Tratamiento de la Diabetes Mellitus Tipo 2

Dr. Jos G. Jimnez Montero,

Endocrinlogo Hopital CIMA San Jos Fellow of the America College of Endocrinologist

Fisiopatologa de la Diabetes MellitusTipo 2

Genes y medio ambiente
Secresin alterada de insulina Intolerancia a Hidratos de carbono Diabetes Mellitus Tipo 2 Resistencia a la insulina

Adipocitos

rbol Vascular

JCI July, 2006

Falla de la clula Beta en Diabetes Tipo 2

Gentica

Glucotoxicidad Lipotoxicidad FFA TG Efecto incretinas TNF-!

Resistencia insulina

Falla en la Clula beta

Edad

Amilina

Hexosaminas Otros??

Disminucin contenido de Insulina en Diabetes Tipo 2

Contenido de Insulina (!U/islet) 140 120 100 80 60 40 20 0 Islotes Controls Islotes DM T2 p<0.05

Data obtained from pancreatic islets isolated from 6 T2DM organ donors and 10 nondiabetic cadaveric organ donors. Marchetti P, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:55355541.

Aumento de Aptosis de Clulas en Diabetes Tipo 2

2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0 Control DM Tipo 2 *

*p<0.05. Islet cell death was assessed by an ELISA method, which evaluates the cytoplasmic histone-associated DNA fragments. After incubation absorbance of samples was read spectrophotometrically. Data obtained from pancreatic islets isolated from 6 T2DM organ donors and 10 nondiabetic cadaveric organ donors. Adapted from Marchetti P, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:55355541.

Apoptosis (Arbitrary Units)

Relacin entre la Reduccin de Masa de Clulas Beta y su Disfuncin

!! Demandas aumentadas de insulina sobre las Clulas Beta llevan a cambios en su funcin (stress reticulo endotelial) !! Hiperglicemia ! masa de Clulas Beta " altera la funcin de estas clulas (glucotoxicidad) !! La funcin alterada de Clulas Beta parece que es reversible al menos hasta cierto grado en las fases iniciales de la enfermedad

Wajchenberg BL. Endocr Rev. 2007;28:187218.

Deterioro progresiva de la la funcin de las clulas Beta en DM tipo 2 ! Capacidad limitada para compensar la resistencia a la insulina ! Reduccin en la masa de clulas Beta ! Defecto secretorio de la clula Beta

Respuesta Aguda de Insulina a la Glucosa Intravenosa en Diabetes Tipo 2

Insulina Plasmtica (!U/mL) 100
80

Normal
100 80

DM Tipo 2

Glucosa
60 40 20 0 30 0 30 60 40 20 0

Glucosa

30

30

Minutos
Robertson RP, Porte D Jr. J Clin Invest. 1973;52:870-876

Respuesta de insulina plasmtica a la hiperglucemia inducida durante 2 horas (glucemia ~ 200 mg/dl)

No diabtica con sobrepeso

Insulina uUI/ml
60

No diabtica obesa
300 250

40 30 20 10

Diabtica obesa

40

150
20

50
0

0 0 50 100 150 0 50 100 150

0 0 50 100 150

Tiempo (min)
JG. Jimenez . Vargas M. Mora E Rev Cost Cien Med 1990

Glucosa, Insulina, y Glucagon Despus de Glucosa Oral en Diabetes Tipo 2

400

Hiperglicemia posprandial DM Tipo 2 Normal

Glucosa (mg/dL)

300 200 100 60 0 60 120 180 240 300 60

Retardada y reducida
240 120 0

Glucagon (fmol/L)

Insulina (pmol/L)

360

Minutes

Alta y no suprimida

45 30 60 0 60 120 180 240 300

60

60

120

180

240

300

Minutes Mitrakou A et al. Diabetes. 1990;39:1381-1390

Minutes

Respuesta a la ingestin vs. infusin de glucosa

Controles sanos (n=8) Diabetes tipo 2 (n=14)

Glucosa plasmtica venosa (mmol/L)

20 15 10 5 0 10 5 80

Glucosa plasmtica venosa (mmol/L)

Glucosa oral (50 g/400 ml) isoglucmica

20 15 10 5 0

Glucosa intravenosa

60

120

180 80

10 5

60

120

180

Efecto incretina normal

Insulina IR (mU/L)

Insulina IR (mU/L)

60 40 20 0 10 5 * * * * * * * 60 120 180

60 40 20 0

Efecto incretina disminuido

*

* *

10 5

60

120

180

Tiempo (minutos)
*p!0,05 vs. valor respectivo luego de carga oral

Tiempo (minutos)

Adaptado de Nauck M et al Diabetologia 1986;29:4652.

Efecto incretnico
! Mediado por pptidos (incretinas) producidos en el tracto GI en respuesta a la ingesta de nutrientes.

!Las incretinas predominantes son:

! GIP (Poliptido Gastrico Inhibitorio) ! GLP -1 (Pptido Similar al Glucagon)

GLP-1
! Efectos insulinotrpicos dependiente de glucosa ! Efectos glucagonostticos ! Efectos trficos sobre las clulas beta del pncreas ! Inhibicin de la motilidad gastrointestinal

La patofisiologia moderna de la diabetes tipo 2 Una perspectiva multihormonal

Incretinas
GLP-1 GIP

Celula Alfa

Resistencia a la insulina

Glucagn

Deficiencia de insulina
Celula Beta

Diabetes Mellitus Tipo 2

! Patofisiologa ! Metas de Control y Complicaciones ! Categorizacin del paciente ! Tratamiento de la diabetes

Estudios que apoyan control estricto de la glucemia

! UKPDS ! DCCT ! Kumamoto ! Steno-2

Metas de la glucemia en el manejo clnico de la diabetes

HbA1c Glucemia ayunas Glucemia post prandial

< 6.5 % < 100 mg/dl < 140 mg/dl

Guideline for MANAGEMENT OF POSTMEAL GLUCOSE IDF 2007

Hemoglobina glicosilada 7,0 %

Control estricto de glucemia y reduccin de riesgo cardiovascular 2008 ! ACCORD ! ADVANCE ! VADT

Control estricto de glucemia y reduccin de riesgo cardiovascular 2008

! En ACCORD:
! Reducir HbA1c < 7.0% en pacientes diabticos de alto riesgo, no tiene efecto beneficioso sobre la enfermedad cardiovascular. ! Los pacientes con menor riesgo CV asignados al grupo de terapia intensiva tuvieron menos eventos cardiovasculares fatales y no fatales.

Control estricto de glucemia y reduccin de riesgo cardiovascular 2008

! En ADVANCE la reduccin relativa de 10% en los eventos combinados fue consecuencia de una reduccin relativa del 21% de nefropata.

Steno-2: efecto del tratamiento intensivo vs. el convencional sobre las complicaciones cardiovasculares
Parmetro de evaluacin del componente principal * (%)

60 50 40 30 20 10 0 0 12 24 36 48 60 Meses de seguimiento
63 59 50

Terapia convencional ~50% de reduccin

Terapia intensiva 72 84 96

n Convencional 2 80 13 72 70 59 19 44 4

*Parmetro del componente principal de muerte por causas cardiovasculares, infarto al miocardio no fatal, injerto de bypass a la arteria coronaria, intervencin coronaria percutanea, apopleja no fatal, amputacin o ciruga para el padecimiento de arteria ateroesclertica perifrica

Intensivo 80 78 74 71 66 63 61

Gaede P, et al. N Engl J Med 2003; 348:383393.

Control estricto de glucemia y reduccin de riesgo cardiovascular 2008 ! Se recomienda adoptar una meta individualizada en ciertas poblaciones de diabticos. ! Facilitar que ms pacientes logren la meta recomendada en el 2008

Diabetes Mellitus Tipo 2

! Patofisiologa ! Metas de Control y Complicaciones ! Categorizacin del Paciente ! Tratamiento de la diabetes

Categorizacin del paciente

Estado 1 Estado 2 Estado 3

Diagnstico Reciente

3-5 aos evolucin

> 5 aos evolucin

Categorizacin del paciente Estado metablico

Catablico

No Catablico

Categorizacin del paciente

Estado metablico
HbA1c >9.0%

Complicaciones

Disfuncin clula

Cardio Vasculares Neuropata Nefropata

>7.5% Retinopata <6.0%

Duracin de la diabetes

Pie diabtico

Diabetes Mellitus Tipo 2

! Patofisiologa ! Metas de Control ! Categorizacin del Paciente ! Tratamiento de la diabetes

Objetivos del tratamiento

! Mantener al paciente asintomtico ! Prevenir complicaciones agudas y crnicas ! Restablecer funcin de clulas beta
! Replicar el patrn fisiolgico de la secrecin de insulina

! Revertir la apoptosis de la clula beta

Evaluacin del paciente

! Paciente con hiperglicemia severa
! > 200 mg/dl ayunas ! Catablico ! Hiperosmolar ! Cetoacidosis

Insulinoterapia

Inicio de la terapia hipoglicemiante

! Si el paciente no est catablico
! < 200 mg/dl ayunas ! Monoterapia inicial (Cualquier agente sirve)* ! Debido a la naturaleza de la enfermedad el paciente requerir terapia combinada
* * Road Maps AACE 2008

Agentes para el tratamiento de la DM 2

TRADICIONALES #! Sulfonilureas #! Biguanidas #! Glinidas #! Acarbosa #! Tiazolidinedionas #! Insulinas
" ! NPH " ! Cristalina

NUEVOS #! Anlogos de GLP-1 #! Inhibidores de DPP-4 #! Anlogos de insulina #! Premezclas de insulina #! Insulina oral #! Anlogos de amilina #! Rimonabant ??

Algoritimo para el Manejo de la Diabetes Tipo 2 (ADA)

Cambio estilo de vida + Metformina No A1C* !7% Si
Sulfoniurea Glitazona

Mantener tratamiento

Insulina Basal

A1C* !7%

Si

Intensificar Insulina

Glitazona

Insulina Basal Si

Sulfoniurea

A1C* !7%
*A1C

levels should be measured every 3 months; Adapted from Nathan DM, et al. Diabetes Care. 2006;29:1963-72.

Insulina Basal o Intensifica terapia con insulina

Eje de las incretina: sitio para intervencin teraputica

!Exenatide !Liraglutide

Anlogo GLP-1
15

Intacto GLP-1
Comida

Incretinas !GLP-1 Intacto !GIP Intact

10 5 0

DPP-4 inhibitor

Inhibidor DPP-4
!Sitagliptina !Vildagliptina !Saxagliptina

DPP-4 t1/2 ~ 1 min

Inactivo GLP-1 inactivo GIP

Estrategias para mejorar el potencial teraputico de la GLP-1

! Agentes que mimetizan las acciones de GLP-1 !Derivados de GLP-1 resistentes a la DDP-IV ! Exenatide ! Agentes que prolongan la actividad de la GLP-1 endgena !Inhibidores de la DPP-4
! Sitagliptina ! Otras
Drucker DJ, et al. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.; Baggio LL, et al. Diabetes. 2004;53:2492-2500.

Sitagliptina reduce en forma progresiva y significante la Hb A1C cuando la Hb es ms elevada en condiciones basales
Ctiterios de Inclusi: 7%10%
Estudio de 18-semanas
Basal A1c (%) Mean (%) 0.0 -0.2 <8%
7.37

Estudio de 24<8%
7.39

89%
8.40 9.48

>9%

89%
8.36 9.58

>9%

0.0 -0.2
N=96 N=70

Reduccin en A1c (%)

Reduccin en A1c (%)

-0.4 -0.6 -0.8 -1.0 -1.2 -1.4 -1.6 -1.8

-0.4 -0.6 -0.8 -1.0 -1.2 -1.4 -1.6 -1.8

N=130 N=62

-0.44 -0.61
N=27

-0.57

-0.8
N=37

-1.2

-1.52

Reductions are placebo-subtracted

Adapted from Raz I et al. PN023; Aschner P et al. PN021. Abstracts presented at: ADA2006

Sitagliptina una vez al da reduce significantivamente HbA1C cuando se adiciona a Metformina o Pioglitazona

Adicionado a Metformina
! in A1C vs Pbo* = 0.65% (p<0.001)
8.2 8.0 7.8 7.6 7.4 7.2 7.0 0 6 12 18 24 Tiempo (semanas)
Placebo (n=224) Sitagliptina 100 mg (n=453)

Adicionado a Pioglitazona
8.2 8.0 7.8 7.6 7.4 7.2 7.0 0 6 12 18 24 Tiempo (semanas)
Placebo (n=174) Sitagliptina 100 mg (n=163)

! in A1C vs Pbo* = 0.70% (p<0.001)

*Placebo Subtracted Difference in LS Means. Rosenstock J et al. PN019. Hashomer T et al. PN020. Abstracts presented at: ADA2006

A1C (%)

A1C (%)

Sitagliptina tiene eficacia similar a la Glipizida cuando se la adiciona a la Metformina (52 Weeks)
8.4 8.2 8.0 7.8 7.6 7.4 7.2 7.0 6.8 6.6 6.4 6.2 6.0 0 12 24 Tiempo (semanas) 38 52
Glipizida (n=411) Sitagliptina 100 mg qd (n=382)

Cambio promedio de HbA1c

Cambio promedio de la base (para ambos groupos)*: - 0.67%

*per-protocol analysis; -0.51% and -0.56% for sitagliptin and glipizide in LOCF analysis

Sitagliptina una vez al dia tiene mejor perfil de seguridad y tolerabilidad comparado con Glipizide
Cambio en peso corporal
94

Hipoglucemia
50

! Entre grupos = 2.5 kg (p<0.001) 40 Incidence (%)

92 Body weight (kg)

32%
30 p<0.001

90

20 10

88

4.9%

86 0 12 24 38 Tiempo ( 52 semanas) 52

0 Semana 52
Glipizide (n=584) Sitagliptin 100 mg (n=588)

Glipizida(n=411) Sitagliptina 100 mg qd (n=382)

PN024.

Algoritimo para el Manejo de la Diabetes Tipo 2 (ADA)

Cambio estilo de vida + Metformina No A1C* !7% Si
Sulfoniurea Glitazona

Mantener tratamiento

Insulina Basal

A1C* !7%

Si

Intensificar Insulina

Glitazona

Insulina Basal Si

Sulfoniurea

A1C* !7%
*A1C

levels should be measured every 3 months; Adapted from Nathan DM, et al. Diabetes Care. 2006;29:1963-72.

Insulina Basal o Intensifica terapia con insulina

Remplazo de insulina: Basal

Desayuno Almuerzo Cena Basal

Insulina Plasmtica
4:00

8:00

12:00

16:00

20:00

24:00

4:00

8:00

Tiempo
Rolla AR, Rakel RE. Clin Ther. 2005;27:1113-25; Polonsky KS, et al. J Clin Invest. 1988;81:442-8.

Remplazo de insulina: basal plus

Desayuno Almuerzo Cena Basal Prandial

Insulina Plasmtica
4:00

8:00

12:00

16:00

20:00

24:00

4:00

8:00

Tiempo

Remplazo de insulina: Basal bolo

Desayuno Almuerzo Cena Basal Prandial

Insulina Plasmtica
4:00

8:00

12:00

16:00

20:00

24:00

4:00

8:00

Tiempo

Tratamiento con insulina

! Dosis Insulina basal
! 0.3 /kg peso/da

! Ajuste: Treat to Target

! Meta de glicemia 100 mg/dl ! Aumentar 2 UI ! Cada tres das

Tratamiento con insulina

! Dosis insulina prandial
! 0.1 0.15 U/kg

! Ajuste:
! Si glicemia > 120 mg/dl
Dosis ! <10 UI ! > 10 UI ! > 20 UI Incremento 1 UI 3 UI 3 UI

Conclusiones
! Fase I
! Monoterapia oral es usualmente suficiente si no hay hiperglicemia marcada ! En estado catablico: Insulinoterapia por algn tiempo y luego pasar a terapia oral (monoterapia o terapia combinada) ! HbA1c en 3 meses

Conclusiones
! Fase II
! Terapia combinada (dos agentes orales) ! Considerar insulina si HbA1c > 7.0% ! HbA1c en 3 meses

Conclusiones
! Fase III
! Terapia combinada con dos agentes orales si est controlado, pero generalmente se requiere insulina ! Si HbA1c > 7.0% iniciar insulina basal ! HbA1c en 3 meses

Conclusiones
! Manejo centrado en el paciente ! Educacin al diabtico y su familia ! Grupos de apoyo

Gracias por su atencin

Dr. Jos G. Jimnez Montero, FACE jjimenez@hospitalcima.com