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Disolucin comparativa: Tecnologa automatizada y productos comerciales

INTRODUCCIN
La fabricacin, prescripcin y dispensacin de un medicamento tienen como objetivo comn obtener una eficacia teraputica adecuada para el paciente; sin embargo, durante los ltimos 30 aos, diversas investigaciones han demostrado que tanto la formulacin como las variables del proceso de manufactura pueden intervenir en el efecto farmacolgico del producto terminado, por lo que ya no se considera que un medicamento sea eficaz y seguro si nicamente se le han efectuado las pruebas tradicionales de control fsico, qumico y biolgico, y es necesario garantizar la liberacin del (de los) principio (s) activo (s) en el organismo. Se han establecido relaciones cuantitativas entre ciertas variables fisicoqumicas del frmaco y del medicamento con las variables de la respuesta clnica, y con base a esto, se han desarrollado e implementado estudios de Disolucin, Biodisponibilidad y Bioequivalencia. En consecuencia de ello, resulta de particular importancia el detectar aquellos frmacos o formulaciones que presenten problemas potenciales de disolucin en nuestro pas, dadas las variaciones que frecuentemente se encuentran en los excipientes que componen las formulaciones elaboradas por diferentes fabricantes y lo que es ms comn, las diferencias de formulaciones de un producto comercial elaborado por el mismo laboratorio en su lugar de origen y en las subsidiarias que tienen en otros pases; por lo que los profesionales del rea de farmacia envueltos en el desarrollo, manufactura y evaluacin de productos farmacuticos necesitan actualizarse constantemente como reto para su dominio porque al no atender el seguimiento de su fundamento, avance tecnolgico con los novedosos sistemas automatizados de disolucin y normas regulatorias, se excluirn del desarrollo pleno en una de las reas fundamentales de la actividad farmacutica. En la actualidad, la prueba de disolucin en Mxico se encuentra descrita en la Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos para cpsulas de gelatina dura y tabletas.

GENERALIDADES (DEFINICIONES)
DISOLUCIN
La disolucin puede definirse como Prdida de la cohesin de un slido bajo la accin de un lquido, que conduce a la dispersin homognea en estado molecular o inico. Es bsicamente una herramienta analtica in vitro que determina el porcentaje de un producto farmacutico que se ha disuelto en un

2 tiempo dado y mediante un equipo debidamente especificado en la bibliografa correspondiente para su realizacin. La metodologa utilizada para evaluar la disolucin de una forma farmacutica oral es diferente a la disolucin de un frmaco puro. En la primera se determina la velocidad de disolucin aparente; en sta, el tamao de la partcula disminuye a travs del tiempo. En el segundo caso se estudia la disolucin intrnseca del frmaco y la superficie del slido de disolucin se mantiene constante durante el experimento. As, los estudios de disolucin intrnseca permiten evaluar la disolucin del frmaco pero en forma de tableta nodesintegrante y proporcionan informacin acerca de posibles problemas de absorcin en el organismo. En trminos prcticos, lo que interesa medir es el porcentaje disuelto del frmaco a estudiar.

PORCENTAJE DISUELTO
Se define como Suma de ingrediente activo de un producto farmacutico disuelta en la interfase lquido-slido en una unidad de tiempo bajo condiciones estandarizadas de temperatura y composicin del medio.

CINTICA DE DISOLUCIN
A diferencia de los ensayos de disolucin, los principios cinticos que rigen las velocidades de disolucin correspondientes, no han sido profundamente investigados. El inters en la prctica est en identificar las distintas cinticas existentes, estableciendo algunas constantes y sus dimensiones. 1. CINTICA DE ORDEN CERO (Liberacin proporcional al tiempo) para la fraccin de accin inmediata. En este caso, la velocidad es constante con el tiempo e independiente de la cantidad de soluto presente. Se observa en los casos en los que se disuelve una pequea cantidad de producto slido en un gran volumen de disolvente, segn el esquema:

En donde A es la cantidad de frmaco agregada inicialmente al medio de disolucin, Q es la cantidad de frmaco en disolucin y Ko es la constante de velocidad de disolucin de orden cero. Tericamente, la cantidad del frmaco disuelta al tiempo infinito (Q ) corresponde a A; aunque se planeta con frecuencia que el principio activo incluido en la forma farmacutica no siempre se disuelve completamente en el medio de disolucin, con lo que Q se transforma en la cantidad mxima del frmaco que es capaz de disolverse al tiempo infinito. La ecuacin que describe la cintica de disolucin de orden cero es: A = Ao Kot

3 En donde Ao = Q . Las unidades se obtienen en masa/tiempo.

Adems del Ko, otro parmetro importante es el tiempo de vida media (t ), que indica el tiempo al cual el 50% del frmaco est disuelto. Se calcula por la ecuacin:

2. CINTICA DE PRIMER ORDEN (Logaritmo de la cantidad liberada proporcional al tiempo) para la fraccin retardada. En los procesos que siguen la cintica de disolucin de primer orden a medida que el frmaco en estado slido va disminuyendo, la solucin se va enriqueciendo con el soluto. Este mismo hecho crea que, al ir aumentado la concentracin de la solucin, la velocidad de disolucin est en funcin de la concentracin del frmaco disuelto; esto es segn el esquema:

En donde K1 es la constante de velocidad de disolucin de primer orden. La ecuacin que define la cintica de disolucin de primer orden es: A = (Ao)(e-k1t) La linearizacin de esta ecuacin que permite obtener los parmetros de disolucin y cuyas unidades son 1/tiempo, es: InA = Ao-k1t En donde el tiempo de vida media se obtiene de:

En este caso, la velocidad es proporcional a la cantidad que permanece por disolver; la liberacin del soluto disminuye con el tiempo de manera exponencial. 3. MODELO DE LA RAZ CBICA Segn Hixson y Crowell, la velocidad de disolucin de un slido en un lquido est expresada en funcin del rea superficial y de la concentracin. Los supuestos en los que se basa la ley de la raz cbica son: El proceso de disolucin se lleva a cabo en forma normal con respecto a la superficie del slido y el efecto de la agitacin contra cualquier parte de la superficie es el mismo. La forma cristalina es esfrica a lo largo del proceso de disolucin. No es necesario postular ninguna forma geomtrica definida para la partcula que se est disolviendo y no es necesario hacer otra medicin que no sea el peso.

4 Diferencias en la velocidad de disolucin en las diferentes caras de la partcula son insignificantes puesto que todas las carcas participan para proporcionar una velocidad promedio. La agitacin en los alrededores de la partcula es tan intensa que el lquido no se estanca en esa regin. La ley no es aplicable cuando hay agitacin.

Partiendo de la ecuacin de Noyes y Whitney, se llega a la ecuacin final de la Ley de la Raz cbica (de dimensiones: masa 1/3 tiempo): Wo1/3 Wt1/3 = K1/3 t En donde: Wo representa el peso original del polvo inicial de las partculas, Wt es el peso de las partculas al cabo del tiempo t y k1/3 es la constante de velocidad de aparicin de disolucin. 4. MODELO DE LA RAZ CUADRADA La influencia de la superficie creada por los poros en una asa cristalina ha sido estudiada siguiendo la velocidad de disolucin de comprimidos de cido benzico en agua destilada a la que se le ha agregado un detergente, y de comprimidos a los que se les ha extrado el aire de los poros mediante la aplicacin de vaco. As se ha podido demostrar que la velocidad de disolucin de los comprimidos en los que se ha eliminado el aire de los poros, es ms elevada que aquellos que no son sometidos a este tratamiento, debido a un mejor contacto del lquido con la superficie porosa. Este mismo resultado se ha obtenido empleando soluciones de detergentes, en las cuales la pequea tensin superficial favorece el contacto con la superficie total de los poros, provocando un aumento de la velocidad de disolucin. En el caso de los productos slidos obtenidos por granulacin u otros procedimientos en los cuales hay grandes superficies a causa de la porosidad del material, la velocidad de disolucin tambin se ve aumentada. En otros estudios se ha tratado de demostrar el efecto de la porosidad sobre los productos liofilizados, en estos casos se ha encontrado que a causa de la gran superficie creada por el proceso de liofilizacin, poseen velocidades de disolucin enormemente aumentadas. El efecto de la porosidad en la liberacin de frmacos a partir de una matriz insoluble ha sido objeto de estudios por parte de Higuchi y expresada en la ecuacin conocida como la Ley de la raz cuadrada. Los autores encontraron que todos los datos son descritos por el supuesto de que el espesor de la capa de difusin es proporcional a la raz cuadrada del dimetro del volumen del medio de disolucin. Esto es: Wo1/2 W 1/2 = K1/2 t 5. MODELO DE LA RAZ DE LOS DOS tercios Higuchi y Hiestand desarrollaron ecuaciones de disolucin bajo condiciones sink para partculas esfricas donde la velocidad de difusin es controlada bajo la teora de Nernst, en resumen ellos asumieron que el espesor de la capa de

5 difusin es directamente proporcional al dimetro de la partcula y que la constante de proporcionalidad es 2; llegando a la ecuacin: Wo2/3 W 2/3 = K2/3 t En general, el tratamiento de Hixson y Crowell asume que el espesor de la capa de difusin es independiente del dimetro de la partcula y predice una relacin de raz cbica. Niebergall asumi que el espesor de la capa de difusin es proporcional al cuadrado del dimetro de la partcula, resultando en la ley de la raz cuadrada. Posteriormente, Higuchi y Hiestand asumen que el espesor de la capa de difusin est directamente relacionado al dimetro de la partcula, resultando la ley de los dos tercios.

TEORA DE LA DISOLUCIN
El perfil de disolucin como prueba evaluadora es una herramienta analtica in vitro barata, segura y confiable para evidenciar aspectos de la consistencia fsica de un frmaco y revelar informacin sobre su disponibilidad biolgica. Lo que se detecta mediante la prueba de disolucin, no puede ser detectado por las pruebas fisicoqumicas tradicionales. Sobre este proceso de disolucin, por medio del cual un slido llega a solucin, Noyes y Whitney publicaron un artculo en 1897 titulado The rate of solution of solids in their own solution, en el cual sugieren que la velocidad de disolucin de las sustancias slidas est determinada por la velocidad de difusin de una capa muy fina de solucin saturada que se forma instantneamente alrededor de la partcula slida y el gradiente de solubilidad del slido. Posteriormente, numerosos cientficos como Barrot, Edwards, Shenoy, Levy, Nelson, Higuchi, Wagner, Wood, Garret, Tolloczko, Underwood y Cadwallader, realizaron diversos estudios abocados a la investigacin de los aspectos fisicoqumicos de la disolucin como una aplicacin a las sustancias qumicas. Uno de los resultados ms importantes fue la aplicacin de la primera Ley de la difusin de FICK a la ecuacin de Noyes y Whitney por Brunner y Nernst en 194 y el desarrollo de la famosa Ley de la razn cbica de disolucin por Hixson y Crowell en 1931. De acuerdo a la teora de la pelcula desarrollada por Nernst, si un slido (frmaco) se disuelve sumergido en un lquido (fluido gastrointestinal), en constante agitacin, el lquido pasar por los lados del slido a cierta velocidad. Sin embargo, una capa estacionaria del lquido de h cm de espesor se encuentra sin movimiento rodeando al slido. La concentracin del frmaco en esta capa es igual a la concentracin de saturacin (Cs) y la concentracin en el resto de la solucin a una distancia h de la partcula slida ser (Cb). El proceso de disolucin explicado en trminos de una ecuacin simplificada basada en la teora de Nernst, se fundamenta en el supuesto de que el frmaco se disuelve uniformemente en toda la superficie de las partculas, las

6 partculas son esfricas y todas del mismo tamao, h es constante y ambas, h y Cs, son independientes del tamao de partcula. La ecuacin que describe la teora de Nernst es la siguiente: dc/dt =Ka (Cs Cb) En donde: dc/dt es la velocidad de disolucin, a es el rea efectiva de las partculas del frmaco, Cs es la concentracin del frmaco disuelto al tiempo t, K es el coeficiente de disolucin del frmaco en los fluidos solubilizantes del tracto gastrointestinal, el cual depende del espesor h de la capa estacionaria. En 1978, Underwood y Cadwallader mantuvieron el rea superficial del slido que fue expuesto al solvente a un nivel constante y redujeron la ecuacin a: dc/dt = K Para definir K, se han ideado varios sistemas para mantener un rea de superficie constante; en la prctica, K tambin incluye el porcentaje de cizalla o rose entre slido y solvente, que es el porcentaje al cual el solvente fresco contacta la superficie del slido. El factor de disolucin es complejo, porque la transferencia del principio activo slido de sus sistemas de liberacin implica procesos secuenciales de desintegracin, deagregacin en pequeas partculas y la disolucin de esas partculas. En la literatura se puede encontrar una rigurosa revisin de importantes principios tericos para el proceso de disolucin. La intencin es conocer modelos de disolucin y conceptos de fisicoqumica concernientes a la interaccin de slidos y lquidos que puedan causar inconsistencia en los resultados, enfrentando problemas de la resolucin cotidiana de pruebas de disolucin. La finalidad es determinar la velocidad con la que el producto pasa la solucin; esto es, se trata de establecer una velocidad de liberacin a partir de liberacin de las formas solidas que, en la mayora de los casos no son enteramente solubles y que esta velocidad no slo est condicionada por la solubilidad de principio activo y forma farmacutica sino que la naturaleza fisca de la parte no soluble (humectacin, porosidad, etc.) y de las uniones entre el soluto y algunos constituyentes insolubles en el disolvente (intercambio de iones, adyuvantes lipdicos, derivados de la celulosa, etc.) y es necesario que en cada instante la solucin sometida a prueba sea de tal concentracin que refleje la cantidad de soluto realmente disuelto. En la mayora de los casos, slo se puede determinarse la cintica mediante los mtodos que proporcionan la concentracin de soluto en el disolvente (algunas veces puede determinarse la cantidad que queda en la forma slida). El control de la liberacin se fundamenta en un fenmeno global: Cuando una forma slida se obtiene por un solo procedimiento, como la compresin directa, es lgico suponer que la liberacin de principio activo se realizar nicamente segn la cintica que puede condicionar su biodisponibilidad, por el contrario, como puede ocurrir para comprimidos multicapas o para comprimidos

7 con varios ncleos, podemos encontrarnos con la yuxtaposicin de varias cinticas (cero y primer orden, raz cbica, cuadrada y dos tercios). As, la farmacocintica basada en el hecho de que un principio activo pasa a solucin y puede transitar por los distintos compartimentos del organismo, ha conducido al desarrollo de numerosos mtodos para determinar su disolucin y la cintica a la que sta obedece por lo que se confirma que el comportamiento biofarmacutico reposa en parte en el conocimiento de las condiciones de liberacin de todas las formas slidas. La determinacin de una cintica de disolucin exige que el nico parmetro variable sea la concentracin del principio activo a determinar.

FACTORES

QUE AFECTAN LA DISOLUCIN

A) PROPIEDADES FISICOQUMICAS DEL FRMACO

Las propiedades fisicoqumicas juegan un papel primordial en el control de la disolucin del frmaco de su forma farmacutica. 1. SOLUBILIDAD ACUOSA La importancia de la solubilidad acuosa puede verse en la ecuacin de disolucin de Noyes y Whitney. Se ha demostrado que la solubilidad es inversamente proporcional al radio de partcula. 2. TAMAO DE PARTCULA Existe una relacin directamente proporcional entre el rea superficial del frmaco y su porcentaje de disolucin. Generalmente un incremento en el rea superficial aumenta la disolucin, esto fundamenta el uso de la tcnica de micronizacin para frmacos escasamente solubles. 3. ESTADO CRISTALINO Y POLIMORFISMO Se ha demostrado que la amorficidad, cristalinidad, estado de hidratacin y estructura polimrfica tienen una influencia significativa en el porcentaje disuelto. Se ha encontrado que las formas amorfas de novobiocina, griseofulvina, fenobarbital y cloramfenicol tienen una mayor disolucin que las formas cristalinas respectivas.
B) FACTORES RELATIVOS A LA FORMA FARMACUTICA

Los efectos de varias formulaciones tienen magnitudes y significados que deben ser determinados individualmente para cada producto, sin embargo, se mencionarn los puntos generales: Factores de formulacin. Diluyentes y desintegrantes. Compactadores y agentes granulantes. Lubricantes.

8 Factores de proceso en tabletas y cpsulas. Fuerza de compresin (Mtodos de tableteado).

Se ha demostrado que la adicin de excipientes para satisfacer ciertas funciones farmacuticas como diluyentes, secadores, agentes granulantes, desintegrantes y lubricantes producen diferencias significativas en los porcentajes de disolucin de sus principios activos. En este punto deben considerarse los Parmetros de la liberacin del frmaco de las formas farmacuticas: Caractersticas de humectacin de la forma farmacutica. Capacidad de penetracin del medio en la forma farmacutica. El proceso de hinchazn. Desintegracin y deagregacin.

C) PARMETROS DE LA PRUEBA

1. AGITACIN La disolucin por libre conveccin es muy lenta an para frmacos muy solubles. La agitacin lenta provoca una velocidad de difusin lenta. La agitacin enrgica disminuye el espesor de la capa de pelcula formada. 2. TEMPERATURA Aumenta el valor de la concentracin de saturacin del frmaco en la capa estacionaria. Al aumentar la energa cintica de las molculas (agitacin trmicomolecular) favorece la difusin y disminuye en forma sensible a la viscosidad, la cual es temperatura dependiente. 3. MEDIO DE DISOLUCIN Deaereado (hasta un +/- 50%), calidad y volumen (sustanciales), pH (+/10%), tensin superficial, viscosidad.
D) FACTORES RELATIVOS AL EQUIPO DE DISOLUCIN

Esencialmente, si no estn dentro de especificaciones, alteran el patrn de fluido en la interface lquido-slido, ocasionando con ello variaciones notorias en el porcentaje de disolucin. 1. EXCENTRICIDAD DEL APARATO DE AGITACIN Y ALINEAMIENTO Puede variar el porcentaje de un 4 a un -8%. 2. VIBRACIN EXTERNA Puede afectar entre un 5 y -10% a los datos originales. 3. GEOMETRA DEL APARATO DE DISOLUCIN De 2 1 -25% la horizontalidad y de un 2 a -13% el centrado de los vasos.

9 4. PORCENTAJE DE AGITACIN Puede afectar en un +/- 10% aproximadamente.

E) FACTORES DE ALMACENAJE Y EMPAQUE

Se refiere bsicamente a la temperatura y humedad como condiciones de almacenamiento y empaque, ya que estas condiciones pueden alterar el contenido lmite permisible de humedad del frmaco, o bien puede sensibilizar la afinidad por la humedad de los diferentes excipientes, alterando con ello el proceso de disolucin. Por otra parte, las altas temperaturas tambin han demostrado alterar el proceso de disolucin.

EVOLUCIN DE LA PRUEBA DE DISOLUCIN

Hacia 1050, la nica prueba que relacionaba indirectamente a la biodisponibilidad del frmaco y la aceptacin del producto era la desintegracin. La desintegracin y la disolucin exhiben ambas el mismo tipo de curva S en los grficos y sin embargo, aunque la desintegracin condiciona en general la velocidad de disolucin, no ha probado ser un buen indicador de la biodisponibilidad por la turbulencia que se mantiene durante la realizacin de la prueba. As mismo, el tiempo de desintegracin depende de los propios parmetros de la forma farmacutica como: peso, resistencia a la erosin, grado de porosidad, etc., por lo que nicamente garantiza reproducibilidad desde un punto de vista tecnolgico. De la misma manera, existen factores que no tienen relacin con la desintegracin y s con la disolucin como solubilidad, tamao de partcula, estructura cristalina, etc. Por todo ello y dado que el tiempo de desintegracin est incluido en el tiempo total de una prueba de disolucin, se recomend suprimir la desintegracin cuando se especificara una prueba de disolucin, exceptuando cuando se dispusiera un medio hidroalcohlico, en cuyo caso tendran que realizarse ambas pruebas. Actualmente, la prueba desintegracin puede conservarse para preparaciones sublinguales que presenten un tiempo corto de desintegracin. La FEUM establece tiempos lmite especficos para algunos frmacos preparados farmacuticos. En base a la solubilidad acuosa poco a poco se empez a considerar necesaria una prueba de disolucin en frmacos que presentara una solubilidad en medio acuoso menor al 1%. Aparecieron entonces los aparatos para realizar esta prueba, propuestos por la USP, que fueron: (1) canastas, principalmente destinadas a cpsulas y formas farmacuticas que flotan o se desintegran lentamente, y (2) paletas, generalmente destinadas para tabletas y formas farmacuticas desintegrantes. Tericamente, dado que la canastilla rota o gira, imparte movimiento de fluido a travs de ella; la paleta est diseada para crear

10 un movimiento de fluido en el vaso. Se elaboraron los instructivos respectivos y aparecieron tambin las tabletas calibradoras para las verificaciones peridicas del equipo. Las tabletas calibradoras estn disponibles en dos lotes diferentes: J y K para el tipo no desintegrante de cido saliclico, as como I y J para las del tipo desintegrante de prednisona, de ambos tipos el fabricante determina las especificaciones correspondientes para el cumplimiento de la prueba. En la actualidad, para fines farmacopeicos se establecen tiempos de entre 30 y 60 minutos, con un solo punto de especificacin, aunque se consideren los perfiles de disolucin para establecer los tiempos de prueba y tolerancia. La prueba nicamente no se indica cuando no es apropiada como en el caso de frmacos no absorbibles.

CALIBRACIN DE UN SISTEMA DE DISOLUCIN

Dentro de los parmetros de los que depende la prueba de disolucin, los nicos regulables por el farmacutico son los relativos al medio de disolucin y al dispositivo utilizado, y para que los resultados de pruebas sucesivas de la misma forma farmacutica sean reproducibles y consistentes deben controlarse las variables que estn afectando mediante verificaciones y calibraciones peridicas del equipo como lo indican la USP, NIST (National Institute of Standards Technology), FDA (Food and Drug Administration) y otras normas internacionales, ya que es de esperar de cualquier procedimiento analtico de resultados repetibles. Esto ha representado un problema entre los diferentes laboratorios. Los sistemas de disolucin se calibraron obedeciendo a lo establecido en la USP (Longitudes del sistema de agitacin y procedimiento general de la prueba de disolucin) y Hanson Research Corporation, uno de los fabricantes de disolutores ms importantes en Estados Unidos. A la fecha no se han especificado requisitos en cuanto a la frecuencia de la calibracin; sin embargo, BPM (Buenas Prcticas de Manufactura) sugiere realizarla cada 6 meses, adems propone que el equipo de disolucin sea calibrado cada vez que se mueva o cuando se hagan cambios significativos en su entorno, as como cuando se remplace cualquier parte del sistema automatizado: Muestreadores, tubera, etc. Por otro lado, la USP y el fabricante de las tabletas calibradoras definen las variables a controlar durante la realizacin de la prueba as como la correcta medicin de stas para su ajuste y los lmites permisibles. Los parmetros a medir en el sistema de disolucin son los siguientes:
A) INSPECCIN VISUAL GENERAL

La inspeccin visual general incluye limpieza y la deteccin de gritas, roturas y/o cualquier otra condicin del equipo que pueda provocar heterogeneidad en el medio de disolucin y/o en el patrn de flujo de la muestra hacia la celda de lectura. Tambin incluye las mediciones (longitud) correspondientes al equipo de agitacin.

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B) INSPECCIN DEL EQUIPO DE DISOLUCIN

La inspeccin del equipo se refiere tanto a la geometra (horizontalidad de la base) como al nivel del bao de disolucin y a la eliminacin de la vibracin externa presente.
C) INSPECCIN DEL SISTEMA DE AGITACIN

La inspeccin del sistema de agitacin incluye verificar la verticalidad y el centrado de los vstagos que sostienen las canastillas y/o paletas. Los vasos deben centrarse con una base de referencia. Altura: La medicin de la altura auxilia para que las paletas y/o las canastillas se sumerjan en el medio de disolucin a la altura necesaria y al mismo nivel. La velocidad del sistema de agitacin consiste en medir que las rpm coincidan con lo que indica el disolutor. La temperatura del medio de disolucin debe medirse con un equipo previamente calibrado. El bamboleo des una de las mediciones ms importantes puesto que altera el patrn del movimiento que define el porcentaje de roce entre fluido y slido. Se mide con un aparato especial y la toma de lectura se hace justo en la unin del vstago o flecha con la paleta o canasta.
D) LNEAS, CELDILLAS Y FILTROS DEL SISTEMA DE MUESTREO

Es importante que el sistema de muestreo est limpio y trabaje adecuadamente.

E) FLUJO DE LA BOMBA

Independientemente de cul sea la bomba que se est utilizando, se debe verificar que tome la cantidad adecuada de muestra en un intervalo de tiempo dado (para equipos automatizados). Es importante anotar que hay factores que influyen en el porcentaje de disolucin que deben tomarse en cuenta al momento de trabajar, como son el desgasificado del medio de disolucin, la correcta medicin del pH, etc. El equipo analtico utilizado debe estar previamente calibrado. Las pruebas a realizar son las siguientes: No. de prueba 1 2 3 Aparato (*) 1 1 2 Velocidad (rpm) 50 100 50 Tipo de tableta (*) No desintegrante No desintegrante No desintegrante

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4 5 6 7 8

2 1 1 2 2

100 50 100 50 100

No desintegrante Desintegrante Desintegrante Desintegrante Desintegrante

(*) Segn USP XXII y Hanson. En la USP se encuentra el procedimiento de las pruebas de disolucin. El fabricante indica las especificaciones de disolucin que deben cumplir las tabletas calibradoras. Es importante anotar que para la elaboracin de un P.B.O. (Procedimiento Bsico de Operacin) de disolucin deben tomarse en cuenta diferentes especificaciones como las internas de un laboratorio, las que respaldan al laboratorio y las correspondientes al organismo encargado de la Salud del pas en que se encuentre el laboratorio, en el caso de que se trate de una subsidiaria (es decir, las de la casa matriz), dado que no estn unificados los criterios en este aspecto.

AUTOMATIZACIN EN LA PRUEBA DE DISOLUCIN

Es deseable que la variabilidad inherente en cualquier mtodo de disolucin sea menor que la inherente a la del producto. Desde este punto de vista, para los frmacos que se descomponen fcil y rpidamente son preferibles mecanismos automticos de filtracin y mtodos analticos simples. Los sistemas automticos ahorran tiempo y esfuerzo para el anlisis e incrementan el nivel de confianza en la reproducibilidad de los procedimientos de la prueba. Adems, incrementan los puntos de muestreo para realizar un perfil de disolucin, como lo requiere el nfasis en la correlacin de datos de disolucin y biodisponibilidad. Sin embargo, se necesita capacitar personal en la prctica automatizada y se tienen que considerar factores como: la eleccin adecuada del equipo (en base a la naturaleza qumica del producto, mtodo de ensayo, diseo teraputico y % intrnseco de disolucin), el seguimiento adecuado en caso de que el sistema falle y el almacenamiento de muestra para reanlisis, adems de determinar si el equipo es para investigacin o para el control analtico industrial comn.
A) SISTEMAS DE AUTOMATIZACIN

1. SISTEMAS AUTOMATIZADOS DE FLUJO CONTINUO Son los equipos ms simples y se originaron de la adaptacin de una lnea de filtracin al aparato de desintegracin de la USP, modificndose hasta obtener

13 sistemas con registro de datos para 6 vasos de disolucin y un estndar de referencia as como la adaptacin de equipo analtico mediante el uso de vlvulas. Estos sistemas estn limitados de frmacos que absorban en el ultravioleta. Por otro lado, la muestra es circulada a travs de una vlvula de inyeccin y se enva al cromatgrafo de lquidos de alta resolucin. 2. SISTEMAS DE MUESTREO AUTOMATIZADO DISCRETE A diferencia de los sistemas automatizados de flujo continuo, en este tipo de sistemas se toman ciertas alcuotas de cada vaso de disolucin a intervalos pre-programados y se almacenan en un colector de muestra hasta el tiempo de anlisis. En otros casos, la muestra puede ser liberada automticamente al equipo a un ciclo predeterminado. Las muestras tambin pueden diluirse y se pueden adicionar reactivos antes de liberar la alcuota a la celda para el anlisis espectrofotomtrico. Estos sistemas no estn limitados a la absorcin en el ultravioleta. Sistema Beckman: Trabaja con un sistema de muestreo adaptado a una bomba de vaco que recicla las muestras ledas. El equipo analtico es un espectrofotmetro visible-ultravioleta. El reporte de los datos incluye absorbancias, concentraciones, porcentajes disueltos y un grfico de porcentaje disuelto contra tiempo. Sistema Hewlett Packard: El Sistema Hewlett Packard para pruebas de disolucin automatiza el procesamiento de la muestra transportndola hacia el espectrofotmetro mediante una bomba peristltica que toma la muestra y la desecha, corrigiendo el volumen para los clculos correspondientes. Tambin realiza las lecturas de medicin, los clculos y la preparacin de los reportes del perfil de disolucin del producto. Dado que el sistema incluye un espectrofotmetro que trabaja por arreglo de diodos, es capaz de realizar tanto anlisis simples como de multi-componentes, con el correspondiente almacenamiento permanente de los resultados. Sistema Perkin Elmer: Este sistema de disolucin automatiza el anlisis de los datos utilizando celdas de 6 posiciones y es de diseo mexicano, utiliza equipo de disolucin. El operador puede seleccionar hasta 7 tipos diferentes de formatos para el reporte final de los datos, tales como % disuelto a intervalo de tiempo especificados, tiempo a porcentajes disueltos especificados, estadstica de los datos de porcentaje disuelto, grficos de porcentaje disuelto para cada posicin, grficos de porcentaje disuelto por composicin de las 6 celdas y grficos promedio de porcentajes de disolucin.

B) ROBTICA Y AUTOMATIZACIN TOTAL POR OPERACIONES UNITARIAS

Los esfuerzos recientes se han enfocado al desarrollo de sistemas de robtica que garanticen la reproducibilidad deseada. Algunos estudios han demostrado que la precisin obtenida en la disolucin por un sistema robtico es

14 mejor que el obtenido por un sistema manual atribuible al muestreo cuidadosamente controlado: toma de muestreo en la misma posicin, con el mismo volumen y el mismo patrn de flujo. Sin embargo, estos sistemas estn basados en anlisis espectrofotomtricos por lo que todava deben realizarse ms estudios al respecto. La automatizacin total implica la eliminacin de la intervencin humana en el proceso de medicin. Hanson propone una automatizacin modular analizando cada operacin unitaria envuelta en una prueba de disolucin, evaluando costos de operacin, exactitud, validacin, disponibilidad de personal, etc., bajo los siguientes criterios principales: Evaluar la necesidad de versatilidad, esto es, si el sistema estar dedicado para un producto o mtodo o para varios diferentes. Los intervalos de muestreos cubren un periodo sustancial de tiempo para justificar instrumentos analticos caros o es probablemente mejor archivar muestras y analizarlas ms tarde. Considerar los planes de expansin. 1. AUTOMATIZACIN POR OPERACIN UNITARIA. Instalacin.- Incluye el establecimiento y validacin del volumen de medio deaereado de composicin y temperatura adecuada, lneas y filtros de muestreo no contaminados y la correcta geometra del aparato de prueba de disolucin. Lo que consume ms tiempo es lo relativo al deaereado y preparacin del medio as como el lavado o remplazo del sistema, ambos esenciales para lograr un rpido seguimiento lote a lote, y existe equipo comercial para ambas operaciones, recomendadas siempre en pruebas menores de 12 horas y en el caso de utilizar un robot, aprovecharlo para otras tareas alternas. Proceso de disolucin.- Incluye la introduccin de la forma farmacutica, comienzo y validacin del aparato de agitacin, establecimiento del tiempo cero, control y validacin de la velocidad de agitacin y temperatura durante la prueba. Algunos protocolos pueden incluir tambin cambio y validacin del pH del medio. El equipo disponible para la introduccin del a forma farmacutica en el medio (tiempo cero) casi est limitado a los mtodos de paletas y se contempla el uso de robots para el mtodo de canastas. Muestreo: Incluye toma de alcuotas de las muestras, manteniendo el volumen del medio por reemplazo o correccin de datos por cambios en el volumen del medio; transporte de las alcuotas a una ubicacin conveniente para la preparacin de las muestras o anlisis, tales como celda de flujo, viales o columnas cromatogrficas, control y validacin del tiempo, volumen y filtrado de las alcuotas y control de las prdidas por absorcin, degradacin o evaporacin durante esos procesos. Tipos de sistemas muestreadores:

15 Colectores.- Son los ms simples y baratos. La desventaja es la reduccin gradual del volumen del medio en los vasos de disolucin, a menos que sea provisto un reemplazamiento. Detectores.- Son muy populares y ampliamente utilizados. Toman muestras con la bomba a intervalos preprogramados y la regresan al vaso de disolucin bajo programas especficos. Colectores y detectores.- Son ms verstiles pues renen las ventajas de ambos aditamentos, pueden almacenar muestras siempre que se vigile la evaporacin de stas. Problemas comunes con los Muestreadores: Sondas.- Su posicin no debe variar y si son muy largas pueden interferir con la dinmica del fluido de disolucin. Bombas.- Las bombas peristlticas son ampliamente utilizadas pero algunas veces no son aptas para bombear volmenes pequeos. Si la tubera se sobre-utiliza, el porcentaje de fluido decrece porque el poder de restriccin de la bomba est disminuido. Tambin hay bombas de pistones o de inyeccin (jeringas). Filtros.- Deben ser purgados o reemplazados en cada muestreo para evitar obstrucciones o contaminacin. Deben enjuagarse abundantemente despus de cada cambio de disolucin. Se obtienen mejores resultados si se utilizan pre-filtros. Evaporacin.- Puede presentarse cuando la muestra se colecta a otro tiempo que el de lectura. Degradacin de productos.- Cuando se presenta en ingredientes activos o en excipientes polimricos puede contribuir a inexactitudes. Anlisis.- Incluye la determinacin de la concentracin de principio activo en la alcuota, validacin contra un estndar, identificacin de degradacin y/o contaminacin y preparacin de muestras paso a paso (dilucin, adicin de reactivos, cambio de temperatura, cromatografa, etc.). La absorbancia ultravioleta y la cromatografa de lquidos de alta resolucin (HPLC) son los mtodos ms populares, aunque parece haber una tendencia ms amplia hacia la cromatografa. El anlisis UV ha ganado terreno con el uso de detectores por arreglo de diodos. Tambin pueden adaptarse sistemas con cromatografa de gases, fluorescencia y detectores electroqumicos. Sistemas de datos.- Incluyen el almacenaje de los datos de los procedimientos analticos, su evaluacin estadstica, la expresin de los datos en porcentaje disuelto contra tiempo, evaluacin correccin de contaminantes o degradantes, presentacin de datos en formas convenientes como grficos. Tambin se contemplan

16 paquetes para el formato de los datos con los que casi invariablemente se requiere una computadora personal separada. Finalmente puede predecirse que la automatizacin en la disolucin durante la prxima dcada combinar elementos de todas estas tecnologas expuestas.

PANORAMA ACTUAL
La creencia generalizada de que el principio activo es la nica base para asegurar la efectividad biolgica de un producto farmacutico ha disminuido notablemente, pues ahora se considera que la prueba de disolucin es bsica para el aseguramiento de la calidad de los medicamentos que finalmente llegan a las farmacias pblicas, privadas y de hospital. Esta prueba se utiliza principalmente para cumplir con BPM en diferentes fases de estudio, tales como:
A) DESARROLLO DE FRMACOS

Nuevos y de nuevas formulaciones con el fin de evaluar la liberacin del frmaco de la forma farmacutica, as como modificaciones de formulaciones ya existentes.
B) CONTROL DE CALIDAD

Para determinar si existen diferencias de lote a lote.

C) EVALUACIN DE LA BIOEQUIVALENCIA

La prueba de disolucin no implica una situacin ideal de la biodisponibilidad pero ha llegado a ser la mejor arma disponible como indicador potencial de problemas en la absorcin del frmaco (principalmente en las etapas iniciales de desarrollo de un medicamento o en frmacos que an se encuentran en fase II. Paralelamente, el inters est puesto en estudios de disolucin para otras formas farmacuticas (cpsulas de gelatina suave, supositorios y ungentos) y cada vez ms para novedosas formas de dosificacin (sistemas de liberacin controlada, sistemas de liberacin prolongada y productos transdrmicos), y se ha propuesto un equipo alternativo de disolucin. Adems, extraoficialmente, la prueba se est utilizando en el control de calidad de vitaminas (como complemento alimenticio) y de productos veterinarios. Por todo ello, numerosos cientficos se han interesado en el tema, particularmente en cuanto a la estandarizacin de los anlisis, pues existen diferencias en algunos aspectos en torno a las pruebas, por ejemplo en cuanto a las especificaciones para los procedimientos de calibracin, USP marca un +/-4% en el porcentaje de agitacin sobre la velocidad indicada en rpm en tanto que la BP (British Pharmacopoeia) contempla un +/-5%. Para el bamboleo, USP

17 establece Bamboleo no significante en tanto que la BP dice Bamboleo no perceptible. Para la altura del aparato de agitacin (canastas y paletas) indica un 2.5 +/- 0.2 cm y la Farmacopea Europea indica 2.5 cm. Internacionalmente se tiende a la unificacin de criterios. Los japoneses y los britnicos tienden a seguir de cerca a la USP. El uso de tabletas calibradoras est ampliamente aceptado y recomendado por la USP. Existen dos tipos: Las del tipo desintegrante de prednisona en base de lactosa y Las del tipo nodesintegrante de cido saliclico. Mucho se ha especulado sobre la estabilidad de las tabletas calibradoras y aunque algunos estudios han evidenciado que la exposicin a la humedad excesiva de las tabletas desintegrantes provoca efectos en las caractersticas de disolucin, tambin se ha demostrado variaciones estadsticamente insignificantes lote a lote entre diversos proveedores indicando uniformidad y estabilidad similares an despus de varios meses de almacenamiento. Sin embargo, el uso de estas tabletas calibradoras no entusiasma mucho a los europeos quienes argumentan que una estricta geometra, tolerancias mnimas y chequeo regular de los parmetros dinmicos del equipo de disolucin son suficientes para asegurar la confiabilidad de los resultados. De la misma manera, en Europa no estn de acuerdo con el uso del aparato (1) de la USP (canastilla) pues piensan que stas deben ser de oro para resistir el paso del tiempo, ya que se ha demostrado que las canastillas del mercado se desgastan con el HCl aunque est diluido y porque el polvo se puede adherir entre las rendijas durante la prueba. No obstante, Europa y USA han trabajado para minimizar diferencias, por ejemplo en los mtodos de estudio con el aparato de flujo continuo. La USP a la fecha ha adoptado nuevos aparatos con lo que incrementa la aceptacin de mtodos novedosos de pruebas de disolucin los cuales de presentan en la siguiente tabla. Clasificacin de Tcnicas de Disolucin (*) Aparato 1.- Canastas 2.- Paletas 3.- Cilindro recproco 4.- Celda de flujo 5.- Paleta sobre disco 6.- Cilindro rotatorio Indicado para Slidos, granulados, polvos Slidos Slidos, granulados, polvos Slidos, granulados, polvos Parches transdrmicos Parches transdrmicos Mtodo de agitacin Agitador de rotacin Agitador de rotacin Recproco Movimiento de fluido Agitador de rotacin Agitador de rotacin

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7.- Disco recproco

Parches transdrmicos, slidos, granulados, polvos

Recproco

A ellos puede adicionarse el siguiente mtodo no-oficial: 8.- Tcnicas de absorcin percutnea (*)Segn USP XXII. ltimamente ha aumentado el inters por conocer cules son los factores de los cuales depende el proceso de disolucin, as como la correlacin de los resultados de estas pruebas con parmetros in vivo, en especial con parmetros farmacocinticos, con el objeto de obtener datos precisos que puedan ser utilizados en la industria farmacutica y aseguren la disponibilidad biolgica del frmaco despus de la administracin del medicamento. El estudio de la velocidad de disolucin es aplicable cuando la velocidad de liberacin de la forma dosificada es menor o al menos comparable con la velocidad de absorcin en el tracto gastrointestinal. En Mxico, la determinacin de los perfiles de disolucin y su aplicacin comparativa entre diversos lotes de un mismo frmaco ha provocado gran inters en la academia, la industria y el gobierno y en la propuesta de normas para el registro de medicamentos se incluye la solicitud del perfil de disolucin para frmacos ya conocidos. Parches transdrmicos, Movimiento de fluido supositorios, implantes

Other class number: QFB232. Autor personal: Rojas Flores, Ruth. Ttulo: Disolucin comparativa: tecnologa automatizada y productos comerciales. Pie de imprenta: Xalapa: Facultad de Ciencias Qumicas, U.V., 1994. Descripcin fsica: 95 p. Nota de tesis: Trabajo Prctico Cientfico (Qumico Farmacutico Bilogo) - Universidad Veracruzana. En Biblioteca(s): USBI-X. Carrera: Qumico Farmacutico Bilogo.