INDICE

INTRODUCCIN 1. Aspectos de la toxicologia moderna Toxicologa y medicina legal. Toxicologa y toxicomana . Toxicologa e higiene industrial. Toxicologa e higiene alimentaria. Toxicologa e higiene general. Toxicologa y agricultura Toxicologa y biologa II. Los mtodos de la toxicologa moderna Investigacin de los txicos Txicos gaseosos y voltiles Txicos minerales Txicos orgnicos Accin de los txicos en la sangre Venenos hemticos Venenos globulares Venenos hemoglobnicos. Venenos metahemoglobinizantes Venenos hematinizantes. Venenos hematoporfirinizantes Venenos leucocitarios Venenos plasmticos

CONCLUSIN

CONCLUSIN Por su desarrollo en nuevos campos dc la actividad humana, la toxicologa es una ciencia social cuya importancia no necesita ser demostrada. La ciencia de los venenos es indispensable para el bilogo, el ingeniero y el agricultor, as como para el mdico forense y el higienista. Evidentemente, esta ciencia es delicada, ya que requiere, por parte del experto, unos conocimientos precisos de los diversos mtodos analticos, pero el fin que se propone es lo suficientemente noble para aceptar como discpulos slo a los investigadores capaces de aportar una til contribucin a la proteccin de la salud humana. Este desarrollo de la toxicologa es una evolucin natural prevista ya por el gran Orfila en el prefacio de su notable Tratado de los venenos, que data de casi un siglo y medio, donde escriba: ... Unida por numerosas relaciones con todas las ciencias naturales, ocupa a los investigadores deseosos de contribuir a los progresos del conocimiento humano. El naturalista, situado entre una multitud de sustancias venenosas, estudia atentamente las variadas formas que presentan, sus caracteres distintivos, su desarrollo, y logra fcilmente reconocerlas. El fisilogo, animado por el deseo de desvelar los misterios ms escondidos de nuestra organizacin, busca explicar el modo de accin de los venenos enrgicos, los efectos deletreos que ejercen y la causa inmediata de la muerte que determinan. El mdico, instruido sobre los efectos funestos e instantneos producidos por los venenos de los tres reinos de la naturaleza, dirige constantemente su atencin hacia la bsqueda de los medios capaces de reducir rpidamente su accin mortfera y de restablecer, en su orden natural, las diversas funciones de la economa animal. Indignado por el crimen odioso del homicidio, el qumico perfecciona los mtodos para comprobar el envenenamiento, para poner en evidencia el delito y ayudar al magistrado que debe castigar al culpable. El ciudadano, sensible a las desdichas de sus semejantes, gusta conversar sobre las propiedades funestas de las sustancias venenosas y de los fenmenos sorprendentes a los que dan lugar: consternado por sus efectos destructores, deplora siempre la suerte de las vctimas de la negligencia o del error y se compadece de la desdicha de los infortunados a quienes la desesperacin arrastra hacia el suicidio; indignado por el menor de los atentados, se estremece de horror con la idea del execrable asesino... No pudo ser un profeta ms atinado, y por esta razn es infinitamente agradable para ml dedicar esta modesta obra a la memoria de tan ilustre toxiclogo.

LECTURAS ADICIONALES Titulo. del tondo de esta editorial relacionados con el tema de la presente obra:
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. Porot, A. y M., Las toxicomanas, col. <Qu s?., nm. 28. Chovin, P. y Roussel, A., La polucin atmosfrica, col. <Qu s?, nm. 3. Klimmer, O. R., Plaguicidas: toxicologa. sintomatologa y terapia, col. Tratados de Especializacin Agrcola, nm. 3. Miaban, E. J., Los costes del desarrollo econmico, col. Libros de Economa Oikos, nm. 20. William Kapp, K., Los Costes sociales de la empresa privada , col. Libro. de Economa Oikos, nm. 11. Sauvy, A., Limites de la vida humana, col. Libro. Tau, nm. 2. Preecott, F., El control del dolor, col. Libros Tau, nm. 16. Sutton, P. M., Naturaleza del Cancer , col. Libros Tau, nm. 22. De Graciansky, P., Las enfermedades venreas, col. Mini.Tau,>, nm. 3. Laplane, R. y D. y Lasfargues, G., La pubertad , col. Mini-Tau, nm. 2. Detrouz, L. y Gostinchar, J., Los herbicidas y su empleo , col. Tratados de Especializacin Agrcola, nm. 1. GileIl, F., Malas hierbas (Diccionario clasificatorio ilustrado), col. Tratado. de Especializacin Agrcola, nm. 4. Bernaxdi, G. y Dism, G., Vegetacin acutica (Identificacin y mtodos de lucha). col. Tratado de Especializacin Agrcola, nm. 5. Biuder, E., La gentica de las poblaciones, col. Qu s?, nm. 4. Halpern, B., La alergia , col. Qu s?, nm.?. Cphde, M. yGounelle, H., El hambre , col. Qu s?, nm. 14. Monchau.Beauclsant, J., La salud en el mundo , col. <Qu s?, nm. 19. Porot, A. y M., Las toxicomanas , col. Qu s?, nm. 28. Javillier, M. y Lavollay, J., La qumica de los seres vivientes, col. Qu s?, nm. 29. Chauchard, P., La fatiga, col. Qu s?. nm. 39. Ceoceldi, F., La criminologia, col. Qu s?, nm. 49. Harant, H., Los epidemias, col. Qu s?., nm. Si. Lalanne, R., La alimentacin humana, col. Qu s?, nm. 64. Duval, C., Anlisis qumico cualitativo, col. Qu s?, nm. 80. Cares, J., La qumica del vino, col. Qu s?. nm. 85. Gondo:, A. y Bertrand, D., Los oligoelementos, col. <Qu s?, nm. 87. Moureau, F.. Alcaloides y plantas alcaloideas, col. Qu s?, (en prensa). Drot, M. y Goury. M., Las enfermedades de la nutricin, col. Qu s?. (en prensa. Perloff, Ii. 5., La calidad del medio ambiente urbano , col. Urbanismo (en prensa).

NOTA AL MARGEN

Si bien es cierto que este libro est un poco obsoleto, la informacin que nos puede suministrar es de mucha ayuda en el estudio de los problemas toxicolgicos. En estos momentos existen tcnicas y ensayos de laboratorio donde se han alcanzado lmites de deteccin nunca antes sospechados. Las determinaciones de metales por voltametra permiten en cuestin de pocos minutos detecciones del orden de partes por billn . Con la cromatografa de iones y la electroforesis capilar se pueden determinar concentraciones de compuestos orgnicos, cationes y aniones en muestras tan pequeas como una clula. Al lector interesado en profundizar ms sobre este tema, le recomendamos el libro del Dr. Jos G. Contreras Pocaterra, Combustin Celular donde el enfoque y visin lo hacen nico en el campo de la alimentacin y sus problemas asociados con esta. Jos G. Contreras Vargas.

Caracas, 06 de Enero del 2002

Toxicologa

Introdiccin

Introduccin

La nocin del veneno es muy antigua. Desde la ms remota Antigedad, el conocimiento de las propiedades txicas de algunas sustancias existentes en la naturaleza permita a los iniciados utilizarlas con objeto de perjudicar la salud de sus semejantes o de provocar su muerte en un plazo ms o menos breve; los tipos de envenenamientos estaban ya perfeccionados, como lo prueba la misma etimologa de la palabra txico; txico procede del griego , que significa flecha; literalmente, una sustancia txica es una sustancia destinada a envenenar las flechas. Por lo tanto, el procedimiento moderno de intoxicacin por va hipodrmica fue utilizado ya por los pueblos primitivos para asegurarse la muerte de sus enemigos. Ciertamente, la humanidad se ha preocupado siempre mucho por utilizar y perfeccionar los medios de matar. Por esta razn el empleo de venenos ha sido durante mucho tiempo patrimonio del crimen y del suicidio. La toxicologa era esencialmente, pues, una ciencia mdico-legal que permita aportar a la justicia la prueba del crimen por envenenamiento. Cierto que este cometido es ya muy importante, pero slo refleja uno de los aspectos de la actividad del toxiclogo. Algunos de los venenos llamados criminales pueden provocar, por hbito, la degeneracin fsica y moral del individuo. Tales son la morfina, la cocana y el hachs, entre otros estupefacientes. Es necesario el conocimiento de las toxicomanas si se quieren combatir con eficacia estos azotes sociales y si se pretende educar y curar a sus desdichadas vctimas. El cometido del toxiclogo en la Oficina Internacional de Estupefacientes ha permitido reglamentar la produccin y el consumo de estas drogas, a veces indispensables como calmantes del sufrimiento, pero siempre nefastas si su empleo es abusivo. El veneno ingerido a pequeas dosis repetidas puede igualmente alterar las funciones del organismo cuando, en el transcurso de manipulaciones industriales, algunos obreros son vctimas de sus efectos nocivos. Esta es la base de la toxicologa industrial, complemento indispensable de esta nueva rama de la medicina la medicina del trabajo, cuyo afortunado desarrollo permite proteger la salud de los obreros. La intervencin tcnica del toxiclogo es preciosa en este campo, tanto si se trata de resolver problemas de deteccin de txicos en la atmsfera de un taller como si se trata de dictar medidas profilcticas.

Toxicologa

Introdiccin

Por paradjico que parezca asociar los trminos alimentacin y toxicologa, debemos convencernos de que el conocimiento de los venenos es necesario en higiene alimentaria, ya sea a causa del desarrollo de los productos de sustitucin, el estudio de cuyo valor alimenticio exige el complemento constante de un ensayo de toxicidad o, ms bien, de no toxicidad, o bien a causa de la reprobable tendencia que se tiene actualmente a adicionar productos antispticos considerados como inofensivos a los alimentos destinados a ser conservados. Es lamentable que se busque sustituir la tcnica de conservacin tan perfecta de F. Appert por un mtodo que es nocivo y denota desidia. No hay cuestiones de higiene general que no interesen al toxiclogo, ya se trate de tomar las medidas necesarias para combatir la contaminacin del aire de las ciudades causada por los gases nocivos o los humos industriales, o bien de la prctica de las operaciones de desinfeccin o de desratizacin. Finalmente, en este orden de ideas, la fitotoxicologa es la rama ms joven de la toxicologa; su desarrollo, de fecha reciente, es de una utilidad indiscutible. Gracias a un conocimiento profundo de los venenos, es posible apoyarse en su accin, bienhechora en este caso, para asegurar la destruccin de los parsitos de los vegetales y aumentar as dc forma importante el rendimiento de las cosechas. He aqu un resultado del que no podemos dejar de apreciar ahora las provechosas consecuencias. Pero, al lado de estas cuestiones de un inters prctico evidente, quedan otras en las que la aportacin del toxiclogo es igualmente notable y que fueron puestas en evidencia de forma magistral por Claude Bernard. En su leccin inaugural en el Collge de France, en 1836, Claude Bernard resaltaba el provecho que puede sacarse de las sustancias txicas mediante su empleo juicioso y prudente: Los agentes txicos declaraba pueden ser considerados como instrumentos fisiolgicos ms delicados que los medios mecnicos, y destinados a un minucioso examen de las propiedades anatmicas del organismo viviente: son verdaderos reactivos de la vida. Conocemos la magnfica obra de Claude Bernard, que pudo resolver numerosos problemas de fisiologa al sacar las conclusiones adecuadas de experimentos realizados con el curare, la estricnina, la nicotina o el ter. Y desde entonces, muchos fisilogos han seguido el ejemplo del maestro. Continuando sus investigaciones sobre los efectos de las sustancias medicamentosas y txicas, Claude Bernard demostr que, entre los venenos y los medicamentos, la diferencia solo resida, en definitiva, en una cuestin de dosis. A la accin beneficiosa de una sustancia que permite prever su empleo curativo frente a determinados trastornos orgnicos, sucede, por administracin de una cantidad algo ms elevada, una

Toxicologa

Introdiccin

accin nociva puesta en evidencia por accidentes ms o menos graves y a veces mortales. Es decir, todo terapeuta, todo farmaclogo, debe emprender, con el estudio de un medicamento, un examen toxicolgico profundo para establecer la toxicidad del producto, su modo de localizacin o su ritmo de eliminacin, datos que es indispensable precisar con exactitud si se quiere fijar su posologa o su mecanismo de accin en el organismo. Estos son los objetivos esenciales de la toxicologa moderna, objetivos que se desarrollarn en esta obra para resaltar la importancia de su evolucin en las ms variadas ramas de la actividad humana. Por la extensin de su campo de accin, la toxicologa ha llegado a ser no slo una ciencia social de indudable utilidad, sino que sus relaciones con la fisiologa y la farmacologa hacen de ella una ciencia biolgica que aporta su preciosa contribucin al estudio de los fenmenos de la vida. Para realizar tales objetivos, el toxiclogo experimental debe abordar la investigacin y la identificacin de los venenos orgnicos y minerales mediante tcnicas al abrigo de toda crtica, basadas en el conocimiento profundo tanto de la experimentacin fsica y fisiolgica como de la qumica. El toxiclogo ya no puede ser tan slo un hbil analista qumico, sino que debe ser, adems, un fsico y un bilogo, tal como se ver por las consideraciones que nos proponemos desarrollar. El problema toxicolgico puede resumirse con el enunciado del principio siguiente, que es evidente: es preciso conseguir aislar de las vsceras o de los lquidos del organismo la totalidad del txico que all se encuentra; pero este txico est en una dilucin de algunos miligramos para varios centenares de gramos de rgano. Conviene, pues, imponerse en las tcnicas con suficiente dominio como para realizar esta extraccin de la manera ms completa posible, evitando todas las causas de errores o de prdidas que pueden producirse en cada una de las numerosas manipulaciones que se suceden en el curso de la extraccin. De hecho, este problema es muy delicado; s bien es posible efectuar una separacin cuantitativa cuando se trata de diluciones menos nfimas o de medios menos complejos, no es en absoluto lo mismo cuando se trata de las condiciones verdaderamente toxicolgicas. Fenmenos de adsorcin, de volatilizacin, de arrastre, pueden ocasionar prdidas importantes. Impurezas de separacin muy difcil acompaan a los txicos en el transcurso de las purificaciones, y la valoracin por pesada en la microbalanza o por colorimetra comporta, por lo tanto, una causa de error considerable, en especial si se tiene en cuenta la pequea cantidad de txico que interviene. El problema, que es ya difcil cuando se trata de rganos de alguna importancia: hgado, cerebro, riones, etc., lo es mucho ms si no se vigilan con la mayor atencin las prdidas posibles, cuando se trata de un veneno contenido en una hipfisis, en un ganglio nervioso o en el lquido cefalorraquideo, extraccin que a veces es de gran inters. Esto indica que el toxiclogo debe verificar con el mayor cuidado, con toda minuciosidad, la tcnica que utilizar en sus investigaciones, preocupacin primordial

Toxicologa

Introdiccin

que, a decir verdad, ha sido la de los investigadores que han hecho progresar verdaderamente la ciencia toxicolgica. Cuando ya se ha extrado el veneno en cl mayor estado de pureza posible debe ser caracterizado con seguridad y, aqu tambin, las dificultades son numerosas. En los tratados de toxicologa es frecuente encontrar la descripcin de experiencias de control o de reacciones de identificacin, para las que la cantidad de sustancia txica en juego es del orden de varios centigramos. Y, sin embargo, es raro encontrar en los rganos cantidades tan importantes de venenos, susceptibles de ser identificadas por medio de reacciones tan poco sensibles. Las reacciones coloreadas, generalmente empricas, son, tal como se ha comprobado en muchos casos, insuficientes para identificar con seguridad algunos alcaloides, pues pueden ser interferidas por causas muy diversas. La conclusin del analista es mucho ms segura si ha podido determinar con precisin una constante fsica especfica, o si ha constatado con seguridad una propiedad biolgica absolutamente caracterstica del txico en cuestin. No por una reaccin qumica, sino por un cardiograma, es como se identificar el veneno de la digital extrado de un miocardio. Por otra parte, es por la determinacin de un espectro de absorcin en el ultravioleta o de un espectro de fluorescencia que se diferenciarn muchos alcaloides de las ptomanas, sustancias todava poco conocidas que se forman durante la putrefaccin. En efecto, algunos reactivos dan resultados anlogos con estas dos clases de sustancias, lo que impide una conclusin segura basada solamente en una reaccin qumica. El toxiclogo debe tambin abordar la caracterizacin de venenos orgnicos de naturaleza qumica an desconocida y cuya accin es nociva a concentraciones muy pequeas; este problema es de un inters constante en la actualidad, en especial en el estudio de las toxinas. En este caso, las reacciones biolgicas, e incluso bacteriolgicas, son las ms tiles, ya que las toxinas, salvo muy raras excepciones, no han podido ser aisladas puras hasta el momento; por ello slo pueden caracterizarse y definirse poniendo en evidencia una propiedad fisiolgica especfica. El envenenamiento por natillas y similares, que es un ejemplo tpico de intoxicacin alimentaria, prueba que en estos casos de excepcional gravedad, la solucin viene dada por las tcnicas bacteriolgicas y no por los reactivos qumicos. Los mtodos empleados por el toxiclogo deben adaptarse igualmente a la resolucin del problema de la toxicologa industrial, en la que la sagacidad del experimentador ser duramente puesta a prueba, ya que a menudo se trata de la deteccin y valoracin de productos nocivos gaseosos o voltiles, cuya eliminacin, en general, es bastante rpida. Las tcnicas de anlisis de gases se han perfeccionado considerablemente; en la actualidad, incluso a las grandes diluciones propias de las intoxicaciones profesionales, es posible obtener respuestas satisfactorias en la mayora de los casos.

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Pero, cuando el anlisis no resuelve el problema, convendr orientar las investigaciones hacia la deteccin de los productos de transformacin de los txicos en el organismo. En este caso, gracias al anlisis de sangre o de orina, ser posible aportar un elemento til al descubrimiento de enfermedades profesionales. Adems, incluso cuando despus de haber desarrollado su efecto txico, los venenos gaseosos desaparecen sin dejar trazas identificables, el toxiclogo no debe estar desarmado; deber orientarse hacia los productos de modificacin de los elementos de la sangre bajo la influencia de estos venenos. En el bencenismo, por ejemplo, las modificaciones de la frmula leucocitaria o de la coagulacin sangunea proporcionan un elemento til para el diagnstico de esta enfermedad profesional. Asimismo, la presencia de hemates con granulaciones basfilas constituye uno de los caracteres ms frecuentes del saturnismo, y esta investigacin no debe ser olvidada por el toxiclogo, ya que si bien no es tan especfica como el aislamiento del plomo de la sangre o de la orina, permite el descubrimiento rpido de esta intoxicacin y la determinacin inmediata de las medidas profilcticas a adoptar. Por lo expuesto hasta aqu vemos cules son los problemas que debe resolver el toxiclogo desde el punto de vista tcnico. Habida cuenta de que la ciencia de los venenos ha evolucionado en sus objetivos, que debe preverse cada vez con mayor frecuencia la intoxicacin en su forma lenta e insidiosa y que los productos nocivos han superado el nmero limitado de los txicos clsicos, es evidente que los mtodos de experimentacin en esta ciencia han evolucionado en funcin de los importantes progresos realizados desde principios de siglo en qumica, fsica y fisiologa. En el Capitulo II indicamos algunos de los resultados ya obtenidos y lo que queda por conseguir para que cl toxiclogo pueda asegurar, de la forma ms perfecta posible, su noble tarea encaminada a la proteccin de la salud de los hombres.

CAPITULO PRIMERO 1. Toxicologa y medicina legal El toxiclogo puede ser llamado a intervenir en un dictamen judicial en casos de envenenamientos criminales, suicidas o accidentales. Envenenamientos criminales. En la Antigedad, y sobre todo en la Edad Media, estuvo en boga, sin lugar a dudas, el envenenamiento criminal. Por ejemplo, esta fue en el siglo xvii la temible arma de los Borgia, o el medio usado a menudo por la marquesa de Brinvilliers; despus, en el siglo XIX, los casos Lafarge y Danval llenaron las crnicas de la poca, as como los casos Boccarm, Couty de La Pommeraie, o Gibbone. El relato de estos casos criminales se ha repetido muchas veces; slo creo interesante aqu resaltar las enseanzas tiles de cada uno de ellos. El caso Lafarge fue el origen de los trabajos sobre el arsnico normal en los tejidos. No afirm Raspail que se comprometa a encontrar arsnico por todas partes, incluso en el silln del presidente del Tribunal? Esta no era la opinin de Orilla, y de ello result una clebre polmica. Fueron necesarias muchas investigaciones realizadas desde entonces por investigadores tales como A. Gautier y G.. Bertrand para probar la gran difusin de este veneno en la naturaleza y su presencia normal en el cuerpo humano, lo que, en consecuencia, hizo ms prudentes las conclusiones de muchos expertos. A propsito de la investigacin de la nicotina en las vsceras, durante el caso Boccarm, el gran toxiclogo belga Stas indic, en 1836, la tcnica de extraccin de venenos alcaloideos, que es todava el fundamento de las que se emplean en la actualidad. Los mtodos fisiolgicos fueron introducidos en toxicologa durante el caso Couty de La Pommeraie, en 1863. Como quiera que las reacciones qumicas de la digitalina eran de una sensibilidad y de una especificidad insuficientes, Tardieu y Roussin propusieron el ensayo fisiolgico del veneno extrado de las vsceras. La adopcin de una tcnica semejante tuvo lugar con dificultades y con violentas discusiones, pero la autoridad de Claude Bernard hizo admitir lo bien fundado de este modo operatorio. Desde entonces el veneno de la digital se detect por la tcnica fisiolgica que ha llegado a ser clsica. Slo en el curso de los debates del caso Becker, en Lieja, hace algunos aos, se formul una nueva crtica sobre la especificidad de esta reaccin. En efecto, como sea que se ha demostrado que desde el punto de vista qumico existe un gran parentesco entre la digitalina y el colesterol o las hormonas sexuales, constituyentes normales del organismo, los abogados de la defensa objetaron que durante la putrefaccin de los cadveres podran formarse, a partir del colesterol o de estas hormonas,

Aspectos de la toxicologa moderna productos que tuvieran una cierta actividad digitlica. No obstante, el valor de esta argumentacin no fue demostrado. Vemos, a este propsito, cmo el toxiclogo debe seguir el progreso cientfico para poder responder a todas las objeciones. Del caso Gibbone, en 1872, hay que retener un consejo de prudencia para todos los toxiclogos; debido a la formacin de unos alcaloides durante la putrefaccin de los cadveres, las ptomanas, la investigacin de los venenos alcaloideos por reacciones qumicas puede ser causa de error. En efecto, ambas clases de venenos orgnicos a veces dan respuestas anlogas con algunos de los reactivos empleados. Los trabajos de Selmi y de Armand Gautier gozan de autoridad al respecto; conviene confirmar las reacciones observadas con los residuos alcaloideos procedentes de la extraccin dc las vsceras con ensayos fsicos o biolgicos, para evitar toda conclusin susceptible de tener consecuencias judiciales graves. A estos casos criminales debemos lo esencial de la tcnica empleada actualmente para las investigaciones toxicolgicas y podemos suponer que los envenenadores criminales se encuentran inermes ante la perfeccin de los mtodos de investigacin. En efecto as es, y en la actualidad el nmero de crmenes por envenenamientos es muy limitado en los pases civilizados. Si consultamos las estadsticas sobre envenenamientos criminales perpetrados desde hace un siglo, constatamos que se han empleado los txicos ms diversos y que algunos siempre estn en boga pese a su relativa facilidad de deteccin; son los venenos que los criminales pueden procurarse con bastante facilidad, tales como el arsnico o la estricnina; el fsforo, durante mucho tiempo fue de los ms empleados, pero, desde que el fsforo blanco de las cerillas se ha reemplazado por los derivados fosforados no nocivos, la trgica popularidad de la sopa de cerillas ha desaparecido. En realidad, estas son armas de envenenadores ignorantes, pero no debe descartarse la posibilidad de intoxicaciones criminales premeditadas cientficamente. Precisamente, hace pocos aos se atribuy la muerte de un mdico californiano al radio introducido en la caja del reloj de la vctima, cuya accin nociva se desarroll de manera insidiosa durante mucho tiempo. Estamos, pues, muy lejos del Aqua Toifana y del empirismo de los envenenamientos del Renacimiento. Cualquier hiptesis es posible cuando nos encontramos ante un crimen que se presume pueda ser por envenenamiento, y el toxiclogo debe estar prevenido sobre tales posibilidades de delito relacionadas con el progreso cientfico. Envenenamientos suicidas. Es evidente que los suicidios han sido siempre frecuentes y, desde hace un siglo, las estadsticas indican que el envenenamiento

Aspectos de la toxicologa moderna ocupa un lugar cada vez mayor respecto a otras formas de suicidio; en los distintos pases representa alrededor del 20 al 25 %. En 1836 los suicidios por envenenamiento en Francia no alcanzaban los 250 al ao; en la actualidad, la cifra es ms de 10 veces mayor. Entre estas vctimas hay menos hombres que mujeres, pero si bien el nmero de suicidios masculinos no sobrepasa el tercio del total registrado, las cifras publicadas en 1926 indican que el 32 % de los casos de tentativa de suicidio en los hombres tiene un desenlace fatal, mientras que slo el 20 % de las mujeres llegan al mismo resultado. Los medios para desembarazarse del lastre de la vida son muy diversos. Estadstica general de las suicidios (departamento del Sena, 1927-51)
Ao 1927 1937 1947 1951 Total 1625 2533 5473 3297 Hombres 1069 1461 663 5559 Mujeres 559 5072 840 5738 Asfixia 170 397 983 5174 Veneno 69 442 556 692

Esta eleccin parece determinada por la imitacin, la moda y en especial, por la facilidad de procurarse rpidamente tal o cual veneno, ya que los desesperados no prevn los espantosos dolores que siguen a la absorcin de leja de sosa, de fenol o de sublimado corrosivo. La quinina, que se vende en Grecia en las tiendas de tabacos, es el agente frecuente de suicidios en ese pas. No obstante, las estadsticas publicadas en algunos pases destacan la importancia del nmero de suicidios debidos al xido de carbono y a los barbitricos. He aqu, por ejemplo, una estadstica de los suicidios en Alemania, de 1918 a 1936, publicada por II. Siebert: Nmero de casos xido de carbono. Gas del alumbrado Hipnticos Fenoles Txicos minerales
(mercurio, arsnico, etc.)

Porcentaje 41,3 40,8 5,10 3,70 3,70 2,25 1,55 0,90

1196 1180 147 108 107 65 45 26

Alcaloides cidos y bases cido oxlico Medicamentos orgnicos

Aspectos de la toxicologa moderna Segn una estadstica britnica se observan las cifras de la pg. 23 (xido de carbono no mencionado). De las cifras publicadas en otros pases (Hungra, Japn, Italia, Yugoslavia), se deducen conclusiones idnticas. Estadstica de suicidios en 1956 Estadstica para 100.000 personas Dinamarca 24,1 Austria 23,4 Suiza 21,8 Japn 20,5 Suecia 18,6 Alemania Federal 18,2 Finlandia Francia Gran Bretaa Estados Unidos Italia Irlanda 17,4 15,3 10,8 10,1 6,4 2,3

Si bien es difcil impedir la posibilidad de empleo del gas del alumbrado o de la estufa de carbn, los servicios sanitarios pueden y deben actuar para prohibir la venta demasiado fcil de barbitricos en todos los pases. En muchas naciones se regula esta venta por los farmacuticos; pero, rpidamente, los candidatos al suicidio sin dolor han pensado en los hipnticos que no pertenecen al grupo de los derivados del veronal, en especial en la doralosa, y desde hace algunos aos se observan con frecuencia los suicidios por dicha sustancia. Mientras los toxiclogos no supieron discriminar fcilmente estas dos clases de hipnticos, el tratamiento de los intoxicados por barbitricos y por la doralosa era idntico, lo que a menudo iba contra lo que se pretenda. En efecto, la teraputica con estricnina da generalmente buenos resultados en el tratamiento de los envenenamientos por barbitricos, pero aumenta an ms la excitacin medular, que es una de las caractersticas de la accin de la cloralosa. Actualmente, el tratamiento de estas dos clases de suicidios est bien establecido y se aplica desde el momento en que el mdico tiene la respuesta del laboratorio. Los poderes pblicos conocen el abuso peligroso de estos hipnticos, y es de desear que se apliquen las mismas normas a la cloralosa y a los barbitricos, ya que tolerar la fcil dispensacin de estos txicos, considerndolos como sucedneos de la cuerda o del revlver, es hacerse responsable de la prdida de muchas vidas humanas. Envenenamientos accidentales. Las causas de los envenenamientos accidentales son realmente imprevisibles, y nunca se repetirn suficientemente los consejos de prudencia para llamar la atencin de los no informados sobre los

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Aspectos de la toxicologa moderna peligros del uso de las sustancias ms comunes que estn a su alcance. Estos envenenamientos ocurren todos los das. Las tabletas de alcohol slido, o meta, son ingeridas por los nios, que las confunden con azcar o bombones. Una planta venenosa se confunde con una comestible: es el caso de la cicuta, confundida con el perejil o el perifollo; es tambin el de las bayas de belladona, comidas a menudo imprudentemente por ignorantes. Un liquido txico es ingerido en vez de una bebida habitual: es el caso de la leja de sosa, cuya consistencia siruposa es frecuentemente engaosa. Si, pese a su consistencia siruposa y su sabor terriblemente corrosivo, tal confusin puede ser fatal, es porque en el momento en que se reconoce el error el veneno ha llegado ya a la laringe y la deglucin tiene lugar automticamente. En general, las estadsticas que dan cuenta de los envenenamientos agudos no permiten en general hacer la discriminacin entre los envenenamientos suicidas y los accidentales. No obstante, es posible sacar algunas enseanzas de la comparacin de las listas de venenos empleados en las diferentes pocas y en los distintos pases. Un cuadro debido a G. Benoit muestra el lugar importante del arsnico, fsforo, cantridas y sales de cobre. Naturaleza de los venenos empleados
----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------1835 1840 1845 1850 1855 1860 1865 1870 1875 1880 a a a a a a a a a a Total 1840 1845 1850 1855 1860 1865 1870 1875 1880 1885 -----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Arsnico 110 168 179 169 92 37 36 13 19 13 836 Sales de cobre 22 31 124 50 44 32 27 24 14 1 369 Fsforo 0 1 4 34 94 74 60 41 26 4 340 cidos sulfrico ntrico, clorhdrico 5 15 12 11 19 10 11 4 3 2 92 Cantridas 7 7 10 13 11 4 4 2 1 0 59 Nuez vmica y estricnina 0 3 7 4 2 4 5 1 1 5 32 Opio, ludano, adormidera y morfina 1 1 2 1 3 5 1 3 4 1 22 cido cianhdrico. cianuro potsico 0 0 2 0 0 1 3 1 1 1 9 ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------145 226 340 282 265 167 147 91 69 27 1769

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Aspectos de la toxicologa moderna Cabe pensar que cierto nmero de envenenamientos atribuidos al cobre sean en realidad casos de salmonelosis o de botulismo, afecciones microbianas bien estudiadas de las que se conoce la frecuencia y la gravedad; en la actualidad conocemos, adems, gracias a los trabajos de Galippe y de Effront, la dbil toxicidad del cobre absorbido con los alimentos. Citemos tambin las estadsticas alemanas, que muestran igualmente la gran diversidad de los txicos empleados por descuido o con fines suicidas. Estos cuadros, aunque relativamente antiguos, conservan, no obstante, un valor informativo y comparativo innegable. Naturaleza de los envenenamientos agudos en Alemania en 1925-27. 1925
clorhdrico cidos { actico sulfrico Barbitricos Opio, morfina Carne Intoxicaciones { Pescado queso CNH Lisol Arsnico Mercurio Estricnina sosa Bases { potasa Cocana Polvo soporfero Sal de acederas Fenol Codena Fsforo 0 1 0 1 0 0 0 2 2 1 2 0 0 0 2 1 2 0 1 1 1 4 4 3 3 1 1 1 1,6 1,7 1,3 1,3 0,4 0,4 0,4 2 2 0 4 1 0 2 0 7 16 6 1 1 0

1925
14 5 3 14 11 0 11 1 13 6 7 10 7 1

1927
10 2 0 15 10 1 12 1 9 5 9 7 1 1

Total
26 9 3 33 30 1 25 2 29 27 22 18 9 2

Porcentaje
10,4 3,6 1,2 34,6 12,0 0,4 10,6 0,8 11,6 10,8 8,1 7,2 4,0 0,8 } 2,4 }15,2

} 11,8

Nota -. Faltan los envenenomientos por CO y gas de alumbrado.

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Aspectos de la toxicologa moderna Envenenamientos en Gran Bretaa en 1957 ---------------------------------------------------------------------------------------------------------Suicidios Accidentes Aspirina 116 44 Barbitricos 522 208 Morfina y derivados 17 Salicilato 9 Estupefacientes y analgsicos 11 26 Cianuros 33 13 Amoniaco 11 cido clorhdrico y otros 15 6 Alcohol 20 Disolventes industriales 4 Diversos 82 32 ---------------------------------------------------------------------------------------------------------Pero en estos cuadros faltan los envenenamientos por el xido de carbono. En todos los pases estos son muy numerosos, tanto ms cuanto mayor sea el contenido en el gas de alumbrado de este gas nocivo, incoloro, inodoro y mortal a diluciones medias de 1 a 2 litros por m3. Conviene no olvidar que, si bien el gas producido por la pirogenacin de la hulla contiene alrededor del 5 % de xido de carbono, se le adiciona gas de agua, con lo que esta proporcin se eleva del 15 al 20 %; el escape prolongado de este gas insidioso con frecuencia tiene consecuencias fatales. Adems, un accidente de este tipo se produce por muchos motivos: mala calidad de un tubo de caucho, apagado por descenso de presin o por ebullicin tumultuosa, llave que ha permanecido imprudentemente abierta, tubo de salida defectuoso. De una estufa de combustin lenta sin aireacin suficiente, de una chimenea fisurada, de un horno de carbn de madera, se desprenden igualmente cantidades de este gas txico suficientes para provocar accidentes mortales. Deber llevarse a cabo, con insistencia, la educacin de los usuarios, pues nunca se insistir demasiado en los peligros del xido de carbono que ha causado, en la regin de Pars y en el transcurso de los ltimos aos, por lo menos 5 intoxicaciones cada 2 das, 3 de las cuales han sido mortales. Adems, los procedimientos de salvamento de los asfixiados prctica de la respiracin artificial, oxigenoterapia, etc. deberan ensearse de una manera prctica en todas las escuelas. Los cursos de socorrismo sobre estos temas deberan ser seguidos por cualquier persona que pueda intervenir en una intoxicacin por xido de carbono.

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Aspectos de la toxicologa moderna Hay un tipo de envenenamiento accidental que debe tambin retener nuestra atencin: las intoxicaciones alimentarias. Algunas de las estadsticas precedentes destacan su frecuencia; pueden tener causas diversas. Algunos de estos envenenamientos son producidos por el mismo alimento, como los envenenamientos por hongos venenosos, que cada ao causan vctimas. Cuntos ignorantes se vanaglorian de distinguir perfectamente un champin cultivado o una seta de campo de las amanitas, cuya toxina, la falina, raras veces perdona a los degustadores imprudentes! Es preciso, tambin aqu, educar al pblico desde la infancia, y en la escuela primaria, en las clases de lecciones de cosas, es donde conviene llamar la atencin de los nios y hacerles diferenciar las raras especies verdaderamente mortales de las especies slo ligeramente peligrosas o indigestas. Es esta una labor til a la que se han dedicado con provecho muchos maestros. Entre los vegetales falsamente reputados como comestibles, citaremos las hojas de ruibarbo. Mientras que el pecolo de esta planta es muy apreciado por los gastrnomos en forma de compota o de confitura, la parte verde de la hoja consumida en vez de espinacas, acederas o ensalada cocida, provoca accidentes muy graves debidos al cido oxlico y otros principios txicos, an mal conocidos, que contiene en cantidad importante, contrariamente al pecolo. Por ello, algunas Academias de Medicina han recomendado no consumir las hojas de ruibarbo. Se conocen casos mortales de envenenamientos de los que son responsables algunos mejillones; muchos recuerdan las intoxicaciones de Wilhelmshaven o de California. Gracias a largas y minuciosas investigaciones ha sido posible, hace algunos aos, aislar de los mejillones de California una sustancia tan peligrosa, que ocasiona accidentes mortales en ratones a la dosis de 0,00000003 g por gramo de peso. Esto significa que una cantidad inferior a 2 mg puede matar a un hombre de 60 kg; esta mitilotoxina es uno de los venenos ms txicos conocidos en la actualidad. De todas formas, debemos tranquilizar a los consumidores, ya que los viveros de mejillones estn perfectamente controlados y no poseen especies toxicas. Otros casos de intoxicaciones alimentarias son debidos a la ingestin de alimentos que se han transformado en txicos a consecuencia de una proliferacin microbiana y difusin de toxinas en carnes mal conservadas o en pasteles de nata, que constituyen unos excelentes medios de cultivo para bacterias muy patgenas. Nunca se prevendr lo suficiente la imprudencia de los portadores de grmenes que manipulan alimentos, de los comerciantes que extienden inconscientemente sus productos alimenticios en contacto con los peores contaminantes, o de las cocineras que por ignorancia o por economa esterilizan de forma imperfecta conservas de carnes. De esta forma, todos los aos las salmonelosis y el botulismo provocan numerosos envenenamientos mortales.

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Aspectos de la toxicologa moderna Finalmente, se producen accidentes por alimentos en los que se encuentra mezclada, por falta de atencin o por negligencia, una sustancia txica tal como arsnico o plomo. Un solo error de este tipo puede causar gran nmero de vctimas. Un caso tpico de intoxicacin arsenical de esta clase es el siguiente: En diciembre de 1931, cuatro marinos son hospitalizados en El Havre por erupcin cutnea. Se piensa en una intoxicacin de origen alimentario o por un metal pesado en contacto con la piel. Muy pronto la epidemia se extiende a las tripulaciones de dos grandes compaas de navegacin. Ahora bien, es de notar que estas compaas tienen distintos proveedores para todas las mercancas, salvo para el vino. Se orientan tanto ms de este lado las investigaciones al observarse que los oficiales, que beben un vino diferente, no presentan ningn caso de intoxicacin, a excepcin de dos, que confesaron haber bebido vino de la tripulacin, y que los marineros que no beben vino en especial los rabes no estn afectados. El anlisis mostr la presencia de arsnico en una proporcin de 3 a 19 mg por litro de vino. Una vez hecho el diagnstico, se enviaron mensajes por radio, lo que no impidi que la epidemia tomara gran difusin al haber hecho ya el vino falsificado su efecto. Verosmilmente, el arsnico provena de la pulverizacin de las vias por medio de caldos cpricos que contenan arsenicales solubles, los cuales pasaban al vino durante la fermentacin. Incluso el agua puede provocar intoxicaciones de saturnismo por el plomo que puede contener en ciertas condiciones. En efecto, las aguas de origen grantico se llaman agresivas; por su escasa mineralizacin y su dbil acidez, agravada por un notable contenido de oxgeno disuelto, estas aguas atacan las tuberas de plomo, tanto si permanecen en ellas como si discurren por las mismas. La cantidad de plomo que se disuelve puede ser de uno o varios miligramos. Adems, el saturnismo se provoca rpidamente con la absorcin diaria de un miligramo de plomo durante algunas semanas. Son numerosas las conducciones de agua llamadas potables que han causado esta afeccin en forma de verdadera epidemia. Se impone, pues, la recalcificacin del agua para corregir su agresividad. Los envenenamientos accidentales de origen medicamentoso pueden tener por causa un error cometido por el mismo enfermo, por los que lo rodean, por el mdico o por el farmacutico. El enfermo puede envenenarse de manera involuntaria tomando un frasco por otro; tales confusiones son frecuentes, y nunca se recomendar con suficiente insistencia a los farmacuticos que velen por un etiquetado legible de los

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Aspectos de la toxicologa moderna medicamentos, indicando el modo de empleo y siguiendo las prescripciones reglamentarias para el color y la forma de las etiquetas. Pero, a menudo, la intoxicacin es menos involuntaria si el enfermo quiere asegurar personalmente la terapia de su afeccin. Este es el caso de un industrial de Pittsburg que, por atribuir a una agua artificial que contena radio, en boga en Estados Unidos, propiedades revigorizantes excepcionales, la ingiri cotidianamente en dosis elevadas durante varios meses; muri de los accidentes clsicos de intoxicacin por el radio: necrosis sea, afeccin medular y sangunea, etc. Desde hace algunos aos la quimioterapia ha hecho grandes progresos y muchas afecciones microbianas son yuguladas por la administracin, segn una posologa bien establecida, de sulfamidas, productos sintticos existentes en el comercio bajo denominaciones muy diversas. A dosis demasiado elevadas, estos medicamentos provocan diversos accidentes sanguneos ms o menos graves. Por otra parte, el peligro de una medicacin sulfamdica no controlada consiste en el desarrollo de la sulfamido-resistencia, caracterizada por el hecho de que los microorganismos se habitan al medicamento y se vuelven insensibles a su accin. El gonococo entra en este caso, y numerosos enfermos que sufren una gonorrea se establecen una teraputica personal; naturalmente, sufren intoxicaciones, generalmente pasajeras por fortuna, que cesan con la supresin del medicamento. Se observan fenmenos idnticos por el empleo abusivo de antibiticos. Ocurre lo mismo con ciertos derivados nitrados aromticos que poseen la propiedad de activar la combustin y provocar la desaparicin de capas grasas poco estticas. Por ello, muchas elegantes que sufren lipofobia los han usado inmoderadamente y han sufrido las consecuencias. Como envenenamientos accidentales imputables a los que cuidan enfermos, podemos citar la confusin de una enfermera que administr enemas de solucin concentrada de cloruro de cinc en lugar de glicerina, debindose su negligencia a la parecida viscosidad de ambos medicamentos. A menudo el error imputable al mdico es debido a un lapsus calami o a una imprudencia en la prescripcin. La posologa de los medicamentos se basa, en general, en una experimentacin suficiente, pero, a veces, pueden tener lugar accidentes por intoxicaciones debidas a la administracin de dosis demasiado elevadas o a una especial sensibilidad del enfermo, lo que es frecuente en la antipirina o los salicilatos. Finalmente, la intoxicacin puede ser debida al farmacutico: este se equivoca raramente en la cantidad dcl medicamento, pues en sus estudios ha aprendido con precisin las dosis teraputicas y txicas de los productos medicamentosos. El error resulta ms a menudo de una confusin entre dos medicamentos de aspecto parecido, uno de los cuales es inofensivo y se administra a dosis relativamente elevadas, mientras que el otro es muy txico. Es el caso del sulfato

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Aspectos de la toxicologa moderna magnsico, sal purgante de uso corriente, y del sulfato de cinc, antisptico y astringente de uso externo. Como sustitucin fatal de la que era responsable el farmacutico, citemos el envenenamiento mortal que tuvo lugar en la regin del oeste francs por administracin dc estricnina, alcaloide muy txico, en vez de santonina, vermfugo empleado frecuentemente en teraputica infantil. Esta confusin proceda de la analoga de nombres de dos productos que se colocan cerca en el armario de txicos. Para evitar la renovacin de tal posibilidad de error, actualmente estos dos productos en Francia se incluyen en categoras distintas y deben colocarse en armarios diferentes, distinguindose por unas etiquetas de color rojo, anaranjado y verde, respectivamente. En verdad, estos accidentes son muy raros, y los enfermos pueden estar tranquilos; los mdicos y los farmacuticos, adems, son perfectamente conscientes de su responsabilidad y saben la posologa de los medicamentos; la proteccin de la salud pblica est asegurada por especialistas cuyas ciencia y conciencia constituyen las mejores garantas. Conviene destacar que entre las vctimas de los envenenamientos accidentales se encuentran, sobre todo, nios. Hace ya aos, tanto en Francia como en otros pases, me esfuerzo en llamar la atencin de los usuarios sobre el peligro que presentan muchos productos medicamentosos, higinicos o de uso domstico, dejados sin precaucin al alcance de los nios. Esta campaa ha dado finalmente sus frutos, pero no se debe desaprovechar ninguna ocasin de advertir a las madres sobre la frecuencia de los accidentes observados en los nios a consecuencia de la negligencia o de la ignorancia de los padres. Los consejos que di en una conferencia para posgraduados en la Facultad de Medicina de Pars, hace ya algunos aos, prueban la importancia, hoy ya reconocida, de estos peligros. II. Toxicologa y toxicomana Desde la Antigedad, para paliar sus sufrimientos fsicos y morales, el hombre ha sentido la necesidad de recurrir a productos que, introducidos en el organismo, pueden atenuar el dolor y, adems, procurarle un bienestar pasajero. El hombre ha encontrado siempre en la naturaleza sustancias que ha utilizado para lograr un estado temporal de alegra y euforia. Al lado del alcohol, de bblica memoria, conoci el ltex llamado opio que fluye del fruto de la adormidera, al que se practica una incisin antes de su madurez. El de Homero, bebida que provocaba el olvido, era probablemente una preparacin opicea.

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Aspectos de la toxicologa moderna La adormidera se extendi de Asia Menor a Persia, la India y despus China, donde su uso habitual tom considerables proporciones. Por su parte, los habitantes de Amrica del Sur conocen desde hace mucho tiempo los efectos producidos por las hojas de coca, empleadas con el fin de producir una excitacin pasajera y una euforia agradable. La coca relaja y hace desaparecer el hambre y la fatiga, pero dosis elevadas provocan bienestar y la necesidad de inactividad. La qumica ha demostrado que el laboratorio, por sntesis, puede procurar al hombre sustancias capaces de aliviar el dolor, como las que la naturaleza pone a su disposicin. Desgraciadamente, toda medalla tiene su reverso; estas sustancias euforizantes se consumen en exceso y, a causa del hbito, su empleo abusivo provoca en el organismo trastornos muy graves. Se les llama estupefacientes y pueden definirse como productos txicos susceptibles de originar un hbito, una necesidad imperiosa (toxicomana) en las personas que los usen por cualquier motivo, exponindolas a una especie de inhibicin de los centros nerviosos, de la que resulta un estado progresivo de inercia fsica o moral. Todos estos venenos, naturales o sintticos, producen los efectos caractersticos siguientes: 1.0 2.0 3.0 4.0 La euforia, estado fsico y moral buscado por el toxicmano. El hbito, que permite llegar a una dosis 300 veces mortal sin provocar accidentes. El estado de necesidad, es decir, el deseo imperioso del veneno. El estado de inanicin, estado patolgico que puede tener consecuencias muy graves si se priva al enfermo de su veneno cotidiano.

Pese a que las consecuencias del desarrollo de las toxicomanas son, como vemos, muy graves, la euforia del principio es tan buscada, que esta lacra social se ha difundido considerablemente. El morfinmano buscar con preferencia el estado de placer inerte y contemplativo del nirvana, mientras que el cocainmano busca, ante todo, la voluptuosidad y la realizacin del ideal de Nietzsche: voluntad de poder y excitacin psquica y muscular. El cannabismo tiene tambin numerosos adeptos en el Prximo Oriente y en Africa mediterrnea; se utilizan las sumidades secas, floridas o fructificadas, de los pies femeninos de Cannabis sativa L., cuya resma no ha sido extrada, en forma de preparaciones para fumar y, ms raramente, dc bebidas llamadas bangh, gunjah, charas, kif. Pero el hachs se fuma cada vez ms en Amrica del Norte bajo el nombre de marihuana. Junto con estas drogas consideradas oficialmente como estupefacientes, deben citarse algunos productos capaces de provocar la euforia y el hbito:

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Aspectos de la toxicologa moderna el ter, aunque la eteromana es ms bien una manifestacin de desequilibrio psquico y no provoca hbito; el alcohol, con todas las formas degradantes del alcoholismo; el peyote, nombre indgena del Echinocactus Williamsji Lem., cactcea no espinosa localizada en una regin montaosa dc Mxico. El peyote es una planta sagrada cuya recoleccin requiere una larga peregrinacin y se acompaa de grandes fiestas. Se emplea en forma de rodajas secadas al sol (mescal buttons), cuya ingestin provoca la embriaguez acompaada de alucinaciones coloreadas, por lo que se llama al peyote la planta que torna los ojos maravillados. Todas estas toxicomanas desembocan en un mismo resultado: la degeneracin fsica y mental del individuo. Es preciso enfrentarse a su expansin, que alcanza cada vez ms a los neurticos, vctimas de la intensa vida moderna, y esforzarse en reprimir esta lacra social. Esta es la tarea de las comisiones internacionales de control de la fabricacin y comercio de estupefacientes. En 1909 se reuna por primera vez, en Shanghai, una conferencia internacional con el fin de reprimir el trfico inmoderado del opio en Extremo Oriente, y en 1912 se firmaba en La Haya una convencin internacional que serva de base para la reglamentacin de la lucha interior en los diversos pases. Ms tarde, la lucha internacional contra la toxicomana se centraliz en Ginebra, gracias a una conferencia internacional que desarroll sus sesiones del 3 de noviembre de 1924 al 19 de febrero de 1925. Se estableci el control interior de los estupefacientes en condiciones tales que permitieron, a partir de entonces, seguir las variaciones de produccin y de consumo en cada pas, es decir, reprimir los abusos. En esta materia, los higienistas y los toxiclogos del mundo entero deben desarrollar una gran labor, pues debido a que hay en juego poderosos intereses, los esfuerzos de represin a veces son intiles. Sin embargo, no debe cesarse en la insistencia, ya que se han alcanzado resultados notables. Cierto que, como mximo, slo 1/20 del opio producido en Asia se consagra a los usos teraputicos, pero se ha frenado sustancialmente la superproduccin de alcaloides estupefacientes, que era del 80 % de la produccin mundial hace unos 20 aos. Son interesantes algunas cifras para fijar ideas. En 1932 se estableci que la cantidad de morfina necesaria por habitante y ao era del orden de 0,020 gr., salvo en Dinamarca (0,024), en Islandia (0,027) y en Kuangtung (0,045; en 1931, 0,070). Para la cocana, la cantidad es de 0,007 gr. salvo en Islandia (0,009), en Francia (0,008) y en Japn (0,015). En 1939, las necesidades en estupefacientes se evaluaban en 42354.942 kg de morfina, 739,583 kg de herona, 4009,201 kg de cocana, 660,3 kg de tebana, 25.864,21 kg de codena, 2.375,091 kg de dionina y 604 kg de otras drogas.

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Aspectos de la toxicologa moderna

Productos utilizados como estupefacientes en Francia Herona Morfina Dihidrohidroxicodeinona Opio fumado Clorhidrato de petidina Ludano Cocana Camo indiano fumado 35 28,2 1,5 9 7,5 4,4 3 1,2

El cuadro que sigue da el detalle para los diversos pases en el ao 1954. No todos los pases han colaborado en esta lucha ni en la verificacin de la produccin o del consumo de estupefacientes, pero las principales naciones productoras han saneado considerablemente el mercado. Consumo de los principales estupefacientes en 1954
Morfina Total Por milln de habitantes Kg Kg 159 67 126 64 70 94 1.175 78 162 156 64 7 69 743 45 22 972 49 3,05 3,57 14,02 7,26 4,61 21,06 715 1,44 3,4 l,77 18,87 3.34 6,S 14,31 6,24 4.45 4.53 2,83 1954 Cocana Total Por milln de habitantes Kg Kg 20 36 50 41 33 14 539 99 22 170 5 8 16 141 9 23 299 31 0,39 1,92 5,56 4,65 2,17 3,14 3,28 1,83 0,46 1,93 1,47 3,82 1,51 2,75 1,25 4,66 3,39 1,21 Petidina Total Por milln de habitantes Kg Kg 535 287 40 331 106 7.258 296 375 4 41 89 51 1.200 5 39 22 10,35 31,94 4.34 2205 41,68 44,15 546 7,87 0,05 12,09 4252 4,81 23,43 1,11 7.9 1,27

Pases

Alemania Argentina Australia Blgica Canad Dinamarca Estados Unidos Francia Italia Japn Noruega Nueva Zelanda Pases Bajos Reino Unido Suecia Suiza Unin Sovitica Yugoslavia

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Aspectos de la toxicologa moderna Esperemos que este control se proseguir eficazmente, a fin de hacer desaparecer esta plaga mundial tan horrenda como es la toxicomana que, bajo las formas ms variadas, alcanza a la pobre humanidad, tan deseosa a veces de encontrar el olvido, pero vctima siempre de los estupefacientes. Paralelamente, no debe negligirse la lucha contra el alcoholismo, azote ms peligroso an para la sociedad debido a las taras hereditarias que engendra. La tarea es difcil, pero noble, para los higienistas de esta rama tan til de la toxicologa: la lucha contra las toxicomanas y la degeneracin del individuo. III. Toxicologa e higiene industrial Lo expuesto hasta aqu muestra la importancia dc la toxicologa en relacin con la medicina legal y las toxicomanas; la nocin de venenos industriales slo ha adquirido verdadera importancia a partir del gran desarrollo de la industria qumica. La atencin de los higienistas se dirigi hacia el estudio dc las medidas profilcticas susceptibles de impedir la alteracin de la salud de los trabajadores en algunas profesiones en las que se manipulan sustancias nocivas. Enfermedades profesionales en diferentes pases, en 1930
Francia
Plomo Cromo Manganeso Fsforo y POC1 3 Mercurio Slice Arsnico lcalis y custicos Vapores cidos Anilina y derivados Alquitranes, brea y petrleo xido de carbono Anhdrido carbnico cido sulfhdrico Anhdrido sulfuroso Sulfuro dc carbono Cloro. Oxicloruro de carbono Perxido dc nitrgeno Amonaco Benceno Gasolina de petrleo Tricloroetileno y disolventes cido cianhdrico Rayos X 1682

Gran Bretaa
265 95 3 1 24 194 (36) 94 (10) 2 (1) 3 4 6 5 2 6 (1) 1 1 1(1)

Alemania
1801 6 3 99 29 48 130 195 187 36

6 21 47 11 50 13 11 2 9 3 4 15 6 6 2

111 6 13

Total

1884

709

2664

( Entre parntesis se indican los casos mortales. )

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Aspectos de la toxicologa moderna Como es lgico, la toxicologa se ha orientado hacia un conocimiento ms profundo del veneno industrial, y esto con varios propsitos: primero, para poner a punto tcnicas de deteccin de los txicos en la atmsfera o en las excreto de los obreros; despus para establecer la toxicidad y el modo de accin de compuestos hasta entonces poco conocidos y cuya nocividad no se manifest hasta su empleo industrial; finalmente, para establecer medidas que aseguren la lucha contra el desarrollo de las enfermedades profesionales. El toxiclogo debe ser considerado como un consejero, a menudo muy importante, capaz de hacer tomar medidas de profilaxis o de informar a los industriales sobre problemas nuevos, cumpliendo un deber social de gran inters. El cuadro anterior expone las intoxicaciones profesionales en diferentes pases en 1930, demostrando la importancia de algunas de estas intoxicaciones tales como el saturnismo o la silicosis. En Francia, en 1952, el Ministerio del Trabajo registr 3.267 casos de enfermedades profesionales que dieron derecho a indemnizacin, cuyo detalle es el siguiente: Enfermedades profesionales que dan derecho a indemnizacin, declaradas en Francia (1952) Plomo y sus sales Mercurio y sus sales Benceno Fsforo Cemento Derivados clorados del etileno Rayos X Cromo y derivados Aminas aromticas Brea Estreptomicina y derivados TOTAL 302 9 173 2 1.256 118 13 167 106 46 23 3.267

Total de aos anteriores 1936 1939 1947 521 983 6.987 1950 1951 3.066 3.228

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Aspectos de la toxicologa moderna Finalmente, antes de terminar con los datos estadsticos, es interesante indicar el aumento de las intoxicaciones por los compuestos gaseosos y voltiles, que constituyen la mayor parte de los venenos industriales, aunque los productos pulverulentos (bixido de manganeso, anhdrido arsenioso, productos radiactivos) son responsables de muchas intoxicaciones profesionales. Contra los venenos industriales, que causan muchas intoxicaciones crnicas, la tarea a cumplir por e toxiclogo y por el higienista es considerable y cada da ms compleja, a consecuencia de la constante evolucin de las industrias qumicas. La creacin dc Institutos del Trabajo, donde tienen un lugar importante los toxiclogos, es ya un hecho en muchos pases. La enseanza de la Medicina del Trabajo cuyos promotores en Francia fueron Leclercq (Lille), Mazel (Lyon), Duvoir y Fabre (Pars) tiene ahora carcter oficial, gracias a la creacin de certificados expedidos en las facultades de varios pases. Estas enseanzas son seguidas cada ao por varios centenares de oyentes; estamos, pues, lejos de aquellos escasos alumnos que se interesaban por la medicina del trabajo hace tan slo 40 aos. Para destacar el inters de las estadsticas precedentes, citaremos algunos ejemplos tpicos de intoxicaciones accidentales relacionadas con las enfermedades profesionales, para mostrar que la manipulacin de los productos qumicos ms diversos a veces puede ser nociva, y que es necesario paliar los peligros de su empleo. El considerable desarrollo de la sntesis orgnica desde hace unos 40 aos ha sido la causa de numerossimas intoxicaciones. Esta sntesis orgnica requiere cantidades enormes de cloro, fosgeno, amoniaco, cido sulfrico o cido ntrico, cuya manipulacin presenta constantes peligros, no slo para los obreros de la industria qumica, sino tambin para los habitantes de las ciudades prximas, como varios casos han puesto en evidencia. Recordemos, a este respecto, el accidente que se produjo el 20 de mayo de 1928 en Hamburgo, donde, a consecuencia de una fuga en un gasmetro, se extendieron 11 toneladas de oxicloruro de carbono por los suburbios de esta ciudad. Hubo 300 enfermos ingresados en los hospitales y de 10 a 15 casos mortales, nmero pequeo en realidad, gracias a la rapidez de la intervencin mdica, basada en la experiencia adquirida en el transcurso de la Primera Guerra Mundial. El desarrollo de la industria metalrgica puede causar la contaminacin de la atmsfera de manera inesperada. Las nieblas que se acumularon, debido a las especiales condiciones meteorolgicas, en el valle del Mosa a principios de noviembre de 1930, deban su nocividad segn el informe de los toxiclogos e higienistas belgas en la Real Academia de Medicina de Blgica tan slo a los derivados sulfuroso y sulfrico que contenan. El estudio minucioso emprendido

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Aspectos de la toxicologa moderna al respecto permiti, efectivamente, eliminar todas las dems causas de contaminacin de la atmsfera (cido fluorhdrico, xido de carbono, gases txicos diversos). Dentro de este tema hay una cifra impresionante: la acidez de la nieve en la regin de Lieja en 1899 y en 1931; en 1899, la nieve contena de 0,002 g a 0,007 g de azufre expresado en SO 2 por litro; en 1931, contena de 0,009 g a 0,026 g; esto es una prueba evidente de la contaminacin del aire por las sustancias azufradas. La creacin en esta misma poca, dentro de unos populosos barrios de Londres, en Battcrsea, de importantes instalaciones industriales que consuman grandes cantidades de combustibles, inquiet al Servicio de Higiene britnico, pues debido a la conocida frecuencia de nieblas en la cuenca del Tmesis, la atmsfera podra resultar, como en Blgica, muy viciada a causa de la produccin diaria de anhdrido sulfuroso en gran cantidad. Posteriormente, se han producido accidentes en Estados Unidos, en especial en Donora y Los ngeles, con el mismo origen y requiriendo las mismas soluciones. Si evaluamos en 2.000 toneladas el consumo diario de hulla en esta central elctrica, al contener dicho combustible alrededor del 1 % dc azufre, habra una produccin de 40 a 50 toneladas de anhdrido sulfuroso diarias, lo que es grave en una ciudad con nieblas. No obstante, segn Haldane. no hay que temer accidentes en Londres en razn del calor desprendido por la ciudad, lo que evita la produccin de un techo meteorolgico. Por otra parte, se tomaron todas las precauciones para evitar los desprendimientos de humos en esta instalacin. No obstante, las contaminaciones del aire de las ciudades por los gases y polvos industriales preocupan a los higienistas; debido al desarrollo de la industria, este problema presenta cada vez mayor gravedad, y los poderes pblicos de numerosos pases se esfuerzan en encontrar soluciones satisfactorias. Las investigaciones sobre la silicosis han sido importantes desde hace algunos aos, y han contribuido a aclarar muchos puntos al respecto. Son muchos los profesionales (mineros, canteros, obreros de fbricas de cemento, diamantistas) que corren el riesgo de ser afectados. No se poda pensar en clasificar la slice entre los txicos dignos de inters, hasta que investigaciones histolgicas e histoquimicas establecieron la formacin de ndulos silicticos en los pulmones, relacionados, al parecer, con el desarrollo de la tuberculosis. La silicosis es la forma ms peligrosa de las neumoconiosis, ya que la antracosis y la siderosis producen accidentes mucho menos graves.

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Aspectos de la toxicologa moderna Los aceros al manganeso han tomado considerable importancia en metalurgia, y su preparacin requiere la manipulacin de cantidades importantes de manganeso y de su principal mineral, MnO2. Los obreros que se ocupan de la pulverizacin de este mineral presentan con bastante rapidez trastornos nerviosos, parlisis progresiva de los miembros inferiores y. al mismo tiempo, dificultad de palabra. Esta intoxicacin se inicia con trastornos en la marcha, caracterizados por el paso del gallo o Hahnestritt de Von Jaksch; a continuacin se observa nerviosismo, temblores nerviosos y luego parlisis. La analoga entre estos sntomas y los del parkinsonismo permite sospechar lesiones entrales anlogas. Cuando se aparta a los obreros de los talleres peligrosos, la curacin es lenta y a veces las lesiones son definitivas, ocasionando incapacidad para el trabajo. Mi alumno Lemos mostr la fijacin del manganeso, en especial en el cerebro, en las glndulas endocrinas y en la mdula sea. Esta fijacin es tenaz, lo que puede explicar la importancia del traumatismo provocado. Slo gracias a tales observaciones se han tomado medidas de proteccin y de ventilacin que permiten paliar los peligros del manganismo. Por ejemplo, el cadmio se usa mucho desde el desarrollo de los usos de los acumuladores alcalinos, que llevan un electrodo positivo a base de xido de nquel y un electrodo negativo constituido por una mezcla de hierro y cadmio. El polvo hierro-cadmio se obtiene por electrlisis y se introduce en tubos metlicos implantados en armazones de acero. La atmsfera del taller contiene polvos ricos en cadmio que se absorben por va pulmonar y que pueden provocar accidentes, la mayora de los cuales se han sealado como caractersticos de la intoxicacin cdmica: astenia, trastornos gstricos, rigidez de los miembros inferiores, lesiones seas, sndrome de Milkmann. Sealemos, adems, que la lesin gingival amarillo-cdmico aparece en los manipuladores de este metal, lo que constituye una excelente prueba de impregnacin por el cadmio. Por otro lado, cuando no se siguen las prescripciones de ventilacin e higiene industrial, se han observado accidentes anlogos durante las operaciones de cadmiado electroltico. Dentro de este mismo tema, el desarrollo de la industria del aluminio en las regiones con hulla blanca ha hecho aparecer numerosos casos de intoxicaciones de ganado en los alrededores de las fbricas donde se realiza la hidrlisis de la bauxita. Los animales sufren caquexia, siendo de destacar que los habitantes no sufren ningn sntoma anlogo. Actualmente, gracias a los trabajos de Cristiani y sus discpulos, sabemos que estos accidentes se deben a la accin de los derivados fluorados que se desprenden con abundancia durante la preparacin del aluminio, ya que la fusin de la bauxita se consigue por la adicin de criolita, fluoruro doble de aluminio y sodio. Se han sealado accidentes idnticos en las proximidades de las fbricas de superfosfatos, donde se tratan con cido sulfrico los fosfatos naturales que normalmente contienen fluoruro clcico, con

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Aspectos de la toxicologa moderna lo que hay desprendimiento de cido fluorhdrico que se difunde por la atmsfera. Como sea que los txicos fluorados se eliminan por lavado, se comprende que las hortalizas y verduras de nuestra alimentacin no provoquen ningn accidente, mientras que el forraje, que no se lava, puede intoxicar fcilmente a los animales; esto explica la localizacin de la caquexia fluortica en cl ganado. El radio y los productos radiactivos cuya bienhechora es tan apreciada en teraputica provocan numerosos accidentes, tanto superficiales como profundos: dermatitis, trastornos endocrinos, necrosis seas, neoformaciones, etc.; su empleo requiere medidas de proteccin muy severas para los enfermeros y, por otra parte, para los obreros que manipulan estas sustancias. A este respecto, la enfermedad de Joachimstalil ha sido objeto de un estudio verdaderamente impresionante, ya que demuestra la mortalidad precoz y frecuente de los obreros de las minas de pecblenda, que sometidos a la accin de los polvos radiactivos diseminados en el aire los absorben por va respiratoria. A partir de esto es fcil prever el desarrollo de canceres pulmonares. Recientemente se han observado frecuentes accidentes, graves o mortales, en obreros que utilizan pinturas fluorescentes a base de sulfuro de cinc adicionado de productos que llevan radio; estos accidentes se caracterizan por una gran disminucin de los hemates y de los leucocitos polinucleares y, sobre todo, por necrosis del maxilar, consecuencia dc la mala costumbre que tienen las obreras de sostener su pincel con los labios antes de emplearlo para extender los barnices radiactivos en las agujas o esferas luminosas de los relojes. Una obrera que puede pintar de 200 a 300 esferas por da ingiere de 3 a 40 gr de sustancia radiactiva. As pues, deben tomarse grandes precauciones ante el desarrollo de las aplicaciones de la qumica nuclear, tanto en el transcurso de las manipulaciones como en lo que concierne a la contaminacin de la atmsfera y las aguas residuales. Por el desarrollo de la qumica nuclear y de los usos cada vez ms frecuentes de la energa atmica, es de temer que se produzcan accidentes, en particular por falta de prudencia en la eliminacin de los residuos de las pilas; las soluciones propuestas deben poner a cubierto de cualquier peligro no slo a los hombres de la generacin actual, sino a los que en las generaciones venideras podran sufrir trastornos ms o menos graves a causa de la difusin de los residuos radiactivos. Los industriales deben estar informados de los peligros de manipulacin de numerosos productos orgnicos para tomar todas las medidas profilcticas indispensables, que, muy a menudo, por ignorancia o negligencia, no se tienen en cuenta. Nos acostumbramos a jugar con fuego, por lo que el cometido del

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Aspectos de la toxicologa moderna toxiclogo debe ser llamar la atencin de los ingenieros que dirigen la manipulacin de los productos nocivos y educar a los obreros para convencerlos de lo justificado de los reglamentos promulgados. Durante mucho tiempo se sospech de la nocividad del bromuro de metilo, muy empleado como extintor de incendios e insecticida. Este lquido, muy voltil, si no se manipula en una vitrina con buen tiro, puede, al penetrar por va pulmonar y alcanzar los centros cerebrales, provocar al cabo de unas horas accidentes convulsivos graves que, con demasiada frecuencia, se asimilan al delirium tremens de los alcohlicos. Al haberse demostrado la peligrosa nocividad del bromuro de metilo se siguen mejor las medidas de proteccin. El benceno, cuyos usos industriales son muy numerosos en los talleres de desengrasado o de heliograbado y en las manipulaciones del caucho, tiene una accin txica temible debido a su fijacin en la mdula sea y en los rganos heinatopoyticos. Provoca alteraciones profundas en la frmula sangunea: disminucin del nmero de glbulos rojos, leucopenia, agranulocitosis y modificaciones dc la coagulabilidad sangunea, que ocasionan epistaxis y metrorragias frecuentes en la mujeres. En muchos pases se han promulgado decretos que imponen visitas mdicas y revisiones frecuentes dcl personal. El sulfuro de carbono, utilizado en cantidades considerables en la industria del rayn, se fija con una selectividad y energa tales en los centros nerviosos, que incluso a grandes diluciones (dcl orden dcl 1/50.000) puede provocar con el tiempo trastornos oculares o centrales de difcil curacin. Tambin en este caso deben dictarse severas prescripciones con respecto a la ventilacin dc los talleres; su aplicacin debe ser tanto ms controlada dado que, en el caso del sulfuro de carbono, adems peligro de intoxicacin, los riesgos de inflamacin y explosin son considerables. La fabricacin de algunos productos orgnicos, tales como los derivados nitrados, aminados o dorados de los hidrocarburos aromticos, provoca a veces intoxicaciones muy graves durante su fabricacin o, sobre todo, durante el empleo de estos productos en la tincin (le cueros o pieles. Esta tincin se realiza por oxidacin con agua oxigenada o mediante catalizadores apropiados (V2O5), de mezclas de sustancias de los grupos precedentes (m- y pfenilenodiamina, p-aminofenoles, etc.), que constituyen las furaminas y los ursoles. Se obtienen productos no peligrosos, con colores muy variados, pero a consecuencia del empleo de preparaciones defectuosas, insuficientemente oxidadas, se observan dermatitis graves en los obreros encargados (le manipular estas preparaciones, as como en los usuarios de cueros y pieles. En diversos pases las dermatosis causadas por los derivados dorados del naftaleno estn sujetas, pero slo desde hace pocos aos, a declaracin e indemnizacin.

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Aspectos de la toxicologa moderna Estos derivados dorados, o cloranoles, constituyen un aislante elctrico cada vez ms usado, pero tanto mas nocivo cuanto ms clorada es la molcula. Los trabajos de higienistas y tcnicos han probado que el derivado triclorado satisfaca tanto a unos como a otros. La anquilostomiasis es una afeccin muy frecuente. Causa anualmente decenas (le millares de muertos en los trabajadores de las minas o de los cultivos de arroz o de algodn. En 1909, .J. Roekefeller gast un milln de dlares en el tratamiento de 700.000 pacientes en todo el continente americano. En 1880. durante la perforacin del San Gotardo, se desencaden una grave epidemia entre los obreros piamonteses. Perroncito puso en evidencia la relacin entre la anemia perniciosa de los obreros y la presencia del anquilostoma. Este fue un azote en las minas de Blgica, pera ahora, gracias a estrictas reglas de higiene, ha desaparecido. Los estronglidos (Ankylostomum duodenale Dub. en Europa, y Necator americanus Stieles, en Amrica) son pequeos gusanos de 8 a 10 mm de longitud, cuya boca es una ventosa con una armadura de quitina provista de dos pares de dientes ganchudos en la cara ventral y de dos pequeos dientes dorsales. Los sntomas de intoxicacin que provocan son: una anemia muy grave, causada por una toxina hemoltica segregada por el gusano. El enfermo tiene un tinte amarillo verdoso, vrtigos, fiebre; se observa una notable disminucin del numero de hemates e hiperleucocitos con presencia de numerosos eosinfilos. Es indispensable el examen de las heces para poner en evidencia los huevos y establecer el diagnostico. Todos estos ejemplos prueban abundantemente la importancia del estudio de los txicos industriales para proteger la salud dc los obreros en las fbricas. Debido a la pequea cantidad de estos compuestos que se absorben diariamente, la forma de intoxicacin es lenta e insidiosa, por lo que la tarea del toxiclogo es ardua, ya que debe efectuar tina deteccin segura a grandes diluciones. IV. Toxicologa e higiene alimentaria Para su alimentacin el hombre slo utiliza alimentos considerados como no txicos; pero estos, no obstante, pueden provocar accidentes en determinadas circunstancias. No creo que sea contradecir a los expertos en higiene alimentaria afirmar que el hombre no sabe nutrirse y que en este terreno tiene mucho que aprender, incluso de los animales. L. Randoin da numerosas pruebas en apoyo de esta afirmacin al principio de un libro notable, Les donnes et les inconnues du problmne alirnentuire, cuya publicacin hace unos 25 aos fue un verdadero acontecimiento en la ciencia de la higiene alimentaria.

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Aspectos de la toxicologa moderna No es sorprendente, pues, que con un rgimen alimenticio desequilibrado, desprovisto de factores esenciales para la vida, elementos minerales, aminocidos, vitaminas, se observen a menudo accidentes txicos debidos a la formacin in vivo de productos de degradacin incompleta e imperfecta (le los alimentos. no Un ejemplo lo probar: cuando la alimentacin contiene vitaminas B, que se encuentran en las frutas y hortalizas, el organismo es incapaz de quemar completamente los glcidos hasta llegar a CO2 + H 2O. Quedan productos txicos que provocan accidentes nerviosos fciles de estudiar en animales, en especial en la paloma (polineuritis). Estos accidentes, evidentemente, se deben a compuestos txicos producidos a costa de alimentos no nocivos en condiciones normales. Es muy probable que muchas toxiinfecciones alimentarias dc los nios durante el primer ao sean atribuibles a un desequilibrio entre las cantidades de azcar y de vitaminas B absorbidas, ya que toman un exceso de golosinas y pasteles con relacin a los aportes de la vitamina responsable de la asimilacin de los glcidos. Otros accidentes son debidos al fenmeno de idiosincrasia, susceptibilidad individual de algunas personas frente a alimentos aparentemente inofensivos: crustceos, moluscos, castaas, huevos, etctera. En algunos, estas intoxicaciones se deben a una anafilaxia alimentaria; se observan despus de la ingestin del alimento incriminado y cesan al dejar de consumirlo. Sin embargo, pueden ser muy graves y desembocar en convulsiones y colapso mortal. Hemos tratado anteriormente las intoxicaciones alimentarias accidentales, pero hay una cuestin que debe retener aqu nuestra atencin: la adicin de pequeas dosis de sustancias a los alimentos con el fin de asegurar su conservacin o de hacer ms agradable su aspecto y, en consecuencia, aumentar su valor comercial. Cierto que en ningn caso se alcanzan las dosis nocivas de estas sustancias; sin embargo, debemos preguntarnos si dosis muy pequeas, pero repetidas durante mucho tiempo, de antispticos o de colorantes artificiales, no son susceptibles de actuar dc forma nefasta sobre el organismo. Estas sustancias, extraas a la composicin normal de la clula viva, ocasionan necesariamente modificaciones al metabolismo de esta, a veces beneficiosas es el caso dc los medicamentos cuando su administracin no se prolonga innecesariamente pero que, con el tiempo, se traducen siempre en trastornos ms o menos importantes para la vida de dicha clula. Se puede atribuir a estas sustancias una verdadera toxicidad, no en el sentido mdico-legal, sino en cl sentido higinico de la palabra. No se puede por menos que aprobar las opiniones de asambleas cientficas, que se oponen a cualquier adicin de sustancias extraas en nuestra alimentacin, bajo el pretexto, loable en apariencia, de asegurar la conservacin de hortalizas o frutas.

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Aspectos de la toxicologa moderna Algunos ejemplos elegidos entre los ms demostrativos evidenciarn esta preocupacin constante de los higienistas por la proteccin de la salud pblica. Desde la ms remota Antigedad se emplean los recipientes de cobre en usos domsticos, a los que J. J. Rousseau atribua grandes daos en una carta al padre Raynal, en la que deca: Estos fsicos han mostrado que el cardenillo y la sal de cobre disueltos son venenos violentos, cuyos efectos estn acompaados de sntomas espantosos.... Esta opinin sobre la gran toxicidad de las sales de cobre se perpetu, ya que la Orden dcl 15 de junio de 1862 prohibi en Francia a los fondistas, pasteleros, etc., el uso de utensilios de cobre no estaados. No obstante, Galippe se complaca en servir a sus invitados unos asados con cardenillo de aspecto poco estimulante, pero nada txicos. Si no aparecen las propiedades emticas de este metal en tales condiciones, es que, tal como se ha indicado anteriormente, el cobre es absorbido por los alimentos de manera suficientemente enrgica como para no ser liberado por la accin de los jugos digestivos. El Consejo Superior de Higiene francs tom en consideracin, hace ms dc 50 aos, la cuestin del reverdecimiento de las judas verdes y de los guisantes por adicin dcl 0,10 % de sulfato de cobre, cuya toxicidad haba sido victoriosamente combatida por Galippe. Pero, si bien Ogier demostr que la digestibilidad de las hortalizas conservadas y reverdecidas no se ve afectada por el cobre a tal dosis, recientemente se ha probado que esta prctica provoca una gran prdida de cido ascrbico. La misma destruccin tiene lugar en el reverdecimiento que se hace pasar a las frutas (naranjas pequeas o chinas, ciruelas, etctera) antes de confitaras, operacin impuesta a los fabricantes por el gusto del pblico. Si tenemos en cuenta estas recientes constataciones, ya no debe tolerarse la adicin de sulfato de cobre. A veces se quiere detener la fermentacin alcohlica mediante el apagado. As se aade a los vinos o a los zumos de frutas anhdrido sulfuroso a una dosis que no debe sobrepasar un lmite legalmente tolerado. Recientemente se ha querido sustituir el anhdrido sulfuroso por otro producto inhibidor de la fermentacin alcohlica: el bromo-acetato de etilo o de etilenglicol, cuya accin antifermento, muy eficaz, slo es una de las propiedades fisiolgicas de esta sustancia que, adems, inhibe los procesos oxido-reductores de los tejidos. Esto explica las opiniones desfavorables dadas respecto a la solicitud de adicin de tal aditivo. Puede aadirse nitrato potsico a la sal comn, en la proporcin de 0,50 g por 100 g de salmuera o dcl 10 % en la sal como mximo para conservar los embutidos. Este nitrato potsico tiene la propiedad de dar a los jamones y salchichas una coloracin roja ms atractiva por formacin de metahemoglobina nitrada. La adicin de una sal que no existe normalmente en el organismo no es deseable, y el higienista no debe, para provocar una coloracin, favorecer la

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Aspectos de la toxicologa moderna absorcin, incluso a pequeas dosis, de un producto que no entra en la composicin de los humores del organismo. Sin embargo, por lo difcil que resulta lograr la conservacin de las confituras o de la salsa de tomate, se ha propuesto el uso (le cido saliclico. Sera una tendencia reprobable ser demasiado tolerante al respecto. No faltar quien arguya que slo se aade un gramo de cido saliclico por kilogramo, y que la cantidad absorbida diariamente es mnima. Pero sabemos que se dan accidentes de sensibilidad individual debidos a derivados saliclicos, lo que prueba que el organismo no los tolera en ciertas condiciones; adems, nada demuestra la inocuidad de este cido saliclico que, si bien no provoca accidentes observables dc importancia, provoca trastornos seguros en algunas clulas del organismo. Se ha aconsejado adicionar cido brico a los alimentos, en especial a la mantequilla, pero esto no lo tolera la legislacin de muchos pases, como tampoco el uso del cido benzoico, el cido salid-lico o su ismero, el cido para-oxibenzoico. Para dar ms valor comercial a sus camarones, los comerciantes de pescados de algunas regiones mediterrneas pidieron, hace algunos aos, la autorizacin para sumergirlos en un bao de colorantes azoicos. Realizaban as la transformacin de los camarones grises en gambas, cuyo valor comercial es muy superior, pero slo se autoriz esta metamorfosis mediante el uso de colorantes vegetales. En 1936, un fraude en conservas de salmn llen las crnicas del norte de Francia. Diversas muestras de conservas de origen extranjero, vendidas bajo la denominacin de salmn ahumado en filetes, llamaron la atencin del Servicio de Represin de Fraudes, pues el contenido de las cajas no estaba constituido por filetes de salmn, sino por filetes de merluza negra (Gadus virens L.), coloreados artificialmente mediante un colorante de anilina, y probablemente adicionados de un antisptico derivado del formol. Desgraciadamente, a travs de los peridicos se dio demasiada publicidad al descubrimiento de semejante superchera y, en el momento de las tomas de muestra oficiales, los falsificadores, prevenidos, haban hecho ya lo necesario. Los anlisis mostraron que las cajas de conservas requisadas contenan filetes de autntico salmn. La conclusin de esta ancdota es demasiado evidente, por lo que es intil insistir. En muchos pases se autorizan diversos colorantes orgnicos del mismo tipo para la coloracin artificial de licores, limonadas y productos diversos de confiten a, pero se debe ser muy cauto en su empleo. En efecto, el profesor Roussy ha sealado ltimamente, en la Academia francesa de Medicina, el poder cancergeno innegable de algunos colorantes derivados de la anilina, de tipo azoico, recordando el llamamiento realizado durante las Jornadas Inter-

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Aspectos de la toxicologa moderna nacionales de Cancerologa de Lieja (1939), pidiendo a los gobiernos que revisaran su antigua legislacin, y a los poderes pblicos que estimularan las investigaciones destinadas a fijar experimentalmente las pruebas de toxicidad a largo plazo de los colorantes. Los trabajos del profesor Truhaut sobre este tema despiertan actualmente un gran inters en los medios cientficos preocupados al respecto. Merece ser citado un ltimo ejemplo, elegido entre los temas discutidos recientemente. Existen unos pequeos insectos cuya localizacin favorita es la piel de algunas naranjas. Su presencia es desfavorable para la venta, y los comerciantes de naranjas haban pedido autorizacin para tratar estos frutos con sulfuro de carbono, por aspersin o dejando las naranjas un tiempo en una atmsfera impregnada de dicha sustancia. Pero, adems del sabor desagradable y persistente que esta adicin comunica al fruto, el sulfuro de carbono es un producto muy peligroso, incluso en dosis muy pequeas, por lo que se rechaz la adopcin de dicho procedimiento. Randoin atribuye al alimento una calidad fisiolgica que debe ser tenida en cuenta, por lo que es intil recurrir a agentes qumicos que nuestro organismo no necesita. Para concluir esta breve exposicin, que espero refleje las legtimas preocupaciones de los higienistas, debemos unirnos al objetivo perseguido y defendido con autoridad en Francia por la Academia de Medicina y el Consejo Superior de Higiene, que rehsan dar un sello oficial a cualquier adulteracin de los alimentos naturales y que reclaman, como pide Martel, la supresin de numerosos agentes qumicos admitidos en los alimentos sin que los consumidores estn siquiera informados. V. Toxicologia e higiene general Hay numerosos problemas de urbanismo que slo pueden solucionarse si se tienen en cuenta las posibilidades de intoxicacin que resultan inevitables para los habitantes de las ciudades, a causa de las condiciones de vida de las aglomeraciones superpobladas. Tanto en los Consejos departamentales de higiene como en el Consejo Superior de higiene dc Francia, cuestiones muy diversas requieren la colaboracin de los toxiclogos para encontrar una solucin satisfactoria. Un problema dc permanente actualidad es el del aire de las ciudades y las causas de contaminacin de la atmsfera que all se respira. Una atmsfera pura, constituida esencialmente por una mezcla de oxgeno, nitrgeno, gases nobles, vapor de agua y anhdrido carbnico, prcticamente slo se encuentra lejos de las ciudades, en pleno campo, mar o en zonas altas.

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Aspectos de la toxicologa moderna En efecto, la atmsfera de las aglomeraciones que ciertamente presenta una composicin global prxima a esta atmsfera terica, contiene adems, trazas de sustancias anormales que modifican profundamente sus propiedades biolgicas. En los suburbios industriales de Chicago, el aire contiene, en miligramos por metro cbico, es decir, para 1.293 g:
Cloro 0,2 Compuestos oxigenados de azufre expresados en SO 2 1 Vapores nitrosos 0,01 Amonaco 0,005 xido de carbono 4 Polvo en suspensin 1,7

El peso total de estas impurezas es despreciable, pero el efecto nocivo, sin embargo, es importante. La atmsfera de Pars est sujeta a contaminaciones anlogas, y, dada la importancia del cinturn industrial de la capital francesa, cabe preguntarse si no merece el desagradable sobrenombre de Edimburgo, Auld Reekie, La vieja ahumada. Es evidente que los humos de las fbricas y de los hogares y los gases de los tubos dc escape de los motores de automviles contribuyen mucho a hacer nocivo el aire, en especial para los nios de corta edad. Estos a causa de la fragilidad de las mucosas (le su aparato respiratorio, sufren rino-faringitis y adenoiditis, que slo desaparecen al cesar la causa (le la irritacin, es decir, cuando dejan la gran ciudad durante las vacaciones. Pero no olvidemos que diariamente atraviesan nuestros pulmones de 12 a 14 m3 de aire, que deja en ellos sus residuos txicos, que, por ms diluidos que estn, con el tiempo tienen un efecto nocivo seguro. El aire de las ciudades no solamente est contaminado por gases o polvo minerales, sino tambin por polvo vegetal y animal transportado por las nieblas que perjudican constantemente la limpidez de la atmsfera de las ciudades. Ya he citado ante anteriormente los accidentes acaecidos en el valle del Mosa y, desde entonces, se han producido otros accidentes masivos en Donora, cerca (le Pittsburg, en Los ngeles e igualmente en Londres, donde, contrariamente a las presisiones, ummas condiciones meteorolgicas especiales provocaron una acumulacin a nivel del suelo no slo (le productos azufrados, anhdridos sulfimrosos y sulfricos cuyas acciones se potencial izan. sino tambim de l)ro(ltJctos (le combustin incompleta (le gasolinas y aceites Diesel. productos quiz todava mal definidos, pero de accin nefasta segura, no slo sobre los organismos humanos. sino tambin sobre los vegetales. Conocemos los peligros del smog londinense, que con frecuencia produce numerosas vctimas. A este respecto, quisiera dar un ejemplo de observacin corriente que prueba la sensibilidad del reactivo vegetal. Cuando, durante la ocupacin de Pars por los

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Aspectos de la toxicologa moderna nazis, la circulacin rodada era muy poca, las paulonias de alguimas plazas de la capital llegaron a florecen desde que la densidad de circulacin aument, nmnea mas se han podido admirar sus hermosos colores violeta primaverales: de tal manera acusan los organismos vegetales su semsibilidad a los gases de comnbimstin (le los motores de automovil. Una consecuencia importante de la contalumnacin del aire es la interceptacin de los rayos ultravioleta, cuya accin es tan preciosa, tanto desde .1 pumto de vista de la calcificacin del esqueleto de los nios por activacin del ergosterol de los tejidos, como desde el punto de vista bacteriano. No olvidemos que. si en Spitzberg prcticamente no se detectan grmenes bacterianos, en la plaza de la Concordia de Paris se encuentran 640/m3 a las 7 horas, y 880.000/m3 a las 19 horas; en la avenida du Bois, a las 19 horas la cifra es del orden de 400.000/m3. La mayor parte de estos microbios son saprofitos, pero pueden introducirse agentes patgenos que encuentran un buen terreno de desarrollo en el aparato respiratorio de los ciudadanos sometidos a la accin irritante de los gases corrosivos. Con toda la razn, los higienistas se han preguntado si no se podran suprimir los humos de las grandes ciudades, que causan constantes perjuicios a la salud de sus habitantes. Esto es lo que intent hacer en Francia Morizet, autor de la ley que lleva su nombre, y que, desde el 20 dc abril de 1932, dio a los poderes pblicos las armas necesarias, cuando la opinin, advertida por los trabajos de higienistas y toxiclogos, tcnicos y meteorlogos reclamaron urgentemente una proteccin eficaz. Parece que la industria ha admitido finalmente que el humo es un mal, no slo para la salud pblica, sino tambin para las finanzas del industrial. Un humo que sale de la chimenea de una fbrica formando penachos densos y opacos no es en absoluto un signo de prosperidad al contrario de lo que piensan los dibujantes, sino el signo evidente de una combustin imperfecta. Ciertamente, la tcnica necesaria para suprimir el humo no es fcil; incluso hay industrias en las que los humos juegan un papel reductor indispensable, como la industria de la porcelana. Pero cuando las llamas slo deben cumplir un papel calorfico, el humo puede y debe desaparecer. Adems, ha bastado sealar la importancia del problema a los ingenieros para que sc aportaran rpidamente soluciones a esta enojosa situacin. Para las combustiones domsticas la cuestin es diferente. En las ciudades, cada apartamento posee una chimenea que, en general, da humos; adems, cuando una chimenea particular humea lo har siempre, ya que las condiciones de combustin no son fcilmente modificables. Administrativamente, no es posible perseguir todas las contravenciones que correspondan a chimeneas que humean por combustin mal regulada.

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Aspectos de la toxicologa moderna Afortunadamente, la tcnica progresa; existen ahora fuentes de calor sin humo; el gas, el coque, la electricidad y, adems, la calefaccin urbana, aporta una solucin perfecta desde el punto de vista higinico y econmico; no podemos por menos que desear su rpida realizacin. El problema de la contaminacin del aire por los gases de escape de los automviles inquieta a los higienistas en todas las grandes aglomeraciones. En circunstancias normales hay que prever un aumento del nmero de automviles y, desgraciadamente, el volumen de gases nocivos desprendidos es siempre el mismo para cada uno. Los motores de automviles desprenden humos, ante todo si estn mal regulados o engrasados en exceso; tambin lo hacen al final de su existencia, cuando los cilindros toman forma ovalada y los segmentos estn gastados. Pero un automvil desprende otras cosas adems de humos. Si el coche humea, el conductor se da cuenta inmediatamente de que algo funciona mal, pero, de lo que no se apercibe jams, es del xido de carbono, producto constante de la combustin incompleta, que los gases del escape contienen entre el 5 y el 8 %, cifra considerable si recordamos la toxicidad del xido de carbono, peligroso cuando la concentracin es del orden del 1 al 2%. La atmsfera de los garajes debe estar constantemente ventilada para evitar que se vuelva nociva, y podemos pensar que las intoxicaciones son frecuentes, ya que la ventilacin no siempre es perfecta. En los mismos automviles, cuando estn cerradas las ventanillas, hay que temer accidentes en caso de que haya comunicacin entre ci escape y la atmsfera cerrada del coche. Pero existe una intensa circulacin de automviles y, desde el punto de vista urbanstico, este es el problema ms grave en algunas calles estrechas; las paradas obligatorias de la circulacin provocan el desprendimiento de gases, que se difunden mal y se estancan bastante tiempo, hasta el punto de transformar la atmsfera en nociva. La circulacin horaria del 22 al 28 dc junio de 1936, entre las 15 y las 19 horas, fue la siguiente en Pars:
Cruce Champs Elyses - Chevaux de Marly Rue Royale - Rue Saint Honor Rue Drouot - Grandes bulevares Rue de Rivoli - Bulevar Sebastopol 3.944 automviles 4.271 3.551 2.885

y desde entonces el aumento ha sido considerable. Esto significa, en los puntos ms concurridos, ms de 70 automviles por minuto, ms de uno por segundo. En estos cruces, E. Kohn-Abrest encontr cantidades de xido de carbono que varan de 1/100.000

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Aspectos de la toxicologa moderna a 20/100.000 al nivel de los tubos de escape, y de 4 a 6/100.000 a una altura de 1,60 m. Niveles de 0,25/1.000 bastan para provocar los primeros malestares, y 0,50/1.000 da lugar a vrtigo y a una disminucin de la capacidad de trabajo al cabo de una hora aproximadamente. Precisamente, estas cifras se han encontrado a veces en Pars, lo que explica los malestares observados (nuseas, trastornos gastrointestinales), en ocasiones, en los agentes de la circulacin. Afortunadamente, en Pars, la diversidad de direcciones de las calles asegura una ventilacin relativamente regular y se observan raras veces trastornos serios. Sin embargo, los agentes de la circulacin de la plaza de la Opera se relevan cada hora y media en vez de cada dos horas. El problema mantiene toda su gravedad para los habitantes dc las plantas bajas o los pisos inferiores de las calles estrechas y muy concurridas. La cuestin del plomo-tetraetilo ha preocupado durante mucho tiempo a los higienistas y toxiclogos. Esta sustancia, empleada en muchos pases en los motores de automviles o de aviones como antidetonante, ha suscitado numerossimas investigaciones, en especial en Gran Bretaa y en Estados Unidos. Aunque es bien conocida la toxicidad del plomo-tetraetilo, uno de los venenos nerviosos mas activo, no parece que el uso de este producto a una dilucin de 1/1.000 a 1/2.000 en la gasolina de automvil sea la causa de los aumentos apreciables del contenido de plomo en los polvos de Londres o en la orina de muchos individuos sealados por Kehoe en Cincinnati, o por la comisin britnica encargada de este estudio, en la que figuraban cientficos tales como Willis, Buchanai, Dixon o Willcox. Citemos algunas cifras al respecto: en Londres, en 1 m 3 de aire hay alrededor de 1 mg de polvo que contiene 0,003 mg de plomo. La dosis de plomo ingerida cada da por la respiracin es, pues, de O,03 mg a 0,05 mg; sabemos que el saturnismo slo aparece tras la absorcin de 1 a 2 mg de plomo al da durante cierto tiempo. Adems, la cantidad media de plomo contenido en la orina de los ciudadanos examinados en Londres es del orden de 0,02 mg cada 24 horas, cifras muy prximas a la normal. Esta cuestin fue sometida a examen por el Consejo Superior de Higiene de Francia en el ao 1962, y la opinin de los toxiclogos ms expertos permiti establecer la reglamentacin del empleo del plomo-tetraetilo como antidetonante. Los gases de escape de los motores Diesel son ms molestos que nocivos; debido a que estos motores son de una regulacin difcilmente constante a causa de la variabilidad de los aceites pesados, las calles resultan generalmente contaminadas por humos malolientes y desagradables. Pero parece bien demostrado que la proporcin de xido de carbono desprendido es muy inferior a la de los motores de gasolina, no sobrepasando del 1 al 2 %.

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Aspectos de la toxicologa moderna Indudablemente, en las ciudades industriales nuestros pulmones estn sometidos a una ruda prueba si pensamos que en Londres, por ejemplo, el depsito total de polvo por m2 y ao era, en 1932, de 89,5 g; en Ashington y en Northumberland este depsito alcanza los 220 gr por m2 y ao. La opacidad de numerosas radiografas pulmonares no hace ms que reflejar la importancia del depsito pulverulento que tiene lugar en nuestro aparato respiratorio y, si pensamos en su sensibilidad y su permeabilidad a los productos txicos, concluiremos que hay que encaminar nuestros esfuerzos en la lucha contra el peligro de los polvos y los humos. La vegetacin sufre, como liemos visto, la accin nociva de la atmsfera de las ciudades por oclusin de los rganos de respiracin de la hoja; por ello ha sido necesario sustituir algunos rboles frgiles, como el castao de indias, por especies ms resistentes, como el pltano o la sfora. Respecto a las piedras, a menudo soportan mal la accin corrosiva del anhdrido sulfuroso, cuya formacin es constante en la combustin de la hulla, que contiene una pequea proporcin de azufre. El contenido en anhdrido sulfuroso de la atmsfera de Pars es variable segn las estaciones, pero si se evala en 8 millones de toneladas el consumo anual de carbn de esta aglomeracin, como se admite un contenido medio del 1 % de azufre en el carbn, esta cifra representa 80.000 toneladas de anhdrido sulfuroso. No es sorprendente, pues, que la acidez del agua de un pluviometro colocado en la torre Saint-Jacques se eleve a 129 mg por litro en verano y a 493 mg por litro en invierno, expresado en cido sulfuroso. Estas son las causas de contaminacin de la atmsfera de las ciudades; a medida que se conocen mejor se combaten ms eficazmente, pero difcilmente se concibe un acondicionamiento perfecto del aire en las aglomeraciones, y los ciudadanos tendrn siempre la ineludible necesidad de ir de vez en cuando al campo para hacer una cura de desintoxicacin. Por supuesto, al lado de estos elementos normales del aire constantemente respirados, hay otros accidentales: los gases industriales, tal como se ha indicado en el captulo relativo a las relaciones dc la toxicologa con la higiene industrial; anlogamente, los gases agresivos requieren una proteccin especial y medidas particulares, llamadas dc defensa pasiva, cuya exposicin se sale de los lmites de esta obra. * * * Al lado del problema de la contaminacin del aire de las ciudades hay, en efecto, muchos otros problemas de higiene general que estn en estrecha relacin con la

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Aspectos de la toxicologa moderna actividad normal del toxiclogo. Tales son las cuestiones relativas a la desinfeccin y a la desratizacin. Muchas legislaciones imponen la desinfeccin de la habitacin y la cama tras la presencia de un paciente de enfermedad contagiosa declarada; el estudio del modo de accin de los agentes desinfectantes que aseguran la destruccin total de los grmenes patgenos debe ser sancionado por las autoridades competentes antes de que ci procedimiento y el reactivo de desinfeccin puedan usarse. As, el formol, el trioximetileno y el anhdrido sulfuroso se emplean con este fin, segn muy diversos procedimientos. Desde hace algunos aos, el estudio de los aerosoles microbianos ha mostrado que el contagio puede tener lugar por el aire, y que algunos factores fsicos, como la humedad y la presin atmosfrica, juegan un papel importante. Pero la presencia de un antisptico, incluso en dosis pequeas, transforma el aerosol microbiano vivo en aerosol muerto. Esto puede ser un procedimiento continuo de desinfeccin que rinda grandes servicios y con toda garanta, ya que las sustancias empleadas finamente pulverizadas a grandes diluciones no son peligrosas para el hombre y, en cambio, destruyen los microbios en suspensin en la atmsfera. En las ciudades, y sobre todo en los puertos, debe asegurarse la destruccin de las ratas, animales muy peligrosos como propagadores de enfermedades contagiosas, porque las ratas infectadas que se hayan introducido suponen un riesgo para la salud. Por este motivo se debe asegurar la desratizacin de los navos en las condiciones prescritas y segn los procedimientos aprobados. Los txicos empleados con este fin son el anhdrido sulfurosos la cloropicrina, el cido cianhdrico o el xido de etileno, pero su utilizacin no carece de peligro para los que los manipulan; para fijar las condiciones de empleo de estos txicos sin ocasionar peligros en las proximidades, existen normas reglamentarias. La destruccin de los parsitos del hombre durante el retorno de los desdichados deportados y prisioneros en 1944-46, pudo practicarse sin peligro gracias al empleo de productos inofensivos para el hombre y muy activos contra los parsitos, como el hexaclorociclohexano (HCH) y el diclorodifeniltricloroetano (DDT). Nunca se insistir bastante sobre este notable progreso en la lucha contra las epidemias. Estos ejemplos palpables de problemas de higiene y urbanismo indican que slo puede evitarse el peligro de las sustancias txicas o nocivas dictando, en todos los casos, reglas estrictas para la proteccin de la salud humana. VI. Toxicologa y agricultura En agricultura, el uso racional de diversos txicos ha dado inmejorables resultados en la lucha contra los parsitos de muchos vegetales: hongos,

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Aspectos de la toxicologa moderna bacterias, gusanos, insectos y sus larvas, e incluso animales superiores que amenazan las cosechas. Un humorista ha dicho que slo cosechamos lo que los parsitos han querido dejarnos; la prdida media de la produccin agrcola es del orden del 15 %, lo que representaba, hace algunos aos, 2.000 millones de dlares oro en Estados Unidos o 2.000 millones dc marcos en Alemania. Si han sido posibles xitos con el empleo de plaguicidas es gracias a profundos estudios toxicolgicos, y debe recomendarse su uso slo a los agricultores que conozcan suficientemente los peligros que se presentaran, caso de un empleo incontrolado de estos productos. La idea de destruir los insectos por medio de sustancias que para ellos son venenos es muy antigua. Plinio el Viejo, en su Historia Natural, recomendaba fumigar los terrenos sometidos a invasiones de insectos con los humos procedentes (le fogones alimentados con asfalto, resma o azufre, en presencia de cenizas de madera y hierbas aromticas. Pero hasta mediados del siglo XIX, en 1858 y en Estados Unidos, no se aborda cientficamente la lucha contra plagas de este tipo. En esa poca, los colonos que cultivaban la patata se vieron desagradablemente sorprendidos por la invasin de sus campos por colonias de insectos, las doriforas (Leptinotarsa decernlineota L.), venidos dc las vertientes de las Montaas Rocosas y que emigraron en masa hacia los campos de patatas, donde se desarrollaron y reprodujeron a placer. Esta plaga se combati con el acetarsenito de cobre o verde de Pars. La dorifora se import de Estados Unidos durante la Primera Guerra Mundial y la lucha contra este insecto en Europa ha tomado, desde hace algunos aos, una gran amplitud. Su organizacin, basada en datos cientficos seguros y dirigida por cientficos autorizados, da, finalmente, resultados inmejorables y alentadores. La plaga parece que se ha combatido eficazmente y en la actualidad se trata de llegar a la destruccin total de la dorifora, tarea larga y difcil. El acetarsenito de cobre fue sustitudo por el arseniato clcico y despus por cl arseniato de plomo. Estos productos se han empleado demasiado a menudo de forma desordenada, con lo que han aparecido sus inconvenientes, primero por lii destruccin de las hojas, quemadas por las pulverizaciones de productos demasiado alcalinos; posteriormente, pese a las afirmaciones un poco pre maturas de la no toxicidad de los derivados arsenicales, se produjeron accidentes. El arsenicismo crnico ha sido confundido a menudo con otras afecciones por mdicos poco expertos, debido a su desarrollo insidioso e impreciso y a su parecido con trastornos intestinales, nerviosos o cutneos de origen diverso; pero, en cambio se han sealado casos de saturnismo, que prueban una vez ms cl peligro del plomo absorbido en dosis muy pequeas, pero repetidas. Estos casos de saturnismo son debidos a la contaminacin de las aguas destinadas a la alimentacin por papillas de arseniato de piorno utilizadas en las pulverizaciones.

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Aspectos de la toxicologa moderna Este ejemplo prueba que es necesario informar a los usuarios de productos cuyo empleo es, sin embargo, tan til para la agricultura. Las fumigaciones cianhdricas de los limoneros, destinadas a destruir cl piojo de san Jos (Aspidiotus perniciosus L.), y preconizadas en 1917 por William Dingle, dan inmejorables resultados, pero deben efectuarse con mucha prudencia. Se realizan sistemticamente en muchos pases (Italia, Egipto, Estados Unidos) en ms dc 15 millones de rboles cada aun. El cido cianhdrico destruye tambin con gran rapidez los parsitos de la harina, y se elimina por el aire sin dejar indicios txicos en la misma; aun en este caso su empleo debe hacerse con precaucin por manipuladores conocedores de su toxicidad, siguiendo las reglamentaciones dictadas por las autoridades competentes. Gracias al fosfuro de cinc se combaten las invasiones del alacrn cebollero (Gryllotalpa vulgaris L.), insecto ortptero que causa estragos en los huertos al cortar las races tiernas. Se cree que el fosfuro de cinc introducido en las galeras excavadas por estos insectos, en contacto con la humedad del suelo, desprende fosfamina, cuya toxicidad est demostrada, ya que se vuelve rpidamente peligrosa a partir de una dilucin de 1/2 mg por litro en la atmsfera. Precisamente por esta marcada actividad, en varios pases. Su uso por los agricultores ha sido reglamentado y sometido al control de inspectores que verifican su empleo y almacenamiento. Entre los raticidas propuestos recientemente para destruir los ratones de campo, roedores del gnero Arvicola, podemos citar, junto a la escila y el carbonato brico, el acetato de talio. El empleo de esta sal dio excelentes resultados en Amrica, pero es interesante conocer la desgracia de un granjero que, habindolo utilizado sin precauciones, dej su cebo txico al alcance de su rebao de ovejas. Estas lo ingirieron, sufriendo una intoxicacin que se tradujo en la prdida total de su lana, ya que las sales de talio poseen, como es sabido, notables propiedades depilatorias. Hubiera sido deseable que el granjero tuviera algunas nociones de toxicologa. La nicotina rinde grandes servicios en fitofarmacia. Desde hace mucho tiempo se utiliza zumo de tabaco con un contenido variable de nicotina, diluido en agua jabonosa y pulverizado al atardecer, para destruir los pulgones. Para combatir los parsitos de las plantas, se ha buscado estabilizar su accion disminuyendo su volatilidad; para ello se ha propuesto el uso de diversas sales (sulfato, oleato, tanato) en solucin acuosa adicionada de aceite minera 1. El empleo de humectantes, que permiten una buena adherencia sin disminuir la actividad de la droga, slo puede llevarse a cabo con conocimiento de causa y se la llegado, gracias a las investigaciones de fitoterapeutas y toxiclogos, a frmulas a base de derivados sulfonados de alcoholes o de cidos grasos que son satisfactorias para los agricultores.

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Aspectos de la toxicologa moderna Pero no debe olvidarse que la nicotina es un alcaloide de gran toxicidad y de una volatilidad tal, que su empleo sin precauciones en invernaderos calentados provoca cada ao intoxicaciones de jardineros que ignoran sus peligros. Se han dictado reglas para su empleo, que es de desear sean seguidas para disminuir el nmero de envenenamientos nicotnicos. Todos estos plaguicidas presentan una notable toxicidad, por lo que se ha abordado el estudio de sustancias susceptibles de ser txicas para los pequeos organismos sin ser peligrosas para los animales superiores o el hombre. Se ha realizado un gran progreso en este campo gracias al empleo de las plantas con rotenona, tales como la Derris elliptica L., de la familia de las leguminosas. Esta planta se utiliza desde antiguo en Japn, Borneo y las islas Filipinas como veneno de flechas o para la pesca, debido a su gran toxicidad para los peces; estos mueren en baos que contienen menos de 1 mg de rotenona por litro. La rotenona, empleada como plaguicida, parece actuar a la vez como veneno digestivo y de contacto; su accin por contacto es superior a la de la nicotina. Ciertamente, la rotenona presenta inconvenientes debido a que es oxidable al aire, sobre todo en solucin, y a las dificultades encontradas para adherira a los vegetales con objeto de que su accin no sea demasiado fugaz. Otro inconveniente es la escasez de esta droga y su elevado precio; pero debemos confiar en los fitoterapeutas y los botnicos que se ocupan de este problema y que, sin duda, lo resolvern en beneficio de los intereses de los agricultores. El pelitre, Chrysanthemum cineraricefolium L., de la familia de las compuestas, es de procedencia dlmata y, en especial, japonesa; sus principios activos, las piretrinas, se encuentran en el aparato secretor de las flores. Estas piretrinas fueron estudiadas por Staudinger y Ruzicka; son venenos nerviosos, inofensivos para los homeotermos cuando se absorben por va bucal y slo nocivos por va intravenosa. Para los poiquilotermos, por el contrario, son muy txicas hasta diluciones de 1/50.000; a causa de su elevado precio y de su inestabilidad, su empleo es relativamente limitado, pero su accin es notable en horticultura y viticultura en la lucha contra la polilla del racimo (Clysia) y la polilla de las uvas (Polychrosi). Para obtener buenos resultados es preciso hacer un estudio de los diferentes factores que afectan la biologa del parsito, la viscosidad de las emulsiones y la naturaleza de los humectantes, ya que el uso emprico puede llevar a lamentables fracasos. Las investigaciones en el campo fitofarmacutico han tomado una considerable amplitud desde la utilizacin de productos sintticos obtenidos a continuacin del DDT. Se busca obtener productos de efecto especfico que permitan evitar la destruccin de especies beneficiosas, como las abejas, o la alteracin de los equilibrios biolgicos naturales. Las preocupaciones de los fitofarmacuticos sc han dirigido igualmente hacia la comprobacin de la desaparicin de cualquier resto de parasiticida en los vegetales comestibles.

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Aspectos de la toxicologa moderna Se han efectuado importantes investigaciones en diversos pases, habindose obtenido en estos distintos campos resultados muy interesantes con gran satisfaccin de los servicios de higiene y agricultura. El conocimiento de las propiedades biolgicas y toxicolgicas de algunos gases ha rendido a los agricultores grandes servicios para el forcing de los frutos. En muchos huertos se recolectan las frutas antes dc la madurez para evitar el ataque de diversos parsitos; es el caso, por ejemplo, de las auranciceas, naranjas o limones. Para asegurar la maduracin se practica el forcing, que consiste en colocarlas en una atmsfera muy diluida de algunos hidrocarburos, principalmente etileno. El contacto con estos gases, que provocan una intensa plasmolisis a diluciones del orden dc 1/10.000 a 1/50.000 por lo menos, proporciona rpidamente frutas de consumo agradable; es evidente que este forcing slo ha podido dar resultados satisfactorios despus del estudio a fondo de las propiedades biolgicas en particular pasmolticas del etileno a diferentes diluciones. El descubrimiento de la accin del etileno se hizo en las condiciones siguientes: durante aos se calentaron los almacenes de limones, en una regin de California, mediante estufas de carbn sin un perfecto desprendimiento de los gases de la combustin, con lo que se obtena un amarilleo, es decir, una maduracin rpida de los frutos. En 1913, cuando se reemplazaron las estufas de carbn por la calefaccin central mediante radiadores, no se consigui lograr el amarilleo. Se constat que esta maduracin no se deba al aumento de la temperatura, sino a la presencia en la atmsfera de productos de la combustin incompleta de la hulla. Se emprendi un estudio sistemtico de cada uno de los constituyentes de los gases que se desprendan; hasta 1923 no se identific al etileno como el producto activo que provoca el forcing sin quemar las hojas, como haran el amonaco o el anhdrido sulfuroso. La planta del tomate es particularmente sensible a la accin del etileno, y se produce marchitamiento con epinastia a diluciones de hasta 10-7. Como sea que el xido de carbono va acompaado de etileno en el gas del alumbrado, la prueba de las plantas de tomate permite apreciar indirectamente la presencia de gas en una habitacin con una sensibilidad unas 500 veces mayor a la de la prueba animal con el canario. He ah una aplicacin prctica inesperada de un estudio fitotoxicolgico. Para los parsitos de las plantas, los derivados organohalogenados (DDT, HCH, aldrn, dieldrn, clordano, toxafeno...), organofosforados (paratin, demetn, malatin, fosdrn, thimet, dimetoato...) rinden grandes servicios debido a su gran actividad sobre diversos depredadores. En la actualidad, varios centenares de productos entran en la composicin de varios millares de especialidades fitofarmacuticas. Es excepcional que estos productos sean totalmente inocuos. Pueden producirse intoxicaciones durante su fabricacin o bien en su utilizacin, si se hacen sin precaucin. El

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Aspectos de la toxicologa moderna incumplimiento de las fechas lmite de tratamiento indicadas por la legislacin puede ocasionar que persistan residuos txicos en los alimentos y, por lo tanto, acarrear trastornos ms o menos graves al consumirlos. Todas estas cuestiones que surgen de la fitotoxicologa llaman la atencin de los higienistas y reclaman una educacin de los usuarios puesta constantemente al da, si se quieren evitar accidentes en las diversas fases de la fabricacin o del empleo de estos productos. Estos ejemplos aportan un argumento importante a la necesidad de amplios conocimientos de fitotoxicologa para el desarrollo de las riquezas agrcolas de un pas. Esta cuestin de la lucha contra los parsitos se extiende, lgicamente, a los esfuerzos realizados para la proteccin de los tejidos, de lana en particular, mediante la destruccin de las polillas, lepidpteros del grupo de los tineidos. Durante mucho tiempo se han utilizado sustancias voltiles tales como el alcanfor o el naftaleno, y desde hace algunos aos el p-diclorobenceno, pero actualmente los esfuerzos se encaminan a proteger los tejidos introduciendo en los baos para tinte productos estables que se adhieran bien a la fibra y que no presenten ningn inconveniente para las personas que vayan a llevar estos tejidos. La impregnacin mediante sales de bario, de litio o de cerio, muy txicas para las polillas, y el uso de colorantes derivados de los nitrofenoles, parecen dar buenos resultados, aunque efmeros por el momento debido al arrastre por los lavados o a la alterabilidad al aire de las sustancias empleadas. En este caso el problema es muy complejo, ya que si se emplean productos activos, estos no deben tener ninguna accin nociva para el hombre. La penetracin cutnea de los derivados nitrados es muy conocida debido a su gran afinidad por los lipoides, por lo que el toxiclogo deber aconsejar en la bsqueda de soluciones satisfactorias a este problema de destruccin de insectos perjudiciales. VII. Toxicologa y biologa Si se quiere estudiar el mecanismo de accin de los venenos y este es uno de los fines esenciales de la toxicologa, es necesario que el experimentador trate de localizar el txico en cuestin en los tejidos en los que se fijar de forma preferente. Orfila, hace ms de un siglo, insisti en la fijacin preferencial de los venenos en ciertos rganos y desde entonces, el analista no se limit a hacer las valoraciones en el tubo gastrointestinal y rganos anejos. sino que se buscaron en el corazn, cerebro, pulmones. etc. Esto fue un gran progreso en la investigacin toxicolgica. pues ya no se abordara el problema slo con una visin analtica, sino tambin fisiolgica, con el convencimiento de que el txico

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Aspectos de la toxicologa moderna actuaba sobre un rgano o un grupo de rganos determinado, segn indicaban los sntomas observados: han sido necesarias largas y minuciosas investigaciones para precisar los datos del problema. Se debe a Claude Bernard el gran mrito de relacionar la accin txica con una accin localizada, no slo en un tejido, sino en algunos centros precisos del mismo. Un veneno que acta sobre el sistema nervioso puede provocar la anestesia, convulsiones. vmitos o cualquier otro fenmeno. segn la especial funcin de dicho tejido cuyo normal desenvolvimiento impida el veneno. Esta observacin, que ahora nos parece evidente, necesitaba la confirmacin experimental para ser admitida definitivamente. Esto lo hizo Claude Bernard experimentando con el curare. El curare, antes de Claude Bernard, gozaba de una trgica fama. Por los relatos de viajeros, se saba que era uno de los venenos ms violentos. Sin embargo, la muerte por el curare no va acompaada de fenmenos espectaculares: el animal cae de costado, tiene algunas respiraciones difciles, despus permanece inmvil y sobreviene la muerte. Se produce una parlisis muscular general, en especial de los msculos respiratorios. Si se establece la respiracin artificial la muerte por asflxia no se produce. En estas condiciones, la eliminacin del veneno se hace por la orina, y despus de algunas horas el animal reemprende su actividad. Lo que desencadena los fenmenos de parlisis es la concentracin de txico en el msculo o, ms exactamente, la relacin de la concentracin del txico en el msculo y en la sangre. Claude Bernard estudi el modo de accin del curare y comprob que el msculo curarizado no es excitable por su nervio, mientras que responde a la exitacin aplicada sobre dicho msculo directamente; as pudo demostrar que el msculo es directamente excitable. Esta observacin tena una gran importancia terica. En efecto, se crea anteriormente en la excitacin directa del msculo: cuando se pincha o se toca un msculo an vivo, se contrae. Despus, en el siglo XVIII. se supo que el msculo es excitado por su nervio: pinchando el frnico. se contrae el diafragma. Pero, cuando se excita un msculo, se afectan al mismo tiempo las terminaciones nerviosas que all se ramifican. Era difcil, pues, saber si un msculo posea una excitabilidad propia. La accin del curare permiti a Claude Bernard responder, y este es el primer caso de un problema fisiolgico resuelto mediante el uso de venenos. Estos resultan ser, pues, segn expresin del gran fisilogo, verdaderos reactivos de la vida. La explicacin dada por Claude Bernard no ha resultado ser, de hecho, completamente exacta. Se admiti com l, durante mucho tiempo, que el curare actuaba sobre las terminaciones nerviosas en su punto de insercin en el

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Aspectos de la toxicologa moderna msculo. Actualmente, desde los trabajos de L. Lapicque, sabemos que el curare destruye el isocronismo entre nervio y msculo, isocronismo indispensable para la contraccin; aumenta la eronaxia del msculo y respeta la cronaxia del nervio. Una magnfica aplicacin teraputica reciente de esta sustancia maravillosa que es el curare, que provoca la resolucin muscular, consiste en producir una preanestesia que permite emplear slo una cantidad muy pequea de anestesia en las intervenciones quirrgicas. Para lo que se pretenda demostrar, ningn ejemplo puede destacar mejor la inmensa superioridad del veneno sobre el escalpelo o el microscopio para el estudio de una determinada funcin vital. Muchos otros ejemplos pueden apoyar esta tesis. La accin de diversos alcaloides atropina, muscarina, alcaloides del cornezuelo, adrenalina no encontr una explicacin satisfactoria hasta que se demostr su funcin como estimulantes o inhibidores del sistema nervioso autnomo. Estas sustancias pueden tener todos los efectos generales producidos por el estmulo o la inhibicin del sistema autnomo. Pueden actuar sobre otros elementos del organismo adems de los nervios simpticos y parasimpticos, pero sus efectos ms caractersticos se ejercen sobre el sistema autnomo. En el cuadro siguiente tenemos el esquema de estos modos de accin. La colchicina ha sido siempre considerada como uno de los alcaloides ms txicos, peligroso principalmente por su pequeo margen de seguridad, debido a que la dosis teraputica est muy cerca de la dosis txica. Era el medicamento heroico PARASIMPATICO Estmulo Muscarina
Lentificacin Constriccin Aumento del perist alismo Aumento de secrecin --Aumento de secrecin Miosis

Accin Tipo
Vago Corazn Bronquios Intestino

Inhibicin Atropina
Aceleracin Dilatacin Disminucin del peristalismo Inhibicin de la secrecin --Disminucin de la secrecin Midriasis pasiva

Glndulas salivales Cuerda del tmpano Glndulas sudorpadas (inervacin simpticas) Pupila. Esfnter pupilar (motor ocular comn)

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Aspectos de la toxicologa moderna

Accin Tipo
Simptico Corazn Bronquios Intestino

SIMPTICO Estmulo Adrenalina

Inhibicin Alcaloides del cornezuelo

Vasoconstrictores Pupila. Dilatador del iris (simptico ocular)

Lentificacin Aceleracin Dilatacin Disminucin del peristalismo. Parlisis o inversin de las acciones simpticas y sobre todo de las acciones estimulantes Vasoconstriccin Midriasis activa

de los gotosos y los sntomas de intoxicacin estn bien descritos: pero desde hace algunos aos, gracias a los trabajos de Dustin, Allen y Ancel y colaboradores, ha llamado la atencin de fisilogos e histlogos el hecho de que este txico clsico, era uno de los mejores reactivos de los fenmenos de reproduccin celular, que puede modificar provocando el gigantismo de algunas clulas animales o vegetales, observacin que es muy importante para los especialistas en gentica. Es el arquetipo de los venenos conocidos bajo el nombre de carioclsticos y han aparecidos numerosas aplicaciones de su actividad. En efecto, la colchicina posee la notable propiedad de provocar la divisin de todas las clulas con potencialidad de blastos. Su accin excitomittica est perfectamente demostrada. Posee el poder especial de hacer aparecer precozmente la cariocinesis, de detectara mucho antes de que se produzca normalmente. Al detectar de alguna manera la cariocinesis en potencia, permite distinguir las clulas susceptibles de sufrir la alteracin o la multiplicacin nuclear en un futuro ms o menos lejano. Este poder encontrar importantes aplicaciones en cancerologa, tanto en el diagnstico precoz de los tumores malignos como en el estudio de las teraputicas anticancerosas. La colchicina, al precipitar la cariocinesis, pero bloquendola al estadio de metafase, incluso ha podido emplearse en el tratamiento de los tumores malignos. En endocrinologa es donde estos nuevos conocimientos despiertan mayor inters. Trabajos recientes en fisiologa hormonal han llevado a reconocer la gran especificidad celular de la mayor parte de las hormonas. Al detectar muy precozmente las modificaciones celulares, la colchicina proporcionar, sin duda,

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Aspectos de la toxicologa moderna la posibilidad de un diagnstico citolgico preciso de las acciones hormonales, aportando as luz a un campo fundamental de la endocrinologa. Citemos al respecto algunos ejemplos: por la propiedad dc parar las cariocinesis al estadio de metafase, la colchicina permite poner en evidencia la accin estimulante de la folienlina y de la prolactina por la crisis metafsica desencadenada, en el primer caso sobre la clula vaginal de la rata ovariectomizada y, en el segundo, a nivel del buche de la paloma. Asimismo, este alcaloide ha revelado la accin de la testosterona sobre las vesculas seminales del toro. Este alcaloide es, pues, un reactivo precioso para el anlisis de la multiplicacin celular normal o patolgica, y de las acciones hormonales a nivel de las mismas clulas. Desde el descubrimiento de los primeros anestsicos (protxido de nitrgeno, cloroformo, ter), se fundaron grandes esperanzas sobre su empleo en las intervenciones quirrgicas. Pero numerosos desengaos frenaron el entusiasmo de los cirujanos, que se haban apercibido de las cualidades de los anestsicos muy a la ligera, sin conocer sus inconvenientes. Luego han sido necesarios los trabajos de muchos fisilogos para poder tener todas las seguridades durante la anestesia. Despus de Claude Bernard y Dastre, los fisilogos contemporneos han llevado a cabo este trabajo. Han analizado las causas de los accidentes de la anestesia, han visto las modificaciones de las funciones circulatorias o respiratorias bajo la accin del cloroformo o del ter y han podido paliar las posibilidades de sncope por asfixia en muchos casos. Han estudiado las causas del sncope blanco y han establecido reglas que permiten evitarlo. Tambin han fijado las concentraciones ptimas de los diversos anestsicos en cl aire para obtener en las mejores condiciones el sueo operatorio, lo que permite, adems. demostrar la causa de los accidentes de anoxemia observados en algunos de ellos. Adems, los anestsicos han sido un excelente tema de estudio para los fisilogos y, por otra parte, un valioso medio de trabajo con los animales. Pero, en este caso, el fisilogo ha debido recurrir a los mtodos del bioqumico para establecer las condiciones de fijacin selectiva y de eliminacin de los anestsicos, en relacin con su mecanismo de accin. As, el toxiclogo, apoyndose en la colaboracin del bioqumico, que en este caso tiene el mismo objetivo, estudia, en una investigacin mdico-legal, cualitativa y cuantitativamente, con idnticos mtodos, la presencia del anestsico en los diferentes rganos para precisar la causa de una muerte sospechosa. Uno y otro, fisilogo y toxiclogo, dependen de forma nuv inmediata de los mtodos de la bioqumica.

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Aspectos de la toxicologa moderna La localizacin del cloroformo en la materia gris y en la materia blanca, y su fijacin en el sistema nervioso, en los glbulos rojos, en la corteza suprarrenal o en la mdula, han sido puestas en evidencia por Nicloux y Fabre. Gracias a los mtodos precisos de Nicloux se ha podido estal)lccer perfectaniente el ritmo de eliminacin de los diversos anestsicos, as como su concentracin en la sangre en el umbral de la anestesia. en la anestesia completa y en el momento de la muerte. De esta forma se ha podido establecer el margen de seguridad y, basndose en estos resultados, los cirujanos han emprendido con mayor seguridad operaciones delicadas. Un hecho recientemente conocido prueba igualmente la necesidad del toxiclogo de poseer un conocimiento profundo de los fenmenos biolgicos. Est bien demostrado que, despus de una operacin, la eliminacin de os anestsicos gaseosos o voltiles por las vas respiratorias prosigue segn un ritmo caracterstico para cada uno de ellos, pero pronto es total; en consecuencia, se podra temer que. despus de la muerte, el anestsico desapareciera del organismo sin dejar rastros detectables. Pero no es en absoluto as, y ello se debe a la gran afinidad de los anestsicos por los lipoides del organismo, en los que quedan fuertemente fijados, incluso durante la putrefaccin. La demostracin de la estabilidad del txico, segn la ley de Meyer y Overton, se realiza fcilmente, incluso con un producto tan voltil como el cloruro de etilo, que hierve a 12,5 C y que se encuentra en el tejido pulmonar del animal de experimentacin varias semanas despus de su muerte. Ejemplos de localizacin de diversos txicos despus dc intoxicaciones lentas (los resultados se indican en relacin al nivel en sangre tomado como unidad) 1.0 Txicos orgnicos
Tetra Organo analizado Cloroformo cloruro de carbono Tiriodes 0,61 2,53 Suprarrenales 4,37 6,40 Hipfisis Organos genitales 1,28 0,66 Mdula sea 7,82 Cerebro 1,20 1,77 Hgado 1 2,18 Riones 0,81 1,18 Sangre 1 1 Benceno Veronal 2,51 2,29 0,60 3,7 2,9 3,15 2,95 1 1,58 1,93 1,68 1 Sulfonal 13,30 16,66 15,50 2,61 1,29 1,23 0,71 1 Quinina 0,60 44,10 24,50 10 8,25 3,84 1

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2.0 Txicos inorgnicos

Organo analizado Tiriodes Suprarrenales Hipfisis Organos genitales Dientes Mdula sea Cerebro Hgado Riones Sangre Flor 6,07 0,90 51,70 0,43 71,20 7,07 0,13 0,62 0,45 1 Plomo 12,80 7,26 3 5,20 9,70 1,22 2,77 4,51 1 Cromo 14,70 3,39 66,20 1,29 35,29 3,80 1,89 3,39 1 Talio 14,22 1,44 8,32 8,28 0,89 1,53 1

Los fisilogos obtienen valiosos datos del estudio de la fijacin selectiva de los txicos en algunos rganos que hasta estos ltimos aos no haban llamado la atencin de los toxiclogos y que, sin embargo juegan un papel esencial en el normal desarrollo de los fenmenos vitales: tales son las glndulas endocrinas, la mdula sea, las faneras, los huesos, etc. Damos algunos ejemplos de estas localizaciones, que permiten explicar bien los trastornos observados en el curso de intoxicaciones o las acciones beneficiosas de estos mismos productos administrados en dosis teraputicas. Las glndulas endocrinas, cuyo papel fisiolgico es tan importante, tanto desde el punto de vista del metabolismo general como por su accin antitxica, son particularmente capaces de fijar selectivamente algunos de los venenos considerados; por lo tanto, vale la pena estudiar sistemticamente estos rganos siempre que se aborde el estudio farmacolgico o toxicolgico de una sustancia, aunque esta experimentacin sea difcil. Los hemates, que fijan enrgicamente el cloroformo, actan anlogamente frente a otras sustancias que presentan alguna afinidad por los lipoides: colesterol o lecitina, de los que contienen una proporcin notable; es el caso de los barbitricos, quinina, etc. La eliminacin de estas sustancias es necesariamente lenta, y su accin se prolongar mucho tiempo. Esta observacin tiene una aplicacin muy interesante. Sabemos, en efecto, los buenos resultados de la sangra, que elimina los hemates intoxicados, as como de la transfusin de sangre, en muchos envenenamientos por barbitricos. La distribucin eritroplasmtica es, pues, funcin de la afinidad de las sustancias consideradas con los lipoides. El cuadro que sigue aporta la prueba para ello; retengamos principalmente los resultados registrados con los anestsicos y la baja relacin observada en el saturnismo o la fluorosis. Es de observacin corriente que en diversas intoxicaciones se constate una anemia a veces muy considerable; tal ocurre, por ejemplo, en el saturnismo y en la accin de los disolventes industriales; por ello emit la hiptesis de que, a

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Aspectos de la toxicologa moderna consecuencia de una accin selectiva de estas sustancias sobre los centros hematopoyticos, podra ocurrir una alteracin profunda de la hematopoyesis. La mdula sea juega, desde este punto de vista, un papel esencial, y he podido mostrar que, si bien se evidenciaban alteraciones histolgicas importantes, haba, paralelamente, fijacin de estos txicos en la mdula sea en proporcin muy importante. El cuadro esquemtico anterior, que rene algunos de los resultados obtenidos al respecto en mi laboratorio, indica los niveles de txicos en diversos rganos con relacin al nivel contenido en la sangre, tomado como unidad. Muchas otras cuestiones pueden resolverse mediante las investigaciones un poco especiales del toxiclogo. As, ha sido posible llamar la atencin del mdico sobre diversos venenos susceptibles de franquear la membrana placentaria y de intoxicar al feto ms o menos gravemente. Este problema ha interesado a numerosos investigadores; Nicloux estableci la permeabilidad placentaria para el alcohol y el cloroformo; Brandstrup, para algunos compuestos (glcidos, aminocidos); me ha parecido til aportar una contribucin a esta cuestin estudiando, desde este punto de vista, los barbitricos, debido al uso frecuente de algunos de estos compuestos durante el parto. Distribucin eritroplasmtica dc algunas sustancias medicamentosas y txicas
Sustancias estudiadas Plomo Flor Bismuto Iodo bismutato de quinina Bivatol liposoluble Antipirina Cafena Acido benzico Veronal Acido saliclico Aspirina Quinina 1 hora 48 horas Dial 24 horas 96 horas Evipn Eter Protxido de nitrgeno Cloruro de etilo Cloroformo Relacin eritoplasmtica 0,19 0,36 0,40 0,58 0,62 0,62 0,80 1,66 1,75 1,80 2,50 12,50 3,62 5,11 4,02 1,15 2,67 2,87 7,25

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He encontrado el veronal en la sangre y en el hgado del feto en cantidad casi tan importante como en la sangre y el hgado de la madre, lo que es de cierto inters desde el punto de vista de la obstetricia, ya que se ha propuesto a menudo calmar los dolores de las parturientas dndoles barbitricos. Hacindolo as, se administra simultneamente el medicamento al feto, cosa que no se pretenda. M. T. Rgnier demostr que la cafena franqueaba tambin con facilidad la membrana placentaria. Estas constataciones deben merecer la atencin de los mdicos, quienes pueden juzgar intil la administracin al feto de compuestos tan activos como los barbitricos o la cafena, por esta va indirecta. Permeabilidad placentaria a las sustancias medicamentosas y txicas
Organos tomados Hgado madre feto Sangre madre feto Placenta Peso de veronal en mg / 100 g de rgano
6,0 5,4 7,2 9,0 3,4

Es evidente que estas investigaciones son delicadas y que requieren tcnicas muy finas para aislar la totalidad de las sustancias cuya accin puede ser nociva, e identificarlas con seguridad; pero, precisamente, el papel del toxiclogo es perfeccionar al mximo y en todo momento su tcnica en los casos ms delicados, basndose en los mtodos analticos ms recientes. Permeabilidad placentaria a las sustancias medicamentosas y txicas ( Resultados en mg / 100 g )
Organos analizados Hgado materno fetal Sangre materna fetal Placenta Lquido amnitico Veronal 6.0 5,4 7,2 9 3,4 Evipn 2,1 3,9 3,4 8,6 5,4 6,2 Quinina 9,93 1,41 0,30 0,12 1,82 0,74 Cafena 12,5 13 10 23,1 4,35 13,1

Finalmente, no deben ignorarse los resultados de los estudios hechos con el fin de fijar con precisin la toxicidad de las sustancias cuando se quiere establecer

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la posologa de un nuevo medicamento. Las nociones de dosis mortales mxima y mnima perdieron su modesto valor el da en que Trevan estableci las condiciones de determinacin de la dosis letal, o dosis eficaz, basada en el empleo de un nmero elevado de animales del mismo origen, de los que debe morir el 50 % con la dosis considerada. Es probable que deban reconsiderarse muchas cifras de toxicidad a la luz de las tcnicas de Trevan, y esta observacin interesa tanto a los farmaclogos como a los toxiclogos1.

Evidentemente, los apartados dedicados al empleo de los venenos en las distintas actividades humanas mereceran un desarrollo ms amplio. El lector in teresado en estas cuestiones podr acudir a obras ms completas que explican son ms detalles los ejemplos que aportan la prueba de la nocividad de venenos demasiado a menudo desconocidos.

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Mtodos

LOS MTODOS DE LA TOXICOLOGA MODERNA En la Introduccin de esta obra he sealado los principios en que debe basarse cualquier investigacin toxicolgica, siempre delicada debido a la gran dilucin del principio txico, en la atmsfera o en las vsceras. Resumiendo, recordemos que el toxiclogo debe emplear reacciones lo suficientemente sensibles y especificas para la identificacin y valoracin de los venenos, cuya extraccin, a partir de materiales complejos, debe asegurarse cuantitativamente. Antes de describir algunos de los perfeccionamientos realizados en la tcnica toxicolgica, estudiaremos las condiciones experimentales con las que se encuentra generalmente el experto. Si se trata de venenos gaseosos o voltiles, su gran dilucin en la atmsfera txica requiere la puesta a punto de mtodos analticos perfectamente adecuados para asegurar su deteccin o su valoracin. Su investigacin en las vsceras o en la sangre constituye un problema muy delicado. En efecto, la mayora de estos txicos pueden provocar accidentes graves, incluso a concentraciones muy pequeas en la atmsfera respirada, y debido a su volatilidad pueden eliminarse rpidamente del organismo sin dejar trazas. Es el caso del oxicloruro de carbono o del cloro. Si son retenidos en cantidad apreciable, su fijacin en los lipoides viscerales es a veces tal, que es necesario utilizar reactivos bastante enrgicos para asegurar la separacin total; es lo que ocurre, por ejemplo, con el sulfuro de carbono o el benceno. Si se trata de venenos orgnicos tales como los alcaloides, los barbitricos o los digitlicos, la dificultad no es menor. Aparte de que poseen una actividad fisiolgica tal que bastan dosis muy pequeas para ocasionar trastornos muy graves, sufren profundas transformaciones en el organismo, pues este pone en juego los mecanismos de defensa ms diversos para neutralizar la accin txica de tales compuestos. En consecuencia, las cantidades de veneno que puedan existir en las vsceras sin haber sufrido modificaciones son muy pequeas. No se debe olvidar, al respecto, un hecho fundamental en toxicologa: el organismo, al reaccionar contra la entrada de un txico, se esfuerza en anular o atenuar sus efectos. En el caso de productos orgnicos, lo efecta mediante reacciones de oxidacin, reduccin, conjugacin, etc., que actan sobre la molcula volvindola menos nociva. Si el organismo vence en esta lucha, habr transformado la totalidad del veneno, cuya investigacin directa ser en consecuencia, imposible; es el caso, por ejemplo, de la morfina, cuya deteccin resulta tan delicada debido a su transformacin total en la clula heptica, si se administra este alcaloide a dosis demasiado pequeas para ser inmediatamente mortales para dicha clula. Si, por el

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contrario el organismo resulta vencido, una parte del txico habr resistido a su reaccin de defensa y podr ser aislado en su estado original de las vsceras; pero puede surgir una nueva dificultad: despus de la muerte, en el transcurso de los fenmenos de putrefaccin, este veneno puede sufrir nuevas alteraciones por acciones microbianas. La investigacin del txico no modificado resulta, pues, difcil, y es indispensable efectuar igualmente la de sus productos dc transformacin in vivo o post mortem. Finalmente, si se trata de venenos minerales, su deteccin no est menos erizada de dificultades. Evidentemente, tras la absorcin dc algunos dcci-gramos de sal mercurial o de cido arsenioso, el toxiclogo podr aislar el txico del tubo digestivo o de sus rganos anejos con relativa facilidad, pero debe asegurarse la extraccin total, so pena de que quede alguna duda sobre la veracidad de los decimales indicados en los resultados del informe del dictamen. Adems, no debe olvidarse que el txico est diluido en una masa visceral generalmente considerable, cuya destruccin por mineralizacin se realiza mediante reacciones a veces muy enrgicas y puede ocasionar prdidas difciles de evitar totalmente. Esta observacin adquiere una gran importancia cuando se estudian intoxicaciones lentas, tan frecuentes en las enfermedades profesionales. En este caso, ya no son decigramos de txico los que pueden encontrarse en los rganos, sino cantidades mucho ms pequeas, cuya extraccin total exige minuciosas precauciones. Al principio de este capitulo me ha parecido necesario destacar las dificultades que encuentra cl toxiclogo, que debe aportar una prueba irrebatible de la presencia de un veneno en el medio en cuestin, realizando su aislamiento e identificacin al estado de pureza. La mayora de las veces estas dificultades se han superado gracias a los mtodos propuestos por investigadores, pero reaparecen al estudiar cualquier txico nuevo. Se comprende, pues, cun necesario es perfeccionar continuamente la tcnica toxicolgica, y para ello aprovechar los progresos realizados en anlisis. Se trata de un problema que, para ser resuelto de forma satisfactoria, exige una gran habilidad experimental, no slo en los mtodos qumicos, sino tambin en los fsicos o biolgicos, tal como se ver ms adelante al dar algunos ejemplos demostrativos de diferentes clases de txicos. I. Investigacin de los txicos A. Txicos gaseosos o voltiles El tratado de anlisis de los gases de Berthelot sigue siendo bsico en toda experimentacin toxicolgica de gases y vapores txicos, pero desde hace un cuarto

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Mtodos

de siglo se han realizado numerosos perfeccionamientos debido al desarrollo considerable del estudio de los gases de guerra y de los gases industriales. Ya no es slo el xido de carbono el que, pese a su importancia siempre considerable, debe interesar al toxiclogo, sino tambin la fosfamina, la arsenamina, el oxicloruro de carbono o el cido cianhdrico. Los txicos gaseosos tienen otros usos adems de la destruccin de ratas o parsitos, y su empleo en la Primera Guerra Mundial provoc notables investigaciones, tanto desde el punto de vista de su produccin como de su deteccin y medios de proteccin contra su accin nociva. Los toxiclogos se adaptaron rpidamente a su cometido en todos los pases; puede decirse que la toxicologa de los gases, que actualmente ha adquirido tanta importancia en el campo industrial, ha sido creada, tanto en sus tcnicas analticas como en sus aplicaciones, por los maestros de la qumica y la fisiologa contemporneas. La deteccin de los gases agresivos en la atmsfera por medio de papeles reactivos indicadores provoc la aparicin de un gran nmero de aparatos de inters prctico a veces relativo, pese a las cualidades que les atribuan sus inventores o vendedores. Un hecho subsiste: ei modo de deteccin se hizo ms sensible por el empleo de mtodos dinmicos y no estticos; en vez de mantener en una atmsfera inmvil un papel reactivo cuyo contacto con el gas txico es muy reducido, se hace circular, mediante dispositivos aspiradores simples y manejables (peras de caucho, bombas anlogas a las de bicicleta, etc.), un volumen gaseoso tan grande como se quiera sobre el papel, cuyo viraje es as ms rpido y sensible. Se ha preconizado desde hace varios aos una tcnica muy general de determinacin del contenido de txicos gaseosos o voltiles en la industria; se basa en la medicin muy precisa del ndice de refraccin de la mezcla gaseosa cuyos componentes cualitativamente son conocidos. Empleando un instrumento muy sensible, el interfermetro de Hirtz, H. Leroux y sus discpulos proporcionaron con gran precisin interesantes resultados en el caso de numerosos gases. Como con este aparato es posible observar el desplazamiento correspondiente a una divisin del tambor del interfermetro, lo que representa una variacin mnima del ndice de refraccin, es posible, basndose en experiencias patrn, detectar gases o vapores en las diluciones siguientes: Sensibilidad del mtodo interferomtrico de determinacin de gases

Gas
Oxido de carbono Anhdrido carbnico Cloroformo

Dilucin
1/488 1/1836 1/13354

Gas
Sulfuro de carbono Benceno Tetracloruro de carbono

Dilucin
1/13790 1/16430 1/17163

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Mtodos

Es, pues, un mtodo perfecto, cuyo empleo es excelente para el examen de la atmsfera de una mina o de un taller, pero que encuentra tambin empleo en el anlisis dc los gases de la respiracin (metabolismo basal). Si se quieren separar productos gaseosos o voltiles, va muy bien la tcnica puesta a punto por Lebean y Damiens, que emplean el fro para fraccionar los componentes de las mezclas complejas mediante el uso cuidadoso de una gama apropiada de lquidos refrigerantes [cloruro de metilo: 23 C; acetona carbnica: 79 C; aire lquido: -193 C, etc.]; combinan su uso con el de reactivos qumicos especficos de determinadas clases de hidrocarburos, as como la clsica eudiometra. As han proseguido sus estudios sobre mezclas gaseosas procedentes de la pirogenacin de los combustibles. El mtodo es muy general: se aplica a mezclas (le los gases mas diversos y asegura la separacin de los productos condensables que pueden existir en una atmsfera txica. La tcnica analtica ha hecho grandes progresos en estos ltimos aos, gracias a la cromatografa en fase gaseosa, que permite la separacin de elementos existentes incluso al estado de trazas en las mezclas gaseosas. Se comprenden los servicios que la aplicacin de la cromatografa en fase gaseosa puede rendir a la toxicologa. Hay un hecho reciente en el que el anlisis de gases o vapores ha tomado gran inters: la deteccin del estado de embriaguez de los conductores de automvil mediante la valoracin del alcohol en el aire espirado. Se ha demostrado que 2 litros de aire espirado contienen el alcohol correspondiente a 1 cm3de sangre; as, la determinacin del alcohol contenido en el aire espirado informar sobre el grado de impregnacin etlica del inculpado. Como sea que el alcohol etlico se oxida a anhdrido carbnico y agua al pasarlo, en determinadas condiciones, a travs de una solucin sulfopermangnica, la valoracin del alcohol se transforma en una valoracin de anhdrido carbnico, teniendo en cuenta las correcciones correspondientes al contenido medio de dicho gas en el aire espirado normal. Este mtodo lo usan los servicios de polica de trfico de algunos pases y probablemente sustituir a la valoracin del alcohol en la sangre o en la saliva, lquidos que pueden presentar dificultades en la toma de muestra. No puede negarse el inters de esta determinacin, que contribuir a establecer el grado de responsabilidad de sin inculpado. Es de desear que este elemento de diagnstico mdico-legal, que ha sido objeto de importantes trabajos, no sea negligido por la justicia de ningn pas. B. Txicos minerales

La extraccin de txicos minerales requiere la separacin en forma ionizada del veneno, que a menudo habr formado combinaciones ms o menos estables con las materias proteicas de la sangre o de las vsceras; es el caso del mercurio, del plomo

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o del cobre. En general, esta separacin exige la destruccin de la materia orgnica, es decir, la mineralizacin del material en cuestin. En principio, esta operacin es muy simple; estaba ya resuelta a principios del siglo XIX por simple calcinacin de los rganos. Evidentemente, los resultados distaban de estar a cubierto de toda causa de error. Buscar mercurio o arsnico en el producto de la incineracin ms o menos perfecta de vsceras era absolutamente ilusorio debido a su volatilidad; por ello estas tcnicas fueron reemplazndose por los procesos por va hmeda que, en la mayora de los casos, son bastante satisfactorios cuando se trata de cantidades de sustancia del orden del centigramo, pero que pierden demasiado a menudo toda precisin, sobre todo en manos inexpertas, cuando conviene aislar cantidades de mercurio o arsnico inferiores al miligramo. En el caso del mercurio esta dificultad se conoca desde hace tiempo. Se sabe que por simple ebullicin de una solucin de sublimado al 1/10.000 o al 1/100.000, el cloruro mercrico se volatiliza, lo que puede comprobarse con facilidad mediante un papel reactivo de las sales de mercurio, con nitrato de plata amoniacal por ejemplo. Cualquier mtodo que trate en caliente los rganos para numeralizarlos, ocasionar fatalmente prdidas de este metal. En efecto, a consecuencia de la presencia de cloruro sdico en los rganos, el mercurio se transformar en cloruro mercrico fcilmente arrastrable. Por lo tanto, en una investigacin de este tipo, conviene operar en fro, segn la tcnica clsica de Ogier con cloro naciente, o en caliente, segn Fresenius y Babo, si se toma la precaucin absolutamente indispensable de colocar por encima del matraz donde se produce la mineralizacin un dispositivo eficaz de refrigeracin a reflujo. A este respecto, citaremos cifras obtenidas por el autor holands P. E. Heederick, de la universidad de Leiden. Este autor busc el mercurio en los lquidos de destruccin de la materia orgnica por el mtodo con cloro naciente, por el de Kerbosch con mezcla sulfontrica, por el de mezcla sulfontrica con un dispositivo a reflujo, por el de Wagenaar con mezcla sulfontrica y por el de Stettbacher con cido sulfrico y perbidrol. Investigacin del mercurio Cantidad de mercurio puesta en la experiencia: 0,100 g

Mtodo del cloro naciente P.100 recuperado 97,62

Mtodos sulfontricos De Kerbosch De KerboschDe con reflujo Wagenaar 18,60 77,10 40,80

De Stettbacher con H2O2 98,36

Cuando no se tom ninguna precaucin en el transcurso de la mineralizacin y, sobre todo, cuando se calent ms enrgicamente y por ms tiempo, las prdidas de mercurio fueron notables.

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Toxicologa

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Se comprende que los toxiclogos hayan orientado sus esfuerzos hacia una destruccin total y rpida de la materia orgnica en vistas al aislamiento, sin prdida ni causa de error, del txico mineral buscado. Ante todo, en el estudio de todo metal txico es necesario verificar que la mineralizacin no provoque ninguna prdida por volatilizacin o arrastre. Por otra parte, en toxicologa es preciso esforzarse por realizar una mineralizacin total y rpida sin emplear una cantidad demasiado grande de reactivos que puedan introducir impurezas indeseables (arsnico o plomo). Por ello diversos toxiclogos han propuesto introducir en la reaccin de mineralizacin un catalizador como el manganeso (Denigns) o una sustancia que provoque una oxidacin completa como el perhidrol (Stetbacher, Magnin); tal es el caso, igualmente, del cido perclrico, ms estudiado gracias a las investigaciones de E. Kahane. El arsnico ha ocupado la atencin de muchos investigadores, tanto desde el punto de vista de la toxicologa coipo de la biologa general. Parece demostrado que, si la mineralizacin se efecta en un medio lo suficientemente oxidante, no hay que temer ninguna prdida apreciable, ya que el arsnico pasa del estado trivalente al pentavalente, y el cido arsnico AsO4H3 no es voltil. Las excelentes investigaciones de A. Gautier y G. Bertrand sobre el arsnico normal lo lan demostrado. Sin embargo, los resultados obtenidos por algunos autores a veces pecan por defecto, como puede constatarse a partir de las cifras publicadas por P.O. Heederick: Investigacin del arsnico Porcentaje de arsnico recuperado
Arsnico puesto en la experiencia 0,100 0,020 Mtodo del cloro naciente 98,44 19,66 Mtodo sulfontricos (tcnico. diversa.) 85,80 a 95,26 18,33 a 19,01 Mtodo de Stettbacher con H2O2 95,54 18,99

Si la cantidad de sustancia a destruir es importante respecto al arsnico a valorar, por ejemplo si hay menos de un miligramo de arsnico diseminado en varios centenares de gramos de vsceras, la dificultad de recuperar la totalidad del txico es mucho mayor. R. Allcroft y H. H. Green, atacando por diversos mtodos 10 g de hgado adicionado de cantidades variables de anhdrido arsenioso, observan prdidas tanto mayores cuanto menor es la cantidad de arsnico.

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Toxicologa Investigacin del arsnico Porcentaje de arsnico recuperado

Arsnico introducido en mg 0,5 0,l 0,05 0,01 0,005 Mtodo del cloro naciente 47 42 45 0 Mtodo sulfrico (Kjeldahl) 63 67 69 67 57 Mtodo sulfo-ntrico 81 75 73 71 63 Mtodo sulfonitro perclrico 97 93 94 82 47

Mtodos

Nitrato magnsico (vio seco) 91 91 88 78

El mtodo sulfonitroperclrico es el que da mejores resultados, lo que los autores justifican por la temperatura poco elevada y la corta duracin de la operacin. La interpretacin basada en el poder reductor del medio, que es mayor, sobre todo, en el mtodo sulfrico de Kjeldahl, explica probablemente mejor estas observaciones. En efecto, en el curso de la mineralizacin hay, al principio, una abundante carbonizacin, y durante esta fase se producen los fenmenos de reduccin que forman compuestos voltiles. Pero, incluso en medio oxidante, Kahane demostr el arrastre durante la mineralizacin, que siempre es una reaccin enrgica, recogiendo los productos condensados en los que el arsnico puede ser precipitado en forma de arseniato amnico-magnsico e identificado por el clsico mtodo de Cribier. Esta prdida se anula prcticamente si el liquido de condensacin se somete a una nueva destilacin en presencia de cido ntrico. Al suprimirse la fase de reduccin en esta segunda destilacin, y al no ser esta tumultuosa, no hay arrastre vesicular y la solucin sulfrica que permanece en el matraz retiene la totalidad del arsnico introducido al estado de AsO4H 3. A continuacin exponemos algunos resultados obtenidos por este autor al respecto, efectuando la destruccin de 200 g de hgado adicionado de cantidades variables de arsnico, en forma de arseniato sdico, habindose aadido el liquido condensado al contenido del baln y sometido a una redestilacin: Investigacin del Arsnico
Arsnico introducido en mg 100 10 1 0,1 0,01 Arsnico recuperado en mg (mtodo sulfonitroperclrico y redestilacin 98,7 9,9 1,05 0,12 0,09

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Resulta de estas observaciones que, si se quiere evitar cualquier prdida de arsnico, cuando se trata de condiciones verdaderamente toxicolgicas debe suprimirse, o reducirse al mnimo, la fase de reduccin, y deben redestilarse los productos de condensacin recogidos en el curso de la mineralizacin, a fin de paliar las prdidas por arrastre vesicular si la reaccin es violenta. No dejaba de tener inters el estudio de otros metales desde este punto de vista, y mis alumnos V. Stefanesco y D. Brard pusieron en evidencia el arrastre de metales tan estables como el oro, el manganeso o el cromo, al estado de cloruros. Cmo explicar la prdida as observada en el caso de estos metales? Si se calcula que una destruccin sulfonitroperclrica dc 200 g de vsceras requiere 70 cm 3 de cido ntrico, 65 cm3 de cido sulfrico y 50 cm 3 de cido perclrico, y da lugar a un desprendimiento de 475 g de vapores, es decir, casi 400 litros, se comprende que un volumen gaseoso as, desprendido con bastante rapidez, pueda arrastrar elementos que sean poco voltiles. No debe ignorarse la posibilidad de un arrastre vesicular en el curso de la destruccin, que es una operacin siempre enrgica, con desprendimiento de abundantes vapores y una ebullicin a veces tumultuosa. La destruccin de la materia orgnica, operacin bsica de la qumica toxicolgica, debe ser estudiada cuidadosamente para cada veneno, ya que durante la mineralizacin pueden producirse prdidas por volatilizacin o por arrastre mecnico. Es posible paliar estos inconvenientes y reducir estas prdidas, pero no podemos dejar de ser algo escpticos ya que, en los resultados proporcionados por numerosos trabajos de toxicologa, los expertos llevan su preocupacin por la exactitud hasta dar la cuarta cifra decimal en las cantidades de veneno aislado del organismo, mientras que sus tcnicas no les permiten, en verdad, estar seguros de la primera. Afortunadamente, la destruccin de la materia orgnica no es siempre indispensable para la investigacin de los venenos minerales y, por ejemplo, sabemos que el fsforo se asla de las vsceras por arrastre con vapor de agua, y que de esta forma es posible realizar una separacin cuantitativa. Dilisis. Electrodilisis. En el caso de la investigacin del clorato potsico, desde hace tiempo se pens en utilizar la dilisis, que permite una separacin que, desgraciadamente. no es cuantitativa; por esto, por lo menos para algunos venenos minerales dializables, es preferible la electrodilisis; este mtodo presenta una doble ventaja; es una operacin rpida y elegante y, adems, permite aislar en estado de gran pureza productos diseminados en una ganga orgnica de separacin generalmente muy difcil. Todos los bilogos recuerdan los resultados de Ch. Dhr, quien, en 1910, obtuvo una desmineralizacin de la gelatina o de sueros teraputicos efectuando una dilisis dirigida y acelerada mediante corriente elctrica, es decir, una

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electrodilisis que permite obtener, al final de la reaccin, un producto prcticamente exento de electrlitos. Estas notables investigaciones hicieron de Dhr el creador de esta nueva tcnica: la electrodilisis. Era lgico pensar que, si bien el inters radicaba en el producto biolgico desmineralizado, el examen del electrodializado podra permitir encontrar en la clula andica o catdica, segn su carga elctrica, los elementos ionizables contenidos inicialmente en la mezcla compleja. Adems estos elementos se encuentran entonces disueltos en un medio muy purificado, debido a la ausencia de elementos coloidales, materias proteicas, lipdicas, etc. En este caso, su extraccin no presentar ya las mismas dificultades que las que se encontraran en un medio biolgico normal. La electrodilisis, por otra parte, produce una separacin cuantitativa de los elementos ionizables; la operacion ser ms o menos larga, exigir a veces precauciones especiales, pero la experiencia me ha probado que en la mayora de los casos es realizable. Mediante esta tcnica ha sido posible a mi alumna S. Hazille poner de manifiesto la presencia de flor en las farieras, la saliva y diversas glndulas tales como la hipfisis, corno puede apreciarse en el cuadro siguiente:
Intoxicacin crnica Intoxicacin aguda Conejo de 2,80 Kg Conejo de 2,49 Kg que ingiri 2,50 g de FNa que ingiri 2,50 g de FNa diarios durante 4 meses 1,25 0,54 1,15 0,56 1,77 0,30 1,15 0,44 7,07 6,17 10,50 35 115 259,5 464 5,41 36,70 56,60 29 0,44 0,35 5,30 1 l,58 1,07 1,05 1 1

Hgado Riones Pulmones Cerebro Baso Huesos Dientes Bilis Hipfisis Suprarrenales rganos genitales Pelos Orina vesical Sangre

(los resultados se indican en relacin al nivel en sangre tonado corno unidad.)

C. Txicos orgnicos En general, el aislamiento de un txico orgnico se hace por el mtodo de StasOtto, modificado por Ogier y otros investigadores.

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Consiste en la separacin de los txicos orgnicos por extraccin mediante disolventes orgnicos (ter, ter actico, cloroformo, etc.) en medio cido y en medio alcalino. Esta extraccin se hace a partir de un extracto alcohlico de las vsceras obtenido en medio cido y ms o menos purificado por precipitaciones alcohlicas sucesivas; en la solucin cida se separan los glucsidos, los productos cidos, la cafena y otras sustancias orgnicas a investigar. Algunos constituyentes normales de los tejidos (lecitina, colesterol, cidos grasos, etc.) pasan tambin en solucin en el disolvente empleado. En consecuencia, la identificacin por diversas reacciones, cuya claridad es afectada por la presencia de estas impurezas, se hace difcil, y la determinacin, por pesada, comporta siempre un gran error por exceso. Esto es importante, sobre todo cuando se trata de extractos que provienen de rganos ricos en lipoides, como el cerebro o el hgado. Basndose en la insolubilidad de algunos lipoides en la acetona, como las lecitinas, P. Chramy y E. Lobo han realizado una purificacin por precipitacin cetnica de los extractos alcohlicos procedentes del mtodo de Stas-Otto. Se elimina as una parte de estas sustancias tan molestas y, por otra parte, se facilita la extraccin de los txicos. No debe olvidarse la gran afinidad de algunos barbitricos con las sustancias lipoideas y las dificultades que se encuentran para separarlos en su totalidad de las vsceras ricas en grasas o en lipoides. La precipitacin cetnica parece hacer ms fcil esta solubilizacin y el rendimiento mejora sensiblemente. Si se aaden 0,010 g de veronal a 100 g de sustancia cerebral, el mtodo de Ogier permite la extraccin del 62 % de barbitricos, llegando esta cantidad al 85 % si se repite la misma experiencia con la sangre. Para los mismos datos experimentales, la precipitacin cetnica consigue rendimientos del 91 % para la sustancia cerebral, y del 89 % para la sangre, respectivamente. No obstante, es posible realizar una purificacin mejor, aplicable tanto a los derivados barbitricos y a los ureidos como a la cantaridina, mediante la microsublimacin, que puede realizarse muy fcilmente. Este mtodo da inmejorables resultados con gran rapidez, y debe ser tenido en cuenta no slo por los toxiclogos, sino tambin por los bioqumicos que se interesan por la extraccin de los componentes activos de los tejidos animales o vegetales. Vemos, pues, que hay dificultades en realizar la extraccin en estado de pureza de muchos venenos orgnicos, principalmente los que pasan al ter cido. El problema es an ms complejo si se quiere obtener una extraccin ms perfecta, debido a la dificultad de agotamiento dc los abundantes precipitados obtenidos en las diversas manipulaciones. Pero hay que retener otro hecho: la gran afinidad por los lipoides de algunos compuestos orgnicos y, en especial, anestsicos e hipnticos. Adems, est demostrado que hay una estrecha relacin entre el poder hipntico o anestsico y el coeficiente de reparto entre el agua y los lipoides de las sustancias consideradas.

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Esta fijacin en las grasas o lipoides es tan enrgica, que la accin disolvente del alcohol es muy imperfecta en el curso de las digestiones segn Stas-Otto, y el agotamiento es tanto peor cuanto ms ricos en lipoides son los rganos con que se opera, como ocurre en especial con el hgado y el cerebro. En el mtodo de Stas se tratan los rganos con 1,5 a 2 partes de alcohol de 95, pero si consideramos que los rganos contienen el 75 % de agua por trmino medio, el agotamiento tiene lugar, en definitiva, con un alcohol cuyo grado muy disminuido no permite extraer con facilidad hipnticos o anestsicos fijados en los lipoides. La experiencia confirma este razonamiento. Por ejemplo, si se agita una solucin oleosa de gardenal al 1/1.000 con alcohol de 70 --- o viceversa, una solucin de gardenal en alcohol de 70 a la mnima concentracin con aceite de oliva, el reparto se hace en favor del aceite. Si se adiciona una solucin de gardenal en lipoides (le hgado o de cerebro a una pulpa de dichos rganos y se somete la mezcla as formada al mtodo de agotamiento en alcohol tartrico de Stas-Otto, al final se obtiene un rendimiento muy bajo en gardenal. Anlogamente ocurre si se sustituye el gardenal por el rutoital o el sulfonal; en el caso del veronal, ms soluble en agua, el rendimiento es mucho mejor, ya que el coeficiente de reparto, en este caso, disminuye. Estos hechos explican, por lo menos en parte, los resultados negativos obtenidos frecuentemente en la investigacin de algunos barbitricos que tienen tina afinidad especialmente grande por los lipoides. Sin embargo, es posible lograr una extraccin mucho ms satisfactoria si se utiliza la electrodilisis para separar los barbitricos en cuestin, y esto es lo que he demostrado, en colaboracin con Urbain y Tabone, empleando dispositivos muy simples que permiten evitar las reacciones secundarias de electrolisis. Exponemos en la pgina siguiente los resultados obtenidos para algunas localizaciones especiales particularmente interesantes. Cuando es aplicable, este procedimiento permite evitar largas operaciones que ocasionan prdidas por absorcin en los precipitados, y da rpidamente un resultado satisfactorio. Desde que propuse este mtodo para la extraccin, ha sido adoptado por los toxiclogos y ha sido objeto de un excelente estudio de mi colega belga L. Marieq. En estos ltimos aos se lan realizado muchos progresos gracias a la aplicacin a la toxicologa (le nuevas tcnicas analticas, tales como la cromatografa, la electroforesis, etc. Si durante tanto tiempo nos hemos contentado con los mtodos corrientes de la qumica extractiva, actualmente asistimos a una evolucin cada vez ms marcada hacia el uso de las tcnicas fsicas, y la escuela toxicolgica francesa ha jugado un papel de primer plano en los progresos as realizados.

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Toxicologa Ejemplos de localizacin de derivados barbitricos administrados en inyecciones intravenosas

Derivado dietilado (Veronal) Tiroides Suprarrenales rganos genitales Mdula sea Cerebro Hgado Riones Sangre 2,51 2,29 0,60 1,58 1,93 1,68 1 Derivado metilciclohexenil-Nmetilado (Evipn) 8,8 14 38 7,35 7 8,6 34 1

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(Los resultados se indican en relacin al nivel en sangre tomado como unidad.)

II. Accin de los txicos en la sangre Desde el punto de vista puramente cientfico, no se tendr la prueba irrebatible de la presencia de un veneno s no se ha podido realizar por mtodos qumicos la separacin total del principio txico de las diferentes vsceras. En este sentido han trabajado los toxiclogos desde Orfila, orientando sus pruebas de extraccin hacia los principales rganos del cuerpo humano capaces de fijar la mayor proporcin del veneno considerado. No obstante, durante mucho tiempo las investigaciones del veneno en la sangre no parecieron presentar un inters primordial para los toxiclogos; sin embargo, el veneno, para alcanzar la clula cuyo funcionamiento alterar, es transportado por la sangre donde su fijacin es a veces muy duradera, en el plasma o, sobre todo, en los hemates, tal como he demostrado anteriormente. La sangre no juega simplemente el papel mecnico de transportar txicos, sino que los retiene en una proporcin a menudo importante. Por lo tanto, la sangre sufre una accin nociva capaz de perturbar el cumplimiento de su papel fisiolgico, tan variado e importante. Desde las primeras investigaciones de venenos en la sangre, se registraron resultados muy interesantes y, en especial, la enrgica fijacin de una cantidad no despreciable de estos compuestos en los glbulos rojos y en la hemoglobina, en muchos casos. A veces la sangre es capaz de reaccionar contra la accin de los txicos por alguno de los numerosos mecanismos de proteccin de que dispone, pero su defensa est tanto menos asegurada cuanto ms deba ponerse en funcionamiento. La administracin, diariamente repetida, de pequeas dosis de un compuesto nocivo, termina por provocar accidentes cuya gravedad se manifiesta a menudo demasiado tarde para ser combatida eficazmente. Este es el caso de muchos venenos, principalmente los

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gaseosos o voltiles, que penetran de forma insidiosa en el organismo a dosis mnimas y repetidas, la mayora de las veces por va pulmonar o cutnea. A partir de aqu son transportados por la sangre, que es el primer tejido sometido a su accin. Esta se ejerce sobre los elementos figurados, hemates y leucocitos, sobre el plasma, o sobre ambos tipos de constituyentes a la vez. Desde este punto dc vista podemos clasificar los venenos de la forma siguiente: 1.0 Venenos hemticos, que actan sobre los hemates (venenos globulares) o, ms especialmente, sobre su componente esencial, la hemoglobina (venenos hemoglobnicos). Venenos leucocitarios, que inhiben ms o menos profundamente los glbulos blancos en su funcin biolgica de defensa del organismo. Venenos plasmticos, cuya accin nociva se ejerce sobre el plasma, alterando sus propiedades fisicoqumicas o modificando su composicin. 1. Venenos hemticos a) Venenos globulares 1 Accin sobre el nmero de hemates. Si bien diversos venenos alcaloideos (estricnina, eserina, etc.) son capaces de aumentar el nmero de glbulos rojos por diversas causas, pocos venenos gaseosos tienen una accin similar. No obstante, este aumento aparece en las intoxicaciones por algunos gases, como el cloro, el oxicloruro de carbono o fosgeno, la cloropicrina, pero en este caso se trata de una consecuencia de la concentracin de la sangre por desarrollo de edema pulmonar. Por el contrario, se observa disminucin del nmero de hemates en numerosas intoxicaciones crnicas. Esto se constata en los obreros intoxicados por sales de plomo, cromatos, arsnico o fsforo. En el saturnismo, la disminucin del nmero de hemates puede alcanzar el 40 o el 50 % en los casos graves, descendiendo su nmero de unos 5 millones a unos 3 millones. En el arsenicismo inicialmente tiene lugar una hiper-globulina, como consecuencia de la accin de estmulo sobre la mdula sea y los dems rganos hematopoyticos, pero esta accin favorable no se mantiene, y a continuacin el nivel de hemates disminuye gradualmente. La sangre es el primer tejido afectado por la accin de los rayos X a consecuencia de las alteraciones de los rganos hematopoyticos. A veces se observa en los radioterapeutas la anemia de los radilogos, afeccin que termina con la muerte al cabo de algunos meses.

2.0 3.0

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La administracin prolongada de benceno al conejo, o sus homlogos superiores, por va cutnea o gastrointestinal, provoca una disminucin del nmero de hemates en la proporcin aproximada de 1/3. Por va respiratoria, en la intoxicacin crnica de los obreros, o bencenismno, se observa una disminucin anloga; el nmero de hemates desciende a un milln, sin presentar modificaciones morfolgicas. Las hidracinas sustituidas fenilhidracina, metilfenilhidracma, difenilhidracina pueden ser la causa de intoxicaciones hemticas en los obreros que las preparan o las manipulan. No slo actan sobre el pigmento sanguneo, sino que incluso provocan una destruccin intensa de los hemates por absorcin de 20 a 30 mg por da, lo que es frecuente debido a la volatilidad de estos productos y a su fcil penetracin por va cutnea. 2 Accin sobre la morfologa de los hemates. A menudo se observan modificaciones morfolgicas de los hemates en las intoxicaciones globulares, tratndose de fenmenos de regeneracin globular o de degeneracin protoplsmica. En el saturnismo se observa la presencia de granulaciones basfilas. Incluso en ausencia de cualquier otro sntoma, este debe ser considerado como una seal de alarma y poner sobre aviso contra una intoxicacin plmbica latente. Las primeras manifestaciones de la accin txica del plomo se producen en los ncleos de los normoblastos de la mdula sea, y rpidamente aparecen hemates cargados de granulaciones basfilas.
Obreros sin contacto Obreros profesional con el en contacto plomo profesional con el % plomo % 1,8 9,2 12,7 85,5 17,9 72,9 Obreros con saturnismo demostrado % 100

> 100 hemates con granulaciones por milln < 100 hemates con granulaciones por milln 0 hemates con granulaciones

El limite inferior observado para estos hemates granulosos es de alrededor de 100 por milln de glbulos normales. Cuando su nmero alcanza 1.000 por milln, conviene que los afectados de saturnismo interrumpa todo trabajo insalubre. En la pgina anterior damos un cuadro segn Schmidt, que indica el porcentaje de obreros portadores de hemates granulosos con o sin contacto profesional con el plomo. Sin que haya una especificidad absoluta, este recuento de los hemates con granulaciones basfilas es del mayor inters para la deteccin del saturnismo. En una fbrica belga de acumuladores, 50 obreros fueron examinados en funcin de los

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signos ms frecuentemente encontrados en el saturnismo. Segn F. Schoofs, los resultados fueron los siguientes:
Sntomas observados Rodete gingival de Burton Hemates con granulaciones basfilas Hemates nucleados Clicos saturnnicos Faresia de los extensores Porcentaje de los obreros que presentaban el signo 58 76 2 30 42

En las condiciones de trabajo en que puede desarrollarse el saturnismo, es evidente que este sntoma hematolgico posee una importancia que debe tenerse en cuenta. 3 Venenos modificadores de la resistencia globular. Venenos hemolticos. Diversos txicos industriales pueden modificar la resistencia globular de los hemates y provocar la hemlisis. Es el caso de la arsenamna. El primer sntoma que seala la hemlisis de los glbulos es la hemo-globinuria, que aparece de 4 a 6 horas despus del inicio de la intoxicacin. Accidentes idnticos se deben a diversas arsinas voltiles cuya accin hemoltica es del mismo orden; la enfermedad de Haff es el tipo clsico de tales intoxicaciones. Esta enfermedad se observ por primera vez en 1924 entre los pescadores de Frisches Haff, golfo de la entonces Prusia Oriental prximo a Kcenigsberg. Se caracterizaba por una hemo-globinuria de un tipo especial. Al final de la noche y a primeras horas del da, cuando la bruma de la superficie del mar todava no se haba disipado, los pescadores sentan malestar, dolores musculares y trastornos nerviosos que les impedan cualquier movimiento. A la retencin de orina inicial suceda una emisin penosa de una arma parda hemo-globnica e ictrica, as como albuminosa, durante varias semanas. Se observ que los pescadores afectados no lo eran siempre en la misma parte del golfo, sino que la zona malsana variaba con la direccin del viento. Se pens que un producto voltil emanado del propio golfo poda provocar esta enfermedad. La descripcin de los sntomas indic que se trataba de trastornos consecutivos a una accin hemoltica ms o menos notable; su gravedad era mnima, ya que de 450 pescadores afectados en 1924 slo murieron 6. Lewin dirigi una encuesta; despus de un cuidadoso estudio etiolgico se reconoci que las aguas incriminadas estaban contaminadas por residuos arsenicales procedentes de una fbrica de celulosa que empleaba en sus fabricaciones cido sulfrico obtenido con piritas espaolas, cuyo contenido en arsnico alcanzaba el 0,3 %. Las aguas residuales de estas fbricas contenan 28 mg de arsnico por 1.000, lo que representaba 56 kg de arsnico diarios.

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En 1916, la construccin de un dique en el golfo tuvo por resultado estancar ms el agua contaminada por las alcantarillas de Kcenigsberg y retrasar su dilucin en el agua del mar. En este medio adecuado para acciones fermentativas, se demostr fcilmente la formacin de arsinas; Kolkwitz aisl mohos arsenfilos que, sobre todo en un medio con cloruro sdico, transformaban el anhdrido arsenioso en etilarsina, capaz de mantenerse en suspensin en las brumas. El empleo de piritas noruegas sin arsnico y el establecimiento de un paso que permitiera un gran aporte de agua al golfo, hizo posible eliminar los accidentes. La descripcin de esta intoxicacin generalizada demuestra la posibilidad de una alteracin sangunea muy grave a consecuencia de la inhalacin de derivados arsenicales voltiles. b) Venenos hemoglobnicos Los venenos actan sobre la hemoglobina fijndose sobre su molcula para dar compuestos qumicamente definidos, o modificndola, transformndola en metahemoglobma, hematina o hematoporfirina. Venenos que forman combinaciones definidas con la hemoglobina. El prototipo de estos venenos, y el nico que forma con seguridad una combinacin in vivo con la hemoglobina, es el xido de carbono. Se conocen perfectamente las leyes de combinacin del xido de carbono y la hemoglobina, as como las relaciones entre el oxgeno y el xido de carbono desde el punto de vista de su fijacin sobre el pigmento sanguneo, que se rigen por la ley de accin de masas. La afinidad del xido de carbono por la hemoglobina es unas 250 veces mayor que la del oxgeno, y la estabilidad de la carboxi-hemoglobina es un verdadero obstculo para la eliminacin del xido de carbono del organismo bajo la influencia del oxgeno. Lo que conviene destacar son las condiciones de accin del xido de carbono sobre el organismo. Como sea que la combinacin del xido de carbono y de la hemoglobina tiene lugar en condiciones regidas por la ley de accin de masas, es posible calcular el tiempo que transcurre para que se alcance el equilibrio entre la oxihemoglobina y la carboxi-hemoglobina de la sangre en una atmsfera con un determinado contenido de xido de carbono. As, en un sujeto que respira 7 litros por minuto de una atmsfera con 1/1.000 de xido de carbono, o sea 7 cm3 de este txico por minuto, al cabo de una hora, aproximadamente, la sangre contendr el 66 % de carboxi-hemoglobna, es decir, una cantidad suficiente para provocar un sncope mortal. En realidad, la experiencia indica que la absorcin del xido de carbono se hace ms lenta a medida que

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aumenta su proporcin en la sangre. A la concentracin antes citada, los accidentes mortales slo se producen al cabo de algunas horas. Henderson y Haggard publicaron un cuadro explicando los efectos del xido de carbono en relacin al contenido en carboxi-hemoglobina de la sangre (ver pg. siguiente). A la vista de este cuadro se observa que la proporcin de xido de carbono en el aire es rpidamente mortal si alcanza el 1/500 en volumen. En estas condiciones, el 68 % de la hemoglobina se ha transformado en carboxi-hemoglobina, lo que corresponde al coeficiente de envenenamiento de Nicloux y Balthazard. En efecto, estos autores se encontraron experimentalmente que, en las intoxicaciones mortales por xido de carbono, unos 2/3 del pigmento sanguneo se haban transformado en carboxi-hemoglobina. Las caractersticas espectrales de la carboxi-hemoglobina pueden ser observadas con bastante claridad cuando la atmsfera empieza a hacerse peligrosa, y esta es una de las propiedades ms interesantes de la carboxi-hemoglobina, ya que el anlisis rpido de la sangre permite, en estas condiciones, observar las bandas de este pigmento no reducidas por el sulfhidrato amnico o el hidrosulfito sdico.
Proporcin de CO en el aire un % del funcin del COHb Volumen total volumen total % 0,00025 1/400000 0,26 1/100000 1,05 0,001 1/10000 9,6 0,01 0,05 1/2000 34,6 0,1 0,20 0,50 1 1/1000 1/100 1/200 1/100 51,5 68 84,5 91,6 CO por 100 cm 3 de sangre normal (Capacidad Respiratoria: 25) cm3 0,065 0,26 2,4 8,6 (Examen espectroscpico a partir de unos 3,5) 12,9 (Examen espectroscpico claro) 17 21 22,9

Sntomas

Sin efecto apreciable Cefalalgia. Fatiga, confusin mental. Cefalalgia, Colapso.

Inconciencia. Colapso rpido. Rpidamente fatal

Inmediatamente fatal

El cuadro esquemtico que exponemos en la pgina siguiente muestra los espectros del pigmento sanguneo normal: hemoglobina y oxihemoglobina; los de sus productos de descomposicin: hematina y hemocromgeno, en medio cido o alcalino; el de la carboxi-hemoglobina, en el que las bandas de absorcin estn ligeramente desplazadas hacia las longitudes de onda inferiores en relacin a las de la oxihemoglobina; finalmente, el de la meta-hemoglobina, pigmento sanguneo oxigenado, cuyo oxigeno no es tan fcilmente disociable como el de la oxihemoglobina y que no tiene ningn valor fisiolgico.

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Los caracteres diferenciales de estos espectros son fciles de observar. Por esto es por lo que la mayora de los mtodos de deteccin del xido de carbono en la sangre se basan en el anlisis espectral. Adems, este anlisis no es slo cualitativo, sino que, gracias a los espectrofotmetros sensibles y con buena dispersin, bien resueltos en la actualidad, el espectro de absorcin de la sangre ms o menos fuertemente cargada de carboxihemoglobina puede representarse por una curva en la que la posicin de los mximos de absorcin y su intensidad permiten una evaluacin cuantitativa muy satisfactoria del contenido en xido de carbono de la sangre analizada.

Fig. 1 Espectros del pigmento sanguneo y de sus principales productos de adicin o de transformacin

En las mezclas de los dos pigmentos en proporciones variables, los mximos de absorcin se desplazarn proporcionalmente a la cantidad de carboxi-hemoglobina; la tcnica espectrofotomtrica de Balthazard se basa en esta observacin, y permite una determinacin rpida y precisa de la cantidad de carboxi-hemoglobina contenida en la sangre de un intoxicado. Cuantitativamente, se determina por numerosas tcnicas el xido de carbono diluido en la atmsfera en cantidades muy pequeas, muy inferiores a las dosis nocivas; las tcnicas ms especficas y sensibles se basan en la fijacin en

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hemoglobina reducida del xido de carbono contenido en la atmsfera en cuestin, habiendo previamente privado a esta de oxigeno mediante un hidrosulfito alcalino.

Fig. 2 Espectros de absorcin de la hemoglobina, de la oxihemoglobina y de la carboxi-hemoglobina

La aparicin de las bandas de la carboxi-hemoglobina reemplazando a la banda de Stokes de la hemoglobina se observa al espectroscopio, y la valoracin del xido de carbono se basa en la relacin entre la aparicin de las dos bandas de absorcin de la carboxi-hemoglobina y el volumen gaseoso utilizado para tal fin (tcnicas de Kohn-Abrest, Kling y Florentin, etc.). c) Venenos meta-hemo-globinizantes Numerosos venenos son meta-hemoglobulizantes, es decir, capaces de transformar la hemoglobina en meta-hemoglobina, caracterizada desde el punto de vista fisiolgico por su gran estabilidad. Una sangre cargada de meta-hemoglobina no puede cumplir su papel respiratorio, por lo que resultan accidentes de cianosis y asfixia.

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Los venenos industriales meta-hemoglobinizantes son muy importantes; el principal grupo de estos compuestos est constituido por los derivados nitrados y aminados aromticos: nitrobenceno, anilina, p-aminofenol, p -fenilendiamina, sulfamidas, etc. El nitrobenceno, o esencia de mirbana, se utiliza en la industria qumica para la preparacin de la anilina y como perfume barato. La anilina y sus derivados son la base de numerosos colorantes: colorantes azoicos, negros de anilina, etc. Durante las operaciones de tinte de tejidos o de pieles, se oxidan en el mismo tejido los derivados aromticos mediante agua oxigenada o aire en presencia de catalizadores (anhdrido vandico, etc.). Segn la mezcla de aminas utilizada, se obtienen los diversos tintes, empleando productos denominados comercialmente furaminas o ursoles. Para realizar este teido, los obreros deben manipular soluciones de estas aminas, que penetran por va cutnea y pueden ejercer su accin meta-hemoglobinizante. Heubner, Ellinger y Lipschutz han sealado que, en el organismo, la anilina se transforma en p-aminofenol con produccin intermedia de fenilhidroxilamina, muy metahemoglobinizante. Cuando se ha llegado al ltimo trmino de la oxidacin p-aminofenol hay sulfoconjugacin, es decir, reaccin de defensa del organismo, con formacin de cido p-aminofenilsulfiirico: NH2-C5H5-O-SO3H. La deteccin de la meta-hemoglobina en la sangre se realiza por anlisis espectral. Las caractersticas de la meta-hemoglobina se han indicado en el cuadro precedente, y la importancia de la banda de absorcin en el rojo, a 6.330 , permite pensar en una fcil identificacin de la meta-hemoglobina contenida en la sangre de un intoxicado. Pero la rpida reduccin de la meta-hemoglobina de la sangre extravasada obliga a hacer la determinacin espectral en sangre fresca si se quiere tener un resultado seguro e, incluso as, esta investigacin no da siempre un resultado positivo cuando se trata de grandes diluciones, debido a su poca sensibilidad. Hay otros venenos meta-hemoglobinizantes; por ejemplo, en la preparacin de explosivos se manipulan numerosos compuestos que gozan de esta propiedad, como el clorato potsico, la nitroglicerina y los cromatos. Sin embargo, su importancia es menor que la de los derivados aromticos nitrados o aminados, y su historia toxicolgica y clnica es idntica a la de estos compuestos, por lo menos en lo que respecta a su accin sobre la sangre. Sealemos finalmente que, con la meta-hemoglobina, algunos gases dan combinaciones cuyas propiedades espectrales se han precisado y tienen importancia para el toxiclogo. Bajo la accin de los vapores nitrosos y de los nitritos, la hemoglobina se transforma en meta-hemoglobina, tanto in vitro como in vivo. A su vez, esta metahemoglobina puede fijar el xido de nitrgeno, formando una combinacin de un rojo bastante vivo. La cianometa-hemoglobina de Kobert se obtiene por adicin de algunas gotas de solucin de cido cianhdrico a una disolucin de meta-hemoglobina. El liquido

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toma un color rojo vivo, y el anlisis espectral pone en evidencia una banda de absorcin entre D y E, cuyo mximo est situado a 5400 . Este derivado se forma in vivo, y por su formacin se explica el mecanismo de la accin antitxica de algunos meta-hemoglobinizantes (azul de metileno, nitrito sdico). La meta-hemoglobina formada por estas sustancias fija el cido cianhdrico y neutraliza as su accin txica. Segn algunos autores, la coloracin rosada de la sangre en el curso de las intoxicaciones cianhdricas sera debida a la cianometahemoglobina. La tiometa-hemoglobina se obtiene in vitro por accin del cido sulfhdrico sobre la sangre oxigenada. Aparece una coloracin verde, habindose realizado el estudio espectral de este pigmento: se observa una ancha banda de absorcin, cuyo mximo est a 6220 . Debe atribuirse a la meta-hemoglobina la coloracin verde que se observa en la superficie de la carne en putrefaccin. No obstante, conviene sealar que la tio-hemoglobina se ha detectado espectrofotomtricamente en la sangre tras la administracin de diversas medicaciones azufradas. Su espectro presenta grandes analogas con el de la metahemoglobina. d) Venenos hematinizantes La hematina es el pigmento sanguneo sin globina. Muy pocos txicos son capaces de atacar la oxihemoglobina hasta este punto. Entre los venenos hematizantes citaremos algunos gases txicos, como el cloro y el oxicloruro de carbono, o fosgeno. e) Venenos hematoporfirinizantes Si bien in vitro la transformacin de la hemoglobina en hematoporfirina exige reactivos enrgicos, como el cido sulfrico o el cido actico con cido bromhdrico, es interesante sealar que en el organismo, en algunas intoxicaciones como las provocadas por los sulfonales o en el saturnismo, esta transformacin se efecta en tales cantidades que puede aislarse la hematoporfirina de la orina y de las heces, as como de la sangre, la bilis y las vsceras. La caracterizacin de las porfirinas aisladas se hace incluso a diluciones muy grandes (10 -7, por ejemplo) utilizando la gran fluorescencia que poseen las soluciones de estos pigmentos (Ch. Dhr, R. Fabre, H. Simonnet). En las excreta de los afectados de saturnismo, tanto si se trata de la orina como de las heces, mediante extraccin con acetato de etilo, en medio acidificado con cido actico, se obtiene una solucin de porfirina que, examinada a la luz de Wood (3.650 ), presenta una fluorescencia roja caracterstica (H. Leroux).

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Pocos txicos son capaces de modificar la hemoglobina tan profundamente como el plomo, lo que es una prueba ms, junto con las proporcionadas con el examen hematolgico, de la accin traumatizante selectiva del plomo sobre los glbulos rojos. 2. Venenos leucocitarios Las modificaciones de la frmula leucocitaria son muy frecuentes. Estas modificaciones tienen lugar en los mononucleares o los polinucleares, y son consecuencia de reacciones de defensa del organismo o de lesiones de la mdula sea y del tejido linfoide. Es interesante comentar algunos casos: 1.0 Intoxicaciones por el radio, productos radiactivos y rayos X . Se observa una leucoperila que afecta principalmente a los polinucleares neutrfilos. El nmero de leucocitos disminuye de 4.000 a 1.000 con el 50 % de polinucleares neutrfilos. Los polinucleares eosinfilos pasan de 3 a 7 8 %. Paralelamente, se observa un aumento de mononucleares con granulaciones, o mielocitos. Esto es consecuencia de la propiedad que tiene la mdula sea de ser, entre todos los tejidos hemotopoyticos, el ms sensible a la accin estimulante de los rayos X y de las radiaciones de radio, mientras que el tejido linfoide es particularmente sensible a su accin destructiva. La leucemia de los radilogos es una afeccin de comienzo generalmente brusco, de excepcional gravedad y con un desenlace fatal a corto plazo.

2.0 Intoxicacin por el benceno y sus homlogos. El benceno provoca con el tiempo la destruccin de los mielocitos en la mdula sea y la pulpa esplnica. De ello resulta una disminucin de los polinucleares neutrfilos de la sangre, o agranulocitosis. Es especialmente en este sentido que tiene lugar la modificacin de la frmula leucocitaria. El nmero de leucocitos puede descender hasta 600, con una disminucin considerable de los polinucleares neutrfilos que, en un caso publicado por Flandin, disminuyen hasta el 2 % para 1.600-1.700 leucocitos. 3. Venenos plasmticos Sabemos que uno de los cometidos primordiales del plasma es la regulacin del equilibrio cido-base y la reaccin de defensa contra los trastornos de acidosis o de alcalosis que se esfuerza en compensar.

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Siempre que el contenido de anhdrido carbnico de la sangre aumenta, se observa una perturbacin de esta funcin y una disminucin de la reserva alcalina. Esta acidosis gaseosa, que se produce frecuentemente en patologa, tiene lugar tambin al respirar un aire demasiado cargado de anhdrido carbnico; se produce igualmente cuando, debido a la accin txica de algunos gases, disminuye la superficie respiratoria pulmonar por formacin de edema, por ejemplo. Es el caso del cloro, del bromo, del oxicloruro de carbono, etc. La sobrecarga en anhdrido carbnico de la sangre proviene entonces de la insuficiente expulsin de este producto de desecho. Efectivamente, Underhill y sus colaboradores observaron una acidosis en perros sometidos a la accin del cloro, del oxicloruro de carbono o de la cloropicrina, y la explicacin parece perfectamente plausible. Entre los txicos capaces de provocar una ruptura del mecanismo de regulacin, neutralizacin, se puede citar igualmente el cloroformo y, en menor grado, el ter, de uso corriente en anestesia y en la industria. Adems, el plasma desempea un papel importante en la neutralizacin de la accin txica de algunos metales pesados, como el mercurio o el bismuto. Sabemos que los compuestos mercuriales se transforman rpidamente en compuestos albuminomercuriales en contacto con las albminas del plasma, y una gran parte del mercurio permanece en la sangre en forma de este complejo, de toxicidad muy reducida. El bismuto circula por la sangre o, ms exactamente, por el pasma, en forma de un compuesto orgnico, llamado bismoxil por Levaditi.

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