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ACTUALIZACIN

Conectivopatas. Concepto. Clasificacin. Formas clnicas. Lupus eritematoso sistmico (I). Concepto. Etiopatogenia. Clasificacin. Epidemiologa. Manifestaciones clnicas
A.I. Turrin Nievesa, R. Martn Holguerab, A.I. Snchez Atrioa, A. Prez Gmeza y E. Cuende Quintanaa
a

PUNTOSCLAVE Lupus eritematoso sistmico (I). Etiopatogenia. La presencia de un factor gentico influido por alteraciones ambientales, virus, radiacin ultravioleta, txicos, etc. lleva al desequilibrio del sistema inmune y provoca en conjunto esta enfermedad. Clasificacin. No existe una clasificacin clnica basada en las formas de afectacin sistmica del lupus eritematoso sistmico, ya que las clasificaciones existentes se basan solo en la forma cutnea. Epidemiologa. Formas de comienzo. Manifestaciones clnicas iniciales. Hay que destacar las distintas formas de comienzo segn la edad de inicio de los sntomas. Afectacin cutnea y musculoesqueltica. Al ser la forma de comienzo ms frecuente en pacientes en el rango de edad medio de la vida, y ser en dicha edad en la que habitualmente debuta el lupus eritematoso sistmico, de todas las afectaciones, es la que ms frecuentemente vemos en la prctica diaria. Manifestaciones extraarticulares cardiacas y pulmonares. Debemos distinguir en las manifestaciones cardiacas y pulmonares afectacin primaria y afectacin secundaria. Manifestaciones renales y neurolgicas. Hay que destacar la posibilidad de que la afectacin a estos niveles pueda ser debida a efectos secundarios de frmacos ms que a la enfermedad en s. Estas manifestaciones son muy importantes en cuanto al pronstico del paciente. Otras manifestaciones extraarticulares. No hay rgano, aparato o sistema del cuerpo humano que se pueda considerar indemne a esta enfermedad. Lupus inducido por frmacos. Debemos destacar la presencia de nuevos frmacos utilizados en el tratamiento de otras enfermedades autoinmunes, como la artritis reumatoide o la espondilitis anquilosante, que pueden inducir un lupus eritematoso sistmico.

Servicio de Enfermedades Sistmicas Autoinmunes/Reumatologa. Hospital Universitario Prncipe de Asturias. Alcal de Henares. Madrid. Espaa. b Clnica ALDER. Madrid. Espaa.

Conectivopatas. Concepto
Las enfermedades difusas del tejido conectivo constituyen un grupo heterogneo de afecciones que se caracterizan por la alteracin del sistema inmune; pueden llegar a presentar simultneamente, o a lo largo de su evolucin, lesiones en diferentes aparatos o sistemas del organismo.

Clasificacin de las conectivopatas. Formas clnicas


Fue llevada a cabo por la ACR (American College of Rheumatology) en 1983, siguiendo los planes de la Organizacin Mundial de la Salud (OMS) para revisar la novena edicin de la clasificacin de las enfermedades (CIE-9). Dentro de la

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ENFERMEDADES DE SISTEMA INMUNE (V)

nomenclatura y clasificacin de la artritis y el reumatismo, las enfermedades difusas del tejido conectivo seguiran el esquema1 desarrollado en la tabla 1.

TABLA1

Clasificacin de enfermedades difusas del tejido conectivo


Artritis reumatoide Artritis juvenil

Lupus eritematoso sistmico


Es el prototipo de enfermedad sistmica. El compromiso del aparato locomotor y de la piel es lo comn, pero puede haber manifestaciones clnicas en cualquier rgano. Serolgicamente presenta autoanticuerpos, en especial los anticuerpos antinucleares (ANA). Es una enfermedad de curso variable, con episodios de exacerbaciones y remisiones. Las manifestaciones de esta enfermedad dependern del rgano afectado, y su gravedad, de la intensidad de dicha afeccin.

Comienzo sistmico Comienzo poliarticular Comienzo oligoarticular Lupus eritematoso Lupus eritematoso discoide Lupus eritematoso sistmico Lupus relacionado con frmacos Escleroderma Localizada Esclerosis sistmica Qumicamente o farmacolgicamente inducida Fascitis difusa con o sin eosinofilia Polimiositis Polimiositis Dermatomiositis Polimiositis o dermatomiositis asociada a un tumor Polimiositis o dermatomiositis infantil asociada a vasculopata Vasculitis necrosante y otras formas de vasculopata Poliarteritis nudosa Granulomatosis alrgica Angetis por hipersensibilidad Enfermedad del suero Prpura de Schnlein-Henoch Crioglobulinemia mixta Asociada a neoplasia Vasculitis hipocomplementmica Arteritis granulomatosa Granulomatosis de Wegener Arteritis de clulas gigantes Arteritis de Takayasu Enfermedad de Kawasaki Enfermedad de Behet Sndrome de Sjgren Primario Secundario Sndromes de superposicin Enfermedad mixta del tejido conjuntivo Otras Otras Polimialgia reumtica Paniculitis recidivante Policondritis recidivante Granulomatosis linfomatoide Eritema nodoso

Etiopatogenia
Recientes estudios han avanzado en el conocimiento de los mecanismos implicados en la prdida de tolerancia y el desarrollo de estados crnicos de inflamacin. La teora sobre la etiopatogenia en el desarrollo del lupus eritematoso sistmico (LES) ms aceptada se basa en la interaccin entre la susceptibilidad gentica de individuos a sufrir el LES, con factores ambientales y una anormal respuesta autoinmune2. Esta respuesta incluira la activacin de la inmunidad innata (clulas dendrticas con sus TLR) por complejos inmunes ADN, ARN-protenas y produccin de autoantgenos, un descenso en el umbral de activacin de clulas de la inmunidad adaptativa (Ag especfico y linfocitos B), una inefectiva regulacin e inhibicin entre clulas T CD4+ y CD8+, y la reduccin de la limpieza de restos apoptticos celulares y complejos autoinmunes3. En conjunto llevara a la activacin de clulas inflamatorias, consumo del complemento y produccin de citoquinas, formacin de inmunocomplejos que en tejidos diana perpetuaran la inflamacin llevando el dao a glomrulos, arterias, piel y otros muchos tejidos de la economa. Algunos agentes ambientales, como las radiaciones ultravioleta B, o la exposicin a infecciones virales, se ha demostrado que inducen un aumento de muertes celulares, y tambin mantienen la produccin de nuevas formas de autoantgenos. La inhibicin de la metilacin del ADN de los linfocitos durante la mitosis puede alterar la expresin gentica, resultando en cambios inmunognicos que pueden alterar la respuesta de autoantgenos incluyendo la sobreexpresin de la molcula de adhesin LFA-1 (CD11/ CD18), la molcula citotxica performina y molculas coestimuladoras de clulas B3.

Clasificacin
Existen diversos intentos de clasificacin del LES; no hay una que abarque los distintos subgrupos segn manifestaciones clnicas. Las principales propuestas de clasificacin del lupus eritematoso se basan en las descripciones de las lesiones cutneas, como es el caso de la que exponemos4 en la tabla 2.
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Epidemiologa
El LES, junto a la artritis reumatoide, es una de las enfermedades inflamatorias del tejido conjuntivo ms comunes. Se estima una incidencia de 5,5/100.000 habitantes/ao y una prevalencia de 122/100.000 habitantes. Estudios realizados

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TABLA 2

Clasificacin del Lupus eritomatoso sistmico (modificada)


Lupus eritematoso cutneo benigno Localizado (discoide) Diseminado Hipertrfico Paniculitis lpica Lupus eritematoso cutneo subagudo Forma anular policclica Forma psoriasiforme (papuloescamosa) Lupus eritematoso generalizado Eritema facial Lesiones eritematoedematosas de mltiples localizaciones Lesiones ampollosas Paniculitis Sin lesiones cutneas Formas especiales Lupus inducido por frmacos Lupus neonatal Lupus con sndrome antifosfolipdico asociado

en EE.UU. indican que el LES es ms grave en las etnias afroamericana, hispana y asitica; sin embargo, dadas las caractersticas del sistema de salud de ese pas, es seguro que existe un sesgo socioeconmico-cultural. La supervivencia en los pacientes con LES se ha incrementado en las ltimas dcadas, pero aun as la mortalidad se ve aumentada entre 3 a 5 veces la de la poblacin normal5. El lupus es una enfermedad que afecta predominantemente a mujeres; la relacin mujer:varn es de 10:1, aunque esta preponderancia disminuye en edad infantil o despus de los 65 aos. La mayora de los casos comienza entre los 17 y los 35 aos.

Fig. 1. Rash malar en alas de mariposa o en vespertilio.

Afectacin cutnea y musculoesqueltica


Manifestaciones cutneas Se presentan en el 85% de los pacientes con LES. Sobre la base de su histologa se clasifican en lesiones especficas (muy sugestivas de LES) e inespecficas5. Lesiones cutneas especficas. Se subdividen en agudas, subagudas y crnicas. Las lesiones agudas a veces coexisten con lesiones subagudas, pero rara vez con las discoides o crnicas; a menudo se acompaan de ulceraciones orales o en la mucosa nasal. Histolgicamente todas presentan una combinacin de atrofia epidrmica, hiperqueratosis, prdida de orientacin y degeneracin de las clulas de la capa basal de la epidermis, con presencia de vacuolas entre o dentro de las mismas (degeneracin vacuolar), edema de la dermis y borramiento de la unin dermoepidrmica por un infiltrado inflamatorio mononuclear, que puede extenderse hacia las capas ms profundas de la dermis. Lupus cutneo agudo. Se caracteriza sobre todo por el clsico eritema malar (respeta el surco nasolabial a diferencia de la dermatitis seborreica), en alas de mariposa o en vespertilio (murcilago), y su posible extensin al tronco y extremidades en forma de un exantema transitorio. Ocasionalmente se acompaa de hiperqueratosis y en algunos pacientes produce un notable grado de edema e inflamacin. Persiste desde unas horas a varias semanas y no deja lesiones residuales. El eritema malar es ms frecuente en las mujeres y en los grupos de edad ms jvenes (fig. 1).
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Formas de comienzo. Manifestaciones clnicas iniciales


La astenia es la manifestacin sistmica inicial ms habitual, y est presente en prcticamente todos los pacientes. Dependiendo de la edad de inicio de la enfermedad, los sntomas iniciales ms frecuentes varan. As, los pacientes con inicio de la enfermedad en la infancia presentan una mayor incidencia de nefropata como manifestacin inicial. En las edades medias suele debutar con afectacin musculoesqueltica y cutnea. Las lesiones cutneas (eritema malar, fotosensibilidad) y articular son las manifestaciones clnicas ms frecuentes y aparecen en la mayora de los pacientes. Afectaciones potencialmente graves como la renal, serostica, neurolgica y hematolgica son tambin relativamente frecuentes. En varones se ha detectado una mayor incidencia de serositis como manifestacin inicial6. Los pacientes con edad avanzada presentan una menor incidencia al comienzo de eritema malar, artritis y nefropata, lo que dificulta el diagnstico.

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Lupus cutneo subagudo. Las lesiones se presentan en brotes, de duracin variable, relacionados frecuentemente con la exposicin al sol, y se localizan en reas fotoexpuestas: cuello, escote, espalda, brazos, antebrazos, dorso de manos y, menos frecuentemente, en la cara. Pueden adoptar dos tipos de morfologa: anular o papuloescamosa. La forma anular o anular-policclica consiste en lesiones redondeadas de borde eritematoso, a veces descamativo, con tendencia a crecer perifricamente a la vez que se va aclarando la zona central; cura sin dejar lesiones cicatriciales, pero s una zona de hipopigmentacin central, que puede simular un vitligo. Las lesiones papuloescamosas o psoriasiformes son igualmente redondeadas y crecen perifricamente, dando lugar a una placa eritematodescamativa, pero sin aclaramiento central. El 85% de los pacientes con lupus cutneo subagudo presenta fotosensibilidad. Lupus cutneo crnico. La lesin cutnea crnica caracterstica es el lupus eritematoso discoide (LED) clsico. Se trata de placas o ppulas eritematosas de curso crnico, redondeadas, bien delimitadas, con una superficie descamativa o hiperqueratsica. Cuando curan, lo hacen dejando cicatrices atrficas, placas de alopecia y alteracin de la pigmentacin. Pueden desencadenarse por la luz solar, aunque no tan frecuentemente como las lesiones agudas y subagudas. La localizacin tpica es en las proximidades del pabelln auricular (mejilla, zona temporal, zona retroauricular) o en el propio pabelln. Cuando se localiza por encima y por debajo del cuello, se denomina LED generalizado. Relacin de la afectacin cutnea con la sistmica. En la afectacin aguda lpica existe una asociacin neta de sus lesiones caractersticas (rash malar) tanto con la exposicin al sol como con la actividad del LES. En el lupus subagudo, en el 50% de los casos no hay manifestaciones sistmicas de LES, o si las hay son generalmente leves, de manera que slo en un 10% hay afeccin renal o neurolgica grave. Los anticuerpos anti-Ro son positivos en el 70% de los casos y el factor reumatoide, en el 30%. Pueden observarse lesiones subagudas, idnticas a las del LES, en el curso del sndrome de Sjgren, as como en algunos casos de dficits genticos del complemento. Las lesiones de LED (crnico) se observan en el 10-25% de los pacientes con lupus sistmico y, por otra parte, slo un 5% de los pacientes con LED desarrollar criterios de LES, de manera que, en su inmensa mayora, el LED debe ser considerado como una enfermedad confinada a la piel. No obstante, algunos casos de LED estrictamente cutneos muestran alteraciones analticas propias del LES, como ANA a bajo ttulo, leucopenia o serologa de les falsamente positiva. Lesiones cutneas no especficas. La fotosensibilidad, fuertemente asociada a la positividad de los anticuerpos anti-Ro, se presenta en un 30-60% de los pacientes. Las telangiectasias sobre una lesin discoide o en el rea periungueal se observan en el 15% de los pacientes. La alopecia difusa y el pelo lpico (pelo corto y frgil en la regin frontal) son frecuentes. Otras manifestaciones inespecficas tienen como sustrato anatomopatolgico una vasculitis cutnea. La vascu2120 Medicine. 2009;10(32):2117-27

litis leucocitoclstica se manifiesta frecuentemente como prpura palpable en las piernas y los fenmenos vasculticos en la dermis ms profunda son responsables de placas de urticaria que duran ms de 24 horas, conocidas como urticaria-vasculitis. La obstruccin de las pequeas venas del plexo cutneo superficial parece responsable de las lesiones de livedo reticular, fuertemente ligadas a la positividad de los anticuerpos anticardiolipina (aCL). Manifestaciones musculoesquelticas Afectacin articular. La participacin articular alcanza al 90% de los pacientes y vara desde simples artralgias hasta una artritis deformante. Artralgias. Frecuentemente son simtricas, intermitentes y errticas y pueden acompaarse de rigidez. Aparecen en un 24% de los casos como la nica manifestacin articular y en un porcentaje mayor asociadas a otras alteraciones del aparato locomotor. Artritis intermitente. La artritis intermitente y migratoria es la forma ms habitual de artritis en el LES; suele acompaarse de signos inflamatorios, que se resuelven en 12-48 horas sin dejar secuelas. Se localiza ms frecuentemente en las manos (muecas, metacarpofalngicas e interfalngicas proximales), rodillas y codos y en general no afecta a ms de cuatro articulaciones a la vez. En la radiologa puede verse aumento de partes blandas y osteopenia yuxtaarticular. Artritis persistente. Un 8-10% de los pacientes presenta una poliartritis persistente que afecta de forma bastante simtrica a grandes y pequeas articulaciones, acompandose de rigidez matutina. A diferencia de lo que ocurre en la artritis reumatoide, no produce deformidades. El lquido sinovial es poco inflamatorio, y los cambios en la membrana sinovial, inespecficos. Los pacientes con artritis persistente no suelen presentar manifestaciones viscerales mayores, e inversamente, en los casos con afeccin del sistema nervioso o nefritis grave, la artritis no constituye un problema de importancia. Artropata de Jaccoud. Se observa en el 10% de los pacientes y es debida a la afeccin de cpsula, ligamentos y tendones ms que a una sinovitis crnica. Son pacientes que habitualmente presentan una mayor predisposicin a sufrir laxitud ligamentosa. Se denomina as a una artropata deformante con desviacin cubital reductible de las metacarpofalngicas, hiperextensin de las interfalngicas proximales (deformidad en cuello de cisne) (fig. 2) e hiperextensin de la interfalngica del pulgar (pulgar en Z). En los casos de larga evolucin puede producir erosiones en forma de gancho en la cabeza de los metacarpianos. Los pacientes con artropata de Jaccoud tambin pueden sufrir deformidades en los pies. Tenosinovitis y tendonitis. Suele ser bilateral y afectar a ms del 10% de los pacientes. En el LES parece existir un trastorno tendinoso generalizado que predispone a sufrir problemas ligamentarios, capsulares, etc., y cuya raz reside en una laxitud ligamentaria. La rotura tendinosa es una eventualidad infrecuente. Contribuyen a la rotura tendinosa la

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Fibromialgia y sndrome de fatiga crnica. Constituye un importante problema en los pacientes con LES y asociados a otras conectivopatas, tanto por su prevalencia (22-61%) como por su impacto clnico, ya que es un factor determinante en la autopercepcin del estado de salud y de la calidad de vida.

Manifestaciones extraarticulares cardiacas y pulmonares


Manifestaciones cardiacas Dentro de la afectacin cardiaca, en el LES podemos distinguir dos tipos de manifestaciones: a) afectacin cardiaca primaria por el LES (pericarditis, miocarditis, endocarditis, valvulitis, arritmias: bloqueos a-v, vasculitis y trombosis ), y b) afeccin secundaria (hipertensin sistmica derivada de una nefropata hipertensiva, hipertensin arterial pulmonar, arteriosclerosis coronaria secundaria a nefropata o tratamientos corticoides, toxicidad farmacolgica por inmunosupresores, endocarditis infecciosa, etc.). Pericarditis. Es la manifestacin cardiaca ms frecuente y no es raro que se acompae de pleuritis. Constituye un criterio diagnstico del LES. Se diagnostica clnicamente en el 30% de los casos, aunque estudios de autopsias la encuentran en ms del 60%. El lquido pericrdico tiene caractersticas de exudado con neutrofilia, glucosa disminuida y ANA positivos. Miocarditis. Se define clsicamente por una combinacin de taquicardia inexplicada, arritmias, alteraciones inespecficas de la repolarizacin en el electrocardiograma, e insuficiencia cardiaca congestiva y/o cardiomegalia no imputables a pericarditis ni a valvulopata; as entendida, se diagnostica en aproximadamente el 14% de los pacientes. Valvulopata. Un 10-15% de los pacientes presenta diversas valvulopatas, porcentaje que se duplica o se triplica en los casos con aCL. La lesin ms frecuente es la insuficiencia mitral o artica. La ecografa identifica dos tipos de alteraciones: verrugas, descritas ya por Libman y Sacks, y engrosamientos valvulares. Aunque desconocemos la patogenia, su estrecha relacin con los aFL sugiere un mecanismo trombtico o un dao directo valvular. Arterias coronarias. El infarto de miocardio es 9 veces ms frecuente en los pacientes lpicos que en la poblacin general11. Este incremento puede ser debido a arterioesclerosis acelerada, arteritis coronaria (poco frecuente en el LES) o trombosis. La arterioesclerosis precoz, demostrada en el 45% de las necropsias, se relaciona tanto con la corticoterapia crnica, como con otros factores, tales como hipertensin, hiperlipidemia y sndrome nefrtico. Manifestaciones pulmonares Al igual que en el corazn, en las manifestaciones pulmonares podemos distinguir afectacin primaria del aparato respiratorio y afectacin secundaria; dentro de esta ltima estaran las
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Fig. 2. Deformidad en cuello de cisne.

artritis y la tendosinovitis de las articulaciones prximas y la corticoterapia crnica. La artropata de Jaccoud es un hallazgo concomitante frecuente en estos pacientes. Calcificaciones de partes blandas. Las calcificaciones de la cpsula articular se observan en un 8-40% de los pacientes. Son infrecuentes calcificaciones de la piel (calcinosis cutis) relacionadas con la paniculitis lpica. Ocasionalmente pueden verse calcificaciones paravertebrales cervicales y, en casos extremadamente raros, calcificaciones cerebrales. Afectacin sea. Osteoporosis. La prevalencia de osteoporosis en mujeres premenopusicas con LES oscila entre el 12 y 25%8. Se debe a la escasa exposicin a la radiacin solar, el hiperparatiroidismo secundario a insuficiencia renal, la inmovilizacin por la artritis, corticoterapia, amenorrea por menopausia precoz espontnea o inducida por la ciclofosfamida, y factores relacionados con la propia enfermedad. Osteonecrosis asptica. Constituye una complicacin del LES. La prevalencia de osteonecrosis asptica (ONA) en estos pacientes oscila entre el 5 y el 52%. Son localizaciones tpicas las epfisis proximales de fmur y hmero, los cndilos femorales, los huesos del carpo y los del pie. En muchos casos afecta a varias articulaciones. La resonancia magntica es la tcnica diagnstica ms sensible. Algunos estudios la relacionan con la dosis total de esteroides recibida o con la mayor duracin del tratamiento. Otros factores de riesgo para sufrir ONA son la presencia de fenmeno de Raynaud, de vasculitis y de rasgos cushingoides, y la positividad de los anticuerpos antifosfolpido (aFL)9. Msculo. Aunque hasta el 50% de los pacientes con LES refiere mialgias, slo en el 5% de los casos puede establecerse el diagnstico de miopata lpica, es decir, una miopata no secundaria a la medicacin ni a otra enfermedad subyacente distinta del LES. Cursa con mialgias y debilidad muscular proximal; las alteraciones en las enzimas musculares y en el electromiograma son muy variables (a veces ausentes) y en la histologa no hay datos patognomnicos. En raras ocasiones algunos frmacos, como los corticosteroides o la cloroquina, pueden producir una miopata.

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debidas a efectos txicos de frmacos y las infecciones pulmonares. En la primaria podemos distinguir afecciones de la pleura (pleuritis con o sin derrame, neumotrax), el parnquima pulmonar (neumonitis lpica, hemorragia alveolar, enfermedad intersticial difusa crnica), afectacin vascular (hipertensin pulmonar, tromboembolismo pulmonar, hipoxemia aguda reversible), de la musculatura respiratoria como miopata o disfuncin diafragmtica aislada, o de la va area superior. Describiremos a continuacin las ms significativas10. Pleura: pleuritis, neumotrax. Acaece en un 50% de los pacientes y puede acompaarse de derrame pleural uni o bilateral de cuanta variable, generalmente pequeo. El lquido pleural suele ser un exudado con glucosa normal (en contraste con la artritis reumatoide), elevacin de leucocitos polimorfonucleares en fase aguda y de linfocitos en fases ms tardas, y descenso de complemento. Si hay dudas diagnsticas con otras etiologas, especialmente infeccin, o si el derrame es cuantioso, debe realizarse pleurocentesis y/o biopsia pleural. El neumotrax no es frecuente y si aparece son casos aislados por roturas de bullas secundarias a enfermedad del parnquima. Parnquima pulmonar: neumonitis aguda, hemorragia alveolar y enfermedad intersticial difusa. Constituyen la expresin clnica de una lesin aguda en la unidad alveolocapilar mediada por inmunocomplejos (IC). La neumonitis lpica aguda se presenta en el 1-9% de los pacientes y se manifiesta por fiebre, disnea, tos, dolor torcico y raramente hemoptisis. En la radiografa de trax se observan infiltrados parcheados bilaterales en los lbulos inferiores con o sin derrame pleural, elevacin diafragmtica o atelectasias. Los hallazgos histolgicos, variables e inespecficos, consisten en alveolitis aguda con edema intersticial, infiltrados linfocticos y formacin de membrana hialina. La hemorragia alveolar aguda es una manifestacin poco frecuente (2%)12, pero con una mortalidad del 50-90%. La hemorragia pulmonar aparece generalmente en pacientes con otras manifestaciones lpicas activas, frecuentemente con alguna forma de glomerulonefritis lpica, y con niveles elevados de anticuerpos anti-ADN. Tiene una presentacin clnica similar a la neumonitis, excepto por asociarse con anemizacin rpida. La extensin de la hemorragia no se correlaciona con la cuanta de la hemoptisis, que incluso puede no existir, ya que el sangrado ocurre en la porcin acinar del pulmn. La radiografa de trax puede mostrar infiltrados alveolares difusos, pero tambin puede ser normal. Un dato de inters diagnstico es que la difusin del monxido de carbono est aumentada por la presencia de hemoglobina en el alveolo. La broncoscopia puede evidenciar sangre en los bronquios, y el lavado broncoalveolar, macrfagos con hemosiderina, aunque ambos hallazgos tambin estn presentes en otras causas de hemoptisis. La enfermedad intersticial difusa crnica es rara, ya que habitualmente se asocia ms a la esclerosis sistmica o a la artritis reumatoide, pero puede darse en el contexto de un LES. Pulmn encogido. Es una alteracin pulmonar frecuente que consiste en la prdida de volumen, con elevacin de un
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TABLA 3

Clasificacin de la Organizacin Mundial de la Salud de la nefritis lpica


Tipo I: normal o con cambios mnimos Tipo II: glomerulonefritis mesangial Afectacin mesangial exclusiva con hipercelularidad escasa. Hipercelularidad moderada Tipo III: glomerulonefritis proliferativa focal Lesiones necrotizantes activas Lesiones activas y esclerosantes Lesiones esclerosantes Tipo IV: glomerulonefritis proliferativa difusa Sin lesiones segmentarias Con lesiones necrotizantes activas Con lesiones activas y esclerosantes Con lesiones esclerosantes Tipo V: glomerulonefritis membranosa Glomerulonefritis membranosa pura Asociada a lesiones del tipo II (a o b) Asociada a lesiones del tipo III (a-c)* Asociada a lesiones del tipo IV (a-d)*
*Estos subtipos pueden ser alternativamente clasificados en el tipo IV.

hemidiafragma, a veces de ambos, y atelectasias lineales paradiafragmticas, achacado todo ello a un trastorno muscular del diafragma. Tiene un pronstico favorable y no requiere terapia especfica. Afectacin vascular pulmonar (hipertensin pulmonar, tromboembolismo pulmonar, hipoxemia aguda reversible). La hipertensin pulmonar se presenta en un 5-14% y se manifiesta por disnea de esfuerzo progresiva con radiologa normal, discreta hipoxemia y un patrn restrictivo con difusin de monxido de carbono reducida. Se asocia frecuentemente con fenmeno de Raynaud y positividad para el factor reumatoide, anticuerpos anti-U1RNP y anticuerpos anticlula endotelial. El eco-doppler y, sobre todo, el cateterismo cardiaco confirman el diagnstico. Debe descartarse siempre el embolismo pulmonar mltiple, as como el sndrome antifosfolpido. La hipoxemia aguda reversible consiste en una insuficiencia respiratoria aguda sin evidencia radiolgica de afeccin pulmonar parenquimatosa, que produce hipoxemia e hipocapnia con elevacin del gradiente alveoloarterial; se relaciona con leucotrombosis y responde satisfactoriamente a la corticoterapia. Los pacientes con LES tienen un mayor riesgo de desarrollar trombosis venosa profunda y tromboembolismo pulmonar en relacin sobre todo con la presencia de aFL.

Manifestaciones renales y neurolgicas


Nefropata lpica En el 47% de los pacientes lpicos hay evidencia clnica de afectacin renal, que puede manifestarse desde hipertensin arterial, sndrome nefrtico, hematuria o alteraciones del sedimento urinario, a insuficiencia renal terminal con necesi-

Conectivopatas. Concepto. Clasificacin. Formas clnicas. Lupus eritematoso sistmico (I). Concepto. Etiopatogenia. Clasificacin. Epidemiologa. Manifestaciones clnicas
GN tipo III (15-30%): proliferativa focal Clnica: microhematuria, proteinuria Histologa: depsito de IG en el mesangio. Lesiones esclerosantes y necrotizantes en menos del 50% de los glomrulos biopsiados

GN tipo II (10-20%): mesangial Clnica: microhematuria, proteinuria Histologa: depsito de IG en el mesangio

GN tipo IV (> 30%): es la ms frecuente: proliferativa difusa Clnica: sndrome nefrtico y HTA e insuficiencia renal Histologa: igual que tipo III con ms de 50% de glomrulos afectados y mayor necrosis

GN tipo V (10-25%): membranosa Clnica: proteinuria (a veces sndrome nefrtico) Histologa: engrosamiento de membrana basal glomerular con mayor o menor proporcin de proliferacin capilar

Fig. 3. Esquema de afectacin glomerular por el lupus eritematoso sistmico. GN: glomerulonefritis; HTA: hipertensin arterial; IG: inmunoglobulinas.

dad de dilisis. Algunos pacientes tienen alteraciones en la biopsia renal en ausencia de afectacin clnica (nefritis silente). La clasificacin histolgica de las lesiones renales lpicas auspiciada por la OMS en 1975 engloba, bajo la denominacin de nefritis lpica, lesiones que desde los puntos de vista clnico, morfolgico, patognico y pronstico son muy heterogneas. Adicionalmente, algunas formas de afectacin renal en el LES no se contemplan en dicha clasificacin (microangiopata trombtica renal, nefritis tubulointersticial) y, por otra parte, la categorizacin de una lesin renal en alguno de los grupos de la OMS tiene una utilidad pronstica limitada, por ello se han ido introduciendo diversas innovaciones en la primitiva clasificacin de la OMS13 (tabla 3). Glomerulonefritis lpica. Se distinguen 5 tipos: la tipo I corresponde al rin normal o cambios mnimos; tanto la glomerulonefritis (GN) mesangial o tipo II como la GN proliferativa focal o tipo III y la GN proliferativa difusa o tipo IV parecen representar estadios diferentes dentro de un espectro continuo de lesiones (fig. 3). La transformacin histolgica de una clase a otra de GN lpica ocurre en el 10-45% de los casos. En general, la transformacin de un patrn de nefritis ms leve a uno ms grave se refleja clnicamente por aumento de la proteinuria y/o disminucin de la funcin renal. La glomerulonefritis mesangial o tipo II. Del 10 al 20%. Clnicamente suele cursar con mnima microhematuria y/o proteinuria transitoria, pero puede ser asintomtica o, aun-

que rara vez, conducir a un sndrome nefrtico. La mayora de los casos remiten con tratamiento. Existen depsitos de Ig en el mesangio, sin haber lesiones de los capilares glomerulares. La glomerulonefritis proliferativa focal o tipo III. Del 15 al 30%. Clnicamente cursa con proteinuria y microhematuria variables y el 20% de los casos evoluciona a formas ms graves, ocasionando un sndrome nefrtico. Existe depsito de Ig en el mesangio y a lo largo de los capilares, pudiendo presentar lesiones necrotizantes y esclerosas. La glomerulonefritis proliferativa difusa o tipo IV. Ms del 30%. Es la ms grave y la ms frecuente. Tiende a provocar lesiones determinantes de la evolucin a esclerosis; en ms del 50% de los casos se manifiesta por sndrome nefrtico y a menudo cursa con hipertensin arterial (HTA) e insuficiencia renal. En la anatoma patolgica existe hipercelularidad en ms del 50% de los glomrulos, zonas de necrosis con restos nucleares y engrosamiento de la pared capilar con apariencia rgida o en asa de alambre. Las diferencias histolgicas entre las formas proliferativa focal y proliferativa difusa son cuantitativas, habindose establecido el lmite de un 50% de los glomrulos afectos para establecer un diagnstico u otro. La glomerulonefritis membranosa o tipo V. Representa entre el 10 y el 25% de las nefropatas lpicas. Aproximadamente la mitad de ellas corresponde a formas membranosas
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ENFERMEDADES DE SISTEMA INMUNE (V)


TABLA 4

Clasificacin de manifestaciones neuropsiquitricas en el lupus eritematoso sistmico


Neurolgicas Centrales Meningitis asptica Enfermedad cerebrovascular Ictus isqumico Ataque isqumico transitorio Enfermedad multifocal crnica Hemorragia intraparenquimatosa o subaracnoidea Trombosis de seos Sndrome desmielinizante Cefalea Migraa con aura Migraa comn Cefalea tensional Cefalea en cmulos Cefalea por hipertensin intracraneal Cefalea intratable inespecfica Trastorno del movimiento (corea) Mielopata Crisis comicial y epilepsia Estado confusional agudo Trastorno cognitivo Perifricas Polirradiculopata inflamatoria desmielinizante aguda Disfuncin autonmica de origen perifrico Mononeuropata/multineuropata Neuropata craneal Plexopata Polineuropata Miastenia gravis Psiquitricas Trastorno por ansiedad Trastorno del estado de nimo Episodio de depresin mayor Trastorno del estado de nimo con rasgos depresivos Trastorno del estado de nimo con rasgos maniacos Trastorno del estado de nimo con rasgos mixtos Psicosis

Nefritis lpica tubulointersticial. Aunque la afectacin tubulointersticial es un hallazgo relativamente frecuente en la biopsia renal de pacientes con GN lpica, la nefritis tubulointersticial como hallazgo nico o predominante, es decir, con lesiones glomerulares escasas o ausentes, es muy infrecuente. Puede presentarse como secundaria al tratamiento prolongado con antiinflamatorios no esteroideos (AINE). Microangiopata trombtica renal. Aparece en menos del 3% de los casos, pero es una lesin renal muy trascendente por su potencialidad de abocar a insuficiencia renal terminal. Puede provocar HTA temprana, sndrome nefrtico e insuficiencia renal progresiva, que puede requerir dilisis. Frecuentemente cursa con positividad de aFL y puede asociarse con anemia hemoltica microangioptica, trombocitopenia y afectacin neurolgica, remedando una prpura trombtica trombocitopnica. Otras formas de afectacin renal en el lupus eritematoso sistmico. La vasculitis renal es rara, aunque se han descrito casos de GN necrotizante focal segmentaria por vasculitis del capilar glomerular. Insuficiencia renal terminal, dilisis y trasplante. Un 23% de los pacientes con nefropata lpica llegar a insuficiencia renal terminal. Los datos que presagian esta situacin son: a) HTA; b) forma histolgica proliferativa difusa; c) microangiopata trombtica renal; d) creatinina plasmtica superior a 1,4 mg/dl, y e) ndice de cronicidad elevado. Cuando se llega a enfermedad renal terminal la actividad lpica tiende a disminuir. Manifestaciones neuropsiquitricas Presentes en el 50-60% de los LES, se engloban en un mismo apartado ambos tipos de alteraciones porque muchas veces se presentan asociadas. El diagnstico del LES neuropsiquitrico es fundamentalmente clnico. Debe recordarse que los sntomas neurolgicos pueden deberse a trastornos metablicos, HTA, infecciones o a frmacos. La analtica de sangre y los niveles de autoanticuerpos sricos son de escasa ayuda14, ya que no parecen reflejar la actividad de la enfermedad neuropsiquitrica. Existe un sistema de definicin y nomenclatura estandarizado del LES neuropsiquitrico15, que clasifica esta afectacin en tres grandes grupos (tabla 4). Sndromes neurolgicos focales del sistema nervioso central. La cefalea y la migraa son los sntomas neurolgicos ms frecuentes (10-40%). La cefalea lpica, definida como una cefalea incapacitante, persistente e intensa, no se considera especfica, puesto que la cefalea migraosa grave puede tener caractersticas similares. Las convulsiones (15-20%) suelen ser tempranas, aunque tambin aparecen en fases avanzadas. Los accidentes cerebrovasculares (5-15%) corresponden a infartos isqumicos o hemorrgicos e, igual que la mielitis transversa, el sndrome de Dvic (mielitis transversa con neuritis ptica), los sndromes del tipo Guillain-Barr, la corea y la migraa, se asocian con la positividad de los aFL, por lo que se ha sugerido que en todo caso de LES con afeccin neuropsiquitrica deben investigarse estos anticuerpos.

puras y la otra mitad presenta rasgos proliferativos ms o menos extensos. Algunos estudios muestran que la nefropata membranosa es de aparicin ms tarda respecto al comienzo del LES. La manifestacin ms frecuente es la proteinuria, que en el 50% de los casos alcanza rango nefrtico. En general, la nefropata membranosa pura incide en pacientes con escasa actividad lpica y no es infrecuente que los anticuerpos anti-ADN, el complemento, e incluso los ANA sean negativos o normales. En la histologa aparece un engrosamiento difuso y generalizado de las paredes capilares perifricas del glomrulo, con un engrosamiento de la membrana basal con depsitos subepiteliales e intramembranosos, indistinguibles de los que se observan en la nefropata membranosa idioptica. El pronstico de la nefropata membranosa pura es bueno, con una supervivencia renal a los 10 aos que oscila entre el 84 y el 100%; este pronstico empeora progresivamente en relacin con el grado y extensin de las alteraciones proliferativas asociadas.
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Conectivopatas. Concepto. Clasificacin. Formas clnicas. Lupus eritematoso sistmico (I). Concepto. Etiopatogenia. Clasificacin. Epidemiologa. Manifestaciones clnicas

Trastornos psiquitricos, dficits cognitivos y estados confusionales agudos. Los dficits cognitivos se observan en el 26-75% de los pacientes, dependiendo de las pruebas empleadas y de la presencia o ausencia de otras manifestaciones neuropsiquitricas. Se definen como dficits de memoria con dificultad de comprensin, dificultad en la capacidad de abstraccin, afasia, apraxia, agnosia o cambios en la personalidad. Pueden tener una base orgnica o psicolgica. Un grado mximo de los trastornos cognitivos es la demencia multiinfarto, en la que pueden tener un papel los aFL. Los sntomas psicticos aislados son menos frecuentes (10%). El estado confusional agudo, previamente llamado sndrome orgnico cerebral, se define como un trastorno del nivel de conciencia con disminucin de la habilidad para dirigir, mantener o focalizar la atencin, acompaado de trastornos cognitivos y/o cambios en el estado de nimo, conducta o afecto. Comprende un amplio espectro que abarca desde un leve trastorno de la conciencia hasta el coma. Sndromes neurolgicos del sistema nervioso perifrico. Una polineuropata sensitiva o mixta es la manifestacin ms frecuente del sistema nervioso perifrico (10%); ms rara es la mononeuritis mltiple o la polineuropata motora en relacin con vasculitis. Los pares craneales ms frecuentemente afectos son los motores oculares y el trigmino, habitualmente respetando la rama motora. Otras manifestaciones extraarticulares No hay rgano, aparato o sistema del cuerpo humano que se pueda considerar indemne a esta enfermedad. Astenia y sndrome febril. Los sntomas generales como la astenia, la fiebre o la prdida de peso suelen formar parte del cuadro clnico inicial, siendo la forma de comienzo de ms del 80% de los pacientes16. En ocasiones son atribuidas a otras causas, que es importante descartar en estos pacientes. Alteraciones hematolgicas. Constituyen, en conjunto, uno de los 11 criterios necesarios para el diagnstico de LES, y son: anemia de tipo hemoltica con hematocrito inferior a 0,35 l/l, leucopenia (nmero de leucocitos inferior a 4 109/l en dos o ms ocasiones), linfocitopenia (nmero de linfocitos inferior a 1,5 109/l en dos o ms ocasiones) y trombopenia (nmero de plaquetas inferior a 100 109/l en ausencia de tratamientos que la puedan causar). La anemia del tipo de los trastornos crnicos, debida a una deficiente incorporacin de hierro en los eritroblastos, es la alteracin hematolgica ms frecuente y se relaciona con la actividad de la enfermedad. Otras causas de anemia pueden ser la secundaria a insuficiencia renal, a hemorragia por frmacos y otras. La trombocitopenia es la alteracin de la hemostasia ms frecuente en el LES y, al igual que en la anemia hemoltica autoinmune, puede ser la primera y la nica manifestacin de la enfermedad durante aos. El sndrome de Evans consiste en la asociacin de una trombopenia con anemia hemoltica autoinmune con o sin granulocitopenia autoinmune, que ocurren de manera simultnea o sucesiva en un mismo paciente. La mayora de los pacientes que presentan este sndrome son pacientes con LES. La leucopenia suele asociarse a actividad

por la enfermedad, aunque deben descartarse otras causas como frmacos o infeccin17. Alteraciones oculares. Dentro de las alteraciones a nivel ocular que puede presentar un paciente con LES podemos distinguir dos grupos: las propias de la enfermedad y las secundarias a los tratamientos necesarios para la enfermedad. En el primer grupo incluiramos la queratoconjuntivitis sicca, queratitis punctata, conjuntivitis, epiescleritis, escleritis, afectacin del fondo del ojo con exudados algodonosos (que presentan una correlacin directa con la actividad de la enfermedad), alteraciones retinianas secundarias a retinopata hipertensiva, alteraciones oclusivas en vasos retinianos asociadas a aCL, alteraciones neurooftalmolgicas como la neuritis ptica retrobulbar o las neuritis ptico-isqumicas. En el segundo grupo estaran la formacin de cataratas normalmente del tipo subcapsular posterior en pacientes con tratamiento corticoideo sistmico crnico, o la retinopata por antipaldicos (cloroquina), que puede producir la tpica imagen en ojo de buey, que tiene una relacin directa con la dosis diaria ms que con la dosis total acumulada. Alteraciones vasculares: vasculitis. Acaece en un 36% de los pacientes con LES a lo largo de la enfermedad. Se distinguen dos tipos clnico-histolgicos: una vasculopata inflamatoria mediada por IC y una vasculopata no inflamatoria estrechamente relacionada con los aFL. La vasculitis inflamatoria incluye los siguientes tipos de vasculitis: a) vasculitis leucocitoclstica cutnea, que es la forma ms frecuente en el LES y puede manifestarse por prpura palpable, urticaria o ndulos; b) vasculitis necrotizante sistmica tipo poliarteritis nodosa, con mononeuritis mltiple, y c) vasculitis microvascular (capilaritis) responsable de dao renal (GN necrotizante focal segmentaria) y de hemorragia pulmonar. La vasculopata no inflamatoria incluye los fenmenos trombticos oclusivos de grandes vasos (isquemia de extremidades, infartos intestinales o hepticos, isquemia cerebral, etc.) y de pequeos vasos (trombosis glomerular, livedo reticular, lceras cutneas, etc.). Un tercer tipo de afeccin vascular, la leucotrombosis, es consecuencia de un consumo masivo de complemento con adhesin de los neutrfilos al endotelio vascular y responsable de microinfartos cerebrales, hipoxemia aguda reversible y del sndrome de respuesta inflamatoria sistmica que causa disfuncin multiorgnica. Los pacientes con LES pueden tener anticuerpos anticitoplasma de los neutrfilos, no siempre indicativos de la existencia concomitante de vasculitis18. La vasculitis intestinal es una complicacin grave en la que hay que pensar ante cualquier dolor abdominal no bien filiado, especialmente en los pacientes que reciben corticosteroides. A veces hay que recurrir a la laparotoma para establecer el diagnstico. La peritonitis, consecuencia de serositis similar a la cardiaca y a la pulmonar, suele ser una manifestacin de actividad del LES; hay ascitis en un 11% de los casos. Descartadas otras causas obvias de ascitis (sndrome nefrtico, pericarditis, infeccin), debe realizarse el diagnstico diferencial con la vasculitis intestinal, la pancreatitis aguda y la enfermedad inflamatoria intestinal.
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ENFERMEDADES DE SISTEMA INMUNE (V)

Trombosis. En estrecha relacin con los aFL pueden observarse trombosis tanto arteriales como venosas en los vasos perifricos y/o en la vascularizacin de prcticamente cualquier rgano. En el hgado puede producir un sndrome de BuddChiari. Fenmeno de Raynaud. Se observa en un tercio de los casos, a veces (1-5%) como primera manifestacin del LES. Es ms frecuente entre los pacientes con anticuerpos anti-U1RNP y, a diferencia de lo que ocurre en la esclerosis sistmica, es menos intenso y no progresivo. Prcticamente todos los pacientes que desarrollan hipertensin pulmonar primaria y muchos de los que sufren osteonecrosis presentan fenmeno de Raynaud. Alteraciones gastrointestinales y hepticas Son las manifestaciones del LES menos divulgadas debido a su baja frecuencia. Pueden ser derivadas de tratamientos como la gastropata por AINE, o por frmacos inmunosupresores, o debidas a la propia enfermedad. As, la primera manifestacin a tener presente son las lceras en mucosa oral, que tambin pueden presentarse en mucosa nasal y laringe, y que son un criterio diagnstico del LES. Tambin pueden presentar alteraciones intestinales debidas a vasculitis (explicada en el apartado de Alteraciones vasculares), y peritonitis estril como otras serositis ya descritas anteriormente. Asimismo se puede presentar pancreatitis, que puede ser secundaria a frmacos como corticoides o azatioprina. En cuanto a las alteraciones hepticas, pueden aparecer en relacin con frmacos, vrica acompaando al LES, por fenmenos vasculares, lpica o autoinmune.

TABLA 5

Frmacos implicados en el LES inducido


Antiarrtmicos: procainamida*, propafenona, diisopiramida, quinidina* Antihipertensivos: hidralacina*, atenolol, labetalol, captopril, espironolactona, hidroclorotiazida Antitiroideos: propiltiouracilo Antipsicticos: clorpromacina*, litio Anticonvulsivantes: carbamacepina, fenitona Antibiticos: isoniazida*, minociclina, tetraciclina Hipolipidemiantes: lovastatina y sinvastatina Biolgicos y antirreumticos: interfern y , anti-TNF, sulfasalazina.
*Los ms frecuentes; existe un mayor nmero de frmacos implicados no expuestos aqu, ver referencia. TNF: factor de necrosis tumoral.

Lupus inducido por frmacos


Es un sndrome que asocia la positividad a anticuerpos antinucleares con sntomas propios del LES y su aparicin se relaciona con la ingesta o tratamiento con ciertos frmacos y desaparece ante la retirada de dicha medicacin. Se ha implicado un cambio en la tolerancia de los linfocitos B causado por dichos frmacos19. Afecta por igual a varones y mujeres, y es ms frecuente en poblacin caucsica. Respeta al rin y al cerebro, habitualmente. Los sntomas que presenta suelen ser musculoesquelticos (80%), con artralgias, mialgias, artritis; serositis (50%), fiebre y prdida de peso. Comnmente el patrn de ANA son anti-histonas, es raro encontrar anti-ADN, o consumo de complemento. ltimamente esta forma de LES se puede observar en pacientes que estn en tratamiento por otras enfermedades autoinmunes, como la artritis reumatoide o la espondilitis anquilosante, con frmacos anti-factor de necrosis tumoral. Los frmacos implicados en el desarrollo de LES inducido se incluyen en la tabla 5).

Infeccin y lupus
Numerosos agentes infecciosos, sobre todo virus, han sido implicados en la etiologa del LES y de otras conectivopatas. Las infecciones llevan a complicaciones en el curso del LES y pueden constituir causa de aumento de la morbimortalidad. En ocasiones son difciles de diagnosticar debido a que se pueden solapar los sntomas clnicos a los del propio LES. Existe una serie de circunstancias que facilitan la predisposicin a infecciones en estos pacientes, como son la presencia de tratamiento citotxico (infecciones oportunistas), tratamiento con esteroides a dosis altas, episodios de hospitalizacin reiterada, la mayor incidencia de insuficiencia renal, pacientes en dilisis o con plasmafresis, trasplante renal, etc. Asimismo, hay alteraciones inmunolgicas que facilitan la infeccin en el LES: hipocomplementemia, linfopenia, formacin defectuosa de autoanticuerpos, hipoesplenismo, alteracin del sistema del interfern, deficiencias de quimiotaxis, fagocitosis y capacidad microbicida. La localizacin de infeccin bacteriana ms frecuente es la urinaria, seguida de las cutneas y de las respiratorias, siendo estas ltimas de gran trascendencia clnica. La infeccin vrica ms frecuente es por herpes zster. En cuanto a las infecciones oportunistas por Listeria, Candida, Aspergillus, Cryptococcus, Pneumoscystis, etc., suelen correlacionarse con la administracin de citotxicos en los meses previos y con la antibioterapia intensiva en la sepsis por gramnegativos.
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Bibliografa

Importante Muy importante Metaanlisis Artculo de revisin Ensayo clnico controlado Gua de prctica clnica Epidemiologa
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