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es el responsable del dolor. De hecho, el dolor de la columna vertebral de la espondilitis anquilosante se designa como "inflamatorio" en lugar de "mecnica". La presencia de [7] inflamacin espinal es validado por resonancia magntica (MRI) observaciones. A pesar de que sabemos que la va de la COX-2 es responsable en parte de los sntomas de la espondilitis anquilosante, no se dispone de informacin en cuanto a lo que desencadena este camino o que los mediadores aguas abajo son ms importantes. Cuando las respuestas a los AINEs no son satisfactorios, algunos pacientes se les dar una prueba de un frmaco antirreumtico modificador de la enfermedad (FAME). La mayora de los DMARD convencionales tiles para la artritis reumatoide tales como metotrexato son mucho [4] menos eficaces en la espondilitis anquilosante. similar a la artritis reumatoide, para los pacientes que son resistentes al tratamiento con AINE o DMARDs convencionales, hay una muy alta tasa de respuesta clnica a agentes biolgicamente generados objetivo que el factor de necrosis tumoral (TNF). Actualmente, varios de estos agentes biolgicos se han aprobado para el tratamiento de la espondilitis anquilosante en los Estados Unidos. Todos son muy eficaces en el control de sntomas. El tamao del efecto para etanercept, por ejemplo, es 2,25, lo que significa que ms del 90% de los pacientes seleccionados al azar responder mejor que [4] otro paciente seleccionado al azar que se trata con placebo. Por lo tanto no hay duda de que el TNF es un importante jugador en la causa de los sntomas de la espondilitis anquilosante. TNF es una citoquina generada a travs de la inmunidad innata y adaptativa por varios tipos de clulas, incluyendo los macrfagos, linfocitos T y mastocitos. TNF no es un factor con una nica va la induccin de un nico evento en un solo tipo de clula. Ms bien, es pleiotrpico en que afecta a muchos tipos de clulas, e induce una red de citocinas y [8] quimiocinas y otros mediadores de la inflamacin. Si bien es cierto que el TNF es un importante mediador temprano aguas arriba en la espondilitis anquilosante, no ha alcanzado un acuerdo en cuanto a los tipos de clulas que son especficamente responsables de la generacin de TNF, o los procesos que son especficos de la enfermedad objetivos de TNF. La informacin derivada de las modalidades ms eficaces de tratamiento disponibles en la actualidad para la espondilitis anquilosante no proporciona ninguna pista concreta respecto a las causas fundamentales. Al igual que con la mayora de las enfermedades crnicas, las causas fundamentales deben ser una combinacin de factores ambientales y genticos. Lo que primero tiene que estimar en la espondilitis anquilosante es el grado de contribucin de los factores ambientales en comparacin gentica.
Evaluacin del grado de contribucin de los factores ambientales Versus gentico ya la identificacin de factores genticos
Los grados de contribucin de los factores ambientales en comparacin gentica se han estimado a partir del grado de concordancia entre gemelos. Segn los anlisis, la gentica contribuye en ms del 90% de la causa total de la espondilitis anquilosante.Adems, si hay [9] causas ambientales, probablemente son ubicuos, tales como bacterias entricas. En efecto, las ratas que llevan la espondilitis anquilosante humano que causa transgn HLA-B27 no desarrollan artritis cuando se cran en un ambiente libre de grmenes. Sin embargo, la artritis [10] se desarrollar una vez que se transfieren a un medio ambiente normal. Se cree que el desarrollo de la artritis en estos ratones est relacionado con las bacterias comensales, especialmente en el tracto gastrointestinal. En la espondilitis anquilosante humana, la nica bacteria entrica que ha sido incriminado es Klebsiella pneumoniae . Como grupo, los pacientes con espondilitis anquilosante tienen mayores ttulos medios de anticuerpo [11] a Klebsiella en comparacin con los sujetos control. Sin embargo, evidencia de apoyo Klebsiella como una causa de la espondilitis anquilosante es mucho menos fuerte que la que soporta, por ejemplo, que las infecciones por estreptococos son una causa de la fiebre reumtica. Durante la ltima dcada, la mayora de los investigadores que estudian la patognesis de la espondilitis anquilosante se han centrado en la identificacin de los genes que causan la artritis. De acuerdo con el modelado estadstico basado en los estudios familiares, la enfermedad es causada por un mximo de nueve genes con interacciones multiplicativas entre [12] [13,14] loci. El gen ms importante, HLA-B27, fue descubierto en 1973. Se aporta aproximadamente el 30 % de la heredabilidad de la enfermedad.Cerca de tres dcadas despus, con el desarrollo de la tcnica de estudio de asociacin en todo el genoma de
nonsynonymous polimorfismos de nucletido nico (SNP), al menos cuatro loci que codifican otras conocidas secuencias de genes estructurales han sido reportados. En el Consorcio Wellcome Trust Case Control de los estudios y Espondilitis Australo-anglo-americanos del Consorcio, cuando estos genes se clasifican en funcin de su grado de contribucin, que son las siguientes: HLA-B27, ERAP1(peptidasa retculo endoplsmico amino 1, antes conocida como aminopeptidasa-regulacin del receptor de factor de necrosis tumoral derramamiento 1, abreviado como ARTE-1), IL-23R (receptor de interleucina 23), IL-1R2 (interleucina 1 receptor, tipo II), yANTXR2 (receptor de la toxina del ntrax, tambin conocido como capilar morfognesis protena 2, o CMG2). Los riesgos atribuibles a la poblacin de los tres primeros son de 90%, 26% y 9%, respectivamente. Los de IL-1R2 y ANTXR2 son probablemente menos [15,16] del 5%. Por lo tanto, el HLA-B27 es el mayor contribuyente.
La hiptesis pptido arthritogenic postula que en el caso de la espondilitis anquilosante, se produce una ruptura de la tolerancia a ciertos pptidos propios, y esta avera es una consecuencia del mimetismo entre los pptidos auto-y ciertos pptidos derivados de patgenos [ 24] y causando artritis. La identificacin de estos pptidos artritognicos exige una gran cantidad de informacin fundamental sobre las estructuras cuaternarias de los complejos HLApptido, as como la dinmica de estas estructuras, los repertorios de pptidos de patgenos candidatos, los repertorios de auto-pptidos, y de ltima , los repertorios de receptores de clulas T. En este punto, gran detalle ha sido generado sobre las estructuras de HLApptido. Reactividad contra varias auto-pptidos tambin ha sido reportado. Muchos pptidos
candidatos an no probado recientemente han sido identificados y se requieren pruebas en el [25,26] futuro, tal vez con el recin desarrollado tcnicas immunoproteomic.
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subyacente. Los ejemplos incluyen el tendn de Aquiles y la fascia plantar el. Menos comnmente, la artritis perifrica tambin puede estar presente en los pacientes con EA. Sinovitis y entesitis, erosiones articulares, esclerosis sea y progresiva transicin del espacio articular (anquilosis) caracterizan la participacin de la articulacin sacroilaca. En los cuerpos vertebrales, ostetis se asocia con la prdida de hueso trabecular, lo que conduce a la [40] osteoporosis y riesgo de fracturas. Paradjicamente, al mismo tiempo, la formacin de hueso nuevo puede conducir a la formacin syndesmophyte, y finalmente anquilosis se encuentra en la misma enfermedad y los mismos pacientes. En la zygapophyseal articulaciones, inflamacin y anquilosis tambin son reconocidos. Extra-articular entesitis se caracteriza por edema de la mdula sea y por la formacin de espoln seo. Una serie de caractersticas que se han propuesto como tpico para la sinovitis en espondiloartritis AS y [41] afines, en comparacin con otras enfermedades reumticas. Estos incluyen la presencia de subconjuntos especficos de macrfagos, neutrfilos y aumento de la vascularizacin. Tanto la inflamacin y anquilosis progresiva se consideran objetivos separados para la intervencin teraputica. Los dos procesos son independientes uno de otro, pero ambos [42] pueden llevar a la prdida de la movilidad en AS. En el pasado, la mayor parte de la atencin de la investigacin se ha centrado en los mecanismos de inflamacin. Ms recientemente, el proceso de anquilosis se ha convertido en un objetivo de investigacin nuevo y de alta prioridad. Anquilosis progresiva es muy variable entre los individuos y en la mayora [43] de los pacientes muestra una evolucin bastante lento. A pesar de su xito en el control de los sntomas del paciente, anti-TNF estrategias no han demostrado un efecto inhibitorio sobre [44-46] la anquilosis espinal. Estos frmacos tienen un efecto positivo en la osteoporosis asociada [8] con la inflamacin que puede conducir a fracturas vertebrales. La relacin entre la inflamacin y anquilosis, sin embargo, sigue siendo poco conocida.
Wnt se ha propuesto ( Figura 74-2 ). En un modelo de ratn de entesitis, Noggin, un antagonista de BMP, inhibe la formacin de hueso nuevo procedente de la entesis en las [50] articulaciones perifricas. En un modelo de ratn transgnico de TNF humano de destruccin de las articulaciones, los anticuerpos contra DKK1, un co-receptor Wnt antagonista, [51] revirti el fenotipo artritis erosiva de la remodelacin. A pesar de estos modelos animales tienen limitaciones claras, potencialmente identificar los mecanismos clave y las metas teraputicas.
Figura 74-2 Funciones de las protenas morfogenticas seas (BMPs) y Wnts en la formacin de hueso
endocondral. A, la formacin de hueso endocondral fisiolgica es estimulada por BMPs. Wnts jugar un papel de apoyo para las BMP. Sin embargo, algunos Wnts tener un efecto negativo sobre la diferenciacin de los condrocitos temprana. B, en la presencia de inflamacin, el factor de necrosis tumoral (TNF) puede estimular la sealizacin de BMP as como la expresin de DKK1, que acta como un antagonista de WNT. El equilibrio entre TNF, BMP, y la sealizacin de WNT puede determinar el inicio y la progresin de la anquilosis.
Las cascadas moleculares especficos que intervienen en la erosin sea y la osteoporosis en pacientes con EA han sido an menos estudiada. A menudo es slo supone que la activacin excesiva de los osteoclastos por el activador del receptor del factor nuclear kB (NFkB) ligando (RANKL)-RANK sistema juega un papel crtico.
microbianas en host. ARe representa el paradigma de una interaccin dinmica entre la susceptibilidad del husped genticamente definidos y un factor ambiental desencadenante. Por lo tanto, es particularmente importante examinar la inmunidad innata del husped debido a que estos eventos, que sentaron las bases para el posterior desarrollo de la inmunidad adaptativa, ocurren temprano en el curso de un desafo por un patgeno arthritogenic. Un reciente brote de salmonelosis fue acompaado por Rea y se contemplaban los investigadores la oportunidad de estudiar la susceptibilidad gentica a la artritis reactiva, [63] que tradicionalmente ha sido difcil en el examen de casos espordicos de la REA. El uso de este cohorte expuesta y no Rea individuos como controles, un reciente estudio examin el [64] papel de la inmunidad innata en la artritis reactiva. La genotipificacin se realiz mediante dos TLR2 ( rs5743708 y rs5743704 ) y dos TLR4 ( rs4986790 y rs4986791 ) SNPs. No TLR4 exn variantes se asociaron con eventos clnicos que acompaan a la Salmonella infeccin. En contraste, uno de los raros SNPs TLR2 ( rs5743708; R753Q ) se asoci con el desarrollo de la artritis reactiva. Los TLR2 753Q variante no se detect en ninguno de los individuos infectados con una evolucin sin complicaciones. Otra variante TLR2, 631H, se asoci con sntomas articulares en los hombres infectados. Esta es la primera demostracin de que las variantes genticas de TLR2, TLR4, pero no estn asociados con artritis reactiva clnica. La contribucin de las interacciones de TLR en Chlamydia tambin se ha estudiado [65] recientemente. Chlamydia trachomatis inactivadas-cuerpos elementales (EB) y los antgenos siguientes se ensayaron para su capacidad para inducir la produccin de citoquinas proinflamatorias por los monocitos / macrfagos humanos THP y 1- clulas: lipopolisacrido purificado, protena recombinante de choque trmico (rhsp) 70, rhsp60, rhsp10, polipptido recombinante codificada por el marco de lectura abierto 3 del plsmido (rpgp3), potenciador de la infectividad de macrfagos recombinante (rMip), y la membrana externa recombinante de protena 2 (rOmp2) . Aparte de EB, rMip muestra la mayor capacidad para inducir la liberacin de IL-1, TNF, IL-6 e IL-8. Vas estimulantes pareca implicar TLR2/TLR1/TLR6 con la ayuda de CD14 pero no TLR4. Estos datos apoyan un papel para la lipoprotena de MIP en la patognesis de C. trachomatis inducido respuestas inflamatorias y aumentar la atencin sobre la inmunidad innata durante Chlamydia infeccin.