Lista 2 - An alise de Sobreviv encia

Thiago de Farias Pires - GRR20096811 Tatiane Maximiano de Carvalho - GRR20053842 Alexandra Waltrick Russi - GRR20088652

1. Os seguintes dados representam o tempo (em dias) at e a morte de pacientes com c ancer de ov ario na Mayo Clinic (Fleming e al, 1980). O s mbolo + indica censura: Amostra 1 (tumor grande): 28, 89, 175, 195, 309, 377+, 393+, 421+, 447+ 462,709+, 744+, 770+, 1106+, 1206+ Amostra 2 (tumor pequeno): 34,88,137,199, 280, 291,299+, 300+, 309, 351, 358,369, 370, 375,382, 392, 429+, 451, 119+ (a) Escreva a forma do modelo de Cox para estes dados. (t|x1 ) = 0 (t)exp(1 x1 ) 1 0 se grande se pequeno. se x1 = 0 se x1 = 1

x1 =

(t|x1 ) =

0 (t) 0 (t)exp(1 )

(b) Escreva a forma da fun c ao de verossimilhan ca parcial. (c) Ajuste o modelo de Cox e construa um intervalo de conan ca para o par ametro do modelo. > > > > > require(survival) dados1<-read.csv2("tumor.csv") dados1$tumor<-relevel(dados1$tumor,c("grande")) fit<-coxph(Surv(tempo,indfalha)~tumor,method="breslow",dados1) summary(fit)

Call: coxph(formula = Surv(tempo, indfalha) ~ tumor, data = dados1, method = "breslow") n= 34, number of events= 21

coef exp(coef) se(coef) z Pr(>|z|) tumorpequeno 1.0981 2.9983 0.5008 2.193 0.0283 * --Signif. codes: 0 '***' 0.001 '**' 0.01 '*' 0.05 '.' 0.1 ' ' 1 exp(coef) exp(-coef) lower .95 upper .95 2.998 0.3335 1.124 8.001

tumorpequeno

Concordance= 0.588 (se = 0.06 ) Rsquare= 0.146 (max possible= 0.976 ) Likelihood ratio test= 5.37 on 1 df, p=0.02044 Wald test = 4.81 on 1 df, p=0.02834 Score (logrank) test = 5.22 on 1 df, p=0.02233 > plot(survfit(fit)) > confint(fit) 2.5 % 97.5 % tumorpequeno 0.1164919 2.079624

0.0 0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

200

400

600

800

1000

1200

(d) Teste a hip otese de igualdade dos dois grupos. Caso exista diferen ca entre grupos, interprete o coeciente estimado. R: O modelo apresentou um coeciente para o tamanho do tumor 2

de 1.0981. Isto implica que o risco associado a pessoas com tumor grande e aproximadamente 1.1 vezes menor em rela c ao aos com tumor pequeno. Sendo este vaor pr oximo a 1, verica-se que este aumento e desprez vel. Isto se conrma com o intervalo de conan ca onde o valor 1 est a contido no intervalo. Conclue-se que ao n vel de signic ancia de 5% que estat sticamente n ao s ao signicativos a diferen ca entre os riscos dos dois grupos.

> anova(fit) Analysis of Deviance Table Cox model: response is Surv(tempo, indfalha) Terms added sequentially (first to last) loglik Chisq Df Pr(>|Chi|) NULL -63.644 tumor -60.957 5.3742 1 0.02044 * --Signif. codes: 0 '***' 0.001 '**' 0.01 '*' 0.05 '.' 0.1 ' ' 1 (e) Sabendo que o teste logrank coincide com o teste escore associado ao modelo de Cox, use este para testar a hip otese estabelecida em (d). R: Comparando as sa das computacionais, prova-se que os p-valores associados coincidem. > survdiff(Surv(tempo,indfalha)~tumor,dados1) Call: survdiff(formula = Surv(tempo, indfalha) ~ tumor, data = dados1) N Observed Expected (O-E)^2/E (O-E)^2/V tumor=grande 15 6 11.07 2.32 5.25 tumor=pequeno 19 15 9.93 2.59 5.25 Chisq= 5.2 on 1 degrees of freedom, p= 0.022

> summary(fit)$sctest test df pvalue 5.21976068 1.00000000 0.02233162 > plot(survfit(Surv(tempo,indfalha)~tumor,dados1))

0.0 0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

200

400

600

800

1000

1200

2. Um estudo foi realizado para comparar dois tratamentos p os-cir urgicos de c ancer de ov ario. O estudo envolve o acompanhamento de 26 mulheres ap os a cirurgia de remo c ao do tumor. A resposta foi tempo, em dia, do inicio do tratamento (aleatoriza c ao) at e a morte do paciente. As seguintes covari aveis foram registradas: tratamento, idade, res duo: se o res duo da doen ca foi completamente(2) ou parcialmente (1) removido e status: ea condi c ao do doente no in cio do estudo, boa (1) ou ruim (2):

Paciente 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26

Tempo 156 1040 59 421 329 769 365 770 1227 268 475 1129 464 1206 638 563 1106 431 855 803 115 744 477 448 353 377

Ind. falha 1 0 1 0 1 0 1 0 0 1 1 0 1 0 1 1 0 1 0 0 1 0 0 0 1 0

Tratamento 1 1 1 2 1 2 2 2 2 1 2 2 2 2 1 2 1 1 1 1 1 2 1 1 2 2

Idade 66 38 72 53 43 59 64 57 59 74 59 53 56 44 56 55 44 50 43 39 74 50 64 56 63 58

Res duo 2 2 2 2 2 2 2 2 1 2 2 1 2 2 1 1 1 2 1 1 2 1 2 1 1 1

Status 2 2 1 1 1 2 1 1 2 2 2 1 2 1 2 2 1 1 2 1 1 1 1 2 2 1

(a) Ajuste o modelo de Cox para esses dados e apresente o seu melhor ajuste. > dados2<-read.csv2("cancer.csv") > fit2<-coxph(Surv(tempo,indfalha)~factor(tratamento) + +idade+factor(residuo)+factor(status), + method="breslow",dados2) > fit2<-coxph(Surv(tempo,indfalha)~factor(tratamento)+idade, + method="breslow",dados2) > summary(fit2) Call: coxph(formula = Surv(tempo, indfalha) ~ factor(tratamento) + idade, data = dados2, method = "breslow") n= 26, number of events= 12 coef exp(coef) se(coef) 5 z Pr(>|z|)

factor(tratamento)2 -0.79593 0.45116 0.63294 -1.258 0.20857 idade 0.14657 1.15786 0.04585 3.196 0.00139 ** --Signif. codes: 0 '***' 0.001 '**' 0.01 '*' 0.05 '.' 0.1 ' ' 1 exp(coef) exp(-coef) lower .95 upper .95 0.4512 2.2165 0.1305 1.560 1.1579 0.8637 1.0583 1.267

factor(tratamento)2 idade

Concordance= 0.794 (se = 0.091 ) Rsquare= 0.456 (max possible= 0.932 ) Likelihood ratio test= 15.82 on 2 df, Wald test = 13.55 on 2 df, Score (logrank) test = 18.61 on 2 df, > plot(survfit(fit2))

p=0.0003666 p=0.001145 p=9.1e-05

0.0 0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

200

400

600

800

1000

1200

R: Fazendo o m etodo de sele c ao de covari aveis stepwise e analisando isoladamente cada covari avel, verica-se que o melhor modelo e o tempo explicado pela idade e tratamento. O tratamento e a vari avel de estudo, por isso foi mantida e a covari avel idade apresentou signic ancia.

(b) Use uma t ecnica de adequa c ao de modelo para vericar a suposi c ao de riscos proporcionais. R: Apresenta-se a tabela com os testes de proporcionalidade e os gr acos dos res duos de Schoenfeld onde se verica que foram atendidos o pressuposto. > par(mfrow=c(1,2)) > plot(cox.zph(fit2, transform = "identity"))

Beta(t) for factor(tratamento)2

Beta(t) for idade 100 300 Time 500

0.2 100

0.0

0.2

0.4

300 Time

500

(c) Caso a suposi c ao seja v alida, use o modelo ajustado no item (a) para vericar se existe diferen ca entre tratamentos. R: A suposi c ao e valida. De acordo com as sa das computacionais se verica que o p-valor associado ao tratamento n ao e signicativo ao n vel de 5%. > anova(fit2) Analysis of Deviance Table Cox model: response is Surv(tempo, indfalha) Terms added sequentially (first to last) loglik Chisq Df Pr(>|Chi|) NULL -34.985 factor(tratamento) -34.459 1.0515 1 0.3051727 idade -27.074 14.7709 1 0.0001214 *** --Signif. codes: 0 '***' 0.001 '**' 0.01 '*' 0.05 '.' 0.1 ' ' 1 > confint(fit2)

2.5 % 97.5 % factor(tratamento)2 -2.03647425 0.4446094 idade 0.05669816 0.2364415 (d) Qual a probabilidade de uma esp ecie com 45 anos, res duo=1 e status=2, sobreviver aos primeiros dois anos ap os o uso do tratamento 2? A probabilidade de uma paciente nestas condi c oes sobreviver aos primeiros dois anos ap os o tratamento e de 81,3% > 1-predict(fit2,data.frame(tratamento=factor(2),idade=45+2), + "risk",interval="prediction") 1 0.8131845 3. Utilizando o modelo de Cox, reanalize o exerc cio 7 do cap tulo 2: Vinte e oito c aes com leishmaniose foram selecionados para comparar quatro diferentes tipos de tratamentos (A, B, C e D) e um grupo controle. O evento de interesse foi a morte do animal. Os dados est ao apresentados na tabela em que o tempo foi medido em meses. O s mbolo + indica censura. Existe diferen cas entre os grupos? Grupos A B C D Controle Tempos de Sobreviv encia em meses 1, 4, 5, 6, 7+, 7+ 3, 5, 5+, 5+, 6 1, 3, 4+, 7, 7, 7+ 3, 5+, 7, 7+, 7+ 3, 5, 5, 7+, 7+, 7+

R: As sa das computacionasis apontam que a vari avel grupo n ao e signicativa para nenhum grupo de tratamento. O p-valor associado ao teste logrank (0.8276) tamb em aponta esta conclus ao.

> > > >

dados3<-read.csv2("leishmaniose.csv") dados3$grupo<-factor(dados3$grupo,level=c("Controle","A","B","C","D")) fit3<-coxph(Surv(tempo,indfalha)~grupo,dados3) summary(fit3)

Call: coxph(formula = Surv(tempo, indfalha) ~ grupo, data = dados3) n= 28, number of events= 16 coef exp(coef) se(coef) 0.4595 1.5833 0.7647 8 z Pr(>|z|) 0.601 0.548

grupoA

grupoB 0.5993 grupoC 0.4899 grupoD -0.2872

1.8208 1.6321 0.7503

0.8385 0.715 0.7652 0.640 0.9133 -0.314

0.475 0.522 0.753

grupoA grupoB grupoC grupoD

exp(coef) exp(-coef) lower .95 upper .95 1.5833 0.6316 0.3537 7.088 1.8208 0.5492 0.3520 9.419 1.6321 0.6127 0.3642 7.313 0.7503 1.3327 0.1253 4.494 ) 0.963 ) 4 df, p=0.8148 4 df, p=0.8376 4 df, p=0.8276

Concordance= 0.574 (se = 0.088 Rsquare= 0.054 (max possible= Likelihood ratio test= 1.57 on Wald test = 1.44 on Score (logrank) test = 1.49 on > anova(fit3)

Analysis of Deviance Table Cox model: response is Surv(tempo, indfalha) Terms added sequentially (first to last) loglik Chisq Df Pr(>|Chi|) NULL -46.121 grupo -45.338 1.5664 4 0.8148 > plot(survfit(fit3))

0.0 0 1 2 3

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

10
4 5 6 7