Dfinition et terminologie Quels sont les fondements de la biologie de synthse ?

Les outils de la biologie de synthse Les diffrentes approches actuelles Applications Les enjeux de demain

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origines, applications et promesses

BIOLOGIE DE SYNTHSE

7 dcembre 2010

sommaire
03 La biologie de synthse en bref 04 Quelques repres historiques 05 Dfinition et terminologie 05 Quels sont les fondements
de la biologie de synthse?

07 Les outils de la biologie de synthse 08 Les diffrentes approches actuelles 09 Les applications 12 Les enjeux de demain 14 Anticiper les dbats socitaux 15 Genopole et Biologie synthtique 16 Liste des acteurs du bioparc
Genopole en biologie de synthse

17 Interviews 19 Fiches laboratoires et entreprises 25 Glossaire

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BIOLOGIE DE SYNTHSE

LA BIOLOGIE DE SYNTHSE
en bref
La biologie de synthse est une science mergente la frontire de la biologie, des mathmatiques, de linformatique, de la physique et de la chimie. Elle sappuie sur les progrs raliss ces dernires dcennies par les biotechnologies, en particulier squenage et synthse dADN, et sur les mthodes des sciences de lingnieur, pour drouler une procdure en tapes successives de modlisation mathmatique, simulation informatique, ralisation biologique et validation. Par cette approche mthodique, la biologie de synthse conoit puis construit des systmes biologiques plus ou moins complexes, reproduisant le comportement des systmes naturels ou dots de fonctions nouvelles, absentes dans la nature ou encore inconnues. Ces nouveaux systmes permettront de progresser dans la connaissance du vivant et devraient dboucher sur des applications majeures. La biologie de synthse est une science nouvelle, qui se distingue du gnie gntique classique par sa mthodologie systmatique, originale en biologie, par la complexit des systmes quelle cre, en comparaison dun ou de quelques gnes transfrs par gnie gntique, et par la construction de novo de squences dADN. La biologie de synthse regroupe actuellement trois dmarches scientifiques diffrentes, la construction de composs lmentaires dADN destins tre assembls, la synthse de gnomes complets et la reproduction de cellules rudimentaires. Des applications de la biologie de synthse voient le jour actuellement, en particulier dans le domaine mdical. Elles concernent aussi lnergie, les matriaux, lagro-alimentaire ou lenvironnement et devraient reprsenter un march considrable. Les Etats-Unis montrent une avance en biologie de synthse, mais lEurope, et en particulier la France, affichent clairement la volont de se positionner scientifiquement dans ce domaine. En France, Genopole reprsente un des groupements les plus importants de laboratoires et dentreprises spcialiss en biologie de synthse.

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quelques repres historiques

1912
Cration de la terminologie biologie synthtique par Stphane Leduc partir de sa perception mme de la biologie, qui selon lui doit tre successivement descriptive, analytique et synthtique (mme si sa thorie physico-chimique de la vie se rvlera fausse). tablissement par Watson, Crick et Wilkins de la structure physique de lADN, support de linformation gntique. Achvement du dchiffrage du code gntique. Premire exprience de transfert de gne chez la bactrie Escherichia coli. Dcouverte par Arber, Nathans et Smith des enzymes de restriction, capables de couper les molcules dADN en des sites prcis ; W. Szybalski entrevoit dj dans cette dcouverte lre de la biologie de synthse : Nous allons concevoir les nouveaux lments de contrle et ajouter ces nouveaux modules aux gnomes existants, ou bien construire entirement de nouveaux gnomes. Ce sera un champ dextension illimit pour fabriquer des circuits mieux contrls et des organismes synthtiques . Cration par Tom Knight (MIT, Massachusetts Institute of Technology) du concept de BioBrick puis dune base de donnes regroupant ces squences dADN fonctionnelles. Publications dans Nature des travaux pionniers de 3 quipes, qui dmontrent quil est possible de concevoir puis dintgrer dans des bactries des systmes de rgulation complexes (Elowitz & Leibler, 2000; T. S. Gardner et al., 2000; Becskei & Serrano, 2000). Premire synthse du gnome fonctionnel dun virus par lquipe de Wimmer (Universit de Stony Brook). Premier congrs international de Biologie Synthtique, Synthetic Biology 1.0, au MIT. Synthse complte dun gnome bactrien (Mycoplasma genitalium) par lquipe de Gibson (J. Craig Venter Institute) Cration de la premire bactrie comportant un gnome entirement synthtis, Mycoplasma mycoides JCVI-syn1.0, dite Synthia , par le J. Craig Venter Institute. Le gnome a t incorpor dans une bactrie dune espce proche Mycoplasma capricolum.
JJP / LookatSciences

1953 1967 1972 1978

1990 2000 2002 2004 2008 2010

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dfinition et terminologie
Dans biologie de synthse , il faut entendre le terme synthse dans son sens premier de formation au moyen dlments , et non dans son sens biologique de production de matire organique ( biosynthse ). La biologie de synthse ou biologie synthtique consiste utiliser notre connaissance et notre comprhension des systmes biologiques pour concevoir, puis raliser des systmes complexes nouveaux, dots ou non de fonctions absentes dans la nature. Cette dmarche en tapes successives de conception ralisation, propre aux sciences de lingnieur, conduit trouver aussi la biologie de synthse sous lexpression dingnierie de la biologie.

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Il faut signaler quun article paru dans Nature en dcembre 2009 sous le titre Whats in a name ? , interrogeant 20 experts sur leur dfinition de la biologie synthtique, prsente une diversit dans les rponses rvlant quel point il sagit dun vaste domaine, dont les limites ne sont pas encore compltement tablies.

Quels sont les fondements de la biologie de synthse ?

La biologie de synthse est ne dans les annes 2000, grce une volution la fois conceptuelle et technologique de la biologie. Gnomique, transcriptomique, protomique, mtabolomique sont de puissants outils pour donner une image globale des systmes, par ltude de lensemble du gnome dune espce, de lensemble des protines synthtises par un organisme, lensemble des mtabolites produits Ces techniques gnrent une abondance dinformations qui peuvent alors alimenter des modles. Cest lobjet dune nouvelle approche de la biologie, la biologie systmique et intgrative , dont le but est de dterminer prcisment les interactions entre gnes, protines, biomolcules en gnral, afin de comprendre la logique du vivant et de parvenir une vision dynamique des systmes biologiques, dans le temps et dans lespace. Le dveloppement actuel de la biologie systmique a ouvert naturellement la voie la volont de reconstruire des systmes biologiques, bass sur lexistant mais dont les proprits peuvent tre contrles, dans le but den amliorer la comprhension, mais aussi de concevoir des systmes utiles aux applications humaines.

Origine conceptuelle
Il est probable que la biologie synthtique, science encore mergente, reprsentera un vritable bouleversement de la biologie et de ses applications. Mais cette volution de la biologie est-elle tout fait inattendue ? Elle est en fait le fruit dune logique scientifique, dans laquelle aprs avoir dcrit pendant des sicles le monde vivant, les biologistes ont cherch dissquer les phnomnes biologiques, cest--dire les analyser pour en comprendre le fonctionnement. La biologie molculaire et le gnie gntique, ns il y a 40 ans, ont fait de la biologie une science explicative. Lanalyse biologique a ensuite chang dchelle lorsque, plus rcemment, se sont dveloppes les mthodes de biologie dites grande chelle ou omiques .

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la squence des fragments dADN peut tre dtermine avec linvention de la technique de squenage dans la deuxime moiti des annes 70 ; le transfert de gnes est matris dans les bactries au dbut des annes 70 ; linvention de lamplification gnique (PCR, Polymerase Chain Reaction) dans les annes 80, par une succession de cycles de multiplication des fragments dADN, permet de produire une squence dintrt en grande quantit ; la synthse de squences dADN dtermines devient possible dans les annes 90. Les progrs en fiabilit, rapidit et cot raliss dans la dernire dcennie pour les deux mthodes-cls, squenage et synthse dADN, constituent le socle technologique de la biologie de synthse. Si, en 1977, il fallait plusieurs heures pour lire chaque unit (chaque nuclotide, existant sous 4 formes diffrentes, identifies par les 4 lettres A, T, G, C) dune squence dADN avec un cot de 0,1 $ par lettre, il ne faut plus en 2010 que 24 h et 1730 $ (0,00000058 $ par lettre) pour les 3 milliards de lettres du gnome humain ! Quant la synthse dADN, elle cote actuellement moins de 0,5 par base.

Origines biotechnologiques
Mme si la construction complte dunits cellulaires entre dans le concept de la biologie de synthse, lessentiel des travaux actuels concerne la synthse de portions fonctionnels dADN, voire la reconstruction de gnomes. En effet, mme si lADN ne constitue quune petite partie des constituants cellulaires, il porte lensemble des informations ncessaires au fonctionnement de chaque cellule et mme de lorganisme entier, et dicte les caractristiques de cet organisme. Chaque individu est unique car son gnome, dans sa constitution prcise, est unique. Les technologies de lADN sont donc une base essentielle de la biologie synthtique. Depuis 1994, o Avery, Mc Leod et McCarty dcouvraient le rle de lADN, 1953 o Watson, Crick et Wilkins tablissaient sa structure en double hlice, puis 1967, o le code gntique avait enfin t dchiffr, les progrs des biotechnologies se sont avrs prodigieux. La gntique a fait des pas de gant grce aux techniques de biologie molculaire : la dcouverte dans les annes 70 des enzymes de restriction permet de dcouper lADN en fragments selon des instructions prcises et denvisager dj le clonage des fragments obtenus ;

Une volution des attentes des biologistes

Depuis la renaissance, o les grands humanistes prnaient la recherche du savoir au sens large, embrassant toutes les disciplines, laccumulation des connaissances na progressivement plus permis un seul cerveau humain de prtendre la matrise de toutes les sciences. Les scientifiques sont devenus des spcialistes de plus en plus pointus . Aujourdhui, peut-tre grce aux progrs des moyens de communication ou la prise de conscience des limites mmes de cette spcialisation, les scientifiques affichent de plus en plus la volont dinteragir avec dautres disciplines que la leur. La biologie de synthse est lexemple mme de la prise de conscience de lintrt de linteraction entre biologie, physique, mathmatiques, informatique, sciences de lingnieur mais aussi sciences de lhomme et de la socit.

Hubert Raguet / LookatSciences

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Les outils de la biologie de synthse
Outils gntiques
Squenage, synthse de lADN et gnie gntique sont les technologies-cls employes en biologie de synthse. Le squenage grande chelle des gnomes constitue un rservoir dinformations dans lequel les biologistes pourront rechercher les squences quils utiliseront pour construire des systmes synthtiques. La synthse et l assemblage de squences dADN sont indispensables la construction de ces systmes synthtiques. Mais la biologie de synthse ne se rsume pas un simple progrs du gnie gntique, car elle met en uvre une autre logique, issue des sciences de lingnieur.

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La phase de conception consiste, partir des connaissances acquises en biologie systmique, dvelopper un modle mathmatique du systme biologique construire, puis simuler son fonctionnement par la programmation informatique. En faisant tourner le modle , il est dj possible dexplorer les proprits du systme en projet. La phase de construction du systme biologique fait appel au gnie gntique ou dautres techniques (chimie de synthse, micro- ou nanotechnologie, ) ou encore la combinaison de ces technologies, mais l aussi avec la volont de standardiser les procds et les composants. Les deux dernires phases sont la mise en uvre et la validation des systmes construits, par lexprimentation et la mesure de leurs proprits biologiques. Si les rsultats ne correspondent pas ceux esprs lors de la simulation, il sera ncessaire de recalibrer le modle mathmatique et de dmarrer un nouveau cycle des quatre phases.

Interaction avec diverses disciplines

Linformatique et les sciences de lingnieur, exploitant lorganisation mme du codage gntique et de sa lecture, ont apport leur expertise pour mettre en place un vritable procd de construction de systmes biologiques synthtiques, en quatre phases successives, conception - construction - mise en uvre ( implmentation ) - validation.

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Les diffrentes approches actuelles

Aujourdhui, la biologie de synthse se dcline en trois dmarches scientifiques diffrentes, selon le laboratoire qui la pratique. Une premire approche, dite bottom-up , consiste construire des composants lmentaires dADN, sous forme de squences maintenues dans un plasmide circulaire et destines tre assembles. Les composants sont synthtiss selon un procd standardis et ont une fonction prcise. Tom Knight (MIT, Massachussets Institute of Technology) fut le premier construire de tels lments, quil a appels BioBricks, compte tenu de leurs possibilits dassemblage. Il en a constitu une collection, quil a rpertorie dans une base de donnes. Il existe dailleurs aujourdhui la fondation BioBricks (BBF). Ces briques peuvent tre utilises dans des systmes synthtiques plus ou moins complexes, avec surtout un intrt appliqu de ralisation de fonctions utiles. On peut considrer que, plus largement, cette approche regroupe aussi certains projets de construction de voies mtaboliques, intgres dans des micro-organismes de manire produire le compos recherch. Le but est l encore appliqu, mais lintrt fondamental nest pas ngligeable, remettant parfois en cause les principes fondamentaux : Un gne code pour une protine unique (enzyme par exemple) et une enzyme ralise une unique fonction . La seconde approche, top-down , a au contraire lobjectif de synthtiser un gnome complet, aprs lavoir rduit une taille qui permette techniquement de le faire. La bactrie trs mdiatise Mycoplasma mycoides JCVIsyn1.0, dite Synthia de J. Craig Venter en est lexemple. Il sagit non pas dune bactrie entirement synthtique, comme elle avait t prsente, mais dun gnome synthtique de 1,08 million de paires de bases, intgr dans une bactrie existante. Cest une avance technologique majeure, qui offre de larges possibilits la fois dtude du fonctionnement des gnomes bactriens, quon est encore loin de comprendre compltement, et de modifications de ces gnomes. Mais pour disposer dorganismes synthtiques adapts des applications industrielles, il faudrait atteindre quelques millions de paires de bases. La troisime dmarche consiste en lassemblage de composants artificiels afin de reproduire une cellule entire, artificielle et fonctionnelle. Les composants ne seront pas seulement des squences dADN comme dans lapproche bottom-up , mais des constituants cellulaires lmentaires : enzymes, ARN, ADN, voire chromosomes intgrs dans vsicules lipidiques reproduisant les membranes cellulaires. Labsence de dfinition claire dun systme vivant est la premire difficult laquelle se heurte cette approche. On la trouve sous la dnomination proto-cell , car lobjectif actuel est de tenter de crer une cellule rudimentaire, capable de fonctionner (raliser des biosynthses), de se diviser et de ragir des modifications de son environnement. Cette approche rpond un objectif de comprhension fondamentale du fonctionnement des cellules vivantes et didentification des lments indispensables la vie, voire de meilleure comprhension de ses origines. Lquipe de Luisi, au dpartement de Biologie de lUniversit Rome-III, travaille par exemple sur cette problmatique.

Lionel Bret / LookatSciences

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les Applications
Aujourdhui : les premires applications
La biologie de synthse a un trs fort potentiel dapplications dans des domaines aussi varis que la sant, lnergie, les matriaux, lagro-alimentaire ou encore lenvironnement. La construction de voies mtaboliques produisant des composs dintrt ( bioproduction ) apparat comme lune des utilisations les plus prometteuses. Mme si les sciences nont pas encore cr dorganismes entirement synthtiques et que le premier gnome compltement synthtique construit na pas une taille suffisante pour tre adapt la bioproduction, des applications ont dj vu le jour, utilisant des organismes dans lesquels dix gnes au moins ont t transfrs pour y faire fonctionner une voie mtabolique absente naturellement. Cest ainsi que le processus de bioproduction de lartmisinine, dvelopp par lquipe de Jay Keasling (Laboratoire de Berkeley, Universit de Californie), est en cours dindustrialisation chez Sanofi-Aventis. Cette molcule, utilise dans les stades avancs de paludisme, tait jusqu prsent extraite de la plante Artemisiana annua, car sa synthse chimique est impossible. Sa bioproduction permettra la fois une diminution du cot de production, un rythme dapprovisionnement rgulier et une qualit constante des lots. Toujours dans le domaine de la sant, une collaboration entre Sanofi-Aventis et le CNRS de Gif-sur-Yvette (91) a conduit au dveloppement dune levure synthtisant lhydrocortisone, une hormone humaine produite actuellement par voie chimique. Un outil de diagnostic mdical issu de la biologie de synthse, VersantTM permet dores et dj le suivi de 400 000 patients par an atteints de viroses multiples, en particulier sida et hpatite. Des biocapteurs bactriens ont t mis au point. Ils sont capables de dtecter par exemple des doses subtoxiques darsenic ou la prsence dexplosifs, avec des applications directes respectivement pour la surveillance des puits utiliss comme sources deau dans les pays en voie de dveloppement et pour le reprage des mines antipersonnelles.

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Dans dautres domaines que la sant, la biologie de synthse proposera dans un avenir proche de nouvelles techniques de bioproduction, moins polluantes que les mthodes dextraction ou de synthse chimique actuelle. Seront probablement produits ainsi des biocarburants, des matriaux issus pour linstant de la chimie du ptrole, mais aussi des ingrdients alimentaires, voire de la viande de synthse Les recherches en cours montrent effectivement quil est possible de produire des biocarburants (biodiesel), des alcools, de lhydrogne par la voie de la biologie de synthse. Les premiers carburants biosynthtiques pourraient tre sur le march dans les toutes prochaines annes. Ainsi, la socit Global Bioenergies, implante sur le bioparc Genopole Evry, mne des recherches pour produire de lisobutne partir dun sucre. Les gnes codant pour les enzymes impliques dans la chane de ractions ont t transfrs dans des bactries. Pour linstant, les sucres utiliss pour ce type dtudes proviennent de la betterave, de la canne ou des grains de crales, donc de ressources alimentaires. Mais il est possible moyennant des tapes supplmentaires dutiliser la cellulose issue des dchets, comme la paille des crales. A terme, les organismes producteurs de biocarburants pourraient tre photosynthtiques (algues microscopiques), voire modifis pour ltre, et navoir besoin alors que dnergie solaire, de CO2 et deau. Les avantages de la bioproduction en termes de cot et denvironnement apparaissent alors clairement.

Applications futures
Les recherches actuelles aux Etats-Unis et en Europe ouvriront la voie de nouvelles mthodes et des produits originaux issus directement de la biologie de synthse. A long terme, associe aux nanotechnologies, llectronique ou loptronique, elle pourra probablement construire des lments hybrides, extrmement petits et sensibles. Aujourdhui, les exemples de bioproduction industrielle sont encore rares. Mais le march annuel de la biologie de synthse est estim 3 milliards $ en 2016 et 1012 $ en 2026. Dans le domaine mdical, les exigences de la bioproduction seront de produire des molcules thrapeutiques grande chelle et de qualit suffisante, do limportance des travaux de recherche actuels sur la rgulation de lexpression des gnes. A loppos de la production en grande quantit, une autre piste de recherche envisage la bioproduction in situ, cest--dire dans lorganisme, au niveau mme des tissus traiter et des moments dtermins. A plus long terme, la biologie de synthse pourrait aboutir des vaccins de seconde gnration, nutilisant ni les antignes de surface des microorganismes, ni les microorganismes inactivs. Elle pourrait aussi laborer des outils pour la mdecine rgnrative : en sappuyant sur les travaux sur les cellules souches, la biologie de synthse pourrait gnrer des cellules humaines aux proprits contrles, capables de coloniser des organes dfaillants.

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La biologie de synthse est galement prometteuse pour le dveloppement de capteurs de grande sensibilit. Ils pourraient dtecter par exemple des variations de lenvironnement, la prsence de toxines ou de bactries pathognes. Des biocapteurs pourraient aussi tre utiliss de manire non invasive pour le diagnostic mdical, voire implants dans lorganisme en permanence. Coupls la bioproduction de mdicaments in situ, ils constitueraient un progrs majeur dans certains traitements mdicaux.

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La biormdiation, qui correspond au traitement biologique des dchets dangereux, est un domaine dans lequel la biologie synthtique apportera srement aussi des solutions. Lquipe de Jay Keasling (Laboratoire de Berkeley, Universit de Californie) a mis ainsi au point une souche bactrienne de Pseudomonas capable de dtruire un organophosphate couramment employ comme pesticide. Genoscope - Institut de Gnomique du CEA, Genopole, dveloppe aussi des souches bactriennes dgradant certains polluants. Actuellement, il sagit de caractriser ces souches et de comprendre leur mtabolisme, mais ce travail pourra constituer une base pour un dveloppement en biologie de synthse.

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Les enjeux de demain

Dvelopper et organiser les comptences en Europe, en France
Mme si les Etats-Unis restent encore les acteurs principaux de la biologie de synthse, lEurope commence afficher une prsence significative, avec un nombre croissant dquipes de pointe travaillant sur le sujet. La France sengage aussi dans cette voie, en particulier Genopole Evry, qui constitue lune des premires concentrations franaises de laboratoires et dentreprises spcialiss en biologie de synthse. Recherche Le dveloppement de la recherche en biologie synthtique en Europe ncessite la mobilisation de moyens financiers et la mise en place dinfrastructures ddies. Les enjeux le justifient. Pour exemple, le plus gros financement connu dans lhistoire de la recherche en sciences de la vie (1 milliard $ au total) est celui obtenu par lUniversit de Californie de la part de British Petroleum et du Dpartement de lEnergie des Etats-Unis, pour un projet de recherche en biologie de synthse. On conoit effectivement que les applications voques ci-dessus dans le domaine de lnergie justifient cette concentration de moyens. En Europe, le programme NEST (New and Emerging Science and Technology) a identifi ds 2003 la biologie synthtique comme un domaine de recherche innovant et prometteur. Des projets ont t financs, en particulier pour coordonner et stimuler la recherche en Europe dans ce domaine. Sil y a cinq ans, il napparaissait pas encore de communaut scientifique sur le sujet, on compte maintenant une vingtaine de projets europens. En France, les quipes de recherche sont encore peu nombreuses mais ce sont des quipes de pointe. Il nexiste pas de financement spcifiquement ddi, mais la biologie de synthse entre dans certains appels doffres, manant en particulier de lAgence Nationale de la Recherche et du Programme Cadre de Recherche et Dveloppement. La mobilisation de lOPECST (Office Parlementaire dEvaluation des Choix Scientifiques et Technologiques) pourrait aider la dfinition dune stratgie nationale. La France doit investir dans la recherche et crer les infrastructures requises. Cest le cas Genopole o une rflexion et des actions sont menes activement depuis 2001, afin de dfinir clairement les orientations et de mettre en place la fois les infrastructures, la formation et la communication. Ces efforts conjoints sont ncessaires lessor de cette science rcente, trs attractive quant ses dbouchs fondamentaux et appliqus, mais complexe et sujette des dbats scientifiques et socitaux.

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Industrie Il existe aujourdhui plusieurs entreprises franaises avec une orientation purement biologie de synthse. On peut citer en particulier AMAbiotics (Evry), Biomthodes (Evry), Cellectis (Romainville), Global Bioenergies (Evry), Isthmus (Evry), Metabolic Explorer (Clermont-Ferrand). Formation

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Lavenir de la biologie de synthse ne peut pas se prparer sans former la future gnration de chercheurs et dingnieurs. Paralllement au dveloppement de la recherche et de lindustrie europennes et franaises, il est ncessaire de mettre en place des formations spcifiques. LUniversit dEvry-Val-dEssonne a ouvert un master de biologie systmique et synthtique en 2010, en langue anglaise et co-habilit avec lEcole Centrale Paris, AgroParisTech, Sup Telecom Paris et SupBioTech. Ce master a pour vocation de devenir europen, en partenariat avec les autres grands centres europens.

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Anticiper les dbats socitaux

Sret/scurit
Les recherches actuelles laissent prsager que la biologie synthtique est en mesure de rpondre aux grandes attentes de la socit, que ce soit en termes de progrs mdicaux, de protection des ressources alimentaires ou de protection de lenvironnement. Mais en construisant des gnomes ou des cellules, la biologie de synthse reprsente aussi de nouveaux dangers. La communaut scientifique internationale se doit de les identifier prcisment de manire contrler les risques associs. Il sagit de mener des recherches sres ( sret ) et dviter tout dtournement dans les applications de la biologie synthtique ( scurit ). Les inquitudes concernent la protection de la sant humaine et de lenvironnement. Elles portent par exemple sur dventuelles fuites accidentelles dorganismes synthtiques, sur du bioterrorisme ou encore sur des usages militaires. Il est possible dimaginer par exemple la cration dagents pathognes nouveaux, modifis intentionnellement, ou dorganismes destins rpandre une toxine. Quelle protection peut-on apporter ces dviations dusage de la biologie de synthse ? A-t-on les moyens de les empcher ? La rglementation sur les OGM ou sur les nanotechnologies suffit-elle ? Mme si la science est nouvelle, les risques associs sont peu diffrents de ceux des technologies quelle utilise. Certaines entreprises de synthse dADN (Gene Foundries) ont dj mis en place une procdure de contrle des squences que leurs clients leur commandent. Pour viter toute prolifration accidentelle dorganismes synthtiques dans lenvironnement, des solutions de confinement trophique sont envisages : il sagirait de les modifier pour quils dpendent pour leur nutrition de substances rares, absentes dans la nature. Pour prvenir tout risque dchanges gntiques entre organismes synthtiques et organismes naturels, une piste ltude est la cration dune nouvelle base chimique de linformation gntique, diffrente de celle de lADN, qui serait utilise pour construire ces organismes. Le projet Xenome de lInstitut de Biologie Systmique et Synthtique (ISSB, Gnopole) travaille sur cette nouvelle forme dacides nucliques, les acides xnonucliques . Lisolement gntique et le contrle de la propagation seront ncessaires en particulier pour les organismes synthtiques qui, par leur fonction, seront obligatoirement dissmins dans lenvironnement, par exemple ceux qui pourraient assurer une dpollution. Il est important galement dengager ds maintenant un dbat citoyen sur ces questions, afin de ne pas crer des peurs inconsidres et non fondes des applications de la biologie de synthse. Cest dans cet esprit que Genopole et lIFRIS (Institut Francilien Recherche Innovation Socit) ont organis en septembre 2010 un colloque intitul Sciences de la vie en socit , dont une session entire tait consacre la biologie de synthse. Son objectif tait de rflchir la manire dorganiser le dbat sur le sujet et de dfinir le public concern. Ce colloque est le premier dune srie de cinq, prvus sur cinq annes conscutives. http://sdvensociete.genopole.fr Breveter ou non ? La question des brevets en biologie de synthse est dlicate car il est concevable quil faille effectivement protger les procds ou les squences dveloppes par les entreprises, mais il ne faut pas non plus touffer la recherche par des brevets trop larges. Les avis sont partags sur le sujet. Certains pensent quil faut compltement interdire les brevets sur les squences et les organismes. Dautres proposent des systmes de type open source , comme celui de la fondation bio-briques, qui gre les BioBricks du MIT.

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Genopole et Biologie synthtique
Genopole, premier bioparc franais ddi aux biotechnologies et aux biothrapies, fait de la biologie de synthse une de ses priorits. Actuellement, il reprsente en France le groupement le plus important de spcialistes scientifiques et industriels du domaine. Ds 2001, Genopole sest engag dans la voie de la biologie systmique en signant une convention de partenariat avec lInstitut des Hautes Etudes Scientifiques (IHES), instituant un cadre multidisciplinaire de travail sur la gnomique fonctionnelle. Le programme Epignomique est lanc en 2002 pour fdrer plusieurs laboratoires sur ce sujet. Il donne lieu la cration en 2008 dune unit CNRS (UPS 3201) et dun master denseignement en biologie intgrative (AIV, Approches Interdisciplinaires du Vivant). Depuis 2001, Genopole tend progressivement son activit la biologie de synthse et un institut spcialis, lInstitut de Biologie Systmique et Synthtique (ISSB) est cr en 2010.

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Actif aussi dans ses partenariats avec lUniversit dvry-Val-dEssonne (UEVE), Genopole participe la fondation en 2008 du master mSSB (master in Systems and Synthetic Biology), qui fonctionnera en partenariat avec lEcole Centrale Paris, AgroParisTech, Sup Telecom Paris et SupBioTech. Cest aujourdhui la seule formation en France ddie la biologie synthtique. Une habilitation europenne (Erasmus mundus) a t demande pour ce master en 2011. Afin de favoriser les changes franais, europens et internationaux sur le sujet, Genopole organise les 15 et 16 dcembre 2010 une confrence internationale sur la biologie synthtique ICSynthbio2010 , dont le chairman sera J. Collins, scientifique de renom de lUniversit de Boston. Genopole a galement organis en juin dernier une runion de travail vry qui runissait toutes les quipes europennes candidates au clbre concours iGEM (international Genetically Engineered Machines), organis par le MIT.

http://syntheticbiology2010.genopole.fr

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ACTEURS DE GENOPOLE EN BIOLOGIE DE SYNTHSE

Les laboratoires du Bioparc Genopole spcialiss en Biologie Synthtique :
Des laboratoires : Genoscope Institut de Gnomique ; ISSB (Institut de Biologie Systmique et Synthtique) avec cinq quipes : - Bio-RetroSynt ; - MEGA ; - Metamorphosis ; - Synth-Bio ; - Xenome ; Programme dpignomique. Une plateforme technologique mutualise de Biologie Synthtique. Bilan 2010 des laboratoires : 19 contrats de recherche (dont 6 europens) 178 articles publis depuis 2006

Les entreprises du Bioparc Genopole spcialises en Biologie Synthtique :

AMAbiotics Biomthodes Global Bioenergies Des fiches prsentant en dtail chacun de ces laboratoires ou entreprises figurent en annexe.

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Interviews sur la Biologie synthtique
Antoine Danchin
Prsident dAMAbiotics et Professeur honoraire la Facult de Mdecine Li Ka Shing de lUniversit de Hong Kong
Quels sont pour vous les grands enjeux de la biologie de synthse? La biologie synthtique : volution ou rvolution ? Sans aucun doute, rvolution. Mais pour une raison qui nest jamais mise en avant. Je crois en effet que pour comprendre la vie, la transformer et la reconstruire, il faut introduire une nouvelle catgorie du Rel. Depuis quelques centaines dannes nous considrons le Rel comme fond partir de quatre catgories, matire, nergie, espace, et temps. Mais depuis quelque temps, dans un grand nombre de domaines, nous en utilisons implicitement une cinquime : information. Avec cette faon de voir, on peut considrer les organismes vivants, pour faire bref, comme des ordinateurs faisant des ordinateurs. Mais un ordinateur, cest une machine, et un programme. Dans la plupart des efforts de la biologie de synthse, on ne considre, en pratique, que le programme. Craig Venter, dailleurs, na pas cr de vie synthtique, il na cr quun programme (semi)-synthtique. La cellule hte lui tait ncessaire, et il ne la pas faite. Mais cela permet de mettre en vidence une proprit presque jamais souligne : la cellule hte nest pas retrouve la fin de lexprience, cest une autre cellule qui la remplace, alors que le programme que Craig Venter a construit est le mme la fin ; ainsi il faut sparer deux niveaux : la cellule se reproduit (fait une copie semblable) alors que le programme se rplique (fait une copie identique). Nous connaissons tous cette proprit, car les bbs naissent ... trs jeunes, partir dun organisme dj g. Lenjeu central de la biologie de synthse, pour moi, nest donc pas du tout le gnie mtabolique, la synthse de nouvelles molcules, ou mme le remplacement dune chimie particulire par une autre (par exemple remplacer le tryptophane, un des vingt acides amins, par le 4-fluorotryptophane, un voisin, entirement synthtique), mais bien russir asservir le processus central qui permet, au cours de la reproduction, de capturer linformation du contexte

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afin de maintenir, au cours de leur reproduction, les organismes synthtiques tels quils ont t raliss par lhomme. Les organismes vivants sont des piges information, et cest cela quil faut comprendre. Lenjeu central de la gntique devient alors celui de comprendre les gnes, et les fonctions quils codent, qui permettent cette capture, et parfois mme la cration de linformation. Dans ce contexte, ce que nous appelons slection naturelle devient un authentique principe de la physique. Cest le suivant : faire de la place en utilisant de lnergie, pour viter de dtruire ce qui est fonctionnel (dit autrement, riche en information, dans le contexte considr). Cette faon de voir est rvolutionnaire. Elle implique de reconsidrer entirement ce quon sait de la physique pour lappliquer la biologie, comme systme physique original. Le futur de la biologie de synthse passe par une collaboration forte avec les physiciens de linformation . Quelles sont les actions qui peuvent permettre la recherche franaise publique ou prive de simposer dans le domaine ? La situation de la recherche en France est catastrophique, pour des raisons bien trop longues analyser ici, et qui datent dune longue volution (plusieurs dcennies). Il est de bon ton de dcrier les classements de Shanghai, du Times etc, mais ce quils montrent nest pas sans fondements. En bref, une bonne pratique de gouvernance serait : construire un dispositif qui fasse de la place, continment et un rythme dfinir de faon rflchie, et qui utilise toute lnergie dont il peut disposer (pour lessentiel, du financement, mais pas seulement) pour viter de dtruire ce qui fonctionne bien. Or, on peut remarquer que beaucoup dnergie est utilise pour dtruire, et il nen reste plus pour protger ce qui est innovant. Un processus de ce genre a la particularit quil implique ne laisser aucune structure subsister indfiniment, simplement parce quelle est l. Elle ne peut perdurer que dans le cas o elle produit de linnovation. Ce dispositif donne le pouvoir tous les acteurs inventifs de produire jusqu leur mort, sils le souhaitent, et tout est fait pour les identifier, et les protger. Ce type de gouvernance, dailleurs, devrait sappliquer partout, ds quil sagit de favoriser la cration, la dcouverte, ou linventivit .

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Interviews sur la Biologie synthtique

Marc Delcourt
Prsident Directeur Gnral de la socit Global Bioenergies
Quels sont pour vous les grands enjeux de la biologie de synthse ? La biologie synthtique : volution ou rvolution ? Dans un premier temps, le dveloppement de la biologie molculaire a dabord permis de modifier de faon cible le gnome de micro-organismes. Aujourdhui, les rsultats obtenus par Global Bioenergies prouvent quil est possible de crer des voies mtaboliques totalement nouvelles, cest--dire reposant sur des activits enzymatiques nexistant pas dans la nature, et faisant appel des mtabolites indits . Quelles sont les actions qui peuvent permettre la recherche franaise publique ou prive de simposer dans le domaine ? Parce que notre procd est unique, Global Bioenergies se trouve en trs bonne position sur le territoire franais, voire europen, en matire dapplications dans ce domaine. Nous bnficions dinvestissements privs et de marques dintrt de plus en plus fortes des grands acteurs de lindustrie. Cependant, le lancement de nouveaux appels doffres consacrs au domaine est ncessaire pour que le potentiel franais merge. Peu de candidats avaient rpondu aux prcdents ; maintenant, un certain nombre dquipes sont prtes .

Notre domaine est lingnierie mtabolique, une

des branches de la biologie de synthse. Cest la progression trs rapide des connaissances en gnomique et des techniques de squenage qui ont abouti son essor; il sagit dune volution logique. Le fait que de nombreux organismes aient t compltement squencs et la standardisation de la synthse de fragments dADN bas cot, ont permis cette tape importante , plus que cette rvolution . Par exemple, depuis longtemps, des composs chimiques sont produits industriellement par des micro-organismes naturels ou modifis, tels que la levure de bire ou des champignons (antibiotiques).

Franois Kps

Directeur du Programme dpignomique

Quels sont pour vous les grands enjeux de la biologie de synthse ? En biologie de synthse, certains enjeux sont dordre fondamental : par exemple quels sont les attributs minimaux de la vie ? Quels sont les scenarii plausibles lorigine de la vie ? quel degr les composants dune cellule sont-ils indpendants les uns des autres ? Dautres enjeux sont dordre mthodologique : par exemple comment raliser lingnierie conjointe de circuits mtaboliques et des circuits rgulateurs associs, cest--dire des circuits rgulant les gnes codant pour les enzymes de ces circuits mtaboliques ? Comment modifier le patrimoine gntique de cellules vivantes sans risquer le transfert horizontal de ces modifications vers dautres organismes - et viter une pollution gntique ? Un enjeu global de la biologie de synthse est de russir lindustrialisation par un transfert technologique efficace. Et un autre enjeu global est de promouvoir un vritable dialogue entre science et socit autour de la biologie de synthse . La biologie synthtique : volution ou rvolution ? La biologie de synthse est une volution significative de la matrise de lhomme sur le biotope. Elle apporte en effet une nette augmentation de notre

capacit rationaliser la construction dobjets bass sur, ou inspirs par la biologie. Elle pense de faon volontariste lingnierie de la biologie de manire normalise, modularise, hirarchise ; mme sil sagit aujourdhui dune perspective plutt que dune ralit, cette volont changera rapidement notre pratique de la biologie . Quelles sont les actions qui peuvent permettre la recherche franaise publique ou prive de simposer dans le domaine ? Pour que la recherche franaise en biologie de synthse puisse simposer, il faudra quelle se positionne de manire originale et quelle soit soutenue vigoureusement. Le positionnement original est rendu ncessaire par la forte dominance amricaine en biologie de synthse (68 % des publications viennent des USA, 17 % de lUnion Europenne, la France se situant parmi les quatre pays en tte en Europe). Pour que ce positionnement se ralise de manire auto-adaptative, la recette est de faire confiance aux chercheurs. Pour un soutien vigoureux, un guichet visible doit tre mis en place aux chelons national et europen, de manire financer des projets fondamentaux en comptition. Ultrieurement, ces financements pourront tre redirigs en partie vers des projets impliquant lindustrie, afin de favoriser le transfert. Un point dterminant sera de traiter de manire harmonieuse lensemble des aspects autour de la recherche en biologie de synthse .

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Genoscope - CNS CEA/Institut de Gnomique

Tutelle \ CEA Directeur \ Jean WEISSENBACH Coordonnes \ 2, rue Gaston Crmieux - CP 5706 - 91057 EVRY Cedex Tl. \ +33 1 60 87 25 00 - Fax \ +33 1 60 87 25 14 Site \ www.genoscope.cns.fr

THMATIQUE PRINCIPALE \ Gnomique \ Post-Gnomique DOMAINEs DACTIVIT \ Production grande chelle de squences dADN \ Analyse des gnomes \ Gnomique fonctionnelle \ Applications (recherche de solutions biologiques pour remplacer la synthse chimique). Mots clefs \ Squenage \ Gnomique \ Biochimie \ Mtabolisme \ Bioconversions \ Gnomique comparative \ Ingnierie mtabolique.

et de 17 squenceurs capillaires ABI 3730, qui seront remplacs au fur et mesure par la nouvelle gnration de squenceurs. La production moyenne journalire est actuellement de 10 milliards de bases. Pour ses projets de recherche, le Genoscope se consacre prsent la gnomique des microorganismes de lenvironnement en particulier les protistes marins (projet TARA Ocans), les flores bactriennes du tube digestif humain et celles impliques dans lapparition des eaux. Lexploitation des donnes de squences, prolonge par lidentification de fonctions biologiques, notamment dans le domaine de la biocatalyse, ouvrent des perspectives de dveloppements en biotechnologie industrielle. Cest dans une logique de dveloppement durable que le Genoscope cherche des solutions biologiques dans la chimie de synthse, afin de la rendre moins polluante et moins consommatrice dnergie et de carbone fossile. Le centre a dvelopp dans ce but une plateforme de criblage dactivits enzymatiques ainsi quun laboratoire dingnierie mtabolique. Ces recherches se font en troite collaboration avec lUMR 8030 de gnomique mtabolique. Collaborations industrielles : Global Bioenergies Isthmus Suez Environnement

THMes de recherche Depuis 1998, le Genoscope rpond aux besoins en squenage grande chelle de la communaut nationale (380 Mbases/jour). Le Genoscope a particip : au projet Gnome Humain (Chromosome 14), au squenage de plantes (Algues, Vigne, Bananier, Arabette, riz), danimaux ( Tetraodon, Anophle), de champignons (Truffe) et a ralis le squenage de plus dune cinquantaine de gnomes procaryotes. Le Genoscope se maintient ltat de lart dans le domaine du squenage et de lanalyse de la squence. Les nouvelles technologies de Flex et Illumina absorbent maintenant 97,3 % de la production de squences dADN. Le parc de squenceurs est constitu, de 3 Roche 454 GS FLEX Titanium, de 2 Illumina GAIIX et di SoliD

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Institut de Biologie Systmique et Synthtique

EA 4527, CNRS UPS 3201

Tutelles \ Genopole \ Universit dEvry-Val-dEssonne \ CNRS Directeur \ Jean-Loup Faulon Coordonnes \ Genopole Campus 1 - 5, rue Henri Desbrures - 91030 EVRY Cedex Tl. \ +33 1 69 47 44 30 - Fax \ +33 1 69 47 44 37 Mail \ secr@epigenomique.genopole.fr Site \ www.issb.genopole.fr

THMATIQUE PRINCIPALE \ Biologie systmique et synthtique DOMAINEs DACTIVIT \ Modlisation et ingnierie de processus biologiques dans le cadre (post-) gnomique \ Bio-informatique \ Ingnierie mtabolique \ pi-organisation des gnomes. Mots clefs \ Ingnierie \ Modlisation \ Simulation \ Rseaux macro-molculaires \ pigense.

Lquipe Metamorphosys tudie le gnome de lamphibien anoure Xenopus tropicalis au travers de trois thmatiques : 1) structure du gnome (transposons ADN chez les xnopes, utilisation dans des expriences dingnierie du gnome) ; 2) expression du gnome au cours de lontogense ; 3) volution des gnomes. Lquipe Synth-bio met au point des mthodes computationnelles pour laide au design de circuits biologiques et mtaboliques au sein de bactries. Ces circuits biologiques sont ensuite caractriss in vivo. Les rsultats exprimentaux nourrissent enfin les modles tablis, refermant ainsi la boucle. La thmatique de lquipe Bio-Retro-Synth porte sur lutilisation des mthodes de retrosynthse pour concevoir et construire de nouveaux rseaux mtaboliques. La rtrosynthse consiste dterminer un ensemble denzymes exognes qui une fois introduits dans une organisme hte produisent un compos cible. La mthode est applique la production de produits thrapeutiques par des bactries. Lquipe XENOME dveloppe des outils pour synthtiser et rpliquer des acides nucliques artificiels (XNA) qui ninterfrent pas avec les systmes naturels. Lobjectif est de fabriquer des micro-organismes utilisables par lindustrie qui soient incapables de dissminer de linformation gntique vers les espces naturelles, ni den recevoir de ces dernires. QUIPES ATIGE ASSOCIES : Towards a Reliable Synthetic Biology . Animateur : Alfonso JARAMILLO. Production mtabolique de composs thrapeutiques par bio-rtrosynthse . Animateur : Jean-Loup FAULON. Collaborations industrielles : Watchfrog.

THMes de recherche Linstitut de biologie synthtique et systmique (iSSB) est structur en cinq quipes de recherche. La biologie systmique intgre tudes exprimentales et thoriques pour modliser le fonctionnement de systmes vivants (quipes MEGA et Metamorphosys). La biologie synthtique utilise les modles de biologie systmique pour concevoir, construire, et valider de nouveaux circuits biologiques insrs dans des microorganismes (quipes Synth-Bio et Bio-Retro Synth). Lquipe MEGA (Modeling and Engineering Genome Architecture) analyse la topologie de rseaux transcriptionnels dans le temps (tudes dynamiques) et dans lespace. Ses travaux rcents portent sur lorganisation fonctionnelle du noyau, lvolution et lorganisation des gnomes, ainsi que sur les liens entre mtabolisme carbon et rplication ADN. Ils suggrent des expriences la paillasse visant lingnierie rgulatoire de la cellule lchelle gnomique.

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Programme dpignomique
CNRS UPS 3201

Tutelles \ Genopole \ Universit dEvry-Val-dEssonne \ CNRS Directeur \ Franois KEPES Genopole Campus 1 - 5, rue Henri Desbrures - 91030 EVRY Cedex Tl. \ +33 1 69 47 44 30 - Fax \ +33 1 69 47 44 37 Mail \ secr@epigenomique.genopole.fr Site \ www.epigenomique.genopole.fr/

THMATIQUE PRINCIPALE \Biologie systmique et synthtique \ Bio-informatique DOMAINEs DACTIVIT \ Modlisation et ingnierie de processus biologiques dans le cadre (post-)gnomique \ pi-organisation des gnomes. Mots clefs \ Modlisation \ Simulation \ Ingnierie \ Rseaux macro-molculaires.

Le Programme dEpignomique est la fois : un lieu de formation des chercheurs une autre discipline que la leur, un programme de visiteurs internationalement reconnu, un rseau ( dominante francophone) de recherches pluridisciplinaires se runissant rgulirement, un creuset de dfrichage scientifique suscitant linvention de nouveaux sujets de recherche et les soutenant par des actions thmatiques cibles, un service commun local qui centralise les efforts de recherche en modlisation pour la biologie sur le campus vryen. Chaque action soutenue par le programme Epignomique est trs cible au plan thmatique, et est centre autour de quelques chercheurs de haut niveau.

THMes de recherche Cr en 2002, le Programme dEpignomique, dont le matre-mot est modliser pour comprendre , se veut dabord un lieu de rencontres pour catalyser des recherches autour de problmes biologiques complexes, avec des apports de disciplines diffrentes : biologie, informatique, mathmatiques, physique thorique, chimie artificielle...

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Amabiotics

Prsident \ Antoine Danchin Directeur Gnral \ Franois Gendre Coordonnes \ Genopole Campus 1 - 5, rue Henri Desbrures - F-91030 EVRY Cedex Tl. \ +33 (0)1 60 91 78 82 Mail \ a.danchin@amabiotics.com \ f.gendre@ amabiotics.com Site \ www.amabiotics.com Date de cration \ 1/02/2010

domaine dactivit \ Partnering Research Organisation (PRO) pour ltude des relations entre mtabolisme microbien, nutrition et sant. Mots clefs \ Bioremdiation \ Mtabolisme \ Gnomique \ Bioinformatique \ Vieillissement \ Drivs ractifs de loxygne. descriptif dactivit Historique La cration dAMAbiotics repose sur lexpertise reconnue dAntoine Danchin sur le mtabolisme et sur lexprience acquise par Franois Gendre au sein dun grand groupe agro-alimentaire. Descriptif des Produits/Services/Technologie Lactivit dAMAbiotics sappuie sur la comprhension des interactions mtaboliques existant au sein des communauts vivantes, notamment entre organismes complexes, homme compris, et microorganismes. Lquilibre de lensemble de ces interactions est assur par des changes de composs chimiques, en partie produits par les organismes eux-mmes. Comprendre comment stablissent ces cascades mtaboliques dans certaines situations particulires permet didentifier, puis de proposer des moyens de rester dans des tats mtaboliques quilibrs, ou dy revenir. Lobjet des recherches menes par AMAbiotics est centr sur ltude des situations chroniques : pathologies au long cours ncessitant la prise rgulire de mdicaments, dsquilibres mtaboliques, et plus gnralement pathologies lies au vieillissement. A laide des techniques nouvelles de gnomique

et de modlisation, AMAbiotics dveloppe, pour son propre compte ou en partenariat, un portefeuille de brevets et dapplications. Ralisation/Collaboration/Faits marquants Membre du consortium europen Microme (FP7) Cration avec la Fondation FourmentinGuilbert de la revue de biologie des systmes et de biologie synthtique Symplectic Biology Un brevet en cours de dpt, des publications scientifiques de haut niveau Partenariats recherchs Partenariats industriels pour la valorisation de pistes de bioremdiation mtabolique (carences mtaboliques chez lhomme, les animaux et les plantes) dans la lutte contre les effets nfastes des traitements chimiques chroniques et le vieillissement.

>5 salaris >Les points forts : expertise dmontre dans lanalyse du mtabolisme bactrien et la dcouverte de nouvelles voies mtaboliques. >Les forces : relations troites avec des partenaires mondialement reconnus, en Europe et en Asie en particulier, dans le domaine de la gnomique et de ses applications. >Le + innovation : une approche pluridisciplinaire du mtabolisme des communauts dorganismes combinant approches in silico (bioinformatique) et expriences in vivo.

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Biomthodes

Prsident Directeur Gnral \ Gilles Amsallem CSO \ Bruno WINTER Coordonnes \ Btiment Genavenir 1- 1, rue Pierre Fontaine - F-91058 EVRY cedex Tl. \ +33 1 60 91 21 21 Mail \ info@biomethodes.com Site \ www.biomethodes.com Date de cration \ 6/11/1997

domaine dactivit \ Ingnierie gntique applique aux bionergies, la chimie verte et aux biotechnologies industrielles. Mots clefs \ Bioctalyse \ Biocarburants \ Bioraffinerie \ Enzymes specialite

Ralisation/Collaboration/Faits marquants Dveloppement du premier procd de transformation de la biomasse lignocellulosique en cellulose, hmicellulose, lignine, acide actique. Mise en place de lhydrolyse enzymatique de la biomasse. Partenariats recherchs Joint Venture industrielle chimie, nergies, environnement.

descriptif dactivit Historique 1998-2000 : Dveloppement de la plateforme. 2000-2005 : Collaboration R&D avec de multiples grands groupes industriels dans le domaine de la chimie, pharmacie, etc. 2005-2007 : Dveloppement biocatalyse et bionergie. 2008-2011 : Partenariat Biomthodes-Virginia Technology- Oak Ridge (Department of Energy) pour dvelopper la plateforme de bioraffinerie OPTAFUEL-OPTACHEM. Descriptif des Produits/Services/Technologie Optimisation gntique, protine et enzyme. Systme de production biologique applique la biotechnologie industrielle. La socit a dvelopp et exploite des technologies originales damlioration denzymes industrielles, dnommes MMT et THR. Ces technologies sont protges par 3 familles de brevets dtenus par la socit, et ont fait lobjet de nombreuses publications dans les revues scientifiques les plus prestigieuses.

> 12 brevets > 12 salaris > Les points forts : proprit intellectuelle faisabilit industrielle - position US et Europe.

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Global Bioenergies

Prsident Directeur Gnral \ Marc Delcourt Concepteur du projet \ Prsident du conseil scientifique \ Philippe Marlire Coordonnes \ Genopole Campus 1 - 5, Rue Henri Desbrures - F-91030 EVRY Cedex Tl. \ +33 1 64 98 20 50 Fax \ +33 1 64 98 20 51 Mail \ info@global-bioenergies.com Site \ www.global-bioenergies.com Date de cration \ 17/10/2008

domaine dactivit \ Global Bioenergies dveloppe un bioprocd de conversion de ressources renouvelables en hydrocarbures gazeux (isobutne). Mots clefs \ Biocarburant \ Bionergie \ Ressources renouvelables \ Isobutne \ Biologie synthtique.

converti en hydrocarbures liquides (essence, krosne, diesel, ETBE), ainsi quen divers polymres (pneus, verre organique, plastiques). Ralisation/Collaboration/Faits marquants Global Bioenergies a ralis son premier tour de table dbut 2009 (plusieurs millions deuros, Masseran Gestion-Capital Risque de la BPCE), cr un conseil scientifique runissant des personnalits de premier plan, constitu son quipe de recherche (une quinzaine de salaris), et obtenu la preuve exprimentale de la faisabilit du procd. Un second tour de table sera cltur en 2010 et permettra de financer lindustrialisation du procd. Global Bioenergies travaille en troite collaboration avec le Genoscope (Institut de Gnomique du CEA), bnficiant ainsi de capacits uniques en Europe de squenage, de clonage mtagnomique et de leurs comptences en biologie synthtique. La socit collabore galement avec le laboratoire LAMBE (UEVE, CEA, CNRS). Partenariats recherchs Global Bioenergies cherche nouer des partenariats industriels pour la mise en place dune usine pilote. > 18 salaris > Les points forts : bioprocd bas sur la cration dune voie mtabolique artificielle indite ; intrts environnemental et conomique importants. > Le + innovation : bioproduction dhydrocarbures ltat gazeux.

descriptif dactivit Historique Global Bioenergies, fonde en 2008 par Marc Delcourt (P-DG) et Philippe Marlire (concepteur du projet) est une des rares socits au niveau mondial, et la seule en Europe, dvelopper un procd biologique de production dhydrocarbures. Descriptif des Produits/Services/Technologie Le procd repose sur limplantation dune voie mtabolique artificielle dans diffrents microorganismes, et utilise des ressources vgtales, telles que le sucre de canne ou de betterave, ou encore les sucres obtenus partir dchets agricoles ou forestiers. Parce que lhydrocarbure produit est un gaz, aucun effort de purification, tel que la distillation dans le cas de lthanol, nest ncessaire, ce qui permet dattendre des donnes environnementales et conomiques trs suprieures celles des approches actuelles de production de biocarburants. En utilisant des procds chimiques prouvs et bon march, lisobutne gazeux peut ensuite tre facilement

glossaire
Acide dsoxyribonuclique (il contient le sucre dsoxyribose). Macromolcule compose de deux chanes lies en forme de double hlice. Chaque chane est forme par lassemblage linaire de nuclotides portant chacun une des 4 bases A, T, G ou C. Il constitue chez de trs nombreux organismes le support de linformation gntique, cest--dire des caractres hrditaires. Chez les organismes suprieurs, il est fortement compact et forme, accompagn de protines, les chromosomes contenus dans le noyau ; chez les bactries, lADN est nu et libre dans la cellule. Macromolcule compose dune seule chane linaire de nuclotides portant les bases A, U, G ou C. Il est fabriqu par la cellule par lecture de segments dADN et transposition en ARN : cest ce quon appelle la transcription de lADN. La plupart des ARN permettent la production de protines. Micro-organisme unicellulaire, dpourvu de noyau et de compartimentation cellulaire, possdant un chromosome unique circulaire. fragment dADN.

ADN

Unit lmentaire de la chane dADN (ou dARN); les nuclotides sont constitus de lassemblage : dune base : adnine (A), thymine (T), guanine (G), cytosine (C) pour lADN adnine (A), uracile (U), guanine (G), cytosine (C) pour lARN dun sucre (dsoxyribose dans lADN et ribose dans lARN) dun groupement phosphate. Petite molcule dADN de forme circulaire, souvent prsente (en une ou plusieurs copies) mais non obligatoire chez les bactries, en plus du chromosome bactrien. Cest un des vecteurs principaux du clonage. Macromolcule forme de lenchanement variable des 20 acides amins. Les protines comprennent de quelques dizaines quelques milliers dacides amins et leur structure dans lespace (structure tertiaire voire quaternaire) a souvent un rle important dans leur activit ; elles ont dans les cellules un rle denzymes ou de composants de structure. Exemple : lhmoglobine, le collagne ou encore les polymrases. Dtermination de lordre linaire des composants dune macromolcule (nuclotides de lADN ou lARN, ou acides amins des protines) ; Squenage de lADN : mthode la plus fine pour dcrypter linformation gntique.

NUCLOTIDE

ARN Acide ribonuclique (il contient le sucre ribose).

PLASMIDE

PROTINE

BACTRIE CLONAGE

Isolement et amplification dun

CODE GNTIQUE

Code permettant la synthse de protines partir de linformation porte par lADN. La squence linaire des bases de lADN est transcrite en ARN qui est lu par la machinerie cellulaire pour produire une protine : chaque srie de 3 bases code pour un des 20 acides amins (constituants lmentaires des protines).

SQUENCAGE

Protine qui intervient dans lactivation de ractions biochimiques des organismes.

ENZYME

VIRUS

ENZYME de RESTRICTION

Enzyme qui coupe une chane dADN au niveau de courtes squences nuclotidiques spcifiques. Exemple : lenzyme de restriction EcoR1 reconnat spcifiquement la squence GAATTC. Segment dADN dictant la synthse dune protine. Un gne comprend des rgions que la cellule sait transcrire en ARN et des rgions adjacentes aux proprits rgulatrices. La plupart des gnes codent effectivement pour des protines mais certains conduisent la synthse dARN aux fonctions particulires. Information gntique (ADN) totale dont dispose un organisme, contenue dans chacune de ces cellules. Chez les organismes suprieurs, lADN est contenu dans le noyau, mais aussi dans certains organites (mitochondries, chloroplastes...) des cellules. Le gnome humain se compose de 23 paires de chromosomes et dADN mitochondrial ; les plantes comportent en plus de lADN chloroplastique.

GNE

Organisme simple ne prsentant pas de compartimentation et form dune ou plusieurs molcules dADN ou dARN (simple brin ou double brin) contenue dans une enveloppe protique protectrice (capside). Les virus sont des parasites obligatoires des organismes suprieurs, vgtaux ou animaux (on parle de virus) ou des bactries (on parle de bactriophages ou phages) : pour former de nouvelles gnrations, le virus doit pntrer dans une cellule hte et dtourner la machinerie dexpression des gnes son profit. Exemples de virus ADN (adnovirus) : lherps et de virus ARN (rtrovirus) : le sida.

GNOME

CONTACTS
Genopole Direction gnrale Pierre Tambourin, Directeur Gnral pierre.tambourin@genopole.fr Tl : 01 60 87 83 24 Genopole Communication Nicole Chmali, Directrice de la Communication nicole.chemali@genopole.fr Tl : 01 60 87 84 40 Vronique Le Boulch, Charge de Communication veronique.leboulch@genopole.fr Tl : 01 60 87 44 98 Anne Rohou, Charge de Communication anne.rohou@genopole.fr Tl : 01 60 87 83 10

Genopole Sige Genopole Campus 1 - Btiment Genavenir 8 5, rue Henri Desbrures - F-91030 Evry cedex Tl.: +33 1 60 87 83 00 - Fax : +33 1 60 87 83 01 www.genopole.fr

photos : Genopole, Universit dEvry-Val-dEssonne, Johanna Hg - EMBL Heidelberg, P. Sordoillet, G. Leimdorfer Rapho, A. Da Silva - Graphix, DR, et avec lautorisation de LookatSciences.