ao con intervalo mnimo de un mes) o crnica (al menos seis meses, con por lo menos tres cultivos positivos con intervalos mnimos de un mes entre ellos) Infeccin pulmonar por Pseudomonas aeruginosa: se refiere a la presencia de bacterias en el rbol bronquial con signos directos (inflamacin o fiebre) o indirectos (por lo menos dos muestras positivas de anticuerpos especficos) de infeccin y de dao tisular. Si estos persisten por un perodo mayor de seis meses, con por lo menos tres cultivos positivos con intervalos de mnimo un mes entre ellos, se considera infeccin crnica Erradicacin: se considera esta cuando hay tres cultivos negativos consecutivos durante los doce meses siguientes al tratamiento, efectuados con intervalos de mnimo un mes. La erradicacin no es posible en infeccin crnica57,58
Las muestras deben ser tomadas preferiblemente de esputo, cada tres meses en el paciente estable o cuando se sospecha exacerbacin. En pacientes que no lo producen se recomienda induccin de su produccin con solucin salina hipertnica, aspirado hipofarngeo o succin endolarngea. Ocasionalmente se toman muestras a travs de broncoscopio. Es posible utilizar pruebas serolgicas peridicas para la deteccin de antgenos de Pseudomonas aeruginosa, lo cual
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busca evitar falsos negativos en los cultivos de esputo. Estas pruebas an no estn disponibles en nuestro pas. La calidad del esputo se verifica con la microscopa: debe haber menos de diez clulas epiteliales y ms de diez polimorfos nucleares por campo57-59.

En la mayora de los pacientes con FQ portadores de la cepa mucoide de Pseudomonas aeruginosa la infeccin causa reduccin rpida de la funcin pulmonar60,61. Sin embargo, algunos de estos pacientes pueden tolerar esta colonizacin por muchos aos. Los datos epidemiolgicos demuestran que la funcin pulmonar es el mejor parmetro para predecir la supervivencia62,63 y que es la terapia antibitica la que ms influye en la mejora de la funcin pulmonar, con efecto positivo en las siguientes variables: condicin clnica, recuentos de Pseudomonas aeruginosa en esputo, parmetros inflamatorios, calidad de vida y estado nutricional de los pacientes64,65.

Sensibilidad a los antibiticos El mtodo recomendado para determinar la sensibilidad de Pseudomonas aeruginosa es la difusin en disco, que es el ms simple. El cultivo cuantitativo en esputo no se necesita en el diagnstico ni en el seguimiento de paciente, ya que se requieren ms de 48 horas para obtener los resultados y no reemplaza el criterio clnico59.
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A pesar de que los cultivos in vitro ayudan para la escogencia del antibitico, el encontrar cepas resistentes no implica que no vaya a haber respuesta clnica. La razn es que puede haber crecimiento de cepas resistentes (no mucoides), y tener cepas predominantes sensibles (mucoides)57.

En general, en el tratamiento contra Pseudomonas aeruginosa se recomiendan dosis altas de antibiticos para aumentar al mximo la concentracin del frmaco en la va area y minimizar el riesgo de resistencia bacteriana. El volumen de distribucin por kilo de peso corporal y la rata de depuracin de algunos antibiticos betalactmicos y aminoglucsidos se alteran en algunos pacientes con FQ, lo cual vara tambin con la gravedad de la infeccin del trax. La dosis requerida y los niveles plasmticos alcanzados son diferentes en pacientes con FQ de los de otros pacientes59. La terapia combinada con dos frmacos diferentes puede retrasar la aparicin de resistencia a los antibiticos si se compara con monoterapia. Se recomienda la administracin de combinaciones de antibiticos que acten sinrgicamente59. Como terapia de mantenimiento en infeccin crnica se sugiere la va inhalada. Para el tratamiento de exacerbaciones agudas, moderadas y graves se recomienda la administracin de antibiticos por va intravenosa y con dos clases diferentes de antibiticos.
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No se dispone de evidencia que apoye la adicin de aerosolterapia antibitica para el tratamiento rutinario en las exacerbaciones agudas. La ciprofloxacina oral tambin puede ser recomendada en las exacerbaciones cuando los beneficios superan los riesgos.

La decisin sobre el uso de antibiticos se fundamenta en los resultados del antibiograma y en el antecedente de efectos colaterales con un antibitico especfico. En la tabla 3 se enumeran las dosis sugeridas. Debe elegirse la alternativa ms econmica entre las recomendadas. Se sugiere la utilizacin de dosis altas y la toma de niveles sricos de aminoglucsidos cada semana.
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Tabla 3. Dosis recomendadas de agentes antibiticos en el tratamiento de infeccin pulmonar por Pseudomonas aeruginosa en pacientes con fibrosis qustica
Antibitico Va de administracin IV IV IV IV IV IV Oral Inhalada IV IV IV IV IV IV IV Inhalada Dosis (mg/kg/d) 30 150 100 100-150 150-250 100-150 30 80-160# 160# 50-100 60-120 60 10 500-750 10 150-300
#
Dosis diaria 2 4 Continua 2-3 3-4 Continua 2-3 1-2 3 3-4 3 Continua 2 4 2 1-2
Dosis mxima (g) 8 8 6 12 12 1,5-2,25 0,320# 0,48 4 6 3 30 0,6
Amikacina* Aztreonam Cefepime Ceftazidima Ceftazidima Ciprofloxacina Colistina Sulfometate Imipenem/cilastatina Meropenem Netilmicina* Ticarcilina Tobramicina*
*: dosis basadas en mediciones de concentraciones sricas; #: dosis absoluta (dependiente de edad y situacin)
Fuente: Dring G, Conway SP, Heijerman HGM et al. Antibiotic therapy against Pseudomonas aeruginosa in cystic fibrosis: a European consensus. Eur Resp J 2000; 16(4): 753.
Para el tratamiento de pacientes con exacerbaciones moderadas a graves se prefiere la va endovenosa y se recomienda el uso de dos antibiticos, los cuales deben tener mecanismo diferente de accin, como por ejemplo aminoglucsidos y betalactmicos.
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Esta recomendacin se hace para reducir el riesgo de desarrollo de resistencia, la cual ha sido asociada a monoterapia y diseminacin epidmica. Aunque en un metanlisis en el que se compara un antibitico con terapia combinada antibitica no se demuestran diferencias significativas en la respuesta clnica a los dos regmenes, la monoterapia se asocia con incremento en el nmero de pacientes con colonias resistentes de Pseudomonas aeruginosa en el perodo de seguimiento66. La eleccin del antibitico es determinada por la sensibilidad de los cultivos de Pseudomonas aeruginosa y de manera emprica inicial segn los resultados en esputos previos59. Se recomienda que la duracin del tratamiento sea de catorce das para la terapia intravenosa, la cual puede ser prolongada en exacerbaciones graves o cuando hay recuperacin incompleta.

Antibiticos nebulizados. Como ya se dijo, el patgeno ms comn de la va area en pacientes con FQ es Pseudomonas aeruginosa. Debido a la colonizacin crnica de las vas areas por esta bacteria, que se ha asociado a declinamiento ms rpido de la funcin pulmonar, los antibiticos aerosolizados se usan tanto para la erradicacin inicial de la infeccin como para la supresin de la infeccin crnica. En cuanto a riesgos y beneficios, se plantea que los medicamentos contra Pseudomonas aeruginosa mejoran la funcin pulmonar y reducen la frecuencia de exacerbaciones por infeccin en pacientes con FQ, sin que se puedan hacer afirmaciones sobre el impacto en la calidad de vida o en la mortalidad. Adems, es necesario seguimiento ms largo para establecer la duracin del beneficio, as como el impacto en la resistencia bacteriana63.
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La tobramicina aerosolizada en pacientes asintomticos o con enfermedad leve menores de seis aos con Pseudomonas aeruginosa en el lavado broncoalveolar reduce la densidad de la bacteria83. Al comparar tobramicina inhalada con terapia estndar, los pacientes con esta terapia experimentan mayor nmero de exacerbaciones que requieren hospitalizacin, y los pacientes que la reciben inhalada tienen menos exacerbaciones, sin mejora en el VEF1 predicho, pero s mejora notoria en el FEF25(flujo espiratorio forzado de 25-75% de la capacidad vital 75 forzada)84. La comparacin de tobramicina aerosolizada con placebo o con terapia estndar en pacientes con enfermedad moderada a grave de la va area y con infeccin por Pseudomonas aeruginosa establecida muestra mejora estadsticamente significativa del VEF1 predicho en los pacientes que recibieron tobramicina, con mejora de la funcin pulmonar. Hay reduccin en las hospitalizaciones y disminucin en la necesidad de antibiticos intravenosos contra Pseudomonas aeruginosa en los pacientes que reciben tobramicina inhalada, reduccin que no sucede en los que reciben placebo84-87. En una revisin Cochrane se concluye que los antibiticos contra Pseudomonas aeruginosa aerosolizados mejoran la funcin pulmonar88. En conclusin, en pacientes con FQ mayores de seis aos, con enfermedad leve, moderada o grave y con Pseudomonas aeruginosa persistente se recomienda el uso crnico intermitente de tobramicina nebulizada para mejorar la funcin pulmonar y reducir exacerbaciones2.

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La colistina inhalada se usa frecuentemente en el tratamiento de pacientes con FQ infectados con Pseudomonas aeruginosa, con lo que se logra disminucin del VEF1 (1117%). La comparacin de colistina con tobramicina muestra que no hay ninguna mejora en la funcin pulmonar en los pacientes tratados con colistina. Los que reciben tobramicina experimentan aumento en el VEF1 predicho 89.

La erradicacin de la colonizacin primaria se ha intentado con tobramicina en pacientes mayores de cuatro aos, con disminucin o erradicacin de cultivos positivos para Pseudomonas aeruginosa83,87,90. Como terapia de erradicacin de primera colonizacin por Pseudomonas aeruginosa o de su colonizacin intermitente, las estrategias incluyen colistina o tobramicina nebulizadas combinadas con ciprofloxacina oral. La duracin de esta estrategia no est estandarizada y oscila entre 3-4 semanas y 6-12 meses58. En caso de fracasar la terapia inhalada asociada con terapia oral, los pacientes deben ser tratados con antibiticos intravenosos91. An faltan estudios que precisen cual es el mejor modelo teraputico para estos pacientes.

En relacin con los efectos secundarios, el mayor efecto colateral de la terapia antibitica aerosolizada es la broncoobstruccin. No hay informacin de toxicidad renal o auditiva, cuando se usan de manera exclusiva los antibiticos inhalados. No hay estudios que comparen las dosis.
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No se recomienda su utilizacin combinada con aminoglucsidos por va endovenosa en exacerbacin moderada a grave. La tobramicina en dosis de 300 mg inhalada diariamente, en meses alternos, es segura, as como la colistina diaria, en dosis de 1 megaunidad. La Pseudomonas aeruginosa puede desarrollar algn grado de resistencia bacteriana con dosis altas de tobramicina inhalada, pero esto no parece ser clnicamente significativo. Es escasa la resistencia bacteriana a la colistina aerolizada.

En cuanto a mtodos de aerolizacin, se debe instruir a los pacientes sobre la limpieza y secado del dispositivo de nebulizacin. Se recomienda usar un nebulizador o sistema compresor de aire que genere partculas de aerosol con dimetro de 2-5 m. El tiempo de la nebulizacin debe ser corto, para fomentar la comodidad. Se recomienda utilizar filtro. Cuando se inicia nuevo antibitico inhalado, debe vigilarse en los pacientes la posible ocurrencia de broncoobstruccin. Algunos pacientes se benefician al tomar broncodilatador antes de inhalar el antibitico57. En algunos estudios se ha documentado tinnitus, ms frecuentemente en el grupo tratado con tobramicina, as como tambin problemas de faringe y alteraciones de la voz.

Tratamiento de pacientes con Staphylococcus aureus
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Los estudios que analizan el comportamiento biolgico en los pacientes con FQ han mostrado que Staphylococcus aureus se comporta de forma diferente92-95. Las caractersticas particulares son:
La colonizacin ocurre a edades muy tempranas, de tal modo que es el primer germen en colonizar estos pacientes. Aproximadamente 40% de ellos han sido colonizados por este germen antes de los dos aos de edad y hay reportes de colonizaciones tan tempranas como a los tres meses de edad93,94 Las colonias de Staphylococcus aureus aisladas corresponden al tipo mucoide, las cuales tiene afinidad por la mucina y se unen ms fuertemente al epitelio respiratorio La infeccin usualmente se acompaa de inflamacin y se relaciona con desarrollo precoz de dao pulmonar La infeccin persistente se relaciona con una cepa particular de Staphylococcus aureus conocida como variante de colonias pequeas, favorecida por el uso previo de antimicrobianos como trimetoprima-sulfametoxazol y gentamicina. El comportamiento de la bacteria, las caractersticas del moco, la inflamacin crnica, la alteracin de la inmunidad innata, la suprarregulacin de las citoquinas proinflamatorias y las infecciones virales asociadas favorecidas por la mayor cantidad de receptores GM1 en las clulas epiteliales de los pacientes son algunos de los factores implicados en la colonizacin precoz92
Calidad de la evidencia: alta (A). Recomendacin: fuerte (1) Aunque la infeccin crnica por Staphylococcus aureus en pacientes con FQ est asociada a bronquiectasias graves, no hay nexo definitivo entre la infeccin y deterioro en la funcin pulmonar, a pesar de que hay cambios significativos en las imgenes de trax.
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Conducta teraputica. Aunque las estrategias teraputicas contra Staphylococcus aureus han sido controversiales, hay acuerdo generalizado en que no es necesario tratar los pacientes con infecciones asintomticas por este germen, por cuanto no se ha visto que la infeccin crnica asintomtica se asocie a deterioro en calidad de vida o de funcin pulmonar.

Hoy la gran mayora de autores coinciden en que los pacientes deben ser tratados nicamente si hay exacerbacin pulmonar (terapia antiestafiloccica intermitente).

La eleccin del antibitico idealmente debe ser basada en la identificacin del germen y en la prueba de susceptibilidad antibitica. Si Staphylococcus aureus es sensible a meticilina, la terapia de mantenimiento es con penicilina como flucloxacilina. La adicin de un segundo agente, como cido fusdico, rifampicina o gentamicina se recomienda si la infeccin es grave. En el caso de alergia a penicilina existe la opcin de dar eritromicina o clindamicina, pero son menos activas que las penicilinas. Los glicopptidos como vancomicina o teicoplamina pueden ser tiles pero solo vienen para uso IV y tienen toxicidad significativa. Los antibiticos orales, nicos o combinados, son efectivos en pacientes con enfermedades leves subyacentes. Si no hay
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mejora, debe pasarse al uso de antibiticos IV. En la tabla 4 se relacionan los medicamentos recomendados para estos pacientes. Tabla 4. Medicamentos recomendados para el tratamiento de la infeccin por Staphylococcus aureus en nios con fibrosis qustica
Antibitico Dicloxacilina Eritromicina Dosis (mg/ kg/d) 100 80 Administracin Oral (c/6 h) Oral (c/6-8 h) Efectos adversos Nuseas, vmito, diarrea, alergia Gastrointestinales, alergia, hipoacusia reversible, hepatitis colestsica Gastrointestinales, alergia
Cefalexina Cloxacilina Flucloxacilina Cefalotina Amoxicilina/ clavulanato Clindamicina/ rifampicina
100 200 100 100-200 50-100 60-80/2030
Oral (c/6-8 h) IV (c/6 h) Oral (c/6-8 h) IV (c/6 h) Oral (c/8 h) IV (c/6-8 h)/ oral (c/12-24 h)
Gastrointestinales, anafilaxia, colitis pseudomembranosa, hematolgicos, orina y lgrimas naranja Gastrointestinales, alergia, colitis pseudomembranosa Anemia aplstica, nio gris, neuritis ptica y perifrica Dolor local, gastrointestinales, fiebre, neutropenia, dao renal Flebitis, cuello rojo, fiebre
Lincomicina
60-80
Oral (c/8 h)
Cloranfenicol
50-100
Oral o IV (c/6 h)
Teicoplamina
10-15
IV o IM (c/24 h)
Vancomicina
60-80
Fuente: Franklin D, Lowy MD. Staphylococcus aureus Infections. NEJM 1998; 339(8): 528.
Infusin de 60 min c/ 8-12 h)
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Los frmacos betalactmicos antiestafiloccicos, incluyendo las penicilinas resistentes a penicilinasas como cloxacilina, oxacilina, nafcilina y dicloxacilina, han tenido papel fundamental en el control de la infeccin por Staphylococcus aureus, pero debido a la emergencia de organismos resistentes como Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SAMR), vancomicina IV es el medicamento de eleccin para las infecciones por estos grmenes resistentes. Dado que la entrega del frmaco en el tracto respiratorio inferior provee altas concentraciones antibiticas locales con mnima toxicidad sistmica, se han sugerido los antibiticos nebulizados a largo plazo como terapia de mantenimiento entre las exacerbaciones en los pacientes con infeccin por SAMR.

No hay evidencia convincente de reduccin de los sntomas o aumento de la sobrevida con el uso de terapia profilctica para tratar pacientes con FQ, de donde se desprende que se necesitan estudios ms prolongados en el tiempo y aleatorizados para resolver esta cuestin95,96. La administracin de flucoxacilina97 y cefalexina98 profilcticas reduce las tasas de exacerbaciones y hospitalizaciones.
Calidad de la evidencia: muy baja (D). Recomendacin: fuerte (1)

El principio fundamental de antibioticoterapia consiste en dosis altas de antibitico durante perodos cortos de tiempo, para evitar la formacin de cepas resistentes y la superinfeccin con hongos99.
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Sin embargo, tambin se aconseja la prolongacin de la terapia hasta que el paciente haya alcanzado su mejor funcin pulmonar posible, lo cual es muy difcilmente alcanzado en tiempo menor de catorce das, por lo que se aconseja el uso de antibiticos parenterales durante catorce a veintin das100.

Pacientes con Haemophilus influenzae La colonizacin e infeccin por Haemophilus influenzae no ha sido tan estudiada en los pacientes con FQ como la infeccin por Pseudomonas aeruginosa y Staphylococcus aureus. No obstante, es reconocida su ocurrencia en fases iniciales de la enfermedad. La infeccin por Haemophilus influenzae se encuentra en pacientes con FQ y es posible que este germen infecte a ms pacientes de los reportados, si se tiene en cuenta la infeccin simultnea con cepas de otros microorganismos y la dificultad de su aislamiento.

La evidencia disponible es insuficiente para evaluar el impacto de la terapia antibitica preventiva en pacientes con FQ con respecto a la infeccin y colonizacin con Haemophilus influenzae y su impacto en el curso de la enfermedad101, 102.

Aunque no se ha reportado correlacin entre la colonizacin por Haemophilus influenzae y el deterioro progresivo de la funcin
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pulmonar, se considera que cuando se detecta el germen en pacientes con exacerbacin de la enfermedad el antibiograma puede orientar la terapia antibitica, la cual generalmente consiste en un betalactmico ms un aminoglicsido102.

Pacientes con Burkholderia cepacia Burkholderia cepacia infecta a una cantidad relativamente pequea de pacientes con FQ: de 17.620 pacientes del Registro Nacional de pacientes con FQ de Estados Unidos, 4% tuvieron crecimiento de este microorganismo en las secreciones respiratorias (1996). En Canad (1997), la frecuencia es ms alta: 7% de 3200 pacientes. A pesar de la baja frecuencia de colonizacin en pacientes con FQ, este germen tiene gran impacto sobre la morbilidad y la mortalidad: En 1995, la media de sobrevida de todos los pacientes norteamericanos con FQ fue de treinta aos Sin embargo, en los pacientes colonizados por Burkholderia cepacia fue de veintin aos, razn por lo cual se puede afirmar que esta colonizacin es un factor pronstico negativo, independiente, con incremento del riesgo de muerte y deterioro acelerado de la funcin pulmonar103,104. Aun cuando la erradicacin del microorganismo es muchas veces imposible, el tratamiento se asocia a disminucin de la densidad bacteriana y disminucin de su virulencia, lo que disminuye la inflamacin y favorece la mejora clnica en estos pacientes. Infortunadamente, la terapia ptima para individuos colonizados con Burkholderia cepacia es problemtica, ya que la mayora
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de las cepas son resistentes a casi todos los antibiticos. El microorganismo es intrnsecamente resistente a los aminoglucsidos y resistente a la mayora de los betalactmicos. Los antibiticos ms efectivos son meropenem, ceftazidima y tobramicina en dosis altas103. Las combinaciones de dos antibiticos que se han informado como ms efectivas son meropenemminociclina, meropenemamikacina, meropenem-ceftazidima, meropenem-cloranfenicol y meropenem-tobramicina. Se sugiere que la combinacin de tres antibiticos es ms efectiva103. Las combinaciones triples que se han informado como ms tiles son tobramicina-meropenem-ceftazidima, tobramicina-meropenem-trimetoprima/sulfametoxazol, tobramicina-meropenem-cloranfenicol,tobramicinameropenem-aztreonam y amikacina-meropenem-ceftazidima. La eliminacin de este germen es prcticamente imposible por la fuerte interrelacin entre la bacteria y el husped103, por lo cual el objetivo del tratamiento no es erradicar la infeccin, sino el control de la inflamacin y de la lesin pulmonar, lo que disminuye el deterioro de la funcin pulmonar. En conclusin, el tratamiento de los pacientes con FQ colonizados por Burkholderia cepacia suele ser un desafo, y la eleccin del tratamiento eficaz suele ser una urgencia, ya que la colonizacin se asocia a incremento en la mortalidad para todos los pacientes independientemente de la funcin pulmonar. Como requisito, el esputo debe ser cultivado en el momento de la exacerbacin105. Atencin domiciliaria El tratamiento de los pacientes con exacerbaciones con antibiticos IV en casa o en el hospital produce mejora de la
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funcin pulmonar, de la saturacin de oxgeno y del peso106. Un estudio sobre los dos tratamientos muestra que los parmetros de funcin pulmonar, VEF1 y CVF (capacidad vital forzada), son ligeramente inferiores a los conseguidos con los tratamientos en el hospital107. Son claros los beneficios del tratamiento domiciliario en cuanto a calidad de vida, al igual que la disminucin en costos. Otra ventaja radica en la disminucin del riesgo de infeccin intrahospitalaria. La dificultad con el tratamiento domiciliario consiste en que este no puede ser tan intensivo o tan estandarizado como lo es en el ambiente hospitalario, donde se cuenta con asistencia nutricional, fisioterapia respiratoria y programas de ejercicio. Adems, en casa la monitorizacin es ms difcil, hay aumento del estrs psicosocial para el paciente y su familia, y pueden generarse problemas legales108. La terapia domiciliaria con antibiticos tiene argumentos a favor y en contra, por lo que la decisin al respecto debe ser tomada individualmente para cada caso, teniendo en mente las consideraciones anteriores, los recursos locales disponibles, la preferencia de los pacientes y la gravedad de su estado.

Antiinflamatorios en pacientes con exacerbaciones Se analizar el uso de esteroides, antiinflamatorios no esteroideos y mucolticos. Esteroides. En los pacientes con FQ puede haber inflamacin en la va area desde edades muy tempranas aun sin infeccin. La colonizacin bacteriana de las vas respiratorias es facilitada por dicha inflamacin pulmonar109-112.
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Las vas areas de los pacientes con FQ son proinflamatorias, lo cual se debe a:
Que en edad tan temprana como a las cuatro semanas de vida se encuentra elastasa activa, concentraciones elevadas de IL-8 y niveles elevados de ADN, por lo que se postula que el defecto en la funcin de la CFTR podra de alguna manera contribuir a la inflamacin Disregulacin en la produccin de citoquinas, con aumento en la produccin de las proinflamatorias, como IL-1, IL-6, IL-8 y FNT; y deficiencia de las antiinflamatorias, como IL-10. Este ltimo hallazgo es particularmente llamativo, ya que la IL10 inhibe la produccin de IL-1, IL-8 y FNT por las clulas inflamatorias Produccin en las clulas epiteliales de IL-8 con expresin de grandes cantidades de ICAM 1 sobre sus membranas, lo que lleva a la persistencia de los neutrfilos sobre el epitelio, prolongando as su efecto deletreo in situ Alteraciones en los gliconjugados de superficie de la clula, que pueden ser atribuidas a defectos en la funcin de la CFTR, contribuyendo as a incrementar la adherencia a la clula epitelial de bacterias como Pseudomonas aeruginosa
Esta respuesta inflamatoria es necesaria en el desarrollo de hiperreactividad bronquial, inestabilidad de las vas areas y dao pulmonar progresivo.

Los esteroides orales podran administrarse por tiempo prolongado (ms de 30 das) en das alternos, con mejora de la evolucin, en dosis de 1 mg/kg/da en das alternos, con lo que se retarda la progresin de la enfermedad pulmonar, ya que hay mejora en las pruebas de funcin pulmonar113. Sin embargo, hay efectos secundarios que limitan su uso y opacan el beneficio114,115,117,118. Estos efectos adversos son los siguientes117-120:
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Sobre el crecimiento: disminucin de la velocidad de crecimiento con el uso de esteroides inhalados y de la talla a los seis meses con el uso de esteroides sistmicos Sobre la colonizacin bacteriana: no hay relacin entre el uso de esteroides inhalados y la infeccin por Stenotrophomonas maltophilia, Alcaligenes spp. o Pseudomonas aeruginosa, pero si existe con la administracin oral Sobre la colonizacin bacteriana temprana: los esteroides orales (no los inhalados) predisponen a la infeccin temprana con Pseudomonas aeruginosa Sobre la supresin adrenal: puede ocurrir con la administracin oral, pero con los esteroides inhalados no hay efectos sobre los niveles del cortisol Alteraciones del metabolismo de la glucosa y cataratas: con el uso de altas dosis de esteroides sistmicos
Los esteroides sistmicos no deben ser utilizados por perodos largos, por riesgo de efectos adversos como anormalidades de la glucosa, cataratas, retardo del crecimiento y nmero de colonizaciones con Pseudomonas aeruginosa.

En pacientes tratados con esteroides inhalados no hay diferencias en cuanto a exacerbaciones pulmonares al compararlos con los pacientes tratados con placebo121-125-127. Los pacientes con FQ que tienen hiperreactividad bronquial se mejoran con el uso de esteroides, con disminucin significativa en la frecuencia de su hiperreactividad bronquial. Por lo tanto, estos medicamentos pueden estar indicados, como lo propone el Consenso Argentino de Fibrosis Qustica, en pacientes con hiperreactividad bronquial demostrada mediante prueba de reto a metacolina o histamina127.
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Con el uso regular de esteroides inhalados no hay mejora estadsticamente significativa en la funcin pulmonar medida por VEF1 o CVF 109,117,125,126. En una revisin Cochrane (2006) sobre corticosteroides inhalados en pacientes con FQ no se pudo concluir si los esteroides inhalados son beneficiosos 127-129. Por lo expuesto, en pacientes con FQ sin asma o aspergilosis broncopulmonar alrgica, mayores de seis aos, no se recomienda el uso de esteroides inhalados.

Los esteroides orales administrados durante exacerbaciones mejoran las agudizaciones, con mejora de las pruebas de funcin pulmonar (VEF1), lo cual no ocurre con los pacientes que no los reciben127,130,131. Sin embargo, en otro estudio no se encontraron efectos estadsticamente significativos sobre la funcin pulmonar, pero s tendencia hacia la mejora, as como tampoco disminucin en la cantidad del esputo, que es un marcador de inflamacin115.

Antiinflamatorios no esteroideos. Se analizarn ibuprofeno, macrlidos, broncodilatadores y mucolticos. Dado que la infeccin crnica de la va area produce respuesta inflamatoria notoria en el paciente con FQ, se utiliza ibuprofeno para tratar de controlar la inflamacin.
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El primer estudio controlado efectuado que mostr alguna efectividad evidenci que los pacientes con placebo tenan deterioro anual del VEF1 predicho mayor que el del grupo tratado con ibuprofeno132. A pesar de este estudio, su uso no se generaliz, posiblemente por la preocupacin por los posibles efectos secundarios, tanto gastrointestinales como renales, y por la necesidad de monitorizar los niveles en sangre. No obstante, se postula que dosis altas de ibuprofeno pueden retrasar la enfermedad pulmonar en pacientes con FQ133-135, ante lo cual hay crticas acerca de la metodologa y del anlisis de los resultados136. Es claro, pues, que falta evidencia acerca de si el ibuprofeno debe recomendarse en todos los pacientes a largo plazo. En nuestro medio tiene la dificultad adicional de no contarse con laboratorios que puedan medir los niveles sricos como se recomienda en estos estudios.
Calidad de la evidencia: moderada (B). Recomendacin: dbil (2)

Se inici el uso crnico de los macrlidos luego de la buena respuesta obtenida al tratar pacientes adultos con panbronquiolitis difusa137. Dado que tienen accin tanto antimicrobiana como antiinflamatoria, se extendi su uso a pacientes con FQ. Los macrlidos actan en el control de la inflamacin por efectos en138:
La cascada inflamatoria: inhiben la produccin y secrecin de citoquinas proinflamatorias (IL-1, IL-6, IL-8 y FNT alfa) e inhiben la excrecin de la enzima sintetasa del xido ntrico inducible al disminuir la formacin de anin superxido y de radicales libres
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Los neutrfilos: disminucin de la migracin y actividad quimiotctica de los neutrfilos La biopelcula: los macrlidos modifican la virulencia de Pseudomonas aeruginosa, disminuyendo la liberacin de elastasa, proteasa, fosfolipasa y exotoxinas. La azitromicina disminuye los complejos inmunes sricos, la inflamacin secundaria y la adherencia de Pseudomonas aeruginosa al epitelio respiratorio El moco: inhiben la expresin de genes productores de mucina de las clulas del epitelio bronquial, con disminucin de la produccin de moco por las clulas caliciformes. En los pacientes colonizados por Pseudomonas aeruginosa disminuyen hasta en 80% la viscosidad, lo cual no ocurre en pacientes tratados con placebo. La broncoconstriccin: disminuyen la expresin de endotelina 1, la cual es potente vasoconstrictor y broncoconstrictor natural
Calidad de la evidencia: alta (A). Recomendacin: fuerte (1) Por las razones expuestas, el uso crnico de macrlidos se indica en pacientes crnicamente infectados por Pseudomonas aeruginosa139.

Con base en algn estudio se afirma que el uso crnico de macrlidos mejora la funcin pulmonar y disminuye las exacerbaciones pulmonares, pero no mejora la calidad de vida y el efecto sobre la funcin pulmonar no es bien claro. Hay estudios que muestran que no lo tienen y otros en los que se encontr mejora significativa o escasa en el VEF1 predicho con el uso de azitromicina, lo cual no ocurri con el uso de placebo140-143.
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En pacientes crnicamente infectados con Pseudomonas aeruginosa que reciben azitromicina hay reduccin significativa en las exacerbaciones pulmonares, con requerimiento de menos cursos o das de tratamiento con antibiticos141-143.

Los beneficios sobre la calidad de vida varan los diferentes estudios. Cuando se us el cuestionario de enfermedades respiratorias crnicas, se report mejora en la calidad de vida142. En otros estudios no se encontraron diferencias al utilizar otras medidas especficas para FQ141-143.

Los efectos adversos incluyen nuseas, diarrea y sibilancias141, pero en general el tratamiento es bien tolerado.

Los criterios de exclusin para el uso crnico de macrlidos en pacientes con FQ son historia de deteccin de Burkholderia cepacia o micobacterias atpicas en el esputo, enfermedad heptica o elevacin en las pruebas de funcin heptica.
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No est claramente establecida la duracin y la dosis del tratamiento, pero en estudios a corto plazo se muestra reagudizacin de la enfermedad al ser suspendido el macrlido, lo cual sugiere que la continuacin de la terapia sera necesaria para mantener los beneficios asociados al tratamiento con azitromicina. La dosis recomendada es de 500 mg tres veces por semana para pacientes por encima de 40 kg y 250 mg tres veces por semana en pacientes que pesan de 25-40 kg. En conclusin, el uso crnico de azitromicina mejora la funcin pulmonar y reduce las exacerbaciones en pacientes con FQ de seis aos de edad o ms y con Pseudomonas aeruginosa presente persistentemente en los cultivos de esputo o va area.

El uso de broncodilatadores, como los 2 adrenrgicos, en pacientes con FQ es controversial, pues no hay evidencia de que mejoren la depuracin mucociliar, a diferencia de lo que ocurre en individuos normales u otros pacientes con otras enfermedades crnicas, incluidos aquellos con sndrome de disquinesia ciliar primaria. Si se tiene en cuenta que en las exacerbaciones de la enfermedad pulmonar en pacientes con FQ hay broncoespasmo, demostrado clnicamente por sibilancias con progresin a obstruccin intensa de la va area y falla respiratoria por la gran cantidad de secreciones anormalmente espesas y edema de la mucosa, podran estar indicados ya que pueden mejorar la funcin pulmonar. En algunos estudios se muestra que agonistas 2 de accin corta mejoran el VEF1 predicho a corto plazo y el pico flujo
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a largo plazo, cuando los pacientes tenan hiperreactividad bronquial144. Los agonistas 2 de accin prolongada aumentan el VEF1 predicho y el FEF25-75 a corto plazo, pero en estudios a largo plazo los resultados fueron inconsistentes. Los anticolinrgicos no tienen efecto en la funcin pulmonar a corto ni a largo plazo. En conclusin, los broncodilatadores se pueden recomendar en pacientes con hiperreactividad bronquial o asma, durante las exacerbaciones respiratorias, antes de la fisioterapia.

Mucolticos. Se analizar el uso de solucin salina hipertnica, dornasa alfa y N-acetil cistena. La SS (solucin salina) tiene efectos en las propiedades reolgicas y de transporte de moco (in vitro)145,146 y en el aclaramiento ciliar en pacientes con FQ147,148. El efecto de la SSH (solucin salina hipertnica) al 3, 7 y 12% en relacin con la aclaracin mucociliar medida como rea bajo la curva es mayor que el de la SS149. En pacientes con FQ hay mejora del VEF1 predicho con el uso de SSH al 3-7%149,150, pero este efecto no es mayor que el de la dornasa alfa151,152. Hay evidencia de que la administracin de SSH a travs de nebulizador tipo jet puede acortar el tiempo de administracin. Por su seguridad aun en lactantes se podra recomendar a cualquier edad153.
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Se recomienda su utilizacin debido a que su administracin a largo plazo mejora la calidad de vida y disminuye las exacerbaciones pulmonares. Adems, es de bajo costo, segura y sin riesgo de infeccin154. En conclusin, la SSH al 7% est indicada para el tratamiento a largo plazo de los pacientes con FQ con funcin pulmonar estable, como terapia adicional. La forma de administracin es a travs de nebulizador de alta efectividad, 5 ml cada doce horas, precedida de broncodilatador. No hay evidencia de que esta terapia sustituya a la dornasa alfa. Por el contrario, es posible que por tener mecanismos de accin diferentes se complementen.

La dornasa alfa es una enzima, copia de la enzima humana nativa, clonada y secuenciada en 1990 y posteriormente modificada154,155 que cliva las molculas de ADN de alto peso molecular de las secreciones respiratorias al reducir su viscosidad y la superficie de adhesividad del moco, promoviendo as la limpieza de las vas areas156. La terapia de mantenimiento con este medicamento produce mejora en la funcin pulmonar, disminucin en el nmero de exacerbaciones y reduccin en la cantidad de hospitalizaciones. En los pacientes con afectacin leve y temprana del pulmn su efecto es ms largo y sostenido sobre la va area perifrica157160 . Adems, se ha demostrado beneficio en pacientes con atelectasias por tapones de moco cuando se administra con broncoscopio intrabronquial161-164. En pacientes con FQ con afectacin pulmonar moderada a grave, con CVF de 40-70%, con el uso de dornasa alfa se encuentra que165-168:
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Hay uniformemente mejora en la funcin pulmonar, con aumento del VEF1 predicho en promedio de 5,8 0,7%. La calidad de vida mejora, pero no es un hallazgo consistente en todos los estudios. Hay reduccin, pero no eliminacin de las exacerbaciones pulmonares. Sus efectos secundarios ms frecuentes son laringitis y alteraciones de la voz.
En conclusin, en pacientes con FQ mayores de seis aos, con enfermedad pulmonar moderada a grave se recomienda el uso de dornasa alfa.

En pacientes con FQ con afectacin pulmonar leve, con CVF>70%, al comparar dornasa alfa con placebo se encuentra que109,165:
1. 2. 3. Despus de 96 semanas de tratamiento hay mejora del FEF25-75 y se mantuvo el VEF1 en su valor de base. Los pacientes que reciben placebo tienen disminucin del VEF1 predicho Hay disminucin en el nmero de exacerbaciones en quienes reciben dornasa alfa. Hay mejora en la calidad de vida en los pacientes que reciben dornasa alfa.
Cada da hay ms publicaciones que demuestran el beneficio en el VEF1, en la calidad de vida y en la mejora en la supervivencia cuando la dornasa alfa se inicia tempranamente169-171.

En pacientes con FQ con afectacin pulmonar muy grave, con CVF < 40%, no hay diferencias entre dornasa alfa y placebo el
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tratamiento a corto plazo, pero su uso a largo plazo (ms de seis meses) produce mejora en las pruebas de funcin pulmonar (VEF1 y CVF). Los pacientes ms gravemente afectados parecen responder ms lentamente a la terapia, que es igualmente segura, por lo que se recomienda hacer ensayo teraputico de tres meses para definir su utilidad109,165,168-170,172,173.

Aunque muchos pacientes con FQ mejoran con el tratamiento con dornasa alfa, hay marcada variacin en la respuesta individual, la cual se evala a los tres meses de iniciado el tratamiento con el parmetro de estabilidad clnica. Si no contina la cada o si hay mejora del VEF1 predicho se debe continuar y reevaluar a los tres y seis meses despus. Si contina el deterioro, se suspende el tratamiento por falta de respuesta. Los pacientes respondedores a dornasa alfa tienen concentraciones de magnesio significativamente ms altas que los no respondedores. El magnesio sirve como cofactor para la degradacin enzimtica del ADN por el frmaco, por lo que la suplementacin con magnesio oral mejora las concentraciones de este en el esputo en el grupo de los no respondedores clnicamente, mejorando as la respuesta174.

Hay controversia acerca del uso de dornasa alfa en nios menores de cinco aos, hasta el punto de que en Europa est aprobada solo para pacientes con FQ mayores de cinco aos. En Estados Unidos est aprobada en todos los grupos de edad109.
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Dado que la dornasa alfa se encuentra en pacientes mayores y menores de cinco aos en concentraciones comparables en el lavado broncoalveolar, es claro que dicho medicamento llega en forma adecuada a la va area, independientemente de la edad del paciente. La administracin de dornasa alfa produce mejora de los hallazgos de la tomografa de alta resolucin de trax y de la funcin pulmonar. Adems, este medicamento es bien tolerado y seguro, con reportes similares de eventos adversos entre los nios mayores y menores de cinco aos175.

Hasta el momento los estudios no tienen duracin suficiente para saber si la administracin de dornasa alfa reduce la mortalidad en pacientes con FQ.

La dosis de dornasa alfa que se ha establecido es de 2,5 mg (2,5 ml) en micronebulizacin, sin diluir, una vez al da, 30 minutos antes de la terapia respiratoria, pero no hay diferencia en los resultados si se utiliza 30 minutos despus de dicha terapia176178 , Hay gran mejora en las vas areas perifricas (FEF25-75) cuando el intervalo de tiempo entre la inhalacin de dornasa alfa y la fisioterapia es mayor (ms de seis horas), pero no hay diferencia significativa en el VEF1 predicho, CVF y el peso del esputo. No hay diferencia con su uso antes o despus de dormir y tampoco hay superioridad cuando se utiliza dos veces al da179 o en forma interdiaria. La dornasa alfa diaria y en das alternos tiene mejor efecto que la SSH al 7%151.
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Este medicamento es seguro tanto en nios menores como mayores de cinco aos175,180. Algunos de los efectos adversos reportados son: dolor torcico, conjuntivitis, dispepsia, disfona, faringitis y urticaria. La dornasa alfa debe mantenerse en refrigerador, a temperatura de 2-8 C, protegida de la luz, sin exposicin a temperatura ambiente por ms de veinticuatro horas y fuera del alcance de los nios. No se debe usar si la solucin est decolorada o contiene material particulado y, una vez abierta se debe utilizar la ampolla en su totalidad o desecharla porque no tiene conservantes155. La N-acetil cistena es un mucoltico primario que ejerce su accin farmacolgica mediante la ruptura y desestabilizacin de puentes disulfuro sustituyendo grupos sulfidrilo por uniones disulfito, los cuales son constituyentes estructurales del moco. En un estudio se demostr reduccin significativa en la viscosidad del moco y mejora en la velocidad de transporte, cuando se us en dosis altas en combinacin con dornasa alfa181, pero para algunos autores esta modificacin sobre la fase gel del moco podra incluso resultar contraproducente por cuanto se induce a formar moco de baja densidad, el que en contexto de un mecanismo ciliar indemne es ms dificil de eliminar 182. Otro de los mecanismos de accin propuestos para la N-acetil cistena en pacientes con FQ es la atenuacin de procesos oxidativos que ocurren por imbalance entre oxidantes y antioxidantes, el cual no solo es capaz de poner en peligro la estabilidad del endotelio respiratorio sino que lleva a respuesta inflamatoria desenfrenada con la que se activan neutrfilos, se atenan procesos apoptsicos de clulas de defensa y se facilita la coinfeccin por Pseudomonas aeruginosa y otros grmenes gramnegativos.
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Este imbalance ocurre por descenso significativo del glutatin tanto extra como intracelular, que es fundamental para reducir e inactivar las especies reactivas de oxgeno y nitrgeno. Si a pacientes con FQ se administra glutatin micronebulizado se incrementa su concentracin intrapulmonar 4,1 veces ms en comparacin con sujetos sanos (80% de incremento total a partir de valores iniciales) y se obtiene mejora sostenida en la funcin pulmonar (elevacin del VEF1 cerca del 5%) hasta la segunda semana de administrado183. Si la N-acetil cistena administrada por va micronebulizada u oral logra mantener constantes los reservas de glutatin, en especial intracelularmente, podra esperarse bloqueo significativo a uno de los mecanismos fisiopatolgicos de la enfermedad. Como se mencion anteriormente, la FQ se caracteriza por persistencia del trastorno inflamatorio en las vas respiratorias facilitado principalmente por la cantidad escasa de glutatin, activacin exagerada de neutrfilos y liberacin incontrolada de elastasa. La elevacin de la elastasa est relacionada con deterioro lineal en la funcin pulmonar. En un estudio de recoleccin de esputo inducido en nios sanos y en nios con fibrosis qustica se demostr que marcadores sensibles a la inflamacin, como elevacin en el recuento total de clulas, interleuquina 8, neutrfilos y altos niveles de elastasa ocurren en mayor proporcin en los nios con FQ184. La administracin de dosis altas de N-acetil cistena (3 g/da) durante cuatro semanas incrementa de manera significativa los niveles sricos de glutatin, el nivel de glutatin en polimorfonucleares y disminuye de manera significativa la actividad de elastasa cuantificada a partir de esputo185, lo cual demuestra la capacidad de la N-acetil cistena como regulador de imbalances entre oxidantes y antioxidantes y como inmunorregulador.
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No hay ninguna evidencia sobre el uso de N-acetil cistena micronebulizada para el tratamiento de pacientes con FQ, pues con su administracin no se consigue modificacin de la funcin pulmonar medida por PEF (pico de flujo espiratorio) y VEF1186.

Tampoco hay estudios que hayan evaluado las exacerbaciones en relacin con la administracin de N-acetil cistena187,188. Terapia respiratoria Uno de los principales problemas en los pacientes con FQ es la retencin de moco y la dificultad para expulsarlo, por lo cual se han desarrollado mltiples tcnicas para la limpieza mucociliar, con el fin de aumentar la expectoracin y as aminorar la progresin de la enfermedad. La terapia respiratoria es la base fundamental del tratamiento de la afectacin pulmonar en los pacientes con FQ. Debe ser iniciada inmediatamente al ser confirmado el diagnstico. La tcnica depende de la edad y adherencia del paciente y de la familia, y su frecuencia depende del grado de afectacin, pero en general debe ser dos veces por da e intensificarse durante las exacerbaciones. En la actualidad hay diferentes tcnicas sin que se pueda decir cual es ms eficaz a pesar de los diferentes estudios comparativos que se han llevado a cabo, por lo cual lo ms adecuado es conocer todas las tcnicas y recomendarlas al paciente en la bsqueda de la que ms se ajuste a cada uno. Estas son:
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Fisioterapia respiratoria convencional Ciclo activo de tcnicas de respiracin Drenaje autognico Dispositivos mecnicos de PEP (presin positiva espiratoria) Dispositivo elctrico
Fisioterapia convencional. Consiste en maniobras de percusin, vibracin, drenaje postural, tos asistida y, en algunos casos, aspiracin nasofarngea Ciclo activo de respiracin. Es un mtodo activo en el que el paciente moviliza las secreciones bronquiales respirando a volmenes pulmonares variables. Consta de tres componentes:
Control respiratorio: consiste en la repeticin de respiraciones suaves a volumen corriente Ejercicios de expansin torcica: son ejercicios de respiracin profunda que enfatizan en la inspiracin mientras que la espiracin es suave y sin esfuerzo. Puede ser con maniobras de vibracin o golpeteo Tcnica de espiracin forzada: consiste en una o dos espiraciones profundas seguidas de una inspiracin profunda, logrndose as tos efectiva y movilizacin de secreciones
Drenaje autognico. Es un mtodo fisiolgico basado en que el flujo espiratorio es la fuerza activa que moviliza las secreciones de la va area. Consiste en respirar a volmenes pulmonares variables: alto, medio y bajo. Le permite al paciente independizarse y puede hacerse a partir de los seis aos de edad. Debe ser enseado como terapia adjunta en el drenaje postural y como mtodo de limpieza de esputo. Tiene la ventaja de que no requiere asistencia. Dispositivos mecnicos. Se utilizan:
Mscara de PEP: consiste en una mscara con una vlvula inspiratoria y otra espiratoria que ofrece resistencias espiratorias variables. Se recomienda ms que la fisioterapia
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convencional pues es ms efectiva, poco costosa, segura y puede autoadministrarse Flutter: es un dispositivo con el que se genera presin positiva oscilatoria en la va area. Se recomiendan sesiones de diez a quince minutos tres veces al da
Dispositivo elctrico. Consiste en un chaleco vibrador con el que se logra movilizacin de secreciones mediante compresin externa del trax con ondas de alta frecuencia. Se recomienda como alternativa, aunque es un equipo muy costoso. En pacientes con FQ la terapia respiratoria es una tcnica efectiva que incrementa la limpieza del moco pero con efectos a largo plazo que no han sido probados189.

Complicaciones pulmonares Las complicaciones pulmonares ms frecuentes en los pacientes con FQ son: hemoptisis, neumotrax, atelectasia, hipertensin pulmonar y aspergilosis. Hemoptisis Es una forma de sangrado que se puede manifestar con asfixia, hipotensin, anemia, obstruccin bronquial y neumonitis qumica. En los episodios masivos hay muerte en el momento agudo que puede ir de 50-85%, pero el pronstico a largo plazo en los pacientes con hemoptisis masiva no parece modificarse, aunque no hay consenso en esto190-192. La hemoptisis usualmente es escasa o leve y es consecuencia de las bronquiectasias. Ocurre generalmente en exacerbacin
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respiratoria. La hemoptisis masiva es una de las complicaciones ms comunes y graves en el paciente con FQ y consiste en hemorragia aguda (200-300 ml en un perodo de veinticuatro horas), hemorragia recurrente (tres o ms episodios de sangrado de 100 ml por da en una semana) o sangrado recurrente que ponga en peligro la vida del paciente por obstruccin de la va area o por hipotensin14,17,190-193-199. La hemoptisis se debe diferenciar de sangrado del tracto gastrointestinal e identificar otras causas como la aspiracin de cuerpos extraos o hemorragia secundaria al uso de medicamentos. Para el estudio de estos pacientes se debe solicitar: hemograma completo, pruebas de hemostasia, grupo sanguneo y Rh, estudios de funcin heptica y cultivo de las secreciones.

Puede haber hemoptisis de pequea cuanta en exacerbaciones respiratorias, as como por tratamiento con frmacos antiinflamatorios no esteroideos, dficit de vitamina K, variaciones en la presin arterial por cambios posturales, aumento de la presin sangunea por maniobra de Valsalva o irritacin por frmacos aerosolizados191,193-197,200,201.

La hemoptisis masiva se supone que se debe a la inflamacin persistente de las vas areas y al crecimiento vascular con aumento marcado y tortuoso de las arterias bronquiales, las cuales tienen presin sistmica y estn muy adyacentes a la pared del bronquio. La inflamacin aguda y crnica debilita
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la pared del vaso y puede dar lugar a episodios de sangrado persistente en el lumen bronquial con la posterior hemoptisis190, 193 .

El factor de riesgo fundamental para la ocurrencia de hemoptisis masiva es la edad, ya que cuanto mayor el paciente mayor riesgo, con media de edad de 24,2 8,7 aos. Adems, se puede aumentar el sangrado si hay deterioro pulmonar grave (FEV1 < 40% del predicho), Staphylococcus aureus en cultivos de esputo, diabetes o cirrosis (por alteracin en los factores de coagulacin), as como sndrome hepatopulmonar, en el cual hay cortocircuitos intrapulmonares con modificacin de la vasculatura pulmonar17,190,194,195.

Tratamiento de pacientes con hemoptisis masiva Es fundamental el apoyo psicolgico, que a veces hay que acompaar de sedacin. Adems, hay que suspender el suministro de medicamentos potencialmente irritantes o que induzcan hemorragias; poner al paciente sobre el lado sangrante; corregir deficiencias de factores de coagulacin si las hay; aplicar transfusiones de glbulos rojos si es necesario; suministrar oxigeno segn la necesidad del paciente y aplicar antibiticos intravenosos ya que la mayora de estos procesos ocurre por exacerbaciones respiratorias graves190,193-198,199,201. Se deben reducir todas las terapias inhaladas y sustituirlas por medicamentos que se puedan suministrar por va intravenosa. El continuar o no la fisioterapia es controvertido, pero se considera
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que debe suspenderse las primeras veinticuatro horas tras el sangrado agudo, reintroducindola rpidamente. Pacientes con hemoptisis persistente a pesar de tratamiento o que ponen en riesgo la vida del paciente o con hemoptisis no masivas pero recurrentes y/o que interfieren con la calidad de vida del enfermo deben ser sometidos a broncoscopia para la localizacin del rea de sangrado, seguida de terapias ms definitivas como embolizacin bronquial-arterial. Segn algunos expertos, este procedimiento tambin est indicado en cualquier caso de hemoptisis masiva. Se debe considerar el trasplante pulmonar en los pacientes con FEV130% del predicho y hemoptisis masiva dado el aumento del riesgo de muerte en los dos aos siguientes190,191,193,194,198,201-203. En los pacientes con sangrados masivos la intubacin selectiva puede ser una opcin adecuada. Si el sangrado no cesa rpidamente tras la embolizacin debera considerarse la reembolizacin, lo cual se puede repetir hasta tres veces en el mismo episodio. En caso de no tener respuesta, se debe pensar en otros mtodos para el control del sangrado193,194. Aunque controversial, si en el paciente no se logra localizar el lugar de sangrado y las pruebas diagnsticas no permiten identificar este, debera hacerse embolizacin de todas las arterias bronquiales anormales visibles14,193,194,201. Cuando la vida del paciente est en riesgo por el sangrado, se pueden utilizar tcnicas con broncoscopio, como taponamiento con baln del segmento o del lbulo sangrante; o instilar noradrenalina o suero fro intrabronquial. Otra medida que puede estar indicada es aplicar vitamina K y/o vasopresina, lo cual no reemplaza la embolizacin14,193,194,201.
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En el caso de que no se haya tenido el control de sangrado y se identifique cavitacin pulmonar, si el paciente tiene sangrado localizado y buena reserva funcional, est indicada la reseccin pulmonar193.

Neumotrax Esta complicacin ocurre usualmente por ruptura de bulas subpleurales. Puede ser espontneo o idioptico, pero tambin puede ocurrir por las punciones pulmonares durante la insercin de catteres centrales o por barotrauma durante la ventilacin mecnica191. La sintomatologa de neumotrax consiste en comienzo sbito de dolor torcico y dificultad respiratoria. En algunos casos puede ser asintomtico e identificarse por radiografas tomadas por otras razones17,193-195,199,204. Los pacientes pueden tener taquipnea, taquicardia, disnea, palidez y cianosis. En el examen fsico se encuentra disminucin en la excursin del hemitrax afectado y del murmullo vesicular. Los pacientes con neumotrax a tensin pueden tener signos de desviacin del mediastino, enfisema subcutneo y signos de afectacin circulatoria193, 194, 204. El neumotrax tiene implicaciones graves para el paciente con FQ, ya que ocurre principalmente en aquellos con afecciones respiratorias graves191-195,201,204. Tratamiento Los pacientes con neumotrax de tamao pequeo (menos de 20% del hemitrax afectado) si son asintomticos se deben
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observar hospitalizados, con reposo y oxigenoterapia. Si a las veinticuatro horas hay resolucin o no ha aumentado su tamao, el paciente puede darse de alta de hospital y mantenerse en observacin domiciliaria. Pero si el neumotrax se torna sintomtico y ocupa ms de 20% del volumen del hemitrax debera aplicarse el mismo tratamiento que el neumotrax de gran tamao14,17, 193, 194, 201, 204.

Los pacientes con neumotrax de tamao grande (ms de 20% del hemitrax afectado), si son sintomticos, deben recibir tubo a trax. Cuando disminuya la fstula se puede utilizar succin suave con oxigeno al 100%, para favorecer la resolucin del neumotrax14,17, 193, 194, 201, 204. Si el neumotrax persiste ms de cinco das o aparece uno nuevo se pone un segundo tubo a trax. Si no hay resolucin en el tiempo estimado de permanencia de los tubos a trax (15-30 das), teniendo en cuenta los riesgos de empiema, la pleurodesis limitada es preferible a la pleurectoma, especialmente en los pacientes candidatos a trasplante pulmonar. Agentes esclerosantes como quinacrina, tetraciclina, talco y goma biolgica se han utilizado en los casos de neumotrax recurrente14, 193, 194, 201. En los pacientes que persisten con neumotrax se recomienda evaluar la posibilidad de hacer abrasin pleural quirrgica, que solo se hace si los riesgos quirrgicos sobrepasan los beneficios que de ella se pueden obtener y/o bulectoma, preferiblemente por va toracoscpica. En los lugares donde se puede practicar trasplante pulmonar se debe hacer reseccin mnima de la zona que causa la complicacin ya que el procedimiento puede dificultar la tcnica del trasplante14,191,193,194,201.
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Solo se inician antibiticos intravenosos en estos pacientes cuando hay exacerbacin comprobada.

Atelectasia Las atelectasias son generadas por tapones de moco en la va area. En algunos casos se puede necesitar broncoscopia para su remocin. Algunos pacientes se benefician de la instilacin con dornasa alfa194. Hipertensin pulmonar Esta complicacin ocurre por el dao pulmonar y vascular progresivo y por la hipoxia. Debe ser frecuentemente monitorizada ya que aumenta el riesgo de cor pulmonale y de muerte194,201,205,206. Una cantidad significativa de pacientes con FQ tiene hipertensin pulmonar subclnica relacionada con hipoxemia, independientemente de la funcin pulmonar. Lo ideal es prevenir la hipertensin pulmonar, su progresin y el paso a cor pulmonale, para lo cual se usa oxgeno.

El suplemento de oxgeno continuo se recomienda en los pacientes con presin parcial de oxgeno < 60 mm Hg despierto sin suplemento de oxgeno o < 55 mm Hg si hay edema de miembros inferiores, policitemia o falla cardaca derecha14,201. La hipoxemia se identifica inicialmente durante el ejercicio o el sueo, por lo que se debe investigar su ocurrencia peridicamente en el paciente con enfermedad pulmonar moderada a grave. En
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este caso, la indicacin del oxigeno sera durante el ejercicio si la saturacin de oxgeno cae debajo de 88-90%. Para la iniciacin de oxgeno nocturno se hace pulsooximetra continua durante el sueo por ocho horas: si la saturacin de oxgeno es de 8890% o persiste con estos valores ms del 10% del perodo de sueo, est indicado su uso14,201,205.

Aspergilosis broncopulmonar alrgica El aislamiento de hongos en el esputo de pacientes con FQ es comn. El Aspergillus fumigatus se asla en 40-60% de los pacientes con FQ207,208. La ABPA (Aspergilosis broncopulmonar alrgica) ocurre en 10% de los pacientes con FQ209. El European Epidemiologic Registry of Cystic Fibrosis registra una frecuencia de 7,8%210,211. EL uso frecuente de antibiticos, la atopia212,213 y molculas de HLA DR2, DR5214 se consideran como factores predisponentes para ABPA, complicacin que est asociada a mayor deterioro de la funcin pulmonar. El diagnstico de ABPA en pacientes con FQ es difcil debido a que muchos de los hallazgos clnicos y radiolgicos son semejantes entre ellos, as que su deteccin precoz depende de la sospecha clnica (aparicin de fiebre, secreciones bronquiales de color oscuro y sibilancias), radiografa de trax con nuevos infiltrados que no mejoran con tratamiento antibitico convencional y cultivo de esputo con Aspergillus fumigatus. Los marcadores serolgicos como IgE srica total > 1000 UI/ml, prueba cutnea positiva, IgG e IgE especficas para Aspergillus son indicadores sensibles para el diagnstico212. Alergenos
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recombinantes de Aspergillus (ASP F1, ASP F2, ASP F3, ASP F4) tienen sensibilidad de 98% y especificidad de 100% para el diagnstico.

Tratamiento Los corticoides y antifngicos como itraconazol constituyen el tratamiento principal. Corticoides sistmicos. El tratamiento con prednisona produce mejora de los infiltrados pulmonares, IgE y eosinfilos213, as como de sntomas y funcin pulmonar215. La metilprednisolona IV (30 mg/kg/da por tres das consecutivos en un mes) da mejor resultado, con menos efectos secundarios que la prednisona oral. En conclusin, a pesar de problemas metodolgicos como que hay pocos estudios que han sido efectuados con escasa cantidad de pacientes o que son de casos no controlados u opinin de expertos, los datos sugieren que los corticoides deben ser utilizados en el tratamiento de pacientes con FQ y ABPA.

Corticoides inhalados. Muy pocos estudios han demostrado mejora clnica y serolgica de pacientes con FQ y ABPA con dosis altas de fluticasona213. Un estudio doble ciego multicntrico en el Reino Unido con beclometasona (400 g/da) sin espaciador no mostr beneficio clnico216.
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En conclusin, no hay evidencia suficiente para recomendar los corticoides inhalados en el tratamiento de pacientes con FQ y ABPA.

Itraconazol. Los estudios de uso de itraconazol, que son pocos, muestran mejora en la espirometra y disminucin de la dosis de prednisona durante la terapia217. Los pacientes con terapia combinada de itraconazol con corticoides sistmicos tienen reduccin en la positividad de los cultivos de esputo para Aspergillus, de los niveles de IgE y de anticuerpos precipitantes AF, con incremento en el VEF1 predicho 218. Una revisin Cochrane concluy que no hay estudios controlados aleatorizados para evaluar el uso de terapia antifngica, incluyendo los azoles, para el tratamiento de pacientes con FQ y ABPA219. En conclusin, aunque los datos son insuficientes, se puede recomendar itraconazol como terapia inicial en pacientes con FQ y exacerbacin de ABPA. Tambin, si hay respuesta escasa a los corticoides, recada de ABPA en dependientes de corticoides o toxicidad por los esteroides.

Otros tratamientos. Hay insuficiente evidencia para recomendar broncodilatadores y antileucotrienos.
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Complicaciones endocrinolgicas La complicacin endocrinolgica en los pacientes con FQ es la DRFQ (diabetes mellitus relacionada con FQ), que se asocia a deterioro clnico. La prevalencia de diabetes es mayor en pacientes con FQ que en la poblacin general. Es del orden de 5-50% en Estados Unidos y Europa, dependiendo de la edad. Su frecuencia puede estar subestimada por falta de tamizacin rutinaria. La DRFQ comparte caractersticas de la diabetes mellitus tipo 1 y tipo 2. La American Diabetes Association clasifica la DRFQ en la categora de otros tipos especficos de diabetes causados por enfermedades del pncreas exocrino. En estos pacientes el tejido exocrino es reemplazado por fibrosis y grasa, con depsitos de sustancia amiloide y disminucin en el nmero de islotes. Aunque los pacientes con DRFQ secretan insulina, su cantidad absoluta est disminuida y la secrecin generalmente est retrasada. La DRFQ est relacionada con moderada resistencia a la insulina. La desnutricin se ha asociado a aumento en las necesidades energticas durante la enfermedad. Al comienzo los pacientes con FQ son capaces de compensar la deficiencia de insulina por aumento en la sensibilidad perifrica, pero a medida que las clulas beta disminuyen en nmero y funcin se desarrolla la hiperglucemia y posteriormente la diabetes. No se ha encontrado causa autoinmune asociada, al igual que en la diabetes mellitus tipo 2, y tampoco marcadores serolgicos o el perfil HLADR tpico de la diabetes tipo 1.
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Caractersticas clnicas Los individuos con DRFQ generalmente son delgados y hay leve predominio del sexo femenino. La edad promedio de inicio es dieciocho a veintin aos, pero se puede iniciar ms tempranamente en mujeres, probablemente porque inician la pubertad antes que los hombres y en esta etapa de la vida hay resistencia a la insulina. Los pacientes pueden permanecer asintomticos durante aos antes de que la diabetes sea diagnosticada. La hiperglucemia puede ser crnica o intermitente. Los episodios intermitentes se han asociado a recadas de la FQ, perodos de infeccin o estrs y en estos casos se puede requerir insulina para su tratamiento. Los sntomas pueden incluir poliuria; polidipsia; prdida de peso o dificultad para mantener el peso con terapia nutricional intensiva; falla en el crecimiento; mala progresin de la pubertad y deterioro inexplicable de la funcin pulmonar. La cetoacidosis es rara, por la deficiencia de glucagn y porque se mantiene secrecin endgena de insulina suficiente como para inhibir la cetognesis. La deficiencia insulnica conduce a estado de catabolismo proteico, con empeoramiento del estado clnico220. Diagnstico Los criterios para hacer diagnstico de DRFQ son221,222:
Glucosa en ayunas: 126 mg/dl en dos o ms ocasiones Glucosa ocasional: 200 mg/dl en dos o ms ocasiones con sntomas Glucosa basal y posprandial: 126 mg/dl y 200 mg/dl Prueba de tolerancia a la glucosa oral: a las dos horas glucosa 200 mg/dl
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Hay cuatro categoras de la tolerancia a la glucosa en la FQ:

Tolerancia a la glucosa normal Alteracin de la tolerancia a la glucosa Diabetes sin hiperglucemia en ayunas Diabetes con hiperglucemia en ayunas
Tamizacin Los criterios para hacer tamizacin de diabetes en pacientes con FQ son:
La Asociacin Americana de Diabetes recomienda la prueba de tolerancia oral a la glucosa como mtodo de eleccin Una determinacin de glucemia anual es necesaria en todos los pacientes con FQ. Si es 126 mg/dl se debe hacer prueba de tolerancia oral a la glucosa. En mayores de doce aos se sugiere hacer la prueba de tolerancia oral a la glucosa anualmente La hemoglobina glicosilada no debe ser usada como mtodo de diagnstico y tamizacin En nios menores de diez aos la diabetes es muy rara, por lo que debe hacerse el diagnstico diferencial con diabetes tipo I220,223
Calidad de la evidencia: alta (A). Recomendacin: fuerte (1) Tratamiento La meta del tratamiento en los pacientes con DRFQ consiste en mantener nutricin adecuada; controlar la hiperglucemia, manteniendo la glicemia lo ms cercano a lo normal y evitar la hipoglucemia grave, lo cual se logra manteniendo balance adecuado entre los niveles de insulina y la ingesta de carbohidratos. Es necesario facilitar la adaptacin a vivir con diabetes.
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El tratamiento debe llevarse a cabo por un equipo interdisciplinario en el que deben participar el neumlogo y el endocrinlogo. En los pacientes con DRFQ con hiperglucemia en ayunas se debe usar insulina. Aquellos con DRFQ sin hiperglucemia en ayunas se consideran pacientes con alto riesgo de prdida de funcin pulmonar, por lo que se recomienda monitorizacin de la glucosa especialmente durante episodios de enfermedad aguda. No hay consenso acerca de cul es el mejor tratamiento, pero si hay desnutricin y falla en su recuperacin a pesar de refuerzo nutricional se debe considerar el uso de insulina. Hay muy poca evidencia sobre el uso de hipoglucemiantes orales. Aunque se han usado metformina, meglitinidas, acarbosa y sulfonilureas, no se recomienda su uso en la prctica clnica220. Aplicacin de insulina Se requiere evitar las hiperglucemias posprandiales, dando cubrimiento antes de cada comida. Los modelos ms usados utilizan una insulina de accin ultrarrpida (lispro, glulisina, aspart) cuatro a cinco veces al da y una pequea dosis de insulina basal, ya sea NPH, glargina o detemir. Es recomendable para su aplicacin la bomba de infusin continua de insulina. No se recomienda el uso de insulina regular, excepto en el contexto de alimentacin enteral continua. Se debe escoger el modelo que ms se adapte al estilo de vida y necesidades del paciente. No est indicada la restriccin de caloras. El control peridico de las personas con diabetes puede mejorar su calidad de vida224-226.
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Seguimiento de los pacientes con FQ En este apartado se analizar la importancia del grupo interdisciplinario; la evaluacin peridica del aparato respiratorio; la evaluacin de otros sistemas orgnicos; la evaluacin de aspectos psicosociales; la prevencin y el control de la infeccin y la transicin de la niez a la adultez. Grupo interdisciplinario Es fundamental que el paciente sea tratado y seguido en programas de atencin con concepto interdisciplinario en el que la atencin sea brindada por un equipo conformado por profesionales de Neumologa, Gastroenterologa, Nutricin, Terapia respiratoria y fsica, Trabajo social, Psicologa y Enfermera. Para el adecuado seguimiento del paciente con FQ en cada consulta se har nfasis respecto a los sntomas, examen fsico y exmenes de laboratorio para la deteccin temprana de cambios sutiles, lo que permite intervencin precoz, retardando as la progresin de la enfermedad. El interrogatorio y examen fsico estn dirigidos a detectar cambios mnimos en los sntomas o signos indicadores de exacerbacin pulmonar, trastornos de malaabsorcin y dficit nutricional. Adems, alteraciones del rea psicosocial y accesibilidad a los medicamentos y diferentes terapias, as como cumplimiento de los mismos. La periodicidad sugerida para los controles es de una vez por mes en el primer ao de vida, luego cada dos meses y en los pacientes estables mayores de seis aos, cada tres meses.
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Los controles deben ser ms frecuentes cuando el paciente:

Tenga exacerbacin pulmonar Se halle por debajo del tercer percentil de la curva pesoedad Tenga peso para talla < 90% No ha aumentado de peso en los ltimos seis meses Est en riesgo psicolgico Tenga condiciones socioeconmicas inadecuadas No tenga adherencia al tratamiento
Evaluacin peridica del aparato respiratorio Para hacer esta evaluacin es necesario tener en cuenta aspectos del interrogatorio, del examen fsico, estudios paraclnicos y pruebas de funcin pulmonar. En el interrogatorio se debe hacer nfasis en:
Descripcin de la tos: frecuencia, intensidad, tipo de secreciones bronquiales (cantidad, color, consistencia y presencia o ausencia de sangre) Dolor torcico Disnea Exposicin a contaminantes Tolerancia al ejercicio Sntomas que sugieran complicaciones como asma, aspergilosis, neumotrax, atelectasias, hemoptisis Cumplimiento en la terapia respiratoria, su tcnica, frecuencia, duracin y efectividad
En el examen fsico es necesario tener en cuenta:

Signos vitales: frecuencia respiratoria, frecuencia cardaca, presin arterial, temperatura y saturacin de oxgeno en reposo y, si es necesario, durante el ejercicio Cianosis, hipocratismo digital y desnutricin
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Examen de la va area superior: aspecto de las mucosas, secreciones purulentas o plipos Dimetro AP del trax, uso de msculos accesorios, retracciones subcostales o movimientos asimtricos de la pared torcica Auscultacin pulmonar: sibilancias, espiracin prolongada, disminucin del murmullo vesicular y roncus
Los estudios paraclnicos necesarios en el seguimiento del estado del aparato respiratorio son:
Radiografa de trax: cada seis meses a un ao o ante la sospecha de exacerbacin infecciosa. Se debe utilizar el puntaje de Brasfield que se explica ms adelante Curva flujo volumen: si es posible debe hacerse en cada consulta en los pacientes mayores de seis aos. Existe clara relacin entre evolucin clnica, sobrevida y el VEF1, adems de que este es un excelente parmetro para el diagnstico de exacerbacin y para evaluar la eficacia del tratamiento. El paciente hospitalizado deber tener al menos una curva flujo volumen que deber ser repetida y comparada al finalizar el tratamiento. La medicin de volmenes pulmonares, segn criterio mdico, debe hacerse por lo menos una vez por ao Cultivo de esputo: debe hacerse en cada consulta Pulsooximetra: debe hacerse en cada consulta Gases arteriales: debe hacerse segn criterio mdico
Existen puntajes clnicos y radiolgicos que son aceptados universalmente para la categorizacin del grado de afectacin. Estos puntajes permiten cuantificar la gravedad de la enfermedad en el paciente individual, evaluar la respuesta al tratamiento y establecer su pronstico (ver tablas 5 y 6).
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Tabla 5. Puntaje radiolgico (Brasfield)

Caracterstica Atrapamiento areo Imagen para evaluar Distensin pulmonar, prominencia esternal, depresin diafragmtica y/o cifosis Densidades lineales por engrosamiento de bronquios que se ven a veces ramificadas y a veces redondeadas De 0,5 cm o mayores (a veces son radiopacas, a veces no lo son) Condensaciones o atelectasias lobares y/o segmentarias Puntaje 0: ausente 1-4: segn intensidad 0: ausente 1-4: segn intensidad
Marcas lineales
Lesiones nodulares qusticas
0: ausente 1-4: segn intensidad 0: intenso 3: segmentario 4: mltiples
Lesiones grandes
Gravedad general
Cambios radiogrficos intensos
0: ausente 1-4: segn intensidad 5: complicaciones como cardiomegalia, neumotrax, etctera
Fuente: adaptada de: Brasfield D, Hicks G, Soong S, Tiller RE. The chest roentgenogram in cystic fibrosis: a new scoring system. Pediatrics 1979; 63(1): 24-9.
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La puntuacin total se obtiene restando de 25 los puntos obtenidos. El grado de afectacin se clasifica como:
Leve: 20-25 puntos Moderada: 10-19 puntos Grave: 9 puntos
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Examen fsico
Kulczycki) Tabla 6Puntaje . Puntaje de gravedad clnica (ShwachmanTabla 6. de gravedad clnica (ShwachmanKulczycki)
ExamenPeso fsico y talla > p 25
Nutricin
Puntaje
Puntaje
Actividad general
21-25
21-25
Actividad generalSin tos Normal Tolerancia a ejercicio normal FC y FR normales Normal Desarrollo motor normal Sin ruidos agregados Tolerancia a ejercicio normal Personalidad normal Sin enfisema Desarrollo motor normal Asistencia escolar normal Sin acropaquias
Sin tos FC y FR normales Sin ruidos agregados Sin enfisema Sin acropaquias
16-20
16-20
11-15
11-15
6-10
Masa y tono muscular normales Peso y talla > p 25 Grasa subcutnea normal Masa y tono muscular nor Buen apetito Grasa subcutnea normal Deposiciones normales o casi normales Maduracin sexual normal Personalidad normal Buen apetito Falta de resistencia Tos dbil ocasional Peso y talla > p 10 Asistencia escolar normal Deposiciones normales o c Cansancio al final del da o tras ejercicio Carraspera Masa y tono muscular normales Maduracin sexual normal prolongado FC y FR normales Ligera disminucin de grasa subcutnea Irritabilidad Rudeza respiratoria Apetito normal Faltaocasional de resistencia Tos dbil ocasional Peso y talla > p 10 Rango bajo del desarrollo motor Roncus y espiracin alargada y usualmente localizada Deposiciones ms frecuentes y ligeramente anormales Cansancio al final del da o tras ejercicio Carraspera Masa y tono muscular nor Asistencia escolar aceptable Acropaquias + Retraso ligero de maduracin sexual prolongado FC y despus FR normales Descanso durante el da Tos leve crnica al levantarse, del ejercicio o con el llanto Peso y talla > p 3 (con peso menor que talla) Ligera disminucin de gra Cansancio al final del da o luego del ejercicio u ocasionalmente durante el da respiratoria Masa y tono muscular disminuidos Irritabilidad ocasional Rudeza Apetito normal Inactividad moderada Sin tos nocturna Ligera disminucin de grasa subcutnea Rango bajo del desarrollo motor Roncus y espiracin alargada y usualmente localizada Deposiciones ms frecuen Irritabilidad o pasividad ocasional FC y FR ligeramente aumentadas Disminucin de grasa subcutnea escolar aceptable Acropaquias + Retraso ligero de madurac RangoAsistencia bajo del desarrollo motor Aumento de dimetro A-P Abdomen ligeramente distendido Asistencia escolar incompleta Estertores gruesos localizados y roncus o sibilancias ocasionales despus Apetito disminuido Descanso durante el da Tos leve crnica al levantarse, del ejercicio o con el llanto Peso y talla > p 3 (con pes Acropaquias +/++ Deposiciones abundantes y pastosas Cansancio al final del da o luego del ejercicio u ocasionalmente durante el da Maduracin sexual retrasada Masa y tono muscular dis Inactividad moderada Sin tos nocturna Actividad fsica y tolerancia a ejercicio limitadas Tos crnica frecuente, usualmente productiva (raramente Peso y talla < p3 (con peso menor que talla) Ligera disminucin de gra Descanso durante parte da Irritabilidad o del pasividad ocasional paroxstica) FC y FR ligeramente aumentadas Masa muscular y tono francamente reducidos Disminucin de grasa sub Disnea posejercicio FC y FR moderadamente aumentadas Marcada disminucin de grasa subcutnea Rango bajo del desarrollo motor Aumento de dimetro A-P Abdomen ligeramente dis Retraso motor moderado Roncus y sibilancias (a menudo generalizados) Deposiciones abundantes, grasosas, ftidas Asistencia escolar incompleta Estertores gruesos localizados y roncus sibilancias ocasionales Apetito disminuido Irritabilidad y quisquillosidad Deformacin torcica de moderada a intensa Apetito o escaso Pereza y apata Acropaquias ++/+++ Acropaquias +/++ Sin brote de crecimiento puberal Deposiciones abundantes Escolaridad solo en casa
1-5
6-10
Actividad fsica ya tolerancia limitadas Tos crnica frecuente, usualmente productiva (raramente Actividad fsica y tolerancia ejercicio muy a ejercicio Crisis de tos intensa, paroxstica, a menudo emetizante y Desnutricin marcada (enanismo) limitadas hemoptoica Debilidad, con escasa musculatura Descanso durante parte del da paroxstica) Confinacin a cama o silla Tos nocturna Ausencia de grasa subcutnea Disnea posejercicio FC y FR moderadamente aumentadas Disnea y ortopnea Taquipnea y taquicardia Abdomen protuberante Retraso motor moderado Roncus y sibilancias (a menudo generalizados) Retraso motor marcado Roncus y sibilancias generalizados Deposiciones abundantes, esteatorreicas Irritabilidad y apata Cianosis Irritabilidad y quisquillosidad Deformacin torcica de moderada a intensa Escolaridad imposible ICC Pereza y apata Acropaquias ++/+++ Acropaquias +++/++++ Escolaridad solo en casa Prolapso rectal frecuente
Maduracin sexual retrasa Peso y talla < p3 (con pes Masa muscular y tono fra Marcada disminucin de g Deposiciones abundantes, Apetito escaso Sin brote de crecimiento p
Fuente: adaptada de: Shwachman H, Kulczycki Ll. Long term of 105 patients with cystic fibrosis. Am J Dis Child 1958; 96(1): 6-15. Actividad fsica y tolerancia a ejercicio muy Crisis de tos intensa, paroxstica, a menudo emetizante y limitadas hemoptoica Confinacin a cama o silla Tos nocturna Disnea y ortopnea Taquipnea y taquicardia Retraso motor marcado Roncus y sibilancias generalizados 1-5 Irritabilidad y apata Cianosis Escolaridad imposible ICC Acropaquias +++/++++
Desnutricin marcada (en Debilidad, con escasa mus Ausencia de grasa subcut Abdomen protuberante Deposiciones abundantes,
La interpretacin del puntaje es la siguiente:

Estado clnico excelente: 86-100 puntos Estado clnico bueno: 71-85 puntos Estado clnico levemente afectado: 56-70 puntos Estado clnico moderadamente afectado: 40-55 puntos Estado clnico gravemente afectado: <40 puntos
En el seguimiento de pacientes con FQ las pruebas de funcin pulmonar que evalan volmenes y flujo areo son las recomendadas para monitorizar el estado y la progresin de la enfermedad pulmonar. El VEF1 y la rata de declinamiento anual han demostrado que son los que mejor reflejan el estado y se relacionan con la mortalidad en enfermedad pulmonar por FQ227-229. El VEF1 es el ms fuerte predictor de muerte en pacientes con FQ. Sin embargo, en todas las edades se ha observado gran variabilidad. En los pacientes ms pequeos el FEF25-75 es una medicin ms sensible pues detecta anormalidades tempranas en las vas areas perifricas230. Sin embargo, esta prueba tiene mayor variabilidad que el VEF1. El VEF1 permite evaluar exacerbaciones agudas y la respuesta al tratamiento, por lo que esta prueba espiromtrica debe hacerse en los mayores de cinco aos en cada visita, como mnimo cada tres meses y, adems, en todas las exacerbaciones. Para evaluar efecto teraputico se recomienda incluir mltiples medidas de funcin pulmonar para poder interpretar mejor los resultados del tratamiento. Se ha demostrado que a travs del tiempo la rata de declinamiento es cada vez menor, lo que hace menos til este parmetro para evaluar efectividad de nuevas terapias231.

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Evaluacin de otros sistemas orgnicos En relacin con otros sistemas orgnicos se debe hacer nfasis en:
Sntomas relacionados con diabetes: poliuria, polidipsia y prdida de peso Lo relacionado con el sistema reproductor en nios mayores de diez aos: interrogar acerca de menarquia y actividad sexual
Otros exmenes complementarios incluyen:

Cada seis meses a un ao: anlisis de orina, urea y creatinina srica para evaluar funcin renal Segn necesidad: proteinograma; densitometra sea; coprolgico y dosaje de vitaminas en plasma, electrolitos en sangre, calcio, fsforo y fosfatasa alcalina Ecocardiograma anual para evaluacin de presin pulmonar y repercusin hemodinmica de la enfermedad Cada seis meses: control por Cardiologa peditrica PPD En pacientes que requieren administracin crnica de algunos medicamentos debe investigarse con las pruebas especficas efectos adversos y toxicidad a largo plazo: aminoglucsidos (ototoxicidad, nefrotoxicidad), prednisona (hiperglucemia, cataratas y alteraciones en el crecimiento)
Evaluacin de aspectos psicosociales La evaluacin del aspecto psicosocial incluye:

Asesoramiento gentico Evaluacin psiquitrica Participacin de trabajo social: apoyo en la integracin familia-equipo y en lo socioeconmico rea emocional: se refiere a alguna particularidad que detecte el mdico, como exceso de miedo, rechazo al tratamiento,
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fobias o caracteriopatas en el paciente o en algn miembro de la familia Escolaridad: insercin, adaptacin, exclusin
Estado nutricional gastrointestinal
manifestaciones
del
aparato
En otro apartado, en la segunda parte de esta gua, se har referencia a la afectacin gastrointestinal con su repercusin nutricional en los pacientes con FQ. Prevencin y control de la infeccin En los ltimos veinte aos ha habido mayor inters en el control de la infeccin en pacientes FQ ya que adems de que la colonizacin por patgenos en ellos es cada vez ms frecuente, las caractersticas de los agentes infecciosos son ms complejas. Una vez que la infeccin crnica se establece, difcilmente se le puede erradicar de los pulmones, debido a la capacidad de las bacterias para formar microcolonias protegidas llamadas biopelculas. Algunas bacterias pueden volverse muy viscosas (mucoides) lo que hace que sean an ms difciles de erradicar. Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae y Pseudomonas aeruginosa son los patgenos ms frecuentes, seguidos de Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas maltophilia, Alcaligenes xylosoxidans, Aspergillus, micobacterias no tuberculosas y virus respiratorios. La estrecha relacin entre la adquisicin de patgenos y la morbimortalidad est bien establecida. Los CDC (Centros para el Control y la Prevencin de la Enfermedad), y los centros para el tratamiento de FQ han desarrollado guas para el control de la infeccin, lo cual mejora la expectativa de vida de los pacientes.
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Para evitar la infeccin pulmonar debe tenerse en cuenta el modo de adquisicin de la infeccin y el tipo de microorganismo. Las medidas de fcil aplicabilidad en los centros de atencin de pacientes en los mbitos ambulatorio, hospitalario y domiciliario se resumen en:
Precauciones estndar Precauciones basadas en la transmisin Higiene de manos Cuidado del equipo de terapia respiratoria
Precauciones estndar Para evitar la transmisin de agentes infecciosos a los pacientes o al personal de salud es necesario aplicar una adecuada combinacin de medidas como lavado de manos; desinfeccin y uso de barreras como guantes, gorro, tapabocas, bata y proteccin ocular. Tambin se debe tener precauciones con los equipos y elementos utilizados por los pacientes (espirmetro, ventilador, camas, etctera), los cuales pueden estar contaminados con secreciones o cualquier otro fluido. Precauciones basadas en la transmisin Las precauciones se aplican en pacientes con infeccin comprobada o sospecha de ella. La transmisin de patgenos ocurre por contacto directo de secreciones infectadas; por contacto indirecto (compartir el cepillo de dientes, usar el mismo vaso o estrechar las manos de alguien contaminado con secreciones); y por inhalacin de partculas infectadas que se expulsan con la tos, los estornudos o el canto. Por el contrario, la transmisin por medio de partculas suspendidas en el aire no se ha demostrado.
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Las secreciones respiratorias de todos los pacientes con FQ potencialmente hospedan microorganismos clnica y epidemiolgicamente peligrosos que puede que no hayan sido detectados en los cultivos, por lo que deben ser educados para retener sus secreciones y mantenerse a una distancia de mnimo 90 cm de otros pacientes para evitar contagiarlos y transmitirles infecciones. Adems, deben ser atendidos en das separados en el centro de atencin y se les recomienda que asistan a campamentos y eventos sociales separados de otras personas. Higiene de manos El lavado de manos del personal de salud, de los pacientes y de su familia es la prctica ms til en la prevencin de la transmisin de agentes patgenos. El lavado de manos tambin incluye el cuidado de las uas y la piel de las manos. Se debe hacer antes y despus de todo contacto directo con el paciente, con las secreciones o con el equipo. Para hacerlo, deben utilizarse detergentes alcohlicos, clorhexidina o triclosn. Frotarse las manos con alcohol disminuye la contaminacin ms que el lavado con agua y jabn antimicrobiano. Desinfeccin de equipos de terapia respiratoria Los centros de atencin de pacientes con FQ deberan promover la aplicacin de protocolos estandarizados para la limpieza, desinfeccin y secado de los equipos de terapia respiratoria y deberan educar a los pacientes y a sus familias acerca del cuidado adecuado de los equipos en casa232.
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Transicin de nio a adulto El diagnstico cada vez ms temprano, el desarrollo de nuevas terapias para el tratamiento y el seguimiento cada vez ms estricto llevan a que la calidad y expectativa de vida mejoren notablemente, con lo cual los pacientes adultos son ms frecuentes. Por esta razn, es necesario contar con un programa de cuidado en la transicin de nio a adulto y tener centros de atencin de FQ para adultos. Aunque muchos adolescentes hacen esta transicin con facilidad, los pacientes con enfermedades crnicas deben afrontar ciertos problemas que dificultan este paso. Adems de las necesidades y problemas propios de esta etapa del desarrollo humano, factores como baja autoestima, imagen corporal deteriorada, comportamientos riesgosos, problemas en relaciones interpersonales y el alto nivel de depresin que se observa en padres e hijos hacen que esta etapa tenga aun mayor complejidad y deba ser abordada con mayor cuidado. Por el contexto propio de la adolescencia, esta transicin debe ser flexible e individualizada233-235. Se deben conocer los factores que estn involucrados en esta transicin: de un nio con total dependencia de su familia se pasa a un adolescente con mayor autonoma que debe tomar poco a poco el rol activo e independiente en la sociedad propio la adultez, por lo cual el autocuidado llega a ser uno de los pilares del tratamiento. El traslado de los pacientes con FQ a un ambiente de atencin de adultos es necesario ya que se empiezan a presentar diferentes problemas y prioridades con las cuales el pediatra no est familiarizado: interaccin laboral, de pareja, sentimental, econmica, gestacin, etctera.
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Se debe tener en mente desde el momento en que se hace el diagnstico, para implementarlo de los 18-21 aos de edad233. La transicin es un proceso que debe ocurrir teniendo en cuenta el desarrollo biolgico del nio y debe involucrar a pacientes, familias y al equipo de profesionales que lo atienden. La transicin debe ser armoniosa, lenta y continua. Se debe hacer tras un contacto previo con el mdico de adultos, el cual debe estar presente en la consulta infantil antes de la transferencia. Debe hacerse en momentos de estabilidad fsica y psquica del paciente y su familia y deben intervenir ambos equipos interdisciplinarios (peditrico y de adultos). Es normal que haya sensacin de angustia y resistencia al traslado, pues el modelo de atencin vara notablemente y las familias se preocupan porque la calidad de la atencin en el nuevo mbito no sea tan cuidadosa como la que conocen. Adems, existe en la familia la preocupacin de que su hijo no sea capaz de atender su enfermedad de manera independiente y los padres tienen miedo de que sus hijos los excluyan de manera total de su cuidado. Todas estas preocupaciones pueden mitigarse si la transicin se hace de manera integrada y gradual, lo cual disminuye la angustia y los fracasos233-235. En conclusin, es necesario que en cada centro de atencin el equipo interdisciplinario est atento a desarrollar programas que involucren la transicin segn los requerimientos de cada uno de los pacientes.
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Afectacin gastrointestinal y nutricional en pacientes con fibrosis qustica Esta parte de la gua constituye una actualizacin de guas publicadas en nuestro pas en lo referente a aspectos gastrointestinales y de nutricin de pacientes con FQ1,8,9. Se har el anlisis de manifestaciones clnicas, diagnstico y tratamiento farmacolgico y nutricional. Manifestaciones clnicas Hay sntomas y signos gastrointestinales y hepatobiliares claves que hacen sospechar FQ. En las tablas 7, 8, 9 se resumen las principales manifestaciones gastrointestinales2-7. Los pacientes con historia o hallazgos fsicos sugestivos deben ser derivados a centros de referencia especializados de forma inmediata.
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Tabla 7. Manifestaciones gastrointestinales en pacientes con fibrosis qustica

Neo-nato + + +++ ++ +++ + ++++ +++ +++ + + ++ ++ ++ ++ ++ + +++ +++ +++ ++++ ++++ +++ +++ ++++ ++++ Lactante Nio Adolescente Adulto ++++ +++ ++
Sntomas 70-90 35-60 50 10-15 10-20 1-5 > 10 10-20
Frecuen-cia (%)
Malaabsorcin
Malnutricin
Pancreatitis
leo meconial
Prolapso rectal
Intususcepcin
ERGE1
SOID2
Absceso 1-2 apendicular 1 : enfermedad por reflujo gastroesofgico 2 : sndrome de obstruccin intestinal distal
Fuente: Elaborada con base en: Jaramillo MA, Vera-Chamorro JF, Briceo GD et al. Fibrosis Qustica: aspectos gastrointestinales y nutricionales. En: Vera-Chamorro JF, Surez MA, Briceo GD. Guas de Gastrohepatologa y Nutricin Peditrica Basadas en la Evidencia. Distribuna 2006:209-262.
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Tabla 8. Manifestaciones hepatobiliares en pacientes con fibrosis qustica

Complicaciones hepticas Colestasis neonatal Elevacin de aminotransferasas Hgado graso Cirrosis biliar focal Cirrosis multilobar, hipertensin portal Falla heptica Complicaciones biliares Microvescula Colelitiasis Enfermedad biliar intraheptica Enfermedad biliar extraheptica Colangitis esclerosante Obstruccin del conducto biliar comn Colangiocarcinoma Frecuencia (%) <5 10-35 15-30 11-70 2-5 Rara Frecuencia (% ) 5-20 10 Desconocida Desconocida <1 <2 Raro
Fuente: Elaborada con base en: Sokol RJ, Durie PR. Recommendations for Management of Liver and Biliary Tract Disease in Cystic Fibrosis. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1999; 28 (S1): S1S13.
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Tabla 9. Manifestaciones gastrointestinales y hepatobiliares en pacientes con fibrosis qustica segn edad
Neonatos/lactantes menores leo meconial; ictericia colestsica; sndrome de edema, anemia y desnutricin; esteatorrea, malaabsorcin, falla en el crecimiento, vmitos recurrentes Falla en el crecimiento, diarrea crnica, prolapso rectal, sabor salado de la piel, hiponatremia e hipocloremia crnicas, historia familiar o muertes sugestivas de FQ Falla en el crecimiento, dolor abdominal recurrente, prolapso rectal, invaginacin intestinal, diarrea crnica, hipocratismo digital, hiponatremia e hipocloremia crnicas, hepatomegalia o hepatopata inexplicada, plipos nasales Diarrea crnica, sndrome de obstruccin intestinal distal, pancreatitis, prolapso rectal, hepatomegalia Dolor abdominal recurrente, hipocratismo digital, pancreatitis, sndrome de obstruccin intestinal distal, cirrosis heptica e hipertensin portal, falla en el crecimiento, esterilidad masculina con azoospermia, disminucin de la fertilidad en mujeres
Lactantes
Preescolar
Escolares
Adolescente/adulto
Fuente: Elaborada con base en: Jaramillo MA, Vera-Chamorro JF, Briceo GD et al. Fibrosis Qustica: aspectos gastrointestinales y nutricionales. En: Vera-Chamorro JF, Surez MA, Briceo GD. Guas de Gastrohepatologa y Nutricin Peditrica Basadas en la Evidencia. Distribuna 2006: 209-262. Ministerio de Salud de Chile. Gua Clnica Fibrosis Qustica. Santiago: Minsal, 2007.
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De 10-15% de recin nacidos con FQ tienen signos y sntomas de obstruccin intestinal, secundaria a tapn de meconio en el leon terminal, que se manifiesta clnicamente en los dos primeros das de vida. Esta obstruccin es patognomnica de FQ. La mitad de los casos de leo meconial tienen complicaciones como vlvulos y atresia intestinal con perforacin y peritonitis meconial o sin ella. El sndrome de tapn de meconio en el perodo neonatal, situacin ms benigna que la anterior, se caracteriza por obstruccin del colon y solo 10-20% de estos nios tienen FQ12,13,16. La ictericia colestsica puede aparecer varias semanas despus con manifestaciones sugestivas de atresia biliar, pero la ictericia se resuelve espontneamente. Despus del perodo neonatal, hasta 30% de los pacientes cursan con elevacin asintomtica de aminotransaminasas y/o fosfatasa alcalina y nunca desarrollan sntomas de disfuncin heptica. Tan solo 2-5% de los nios tienen cirrosis multilobar y mueren por estas complicaciones La falla heptica es rara15,16. El sndrome SOID (obstruccin intestinal distal), equivalente al EIM (leo meconial), ocurre principalmente en pacientes con insuficiencia pancretica (80-92%). Se define como obstruccin fecal completa o incompleta en el rea ileocecal por masas fecales adheridas firmemente a la mucosa, pudiendo palparse una masa en el abdomen, con dolor abdominal intermitente, hiporexia y prdida de peso. Esta sintomatologa debe ser diferenciada del estreimiento (impactacin fecal gradual en todo el colon)13. Diagnstico La falla en el crecimiento asociada a edema, hipoalbuminemia, distensin abdominal y esteatorrea, con deposiciones
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frecuentes, blandas, grandes, ftidas y grasosas hace sospechar insuficiencia pancretica, la cual ocurre hasta en 90% de los pacientes. Los pacientes con suficiencia pancretica absorben ms de 93% de la grasa ingerida, no tienen esteatorrea y no requieren enzimas con las comidas10,11,14. Los pacientes con FQ menores de cuatro aos deberan tener al menos una prueba diagnstica para identificar insuficiencia pancretica cada seis meses y los mayores de cuatro aos deberan tener investigacin rutinaria cada ao o ms frecuentemente si hay falla en el crecimiento, prdida de peso o sntomas sugestivos de malabsorcin y esteatorrea17. La medicin de elastasa-1 pancretica es el mtodo de eleccin para esta investigacin17,18, pero en nuestro medio no se dispone de esta prueba.

Pruebas de funcin pancretica y malaabsorcin Las pruebas para evaluar la funcin pancretica son:19-21
Indirectas: sudn en materia fecal, esteatocrito cido, Van de Kamer, enzimas en materia fecal, bentiromida, dilaurato de fluorescena Directas: de intubacin, uso de estimulantes hormonales o naturales Sanguneas: enzimas pancreticas y polipptidos pancreticos
Las pruebas de funcin pancretica directas son de ayuda para determinar la reserva pancretica en pacientes que tienen suficiencia pancretica. Ms de 93-98% de la capacidad del
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pncreas exocrino debe perderse antes de que ocurran signos y sntomas de esteatorrea7. Sudn III Se cuantifica la cantidad de grasa detectada microscpicamente, segn los criterios usados por Drumey22: normal (+): hasta 100 glbulos de grasa con dimetro de 1-4 m usando magnificacin de 400; (2+): hasta 100 glbulos de grasa con dimetro de 1-8 m; (3+): ms de 100 glbulos de grasa con dimetro de 6-75 m.

Esteatocrito cido Es un mtodo semicuantitativo rpido y simple, que mediante centrifugacin de materia fecal recogida en tubo capilar logra la separacin de una capa de partculas de grasa en la porcin superior que se compara con un normograma para su interpretacin. Se considera normal de 0-2%, patolgico > 4% y resultados de 3% requieren cuantificacin de grasas. El esteatocrito cido comparado con el estndar de oro (Van de Kamer) es de buen rendimiento en pacientes con malaabsorcin de grasas22-25.

Van de Kamer Es un mtodo cuantitativo y es considerado como el estndar de oro para la evaluacin en pacientes con esteatorrea. Mide los cidos grasos de la materia fecal recolectada durante 72 horas
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mediante la comparacin con la cantidad real de la ingesta de grasas durante los tres das del estudio. Se interpreta midiendo el porcentaje de absorcin de grasas. Normalmente la excrecin de grasas es menor de 5% de la ingestin (coeficiente de absorcin de grasas mayor de 95%). Para su clculo se debe mantener la materia fecal refrigerada y hacer registro de la ingesta de grasas (en gramos) al mismo tiempo durante las 72 horas. El COA (coeficiente de absorcin de grasas) se calcula de la siguiente forma22-27:
El COA normal es en prematuros de 60-75%, en neonatos de trmino de 80-85%, en nios de diez meses a tres aos de 8595% y en mayores de tres aos de 95%8,9,22-25,26.

Elastasa-1 fecal Es una prueba que utiliza anticuerpos monoclonales contra diferentes eptopos especficos de la elastasa pancretica humana y tiene la ventaja de no degradarse durante el trnsito intestinal (a diferencia de la quimotripsina), no ser afectada por enzimas pancreticas exgenas y mostrar poca variabilidad da a da. La eslastasa-1 pancretica es altamente sensible (100%), pero un poco menos especfica (86%). Los resultados falsos negativos se explican por el efecto dilucional de la diarrea18.
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Otras pruebas El tripsingeno inmunorreactivo en nios mayores de ocho aos de edad y la determinacin de quimotripsina fecal se usan como indicadores de insuficiencia pancretica. Alteraciones hepatobiliares La enfermedad heptica es frecuente en pacientes con FQ y su deteccin debe ser en la primera dcada de la vida, especialmente en pacientes con leo meconial, de sexo masculino y con genotipos que determinan enfermedad de mayor gravedad28. En cada consulta mdica debe examinarse la textura del borde heptico (suave, firme o duro), as como determinarse si hay hepatomegalia, la cual se mide en la lnea medioclavicular por medio de percusin, y palparse el borde esplnico10,27-29. En pacientes con cirrosis el hgado no es palpable o es pequeo y generalmente asociado a esplenomegalia. Se considera hepatomegalia cuando el hgado se palpa 1,5-2 cm por encima de los siguientes valores normales10,27-29:
Nacimiento: 3-5,5 cm 1 ao: 4-6 cm 3 aos: 5-7 cm 5 aos: 6-8 cm 12 aos: 7-9 cm > 13 aos: 12 cm
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La elevacin de la ALT (alanino aminotransferasa) tiene sensibilidad de 52% y especificidad de 77% y la GGT (gammaglutamil aminotransferasa) de 50 y 74% respectivamente para dao heptico30. Dado que su elevacin es intermitente, se recomienda hacer medicin enzimtica cada seis a doce meses, incluyendo fosfatasa alcalina, bilirrubinas, albmina, protrombina y ecografa hepatobiliar para determinar si los pacientes requieren evaluacin ms completa (biopsia heptica percutnea y/o colangiografa)10,30. Los cambios de la ecografa hepatobiliar son un marcador temprano y predictores de la progresin de la enfermedad hepatobiliar en nios con FQ, independientemente de los estudios bioqumicos1,31,32.

El cido ursodeoxiclico es un cido biliar hidroflico normalmente presente en la bilis en cantidad limitada. Constituye 3% de los cidos biliares, es altamente polar y por ende no txico, por lo que desplaza la acumulacin de los cidos biliares potencialmente txicos en las enfermedades hepticas, con efecto citoprotector, antioxidante y antilitisico. En pacientes con FQ con dosis de 20 mg/kg/da se consigue disminucin en la progresin de la cirrosis nodular y de las alteraciones de las pruebas de funcin heptica17,33-39. No hay datos sobre si previene la necesidad de trasplante y no se indica como preventivo35-39.
113
Evaluacin y tratamiento nutricional El deterioro del estado nutricional, cuya frecuencia puede llegar a 30%, dependiendo de los parmetros de referencia de crecimiento usados, guarda relacin directa con el descenso de los parmetros de la funcin pulmonar y es factor predictivo de supervivencia. Los nios menores de dos aos y los adolescentes son los ms afectados40-42,47. Los factores que intervienen en el desarrollo de desnutricin se resumen en la tabla 10. El crecimiento y estado nutricional43-47 deben ser monitorizados al menos cada tres meses en:
Los primeros doce meses despus del diagnstico en cada paciente Los primeros doce meses de vida, si el diagnstico fue prenatal o al nacimiento El crecimiento peripuberal (nias: nueve a diecisis aos, nios: doce a dieciocho aos)
Calidad de la evidencia: moderada (B). Recomendacin: dbil (2) En la tabla 11 se resumen los parmetros de medicin y la frecuencia con que se deben hacer.
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Tabla 10. Factores asociados a desnutricin en pacientes con fibrosis qustica

Aumento del gasto de la energa de reposo Tos crnica/trabajo respiratorio Infecciones pulmonares Deterioro de la funcin pulmonar Tipo de genotipo/defecto intracelular en requerimiento energtico
Aumento de prdida nutrientes Insuficiencia pancretica Reduccin en cidos biliares Defectos intestinales Ciclo tos-vmito Prdidas urinarias: diabetes
Reduccin en la ingesta de energa Anorexia, fatiga, trastornos alimentarios Esofagitis y sntomas gastrointestinales Depresin
Fuente: Elaborada con base en: Jaramillo MA, Vera-Chamorro JF, Briceo GD et al. Fibrosis Qustica: aspectos gastrointestinales y nutricionales. En: Vera-Chamorro JF, Surez MA, Briceo GD. Guas de Gastrohepatologa y Nutricin Peditrica Basadas en la Evidencia. Distribuna 2006: 209-262. Corrales KM. Cystic fibrosis. En: Hendricks KM, Duggan C, Walker WA (ed). Manual of Pediatric Nutrition. BC Decker 2000: 314-331.
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Tabla 11. Evaluacin nutricional en pacientes con fibrosis qustica

Cada tres meses (0-24 meses) X X X X X X X X X X X X X X Cada tres meses
Parmetro Permetro ceflico Peso Talla Circunferencia media del brazo Pliegue tricipital rea muscular y grasa del brazo (mm2) Estado puberal Recordatorio de veinticuatro horas Ingesta de suplementos Trastornos alimentarios
Al diagnstico X X X X X X
Anualmente
Fuente: Elaborada con base en: Clinical Practice Guidelines for Cystic Fibrosis. Cystic Fibrosis Fundation 1997, Appendix IV, Volume I, Section V. Borowitz D, Baker RD, Stalling V. Consensus report on nutrition for pediatric patients cystic fibrosis. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2002; 35: 246-259. Moore BJ, Durie PR, Forstner GG et al. The assessment of nutritional status in children. Nutr Res 1985; 57: 97-99.
En la tabla 12 se resumen las caractersticas del estado nutricional en los pacientes con FQ. En ella se plantean recomendaciones acerca de seguimiento y necesidad de tratamiento44-45.
116
Tabla 12. Riesgo y falla nutricional en pacientes con fibrosis qustica

Estado Nutricional Aceptable % PCI1 0-18 aos > 90% > 90% con prdida de peso o peso estacionario5 p2 P/T3 0-2 aos > p 25 p IMC4 2-20 aos > p 25
Talla/ Edad Normal < del potencial gentico de los padres
Tratamiento Seguimiento
Riesgo
p 10-25
p 1025
Evaluacin nutricional
Falla Soporte <p5 < 90% < p 10 < p 10 nutricional nutricional 1 : porcentaje del peso corporal ideal, 2: percentil, 3: peso/talla, 4: ndice de masa corporal, 5: igual peso por ms de tres meses (< 5 aos) o > de seis meses (> 5 aos)
Fuente: Elaborada con base en: Jaramillo MA, Vera-Chamorro JF, Briceo GD et al. Fibrosis Qustica: aspectos gastrointestinales y nutricionales. En: Vera-Chamorro JF, Surez MA, Briceo GD. Guas de Gastrohepatologa y Nutricin Peditrica Basadas en la Evidencia. Distribuna 2006: 209-262.
El IMC (ndice de masa corporal) debe ser mantenido por encima del percentil 25 durante perodos de rpido crecimiento (lactantes y adolescentes), insuficiencia pulmonar, infecciones, diabetes y colestasis. En caso de falla nutricional se debe iniciar rpidamente soporte nutricional43-47. El IMC por debajo del percentil 15 es indicador de desnutricin. El objetivo nutricional en los pacientes con FQ debe ser mantener el IMC por encima del percentil 5046-49.
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Requerimientos de energa Segn RDA (Recommended Daily Allowance) se recomienda dar 120-150% de los requerimientos de la energa para la edad. Los requerimientos energticos se determinan segn el gasto energtico basal, al cual se suma el gasto derivado de la actividad del paciente, corregido segn su estado pulmonar y el grado de malaabsorcin. El aporte calrico se debe aumentar en 20% en la lactancia, gestacin y perodos de exacerbaciones respiratorias e infecciones28,50,51,55.

Requerimientos de protenas La prdida de protenas no es significativa si la esteatorrea est bien controlada. Lo ideal es que el aporte proteico constituya 12-15% de la molcula calrica, y que al menos las dos terceras partes de este aporte se den en forma de protenas de alto valor biolgico. Una alta ingesta de protenas puede alterar la funcin renal, muchas veces afectada por el uso de aminoglucsidos. La ingesta de protenas debe ser la RDA para la edad51,52.

Requerimientos de hidratos de carbono Los carbohidratos deben aportar de 35-45% del volumen calrico total. La frecuencia de intolerancia a la glucosa ha aumentado en forma proporcional a la mayor expectativa de vida: aumento de la prevalencia de diabetes de 11-24% en cinco aos, con frecuencia anual de 4-9%, dependiente de la edad53.
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El promedio del diagnstico de DRFQ (diabetes relacionada con FQ) es de veintin aos y es frecuentemente asintomtica y subdiagnosticada, aunque puede manifestarse con los sntomas clsicos de polidipsia, poliuria, debilidad y prdida de peso. La diabetes ocurre como consecuencia de la destruccin de los islotes pancreticos, por lo que todo nio mayor de diez aos debe tener tamizacin para diabetes, en especial si hay falla en el crecimiento. Para su diagnstico se debe solicitar examen de tolerancia a la glucosa, ya que la hemoglobina glucosilada y la glucemia en ayunas no son sensibles1,53,54. El tratamiento de los pacientes con DRFQ incluye el uso de insulina o hipoglucemiantes orales, ajustados segn la ingesta26,49,53. Algunas recomendaciones dietarias para el tratamiento del nio con FQ y diabetes son las siguientes54:
Dieta rica en carbohidratos complejos con cada comida, en especial al momento de acostarse Postres con bajo contenido de azcar No se hacen restricciones en la grasa de la dieta Se permiten comidas que contengan grasa, dulces y chocolates Se pueden ofrecer bebidas sin azcar entre las comidas
Calidad de la evidencia: moderada (B). Recomendacin: fuerte (1) Requerimientos de lpidos Los pacientes con FQ requieren gran ingesta de grasa (35-40% de las caloras) en forma de cidos grasos de cadena larga. Los triglicridos de cadena media pueden ser absorbidos en ausencia de lipasa pancretica y sales biliares, pero no son fuente de cidos grasos esenciales.
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Debe suministrarse dieta alta en grasa para conseguir ingesta hipercalrica, con especial atencin al aporte de cidos grasos esenciales (1-5% de las caloras totales, y ojal 1-3 % del aporte calrico en forma de cido linoleico)50-52,55-57.

Lactancia en los dos primeros aos de vida Los nios con FQ deben recibir LM (leche materna) hasta el ao de edad, por el alto contenido de lipasa de esta. Como en estos pacientes se requiere densidad calrica mayor de 20 kcal/ onza, esta se puede lograr fortificando la LM o agregando grasa y/o carbohidratos (cereales de arroz, aceite vegetal y diversos productos comerciales, entre otros), especialmente si hay falla en el crecimiento58-60. Para evitar la alcalosis hiponatrmica en lactantes alimentados con LM se requiere suplementacin con cloruro de sodio en el verano o en climas calurosos y hmedos1,3,26,40,44,75. Al ao de edad el nio debe tener la alimentacin de su hogar, asegurndole una dieta rica en grasas, sal y caloras, lo que se logra con cinco a seis raciones diarias. Los suplementos no se requieren en nios con apetito adecuado, pero en caso de ser necesarios estos deben aportar 200 kcal/da (uno a dos aos), 400 kcal/da (tres a cinco aos), 600 kcal/d (seis a once aos) y 800 kcal/da (mayores de doce aos)40.
120
Enzimas pancreticas La terapia de reemplazo enzimtico est indicada en pacientes con sospecha clnica y malaabsorcin documentada de grasas. El 85-90% de los pacientes con FQ cursan con insuficiencia pancretica exocrina, malaabsorcin de grasas y otros nutrientes. La falla en el crecimiento y el nmero y caractersticas de las deposiciones, as como la frecuencia del dolor abdominal y la flatulencia son tiles para identificar los pacientes con insuficiencia pancretica y ajustar las dosis de enzimas. Sin embargo, hasta casi 10% de los pacientes no reciben la terapia apropiada y por tanto estas caractersticas clnicas no deben ser usadas como nico parmetro para ajustar las dosis18,58-61.

Preparaciones El pH intestinal ms cido secundario a la insuficiente secrecin pancretica de bicarbonato; el moco viscoso que se adhiere y puede daar la mucosa intestinal y la inadecuada solubilizacin micelar de las grasas dificultan el manejo de la esteatorrea. Los preparados enzimticos de liberacin rpida y las tabletas con cubierta entrica han sido sustituidos por microesferas o microtabletas con cubierta entrica. La administracin de las enzimas debe hacerse con cada comida que contenga grasas y se debe educar a los pacientes para ajustar las dosis segn el tipo de comida63-65,67.

En la tabla 13 se especifican las recomendaciones para reemplazo de enzimas pancreticas.
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Tabla 13. Reemplazo de enzimas pancreticas

Lactantes 2000-4000 U de lipasa/120 ml (4 onzas) de leche materna o frmula (500-1000 U de lipasa/g de grasa dietaria) 1000 U de lipasa/kg/comida principal y 500 U de lipasa/kg/refrigerio 500 U de lipasa/kg/comida principal y 250 U de lipasa/ kg/refrigerio (500-4000 U lipasa/g de grasa dietaria) 2500 U de lipasa/kg/comida principal 10.000 U de lipasa/kg/da
Nios < 4 aos Nios > 4 aos Mximo
Fuente: Elaborada con base en: Bronstein M, Sokol R, Abman S, Chatlfield B, Hammond K, Hambidge K et al. Pancreatic insufficiency, growth, and nutrition in infants identified by newborn screening as having cystic fibrosis. J Pediatr 1992; 120: 533-40.
Antes de aumentar la dosis de enzimas pancreticas se debe verificar1,62:

Distribucin: que la dosis se base en el contenido de grasa de cada comida Administracin: que las cpsulas sean ingeridas completas o si se sacan los grnulos, que estos sean mezclados con pur de frutas (manzana) y no se mastiquen. Que dado que son activas hasta 30 minutos despus de ingerirlas, si se consume algn alimento despus de este tiempo se d una dosis adicional Almacenamiento: que sean almacenadas en lugar seco, fresco y no hayan sobrepasado la fecha de expiracin Adherencia: que la adherencia sea adecuada y que se cumplan las estrategias para el consumo en el colegio Eficacia: que si la suplencia parece ser inefectiva se evale la excrecin fecal de grasas y se considere el aumento de las dosis progresivamente sin exceder el mximo de 10.000U/
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kg/da de lipasa y el uso de terapias adicionales: anti H2 e inhibidores de la bomba de protones
Las enzimas pancreticas disponibles son productos naturales recolectados por extraccin de pncreas de cerdo de los que se obtiene como producto final pancreatina, que contiene enzimas con alta actividad proteoltica de pncreas de cerdo autolizado66,68-73. En la tabla 14 se muestran los principales preparados comerciales.
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Tabla 14. Composicin de preparados comerciales de enzimas pancreticas Tabla 8. Composicin de preparados comerciales de enzimas pancreticas
Lipasa (USP) 25.000 8000 5000 5000 10.000 20.000 4500 4000 10.000 16.000 20.000 8000 4500 6000 12.000 18.000 20.000 16.800/0,7 g 8000 12.000 66.400 20.000 12.000 30.000 48.000 56.000 40.000 20.000 19.500 39.000 58.500 65.000 70.000/0,7 g 30.000 24.000 33.200 16.600 20.000 30.000 22.500 1250 30.000 20.000 18.750 37.500 75.000 25.000 12.000 30.000 48.000 44.000 45.000 25.000 19.500 39.000 58.500 65.000 70.000/0,7 g 30.000 24.000 Amilasa (USP) Proteasa (USP)
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Producto
Forma farmacutica
Panzytrat
Microtableta
Cotazym
Cpsula
Cotazym-S
Cpsula con esferas con cubierta entrica
Creon 5
Cpsula con microesferas con cubierta entrica de liberacin retardada
Creon 10
Creon 20
Pancrease
Cpsula con microesferas con cubierta entrica
Pancrease MT 4 10 16 20
Cpsula Microtabletas con cubierta entrica
Pancreacarb MS 8
Cpsula de liberacin retardada con microesferas con cubierta entrica
Ultrase
Cpsula con microesferas con cubierta entrica
Ultrase MT 6 12 18 20
Cpsula con minitabletas con cubierta entrica
Viokase
Polvo cuchara = 0,7 g
Tableta
Zymase
Cpsula
Fuente: Elaborada con base en: Jaramillo MA, Vera-Chamorro JF, Briceo GD et al. Fibrosis Qustica: aspectos gastrointestinales y nutricionales. En: VeraChamorro JF, Surez MA, Briceo GD. Guas de Gastrohepatologa y Nutricin Peditrica Basadas en la Evidencia. Distribuna 2006: 209-262. Alexander DC. Special Drug Topics. En: Siberry GK, Iannone R, Editors. The Harriet Lane Handbook. 16th ed. Mosby. 2002.
En Colombia solo se dispone de Panzytrat. Efectividad de la terapia con enzimas pancreticas En el duodeno solo se encuentra 15-20% de la actividad de las enzimas pancreticas, que ejercen su mayor actividad fisiolgica en el leon. Otros factores que pueden intervenir en la efectividad son8,9,21,23,61,62:
Factores fisiopatolgicos: vaciamiento gstrico lento, acidificacin del intestino delgado, sobrecrecimiento bacteriano y solubilizacin intraluminal, y absorcin en la mucosa Enfermedades frecuentemente asociadas: giardiasis, infeccin por Clostridium difficile, enfermedad celaca (cinco veces ms frecuente en pacientes con FQ), enfermedad inflamatoria intestinal: colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn (doce veces ms frecuente en pacientes con FQ) Factores dietticos: excesiva cantidad de jugos o refrigerios, omitir la toma de enzimas y ajuste inadecuado de dosis con comidas ricas en grasas Inadecuada adherencia al tratamiento: dificultad en la administracin en lactantes, factores psicolgicos en etapa escolar, negacin al tratamiento durante la adolescencia y deseo de perder peso
En caso de esteatorrea persistente se debe calcular la relacin de las enzimas con la grasa ingerida en gramos. Si est por debajo de 2000 unidades/g de grasa se debe aumentar la dosis de lipasa. Si a pesar de esto persiste la esteatorrea se deben descartar enfermedades concomitantes (giardiasis, enfermedad celaca o enfermedad heptica) o considerar el cambio de enzimas y el uso de inhibidores de la bomba de protones8,9,21,23,62.
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Efectos adversos y contraindicaciones de la terapia con enzimas pancreticas Las enzimas no deben administrarse en las fases iniciales de pancreatitis, durante la reactivacin de afecciones pancreticas crnicas ni en pacientes con hipersensibilidad conocida al frmaco o con alergia a las protenas de cerdo61-63. Los efectos gastrointestinales secundarios son: sangrado gastrointestinal oculto, dolor abdominal, diarrea y estreimiento. La colonopata fibrosante se ha descrito como la complicacin ms grave de la administracin de la enzimoterapia. Consiste en estenosis fusiforme de un segmento del colon (especialmente ciego y ascendente), debida a engrosamiento de la submucosa por tejido conectivo, sin reduccin significativa del dimetro externo, lo que lleva a oclusin o suboclusin intestinales. Solo se ha descrito en nios con FQ y se relaciona con la administracin de enzimas pancreticas en altas concentraciones (> 8000 unidades de lipasa/kg/comida), durante ms de seis meses. Las manifestaciones clnicas iniciales son inespecficas: distensin, estreimiento y vmito, con evolucin a suboclusin y oclusin intestinales. Para prevenir esta complicacin se recomienda evitar dosis de enzimas superiores a 10.000 unidades de lipasa/kg/da74-76.

Con las enzimas de origen porcino puede haber reacciones alrgicas (hipersensibilidad) como lagrimeo, estornudos o urticaria. Inhibidores de la secrecin de cido gstrico unidos al uso de enzimas
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Segn el Grupo Cochrane de Trastornos Genticos y Fibrosis Qustica, los medicamentos que reducen la secrecin de acidez gstrica usados concomitantemente con enzimas pancreticas mejoran sntomas gastrointestinales como el dolor abdominal, as como el estado nutricional77, por lo que su uso es una alternativa razonable1,8,9,21,23,61,62,69,78.

Micronutrientes Se analizar lo relacionado con vitaminas liposolubles, vitaminas hidrosolubles, minerales y cidos grasos esenciales. En la tabla 15 se puede observar un modelo de evaluacin de los pacientes con FQ por medio de estudios paraclnicos en lo relacionado con el estado nutricional de diversos micronutrientes.
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Tabla 15. Evaluacin por exmenes paraclnicos del estado nutricional

Al Segn necesidad X X X X > 8 aos si hay factores de riesgo X X En hiporexia Suplementar por seis meses Calor y deshidratacin X X Falla o riesgo nutricional Lactantes X Hepatopata, hemoptisis, hematemesis X X 25-0H-D Alfatocoferol PIVKA II (eleccin) o protrombina Calcio, fsforo, PTH, densitometra (DEXA) Hb, hematocrito No hay mediciones aceptables Sodio srico y urinario (deplecin corporal) Albmina Triene:tetraene X Carotinemia Vitamina A (retinol) diagns-tico Anual Considerar en Examen
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Micronutriente
Betacaroteno
Vitamina A
Vitamina D
Vitamina E
Vitamina K
Calcio/estado seo
Hierro
Zinc
Sodio
Protenas
Fuente: Elaborada con base en: Jaramillo MA, Vera-Chamorro JF, Briceo GD et al. Fibrosis Qustica: aspectos gastrointestinales y nutricionales. En: Vera-Chamorro JF, Surez MA, Briceo GD. Guas de Gastrohepatologa y Nutricin Peditrica Basadas en la Evidencia. Distribuna 2006: 209-262. Borowitz D, Baker RD, Stalling V. Consensus report on nutrition for pediatric patients cystic fibrosis. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2002; 35: 246-259.
cidos grasos esenciales
Vitaminas liposolubles y betacaroteno Se har referencia a las vitaminas A, D, E, K y al betacaroteno en los pacientes con FQ. Los pacientes con FQ adecuadamente tratados con suplementos pancreticos continan con alteracin en la absorcin de vitaminas ya que a la enfermedad se asocia a malaabsorcin de sales biliares44,79,80,87, razn por la cual es necesaria la suplementacin con vitaminas y betacaroteno. Betacaroteno. En los pacientes con FQ hay deficiencia de este precursor de la vitamina A. Cuando se administra suplementariamente, hay disminucin de los das de antibitico, pero se requieren ms estudios aleatorios y controlados81-85.

Vitamina A. Hasta 15-40% de los pacientes con FQ tienen deficiencia de vitamina A y 18% de adultos con FQ tienen deficiencias en la adaptacin a la oscuridad82.

Vitamina D. Con la mayor sobrevida de los pacientes con FQ (40 aos) se ha podido observar dficit de vitamina D en 10-40% de los pacientes88,91,92 y frecuencia alta de osteoporosis (50-75%), as como mayor riesgo de fracturas en la adultez44,86. Estudios controlados en adultos muestran que la suplementacin con colecalciferol (D3) y ergocalciferol (D2) es efectiva para prevenir dichas fracturas87,89,90,93.
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Vitamina E. Ocurre dficit de vitamina E hasta en 10% en los pacientes con FQ, a pesar de la suplementacin. Alfatocoferol es un antioxidante cuya deficiencia se asocia a degeneracin neuromuscular, anemia hemoltica, alteracin retiniana y dficit cognoscitivo44,87. La administracin de vitamina E en forma hidrosoluble suple dicho dficit94.

Vitamina K. La deficiencia de vitamina K es comn en nios con FQ, por lo que debe considerarse la suplementacin rutinaria. Se requiere una dosis alta de suplemento de vitamina K (> 1 mg/da) o filoquinona para mejorar los niveles de esta vitamina en estos pacientes con el fin de prevenir las complicaciones potenciales relacionadas con su deficiencia86,90,91.

En la tabla 16 se especifican las recomendaciones para el uso de vitaminas liposolubles.
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Tabla 16. Recomendaciones de vitaminas

Edad 0-12 meses 1-3 aos 4-8 aos > 8 aos Vitamina A (UI) 1500 5000 5000-10.000 10.000 Vitamina E (UI) 40-50 80-150 100-200 200-400 Vitamina D (UI) 400 400-800 400-800 400-800 Vitamina K (mg) 0,3-0,5** 0,3-0,5** 0,3-0,5** 0,3-0,5**
**Monitorizacin idealmente con PIVKA II
Fuente: Elaborada con base en: Jaramillo MA, Vera-Chamorro JF, Briceo GD et al. Fibrosis Qustica: aspectos gastrointestinales y nutricionales. En: Vera-Chamorro JF, Surez MA, Briceo GD. Guas de Gastrohepatologa y Nutricin Peditrica Basadas en la Evidencia. Distribuna 2006: 209-262. Borowitz D, Baker RD, Stalling V. Consensus report on nutrition for pediatric patients cystic fibrosis. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2002; 35: 246-259.
Vitaminas hidrosolubles En los pacientes con FQ hay mayores requerimientos de vitaminas hidrosolubles, a pesar de que no se pierden en cantidades como las liposolubles, lo cual es ms preocupante con la vitamina C, dado su papel como antioxidante pulmonar95. Se debe hacer suplencia de vitamina B12 (100U/mes) si el test de Schilling es <45% despus de reseccin ileal40.

Minerales Se analizar lo referente a calcio, hierro, zinc y sodio en los pacientes con FQ.
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Calcio. De 50-75% de adultos con FQ tienen densidad sea baja. Aunque las causas son mltiples (deficiencias de vitaminas K y D; alteracin en la produccin de hormonas sexuales; inactividad fsica; uso de corticoides), estos pacientes deben cumplir al menos con las RDA de calcio para la edad44,50,86. Estudios aleatorios muestran ventajas de su uso asociado a vitamina D96:
Lactantes (< 1 ao): Nios (1-10 aos): Adolescentes (11-24 aos): 400-600 mg/da 800 mg/da 1200-1500 mg/da
Calidad de la evidencia: moderada (B). Recomendacin: fuerte (1) Hierro. Se encuentra disminuido debido a inflamacin crnica, hiporexia, prdidas digestivas y a interferencia con la absorcin por los suplementos pancreticos40,44,97. La anemia por deficiencia de hierro debe ser evaluada mediante la medicin de hemoglobina, hematocrito y transferrina srica. Todos los pacientes deben cumplir RDAde hierro para la edad y se debe corregir si hay deficiencia40,44,97,98.

Zinc. El zinc no se absorbe en forma adecuada ya que forma complejos con las grasas y el fsforo, por lo cual hay que estar pendiente de su deficiencia mediante monitorizacin peridica. La deficiencia de zinc afecta las concentraciones de vitamina A, por lo que es razonable suplementar a los pacientes que tengan niveles de vitamina subptimos o clnica de hipovitaminosis A.
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Se debe aportar 5 mg/da en lactantes, 10 mg/da en nios de uno a diez aos y 15 mg/da en adolescentes44,99. Sin embargo, estudios aleatorios con 30 mg/da han demostrado menor necesidad de uso de antibiticos en exacerbaciones respiratorias, as como efectos inmunomoduladores100.

Cloruro sdico. Se debe suplementar a los pacientes menores de dos aos, a los que tengan sntomas de prdida hidrosalina y, en general, en climas calurosos40,44,48, 101,102.

Los requerimientos de cloruro de sodio segn la edad son los siguientes1,44:
0-6 meses: 2 mEq/kg/da (90 mg/kg/da) 7-12 meses: 1 mEq/kg/da (45 mg/kg/da) 1-5 aos: 10 mEq/da (0,5 g/da) 6-10 aos: 20 mEq/da (1 g/da) > 1 0 aos: 30-40 mEq/da (1,5-2 g/da)
cidos grasos poliinsaturados omega-3 Una dieta rica en cidos grasos esenciales omega-3 derivados del aceite de pescado puede tener efectos antiinflamatorios benficos en pacientes con FQ, aunque algunos autores recomiendan como fuentes de energa aceites de oliva, canola, soya o derivados del pescado44,103. Segn algunos estudios la suplementacin regular con cidos grasos omega-3 puede proveer algunos beneficios en pacientes
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con FQ con pocos efectos adversos. Sin embargo, se requieren estudios con mayor nmero de pacientes44,103,104.

Falla nutricional y riesgo nutricional Los criterios de riesgo nutricional o falla nutricional se mostraron en la tabla 12 (pgina 117). Los pacientes menores de dos aos deben ser controlados cada cuatro semanas y los mayores de dos aos cada cuatro a seis semanas, con evaluacin nutricional, supervisin de los hbitos alimentarios y trastornos del comportamiento. La dieta de estos pacientes debe ser rica en caloras y normoproteica, con aporte normal o elevado de grasas y con correcto aporte de hidratos de carbono, vitaminas y oligoelementos. Sin embargo, hay estudios que indican que un IMC < p 15 es el corte ptimo para definir desnutricin en pacientes con FQ y el objetivo nutricional en todos ellos debe ser mantener un IMC > p 5017,43-47,105.

En la figura 2 se puede ver el algoritmo utilizado en los nios con FQ y falla nutricional o prdida de peso (riesgo nutricional).
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Falla nutricional o prdida de peso Prdida de peso o no ganancia Actividad de enfermedad pulmonar o de senos paranasales?
Tratamiento Si no hay ganancia de peso, considerar: RGE, hipoxia, diabetes
No
Clnica de mala absorcin?
No
S Escasa adherencia al tratamiento? No: enzimas en dosis adecuadas No: ingesta de jugos, gaseosas, t S: consejera
S: ajustar
Evaluar ingesta y considerar:
S: consejera
No: adicionar antiH2 o inhibidor de bomba de protones Evaluar en un mes: si no hay mejora: evaluacin por gastroenterlogo: Giardia lamblia, C. difficile, enfermedad celaca, enfermedad inflamatoria intestinal, suplementos calricos? o considerar nutricin enteral
Nutrilogo/nutricionista Intervencin y evaluacin de la conducta alimentaria Valoracin por Psicologa Otras complicaciones: cardiopata, ERGE, sobrecrecimiento bacteriano, estreimiento, ferropenia Suplementos calricos? Nutricin enteral
Figura 2. Algoritmo para el manejo de la falla o riesgo nutricional en pacientes con fobrosis qustica
Fuente:
Elaborada con base en: Jaramillo MA, Vera-Chamorro JF, Briceo GD et al. Fibrosis Qustica: aspectos gastrointestinales y nutricionales. En: Vera-Chamorro JF, Surez MA, Briceo GD. Guas de Gastrohepatologa y Nutricin Peditrica Basadas en la Evidencia. Distribuna 2006: 209-262.
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En los pacientes con FQ uno de los problemas asociados a falla nutricional es la ERGE (enfermedad por reflujo gastroesofgico), cuya frecuencia, medida por pHmetra de veinticuatro horas, se calcula en 25-81%. Por otra parte, la similaridad de los sntomas respiratorios asociados con ERGE ha retardado el diagnstico de FQ. La alta frecuencia de ERGE y de esofagitis indica que el diagnstico de ERGE se debera hacer rpidamente para iniciar terapia efectiva con inhibidores de bomba de protones ya que la fundoplicatura tiene frecuencia alta de complicaciones y recidivas106-110.

Suplementos calricos orales Tradicionalmente los suplementos calricos orales se indican en pacientes con FQ cuando existe falla nutricional. Se emplean frmulas polimricas completas de 1-1,5 kcal/ml, polmeros de glucosa o postres enriquecidos, segn edad1,5,40,48,111-116: 1-2 aos: 200 kcal/kg/da 3-5 aos: 400 kcal/kg/da 6-11 aos: 600 kcal/kg/da > 11 aos: 800 kcal/kg/da Calidad de la evidencia: moderada (B). Recomendacin: dbil (2) Suplementos proteicocalricos orales Los suplementos proteicocalricos se usan frecuentemente en pacientes con FQ, a pesar de su alto costo y efectos colaterales: anorexia, diarrea e intolerancia a la glucosa.
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El Grupo Cochrane de Desrdenes Genticos y FQ analiz los estudios aleatorios que comparaban el uso de suplementos proteicocalricos con las recomendaciones sobre alimentacin tradicional o abstencin de intervencin por lo menos durante un mes. Solamente se encontraron diferencias en la ingesta de la grasa total a tres meses y diferencias en el peso, por lo que se recomienda individualizar su uso rutinario hasta tener estudios ms amplios117.

Nutricin enteral La NE (nutricin enteral) debe indicarse cuando la suplementacin oral falla y existe falla nutricional o ausencia de ganancia de peso por ms de tres meses en menores de cinco aos o por ms de seis meses en los de cinco o ms aos. La NE debera presentarse a las familias como un tratamiento positivo, y no como el principio del fin1,44-118-120. Los comits de consenso recomiendan que la enzimas pancreticas deben darse oralmente en la dosis usual antes de toda la NE nocturna (excepto en frmulas con bajo contenido de grasa o frmulas elementales). Dosis adicionales pueden ser necesarias a la mitad o al final de la alimentacin44.

El Grupo Cochrane de Desrdenes Genticos y FQ propone que la NE sea ms temprana y no una intervencin tarda. Adems, que debe ser indicada por el grupo interdisciplinario y que debe ser una decisin individualizada117. A la luz de la evidencia actual es claro que se requieren estudios multicntricos, aleatorios y controlados al respecto23,44,48,50,105,117,121,122.
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Nutricin parenteral La nutricin parenteral est indicada de forma transitoria en situaciones de intestino corto y de tratamiento posquirrgico; cuando se contraindica la NE y exista fracaso nutricional y, ocasionalmente, en la rehabilitacin nutricional de los pacientes candidatos a trasplante heptico o pulmonar1,40,44,48,122.

Trasplante heptico La enfermedad heptica es la complicacin ms grave despus de la enfermedad pulmonar y las infecciones. El trasplante heptico est indicado en pacientes con cirrosis heptica terminal asociada a hipertensin portal y hemorragia digestiva123. Se asocia a efectos benficos a largo trmino en el estado nutricional y mineralizacin sea124.

Hormona de crecimiento La hormona del crecimiento por veinticuatro semanas en dosis de 0,11 UI/kg/da es bien tolerada y tiene positivo efecto metablico, pero no mejora la funcin pulmonar a corto tiempo. Dado que estos datos son de un solo estudio125, se requiere investigacin ms amplia al respecto.

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Representacin de la calidad de la evidencia cientfica y de la fuerza de las recomendaciones

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25% afectados 50% portadores 25% sanos

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Calidad de la evidencia: alta (A). Recomendacin: fuerte (1)

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Figura 1. Estudio y confirmacin fenotpica en pacientes con fibrosis qustica

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Calidad de la evidencia: alta (A). Recomendacin: fuerte (1)

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Positivo: > 80 mmol/l Limtrofe: 50-80 mmol/l Negativo: < 50 mmol/l

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Calidad de la evidencia: moderada (B). Recomendacin: fuerte (1)

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Calidad de la evidencia: baja (C). Recomendacin: dbil (2)

Calidad de la evidencia: baja (C). Recomendacin: fuerte (1)

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Calidad de la evidencia: moderada (B). Recomendacin: fuerte (1)

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Dosis peditrica (mg/kg/IV)1

Dosis para adulto (g/IV)1

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Calidad de la evidencia: moderada (B). Recomendacin: fuerte (1)

Calidad de la evidencia: alta (A). Recomendacin: fuerte (1)

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Calidad de la evidencia: moderada (B). Recomendacin: fuerte (1)

Calidad de la evidencia: baja (C). Recomendacin: fuerte (1)

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Calidad de la evidencia: moderada (B). Recomendacin: fuerte (1)

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Dosis mxima (g) 8 8 6 12 12 1,5-2,25 0,320# 0,48 4 6 3 30 0,6

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Calidad de la evidencia: moderada (B). Recomendacin: fuerte (1)