BRUCELOSIS HUMANA: Dr. Jorge C. Wallach Doctor en Medicina Interna U.B.A.

Docente Adscripto a la Ctedra de Enfermedades Infecciosas Facultad de Medicina U.B.A. Consultor OPS/OMS Prof. Asociado del IIB U.N.S.A.M. Jefe de Unidad de Internacin Enfermedades Infecciosas Servicio de Brucelosis Hospital F.J.Muiz, Buenos Aires. La brucelosis es una zoonosis causada por bacterias del gnero Brucella, que puede transmitirse de los animales al hombre por diversos mecanismos. La enfermedad, tanto humana como animal, se halla ampliamente distribuida en el mundo. Se la conoce tambin como Fiebre de Malta o Fiebre Mediterrnea . Historia La brucelosis humana ha existido probablemente durante siglos en las regiones del mar Mediterrneo . La primera descripcin clnica fue hecha por Martson en el ao 1859, bajo el nombre de mediterranean remittent fever. En 1886 se present un brote humano en un destacamento militar britnico en la isla de Malta, adquiriendo el carcter de enfermedad ocupacional. Por tal motivo, el mdico y capitn de la Marina Britnica David Bruce fue comisionado para estudiar la enfermedad y en 1887 realiz el primer aislamiento del agente causal, al que llam Micrococcus melitensis, en tejido esplnico. En 1895, se aisl de un aborto bovino un cocobacilo Gram negativo al que llam Bacillus abortus. En 1918, Alice Evans fue la primera en sugerir un parentesco entre el Micrococcus melitensis y el Bacillus abortus, recomendando en consecuencia que la leche de vaca y derivados sea pasteurizada antes del consumo humano. En 1904 se demostr que la cabra era el principal reservorio del microorganismo y que la leche cruda era la principal fuente de infeccin. Por tal motivo, se prohibi el consumo de lecha sin hervir medida que provoc una drstica declinacin en el nmero de casos humanos. En 1920 Micrococcus melitensis pas a llamarse Brucella melitensis en honor a David Bruce. A partir de 1950 se consider su uso como arma biolgica. Microbiologa Las bacterias del gnero Brucella son pequeos coco bacilos gram negativos dispuestos en cmulos dentro del citoplasma. Carecen de cpsula, son inmviles y no forman esporos. Son aerbicas estrictas aunque algunas especias requieren para su ptimo desarrollo una atmsfera de 5 a 10% de CO2. Suelen crecer aunque lentamente en medios de cultivo peptonados enriquecidos con vitaminas. El medio de agar triptosa y suero equino ha sido el mas ampliamente usado. Las colonias de Brucella pueden visualizarse, en los medios de cultivo apropiados a los 2 o 3 das aunque en algunas circunstancias debe esperase hasta un mes para observar desarrollo bacteriano. Las cepas lisas exhiben colonias pequeas redondeadas o convexas pero puede presentarse disociacin a formas rugosas o mucoides por la prdida de la cadena O del lipopolisacrido. El lipopolisacrido (LPS) es el componente inmunognico predominante de la membrana celular de la bacteria. Esta molcula, induce una vigorosa respuesta de anticuerpos. Est presente tambin en otras bacterias gram negativas como ( Yersinia Enterocolitica, Francisella Tularensis, Vibrio Cholerae, Salmonella, etc ) y es responsable, por lo tanto de los fenmenos de reactividad cruzada provocados en las infecciones por estos microorganismos. Tambin se han identificado grupos de protenas de membrana capaces tambin de inducir una respuesta de anticuerpos Se reconocen hasta el presente seis especies: B.abortus, B.melitensis, B.suis, B.canis, B.neotomae y B.ovis. Recientemente se aisl una nueva especie en mamferos marinos a la que se propuso denominar B. maris. Sin embargo otros expertos sostienen que en realidad son dos especies que infectan a cetceos (delfines, orcas) y pinnpedos (lobos marinos, focas) respectivamente y deberan denominarse B. cetaceae y B. pinnipedae. Las especies se diferencian por la produccin de ureasa, de cido sulfhdico, por la sensibilidad a distintos colorantes, por los antgenos de la pared celular y por la sensibilidad a distintos fagos. A su vez, Las especies principales se dividen en mltiples biotipos.

Las especies B. Melitensis; B. abortus y B.suis forman colonias lisas mientras que B . ovis y B. canis producen colonias rugosas. Estas diferencias se deben a la distinta composicin qumica de sus lipopolisacridos. Aplicando tcnicas de biologa molecular se han podido caracterizar y clonar genes que codifican protenas de membrana externa, utilizar tcnicas de PCR para identificar DNA de brucella y poder establecer as diagnstico microbiolgico a nivel de gnero y especie. Estos nuevos desarrollos mejoraran el diagnstico y permitirn el desarrollo de nuevas vacunas. Epidemiologa Cada especie de Brucella infecta preferentemente a un animal husped y puede infectar al hombre. B.melitensis: infecta caprinos, ovinos y camlidos y, B.abortus a bovinos aunque tambin ha sido aislada de bfalos y renos, B.suis: a porcinos y otras especies como las liebres y B.canis a caninos. De todas las especies B. Melitensis es la que provoca las infecciones humanas ms severas. B.ovis y B.neotomae infectan a ovinos y roedores respectivamente, pero no se han reportado casos de enfermedad humana. Si bien las distintas especies de Brucella reconocen un reservorio o husped preferencial en ocasiones pueden establecerse infecciones cruzadas. En algunos pases de Amrica Latina como Colombia o Brasil se han comunicado infecciones por B. suis en bovinos. En Medio Oriente, Israel report en los ltimos aos infeccin por B.Melitensis en bovinos lo que genera problemas de salud humana atento a la elevada virulencia de esta especie.

Organismo Brucella melitensis Brucella abortus Brucella suis Brucella canis

Reservorio Animal Cabras, ovinos y camellos Bovinos, bfalos, camellos y renos Suidos domsticos y salvajes Perros de criaderos

Distribucin geogrfica Pases del Mediterrneo, Asia y Amrica Latina Distribucin mundial. Eliminada en Japn, Israel y algunos pases de Europa Amrica del Sur, Sudeste de Asia y oeste de EEUU Cosmopolita

Recientemente en EEUU se ha reportado la identificacin de genoma de B. maris en muestras de lquido cfalo raqudeo de dos pacientes afectados por neurobrucelosis. En los animales la infeccin provoca mastitis, orquitis, aborto u otras enfermedades reproductivas, ya que la bacteria coloniza preferentemente el tero grvido, los rganos sexuales y las glndulas mamarias. No obstante, dependiendo de la especie animal afectada, puede alcanzar otras localizaciones y provocar trastornos en otros rganos y tejidos. As es comn observar lesiones de disco espondilosis y uvetis en caninos. La brucelosis ha sido identificada en ms de 150 pases. Las regiones de mayor prevalencia se encuentran en la Cuenca del Mediterrneo, Asia y Amrica Latina. En todo el mundo se notifican aproximadamente 500.000 casos humanos por ao. En Argentina se produciran entre 10.000 y 20.000 nuevos casos anualmente. Sin embargo esta cifra sera muy inferior a la que realmente ocurre debido a los problemas generados por las fallas en el diagnstico y en la notificacin de los casos. En nuestro pas la enfermedad se adquiere por el trabajo en casi el 90% de los casos, principalmente por operarios de la industria de la carne, trabajadores rurales y los mdicos veterinarios. Los obreros de la playa de faena estn particularmente expuestos sin embargo han ocurrido infecciones en personal de limpieza o de mantenimiento que ingresa despus de finalizada la matanza lo que prueba la importancia de la inhalacin de aerosoles bacterianos en la atmsfera laboral como puerta de entrada de la infeccin. En los veterinarios la manipulacin incorrecta de los animales como as tambin las frecuentes inoculaciones accidentales en las tareas de vacunacin explican la elevada prevalencia de anticuerpos y los altos ndices de infeccin en esta poblacin laboral. En las provincias del Noroeste y en la pre cordillera de los Andes, donde es importante la cra de caprinos, prevalecen las infecciones por B.melitensis. En la Mesopotamia y la Pampa Hmeda, donde se cran bovinos y porcinos, prevalecen las infecciones provocadas por B.abortus y B.suis. La adquisicin de la enfermedad por consumir lcteos no pasteurizados, especialmente queso de cabra, genera pequeos brotes epidmicos en familias y grupos humanos que han compartido el alimento contaminado. Es mucho menos frecuente la enfermedad ocasionada por consumo de carne o vsceras crudas o insuficientemente cocidas, aunque ha sido documentada en pases rabes donde es habitual la ingesta de carne cruda 2

Se estima que en Argentina se encuentran infectados el 18% de los bovinos, mas del 40% del ganado caprino (segn las regiones) y entre un 15 a un 20% de los porcinos. Siendo la brucelosis una enfermedad animal transmisible al hombre, ste resulta un husped accidental pues no participa en el mantenimiento de la infeccin. La infeccin de persona a persona es muy infrecuente y puede ocurrir durante el parto, la lactancia, por contagio sexual o por transfusiones de sangre. Patognesis y respuesta inmune Las principales vas de transmisin de la infeccin son: a) Contacto directo de la piel lesionada o mucosas con secreciones, fluidos o tejidos infectados. Se ve frecuentemente en los operarios de mataderos, frigorficos y en los veterinarios. b) Ingestin de alimentos contaminados, principalmente carnes crudas, leche y derivados. c) Inhalacin de aerosoles contaminados. Este tipo de transmisin se observa en los operarios de frigorficos, en microbilogos y en nuestra experiencia la hemos demostrado en empleados de laboratorios dedicados a la produccin de reactivos para uso diagnstico y de vacunas. d) Inoculacin accidental con las cepas utilizadas en la inmunizacin de animales. Este tipo de transmisin ocurre con relativa frecuencia entre los veterinarios y peones afectados a la vacunacin de bovinos y caprinos. Inmediatamente despus de producida la penetracin de las bacterias a travs de las puertas de entrada, los polinucleares y los macrfagos activados migran hacia el sitio de infeccin. Se inducen luego las respuestas inmunes humoral y celular con el objeto de eliminar la bacteria. Por ser un patgeno intracelular la respuesta inmune celular es ms importante que la humoral en el control de la infeccin. En las fases iniciales de la infeccin bacteriana la lisis extracelular depende de la accin del complemento y los anticuerpos IgM. Los antgenos de la superficie externa, principalmente el lipopolisacrido, promueven una respuesta de anticuerpos especficos, inicialmente de tipo Ig M. Entre los 7 y 10 das post infeccin se produce una respuesta de anticuerpos IgG y tambin IgA. Las inmunoglobulinas se pegan a la pared externa de la bacteria. Este proceso, llamado de opsonizacin, favorece la adherencia de las bacterias a los macrfagos y su posterior endocitosis. La destruccin de brucelas endocitadas por los macrfagos depende de la activacin de los mismos por citoquinas, principalmente interfern gamma, segregadas a partir de los linfocitos T colaboradores. Los macrfagos activados inducen la secrecin de factor de necrosis tumoral (TNF) que inicia una cascada de mecanismos de defensa intracelular con la produccin de enzimas hidrolticas y de radicales sper xido a travs de las enzimas del sistema peroxidasa-halida. Como consecuencia se produce un estallido respiratorio. Sin embargo la bacteria mediante la produccin de adenina y guanina mono fosfato es capaz de neutralizar los mecanismos bactericidas y sobrevivir dentro del citoplasma de los macrfagos inhibiendo el estallido respiratorio. Por otra parte las bacterias en su trnsito intracelular inhiben la fusin del fago-lisosoma evadiendo as los mecanismos bactericidas del macrfago. De la interaccin entre los microorganismos y los macrfagos depende la severidad y por ende el pronstico de la infeccin. Las clulas fagocticas infectadas despus de pasar a la circulacin, se localizan en la intimidad de los rganos del sistema retculo endotelial, principalmente hgado, bazo y mdula sea evitando la accin de los factores bactericidas de la sangre y de los antibiticos. Tambin son invadidos otros rganos como huesos, articulaciones y el tejido nervioso producindose una respuesta inflamatoria con o sin formacin de granulomas, caseificacin y/o abscesos. Como respuesta a la infeccin tambin se induce la formacin de complejos inmunes circulantes capaces de depositarse en las serosas, principalmente la articular.

Aspectos clnicos
El perodo de incubacin de la enfermedad vara entre 7 das y 8 semanas. Los factores que determinan la severidad del cuadro clnico dependen del tamao del inculo infectante, la virulencia del germen y del estado inmunolgico del individuo. En regiones donde prevalecen las infecciones por B. abortus con frecuencia ocurren formas asintomticas tambin llamadas sub clnicas. En ellas, los individuos no presentan manifestaciones clnicas aunque las pruebas serolgicas son compatibles con infeccin activa y ocasionalmente los hemocultivos resultan positivos. Las infecciones sub clnicas suelen detectarse al realizar encuestas clnico serolgicas en grupos ocupacionales expuestos al riesgo de infeccin. En las infecciones sintomticas de acuerdo al tiempo de evolucin de la enfermedad en el momento de establecerse el diagnstico se distinguen las siguientes formas clnicas:

Agudas: entre 1da y 3 meses Sub aguda: entre 3 meses y 12 meses Crnica: > a 12 meses.

Las principales manifestaciones clnicas en la infeccin aguda y sub aguda incluyen fiebre, escalofros, mialgias, artralgias, cefaleas, raquialgias, astenia, anorexia, sudoracin nocturna, prdida de peso, trastornos del sueo y depresin. Las adenopatas, hepatomegalia y esplenomegalia se observan en el 10 al 30% de los casos y la elevacin de las enzimas hepticas hasta en mas de la mitad de los pacientes. Cuando la infeccin se presenta de manera ms pronunciada en un determinado rgano o sistema, se produce una complicacin. Cuando un rgano est afectado sin signos de enfermedad sistmica se considera que la brucelosis est localizada o focalizada. Las focalizaciones y la presencia de signos y sntomas compatibles con un sndrome de fatiga crnica (SFC) se observan en el perodo crnico. La focalizacin ms frecuente es la osteo articular (20 a 85% de los casos) y la heptica (30 a 60%). Se han reportado tambin lesiones focales en sistema nervioso, tracto genitourinario, aparato respiratorio y corazn. Dentro de las lesiones esquelticas se destacan por su frecuencia, la sacroiletis y las artritis en las articulaciones de los miembros. Estas focalizaciones en cohortes de pacientes infectados con B. Melitensis asistidos y estudiados en Arabia Saudita han sido informadas en un 40% de los casos. En una serie de 200 pacientes con brucelosis activa estudiados por nosotros en el Hospital F.J. Muiz, hemos detectado artritis en el 21% de los casos. Las artritis de caderas y rodillas son frecuentes en los nios, en tanto que la sacroiletis en adultos jvenes. La disco espondilitis es una focalizacin severa, aunque poco frecuente y suele afectar principalmente el sector lumbar. Al evolucionar puede generar complicaciones severas como abscesos para vertebrales y epidurales. Hemos detectado en series estudiadas por nosotros un 25% de pacientes con compromiso heptico caracterizado por una elevacin de las enzimas hepticas con o sin hepatomegalia. En los casos en que realizamos biopsias, la hepatitis reactiva result el hallazgo histopatolgico mas frecuente. Con menor frecuencia y en coincidencia con otros estudios hemos observado tambin lesiones granulomatosas. Estas lesiones, sin embargo sugieren fuertemente el diagnstico. La orquitis ha sido documentada en un 10 al 20% de pacientes estudiados en pases rabes donde predominan las infecciones por B. Melitensis en tanto que en nuestro medio se ha presentado en menos del 5% de los casos. La meningoencefalitis es el cuadro descrito mas frecuentemente en los pacientes con neurobrucelosis. Esta focalizacin observada entre el 1% y 5% de los casos, puede provocar secuelas importantes, sobre todo cuando es diagnosticada tardamente. La endocarditis es una rara complicacin (menos del 3% de los casos) pero grave y responsable de los pocos casos de evolucin fatal. Suele presentarse en pacientes con antecedentes de enfermedad valvular previa congnita y/o adquirida. Afecta las vlvulas mitral y artica Las focalizaciones viscerales con granulomas o abscesos suelen detectarse en el hgado y el bazo. Suelen presentarse en las infecciones por B. suis y menos frecuentemente en infecciones por B. abortus . Si la enfermedad se diagnostica tempranamente y se trata en forma adecuada, tiene una evolucin en general favorable. En estas condiciones las complicaciones slo aparecen en menos del 1% de los pacientes. En la actualidad la enfermedad es de baja mortalidad (alrededor del 2%). Los pocos casos se deben a endocarditis o a coagulacin intra vascular diseminada. En los individuos que sufren complicaciones sobre todo osteo articulares o neurolgicas se observan secuelas que generan incapacidad laborativa de magnitud variable. Los pacientes tratados pueden evolucionar a la curacin clnica, presentar recadas despus de una mejora inicial o persistir con sntomas y evolucionar hacia la cronicidad. La recada se define como la reaparicin de sntomas y signos compatibles con hemocultivos positivos entre los 2 y 12 meses de ocurrido el episodio inicial. La tendencia a la cronicidad o a las recadas varan entre las especies de Brucella, siendo B.suis y B.melitensis las que presentan una mayor tendencia a evolucionar a la cronicidad. En un estudio realizado en Barcelona en 1995 se demostr que la utilizacin de antibiticos poco efectivos, los hemocultivos positivos en la primo infeccin, el inicio temprano del tratamiento (< a 10 das) y un recuento de plaquetas inferior a 150.00/mm3 eran factores asociados a una mayor frecuencia de recadas. Los pacientes que despus de un tratamiento apropiado presentan sntomas remanentes sin signos objetivos de enfermedad se definen como portadores de una convalecencia prolongada. La incidencia en humanos de infeccin por B. canis es muy baja, a pesar de estar muy difundida en los perros. Desde 1966 hasta el presente slo se reportaron alrededor de 30 casos, la mitad de los cuales resultaron causados por una exposicin a la bacteria en laboratorios de diagnstico o de elaboracin de antgenos. Habitualmente producen enfermedad leve o moderada generalmente de buen pronstico siendo. Las complicaciones son excepcionales.

Diagnstico El diagnstico de la brucelosis humana se basa en el estudio de los antecedentes epidemiolgicos, la informacin derivada del examen clnico y de los exmenes complementarios. El diagnstico especfico lo constituye el aislamiento e identificacin de la bacteria por cultivo en sangre, mdula sea y otros tejidos. La sensibilidad del hemocultivo vara entre el 17 y el 85%. La probabilidad de aislamientos exitosos depende de la especie infectante, el perodo clnico y el nmero de muestras obtenidas. En las infecciones agudas por B.melitensis el porcentaje de aislamientos es de 80 a 90% en tanto que para B.abortus los aislamientos positivos se ubican entre el 20 al 30%. Los estudios bacteriolgicos realizados en el Instituto Nacional de Microbiologa Carlos G. Malbrn con muestras de pacientes asistidos en el Hospital F.J. Muiz han demostrado un porcentaje de aislamientos en el 35% de los casos con predominio de Brucella suis ( mas del 50% de los aislamientos) . Cuando el cultivo no es posible se debe recurrir a los mtodos serolgicos, que constituyen una prueba indirecta de la infeccin. El mtodo serolgico ideal sera aquel capaz de detectar infecciones agudas, crnicas y subclnicas, a la vez que pudiera diferenciar infeccin activa de inactiva. Se define como infeccin activa a la presencia de bacterias viables replicndose en el organismo. En cambio, cuando no existe replicacin bacteriana, ya sea por erradicacin del patgeno o por haberse logrado un control a travs de una respuesta inmune efectiva, se considera que la brucelosis es inactiva. Los mtodos serolgicos utilizados para el diagnstico de la brucelosis pueden dividirse en dos grupos: los que utilizan como antgenos a las bacterias enteras y los que emplean extractos antignicos. Los que utilizan bacteria entera son aquellos usados corrientemente en el laboratorio clnico, y que denominamos pruebas de la serologa clsica o pruebas convencionales . Todos ellos utilizan suspensiones de brucelas lisas. Estos ensayos que detectan anticuerpos dirigidos contra LPS (lipopolisacrido) pueden dividirse en pruebas de tamizado y pruebas confirmatorias. Las pruebas tamiz son la reaccin de Huddleson y Rosa de Bengala. Ambas son aglutinaciones realizadas en placa pero se diferencian en el pH en el cual estn suspendidas las clulas. Pueden observarse ocasionalmente reacciones inespecficas. No obstante, un resultado positivo obtenido con cualquiera de ambas pruebas debe someterse a ensayos de confirmacin. La prueba de Huddleson con ttulos iguales o mayores a 1/160 correlacionan con infeccin activa. En nuestro medio la prueba de aglutinacin con Rosa de Bengala slo se usa con el mtodo cualitativo Las pruebas confirmatorias son la Aglutinacin en Tubo (STA), una modificacin de ella que incluye el tratamiento del suero con 2 mercaptoetanol (2ME-STA) y la prueba de Fijacin de Complemento (FC). Los resultados positivos con ttulos iguales o mayores a 1/160 para STA y 2ME-STA y de 1/10 o ms para FC sugieren infeccin activa. Existen otras pruebas como inmunofluorescencia, radioinmunoensayo y Coombs. La prueba de Coombs anti-brucella revela tanto anticuerpos completos como incompletos. Estos ltimos se observan principalmente en las etapas avanzadas de la enfermedad, por lo que esta prueba es capaz de detectar eficientemente las formas crnicas. Como explicramos anteriormente, estas pruebas al detectar anticuerpos anti lipopolisacrido pueden mostrar resultados falsos positivos causados por infecciones bacterianas que presentan reactividad cruzada con Brucella. Adems no correlacionan apropiadamente con la evolucin post tratamiento es decir, que muchos pacientes clnicamente curados pueden presentar altos ttulos de anticuerpos anti-LPS hasta dos aos o ms despus de la curacin. Por otra parte algunos pacientes que evolucionan con recadas y /o persistencia de los sntomas no presentan resultados serolgicos con ttulos elevados y finalmente las personas con exposicin a la bacteria, aunque sanos pueden presentar ttulos en las pruebas serolgicas. En nuestro pas investigadores del Instituto de Estudios de la Inmunidad Humoral (CONICET- UBA) lograron mediante tcnicas de inmuno adsorcin con anticuerpos monoclonales purificar protenas citoplasmticas de Brucella virtualmente libres de LPS. Estos antgenos proteicos utilizados en ensayos de ELISA han permitido diferenciar infeccin activa de inactiva en sueros de pacientes asistidos por nosotros en el Hospital F.J. Muiz. Al eliminar los falsos positivos generados por infecciones de reactividad cruzada hemos aumentado la especificidad de estas pruebas. Por otra parte usando simultneamente un ELISA de captura antignica para medir la respuesta de anticuerpos anti- LPS y un ELISA indirecto para medir los anticuerpos anti-protenas citoslicas hemos podido detectar eficientemente la infeccin activa en pacientes crnicos y en aquellos con recadas. Recientemente se incorporaron tcnicas moleculares (PCR) que permiten confirmar el diagnstico en muestra de sangre, tejidos y alimentos La repercusin patolgica de la enfermedad puede evaluarse con anlisis hematolgicos, bioqumicos y estudios por imgenes. Los anlisis clnicos pueden demostrar anemia con leucopenia y linfocitosis en aproximadamente el 30% de los pacientes. Como expresramos con anterioridad la hipertransaminasemia con elevacin de fosfatasa alcalina puede

detectarse en hasta un 50% de los casos. Estas alteraciones revierten con un tratamiento adecuado. Cuando existe compromiso seo puede aumentar la fosfatasa alcalina y la protena c reactiva. En las infecciones meningo enceflicas el lquido cfalo raqudeo puede ser claro o xantocrmico con aumento de albmina, disminucin de glucosa, cloruros y pleocitosis linfocitaria. Aplicando tcnicas de ELISA hemos podido detectar anticuerpos anti brucella en L.C.R, si bien la aglutinacin con Rosa de Bengala puede resultar til para establecer el diagnstico en estos casos, dado que infrecuentemente se puede aislar la bacteria. La ultrasonografa permite diagnosticar con alta sensibilidad la hepato esplenomegalia. La presencia de imgenes de calcificacin se deben a lesiones granulomatosas. En las formas seas la centellografa con Tc 99 o Galio 67 resulta el mtodo ms sensible para detectar sacroiletis y/o espondilitis que suelen confirmarse mediante tomografa o resonancia magntica. Dado el polimorfismo clnico y patolgico de la brucelosis se plantean mltiples diagnsticos diferenciales con otras enfermedades infecciosas y tambin con patologas no infecciosas. La brucelosis aguda debe diferenciarse de la fiebre tifoidea, tuberculosis, leptoespirosis, sfilis, fiebre Q, influenza, mononucleosis infecciosa, infecciones por citomegalovirus, hepatitis por virus hepatotropos histoplasmosis, malaria, triquinosis, endocarditis y otras patologas capaces de provocar fiebre prolongada. Las formas crnicas y complicadas deben diferenciarse de las espondilitis anquilosante, colagenosis, tumores malignos principalmente linfomas, histiocitosis y otras infecciones capaces de provocar fatiga crnica. Tratamiento El tratamiento se basa en el alivio de los sntomas, la remocin de focos seos y/o viscerales mediante ciruga y el control de la infeccin mediante la antibioticoterapia. El tratamiento antimicrobiano contempla la utilizacin de una combinacin de por lo menos dos antibiticos durante un lapso no menor a un mes. Los esquemas propuestos varan con la edad y la forma clnica y se presentan en la siguiente tabla: Tabla 1: Antibioticoterapia en Brucelosis Humana

Edad

Antibiticos

Dosis

Va

Duracin

>8 aos

Doxiciclina + Estreptomicina o Gentamicina

200 mg/d 1 g/d 3-5 mg/kg/d

Oral IM IM o IV

6 seman. 2 seman. 1 seman.

Alternativa

Doxiciclina +Rifampicina

200 mg/d 15-20 mg/kg/d

Oral Oral

6 seman. 6 seman.

<8 aos

Trimetoprimasulfametoxazol TMP-SMX + Rifampicina

6 mg / 30 mg Kg/da 2 dosis 15-20 mg/kg/d

Oral Oral

45 das 45 das

Meningitis* Endocarditis Osteomielitis

Estreptomicina o Gentamicina + Doxiciclina >8 aos o TMP + Rifampicina <8 aos

20 mg/kg/d (max 1 g/d) 5 mg/kg/d 200 mg/d 6 mg / 30 mg Kg/da 2 dosis 900 mg/d

IM IM o IV

Oral Oral Oral

1a2 semanas 1a2 meses 4a6 meses 4a6 meses 4a6 meses

En las formas agudas la combinacin de Doxiciclina con Estreptomicina o Gentamicina es considerada como tratamiento de eleccin dado que los ndices de recada son inferiores al 5%. Por otra parte, ha sido el esquema mas eficaz para el tratamiento de pacientes con sacroiletis y/o espondilitis. La asociacin de Doxiciclina con Rifampicina, propuesta como rgimen de eleccin ha mostrado generar recadas en el 8% de los casos, por lo cual en la actualidad se la ha propuesto como tratamiento alternativo. En los nios menores de 8 aos para evitar las alteraciones causadas por las tetraciclinas sobre el esmalte dentario se indica la combinacin de Cotrimoxazol con Rifampicina durante 6 semanas. Con este esquema las recadas ocurren en menos del 5% de los pacientes. Se ha recomendado tambin la combinacin de Cotrimoxazol durante tres semanas con Gentamicina intramuscular durante los primeros cinco das. Siguiendo recomendaciones de la FAO-WHO, en la mujer embarazada debe indicarse solamente Rifampicina. Sin embargo algunos autores sugieren que la Rifampicina asociada a Cotrimoxazol y al cido flico pueden emplearse exitosamente en el embarazo, excepto en la ltima semana. En las meningoencefalitis se ha propuesto la combinacin de Doxiciclina con Rifampicina y/o Cotrimoxazol. La duracin del tratamiento queda supeditado a la evolucin de cada paciente pero en general no debe ser menor a 3 meses. La endocarditis requiere una terapia quirrgica de reemplazo valvular seguida de la administracin de un esquema de tres o cuatro drogas Rifampicina, Cotrimoxazol, Doxiciclina y Gentamicina durante un mes. Luego se suspenden los amino glucsidos y se continua con 2 o 3 drogas durante 8 a 12 semanas ms. Entre los efectos adversos e interacciones medicamentosas de los antibiticos utilizados en el tratamiento de la brucelosis se presentan enn la siguiente tabla:

Tabla 2: Antibiticos: Interacciones y efectos adversos Droga Doxiciclina Efectos adversos Fotosensibilizacin Alteracin del esmalte dentario Interacciones farmacolgicas Absorcin disminuida por los anti cidos Aumenta los efectos hipoprotrombinmicos de los anticoagulantes y disminuye los efectos de los anticonceptivos orales. Aumenta la toxicidad renal combinada con Cefalosporinas, Amfotericina B y diurticos de Asa. Prolonga los efectos de los agentes que Bloquean la transmisin neuro-muscular. Aumenta los efectos anticoagulantes de warfarina, los efectos mielosupresores de metrotexato y los efectos hipoglucemiante de sulfanilureas. Eleva los niveles de AZT y asociada con diurticos Aumenta el riesgo de prpura trombocitopnica. Disminuye los efectos de acetaminofen, dapsona, barbitricos, beta bloqueantes, estrgenos, cloramfenicol, anticonceptivos, teofilina, digoxina, sulfanilurea, enalapril, corticoides y ciclosporina

Estreptomicina Nefrotoxicidad, No usar en condicionesdonde y Gentamicina est deprimida la transmisin neuromuscular como hipocalcemia y miastenia Toxicidad sobre las ramas vestibular y Coclear del VIII par. Trmetoprima Dermatitis, anemia, pancitopenia, hemolisis Sulfometoxazol Toxicidad heptica y renal, cristaluria (Cotrimoxazol) Interfiere el metabolismo del cido flico

Rifampicina

Toxicidad Heptica. Trombocitopenia

Antes y durante el tratamiento deben realizarse controles audiomtricos, hematolgicos, de los parmetros de filtrado glomerular y de la funcin heptica para detectar posibles efectos adversos de los antibiticos. Los controles post tratamiento involucran exmenes clnicos y serolgicos cada 2 o 3 meses hasta completar el ao. Si el paciente evoluciona favorablemente, es decir, experimenta una curacin clnica acompaada de un descenso sostenido de aglutininas y negativizacin de los cultivos puede reintegrarse a su trabajo habitual. La re exposicin laboral en estos casos no aumenta la probabilidad de recada. Slo en los trabajadores que experimenten sntomas al reintegrarse habitualmente relacionados con una respuesta de hipersensibilidad mediada por anticuerpos del tipo inmunoglobulina E, deben ser destinados a ambientes laborales donde no exista exposicin a la bacteria.

La prevencin de la enfermedad en los humanos depende de la erradicacin o al menos el control de la infeccin en los animales. La pasteurizacin de la leche y sus derivados es una importante medida para evitar la enfermedad sobre todo en los nios. En reas endmicas es imprescindible el saneamiento de los rodeos, sacrificando a los animales serolgicamente positivos y vacunando a los susceptibles. Debe recordarse que la vacunacin debe practicarse con normas para evitar accidentes causados por auto inoculacin dado que las cepas atenuadas de B. abortus (biovar 19), R B 51 y B. Melitensis (rev 1) pueden provocar enfermedad. Los programas de difusin pblica y educacin para la salud son medidas importantes en las campaas de control. LEGISLACIN En nuestro pas la ley 9688 de 1916 y su decreto reglamentario de 1932 incluyen a la fiebre ondulante dentro del listado de enfermedades profesionales. Un decreto de 1937 conceda licencia especial con goce ntegro de sueldo al personal de la Administracin Nacional atacado por la fiebre ondulante. Las leyes 11.544, 11.729 y 12.887 as como el Decreto 26.942 de 1947 considera como accidente de trabajo la infeccin contrada en los mataderos. La resolucin Ministerial N 2.396 de 1947 contempl la necesidad de crear un registro de productores que voluntariamente desearan vacunar a su ganado contra la brucelosis. En 1949 la ley 5.137 y su Decreto Reglamentario declararon obligatoria la profilaxis en la provincia de Buenos Aires. En 1951 las licencias otorgadas a empleados de frigorficos por brucelosis ascendieron a 41.358 das, mientras que todas las dems licencias por accidentes de trabajo totalizaron 33.493 das. La Resolucin Ministerial N 83 de 1952 dispuso que todos los animales reproductores de las especies bovina, porcina y caprina que vayan a exposicin, deben ser sometidos a pruebas diagnsticas de brucelosis. El Decreto 11.962 de 1955, reglament los exmenes de brucelosis con relacin a la importacin de animales. En 1963, la Ley 6.703 y su Decreto Reglamentario incluy a la brucelosis entre las enfermedades de atencin prioritaria por parte de la Polica Sanitaria Animal. La Resolucin N 179 de 1958 reglament el registro de vacuna contra la brucelosis y del antgeno para el diagnstico. La Ley 18.913 de 1970 modific a la Ley 9688 que consideraba a la brucelosis como accidente de trabajo y ampli su alcance incluyendo a trabajadores de los frigorficos cuya tarea no implicaba contacto directo con la carne. En 1975 se estim que de los 100.000 obreros de la industria de la carne no menos de 20.000 padecan de brucelosis. La Resolucin N 698 de 1980 de la Secretara de Agricultura y Ganadera, estableci la obligatoriedad de vacunar a las terneras entre tres y ocho meses de vida, para todos los establecimientos ubicados al norte de los ros Barranca y Colorado. La ley 19.587 y su Decreto Reglamentario 351 de 1979, en su artculo 24 refirindose a los exmenes pre laborales, incluyeron la investigacin de brucelosis en las industrias de la carne. En la Ley 24.554 sobre Riesgos del Trabajo establece que el grado de incapacidad ser determinado por las Comisiones Mdicas sobre la base de la tabla de evaluacin de incapacidades laborales y a factores de ponderacin que especifica. En el caso de Brucelosis debern evaluarse las secuelas anatmicas y funcionales que devengan en daos para la salud del trabajador y ponderar de esta manera el grado de incapacidad resultante. Las indemnizaciones correspondientes a las lesiones por brucelosis estn en relacin con la gravedad de las secuelas constatadas al momento del examen pericial. Referencias 1-Montejo JM, Alberda I, Glez-Zarate P et al: Open, randomized therapeutic trial of six antimicrobial regimens in the treatment of human brucellosis. Clin Infect Dis 16: 671, 1993 2-Spink, WW: The Nature of Brucellosis. Minneapolis: University of Minnesota Press, 1956 Molinelli EA. A survey of brucellosis in the Argentine Republic.Part I:Introduction. Proceedings of the Sixth Pacific Science Congress, Berkley; 1939; 267-269. 3- Molinelli EA, Ithurralde D, Basso G., Miyara S, Pandolfo CP. Epidemiologa de la brucelosis humana en la Repblica Argentina. Rev. Asoc. Med. Arg. 1947; 61:182-188. 4.- Molinelli EA, Fernndez Ithurrat EM, Ithurralde D, Basso G, Miyara S, Speroni A, Pandolfo. Epidemiologa de la brucelosis humana en la Repblica Argentina. II. La brucelosis del este y del oeste. Third Inter-American Congress on Brucellosis, Washington D.C., 1950; 15-27. 8

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