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Resistencia insulina
Edad
Amilina
Hexosaminas Otros??
Data obtained from pancreatic islets isolated from 6 T2DM organ donors and 10 nondiabetic cadaveric organ donors. Marchetti P, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:55355541.
*p<0.05. Islet cell death was assessed by an ELISA method, which evaluates the cytoplasmic histone-associated DNA fragments. After incubation absorbance of samples was read spectrophotometrically. Data obtained from pancreatic islets isolated from 6 T2DM organ donors and 10 nondiabetic cadaveric organ donors. Adapted from Marchetti P, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:55355541.
Deterioro progresiva de la la funcin de las clulas Beta en DM tipo 2 ! Capacidad limitada para compensar la resistencia a la insulina ! Reduccin en la masa de clulas Beta ! Defecto secretorio de la clula Beta
Normal
100 80
DM Tipo 2
Glucosa
60 40 20 0 30 0 30 60 40 20 0
Glucosa
30
30
Minutos
Robertson RP, Porte D Jr. J Clin Invest. 1973;52:870-876
Respuesta de insulina plasmtica a la hiperglucemia inducida durante 2 horas (glucemia ~ 200 mg/dl)
No diabtica obesa
300 250
40 30 20 10
Diabtica obesa
40
150
20
50
0
0 0 50 100 150
Tiempo (min)
JG. Jimenez . Vargas M. Mora E Rev Cost Cien Med 1990
Glucosa (mg/dL)
Retardada y reducida
240 120 0
Glucagon (fmol/L)
Insulina (pmol/L)
360
Minutes
Alta y no suprimida
60
60
120
180
240
300
Minutes
20 15 10 5 0 10 5 80
20 15 10 5 0
Glucosa intravenosa
60
120
180 80
10 5
60
120
180
Insulina IR (mU/L)
60 40 20 0 10 5 * * * * * * * 60 120 180
60 40 20 0
* *
10 5
60
120
180
Tiempo (minutos)
*p!0,05 vs. valor respectivo luego de carga oral
Tiempo (minutos)
Efecto incretnico
! Mediado por pptidos (incretinas) producidos en el tracto GI en respuesta a la ingesta de nutrientes.
GLP-1
! Efectos insulinotrpicos dependiente de glucosa ! Efectos glucagonostticos ! Efectos trficos sobre las clulas beta del pncreas ! Inhibicin de la motilidad gastrointestinal
Celula Alfa
Resistencia a la insulina
Glucagn
Deficiencia de insulina
Celula Beta
Control estricto de glucemia y reduccin de riesgo cardiovascular 2008 ! ACCORD ! ADVANCE ! VADT
! En ADVANCE la reduccin relativa de 10% en los eventos combinados fue consecuencia de una reduccin relativa del 21% de nefropata.
Steno-2: efecto del tratamiento intensivo vs. el convencional sobre las complicaciones cardiovasculares
Parmetro de evaluacin del componente principal * (%)
60 50 40 30 20 10 0 0 12 24 36 48 60 Meses de seguimiento
63 59 50
Terapia intensiva 72 84 96
n Convencional 2 80 13 72 70 59 19 44 4
*Parmetro del componente principal de muerte por causas cardiovasculares, infarto al miocardio no fatal, injerto de bypass a la arteria coronaria, intervencin coronaria percutanea, apopleja no fatal, amputacin o ciruga para el padecimiento de arteria ateroesclertica perifrica
Intensivo 80 78 74 71 66 63 61
Control estricto de glucemia y reduccin de riesgo cardiovascular 2008 ! Se recomienda adoptar una meta individualizada en ciertas poblaciones de diabticos. ! Facilitar que ms pacientes logren la meta recomendada en el 2008
Diagnstico Reciente
Catablico
No Catablico
Complicaciones
Disfuncin clula
Duracin de la diabetes
Pie diabtico
Insulinoterapia
NUEVOS #! Anlogos de GLP-1 #! Inhibidores de DPP-4 #! Anlogos de insulina #! Premezclas de insulina #! Insulina oral #! Anlogos de amilina #! Rimonabant ??
Mantener tratamiento
Insulina Basal
A1C* !7%
Si
Intensificar Insulina
Glitazona
Insulina Basal Si
Sulfoniurea
A1C* !7%
*A1C
levels should be measured every 3 months; Adapted from Nathan DM, et al. Diabetes Care. 2006;29:1963-72.
Anlogo GLP-1
15
Intacto GLP-1
Comida
10 5 0
DPP-4 inhibitor
Inhibidor DPP-4
!Sitagliptina !Vildagliptina !Saxagliptina
Sitagliptina reduce en forma progresiva y significante la Hb A1C cuando la Hb es ms elevada en condiciones basales
Ctiterios de Inclusi: 7%10%
Estudio de 18-semanas
Basal A1c (%) Mean (%) 0.0 -0.2 <8%
7.37
Estudio de 24<8%
7.39
89%
8.40 9.48
>9%
89%
8.36 9.58
>9%
0.0 -0.2
N=96 N=70
N=130 N=62
-0.44 -0.61
N=27
-0.57
-0.8
N=37
-1.2
-1.52
Sitagliptina una vez al da reduce significantivamente HbA1C cuando se adiciona a Metformina o Pioglitazona
Adicionado a Metformina
! in A1C vs Pbo* = 0.65% (p<0.001)
8.2 8.0 7.8 7.6 7.4 7.2 7.0 0 6 12 18 24 Tiempo (semanas)
Placebo (n=224) Sitagliptina 100 mg (n=453)
Adicionado a Pioglitazona
8.2 8.0 7.8 7.6 7.4 7.2 7.0 0 6 12 18 24 Tiempo (semanas)
Placebo (n=174) Sitagliptina 100 mg (n=163)
*Placebo Subtracted Difference in LS Means. Rosenstock J et al. PN019. Hashomer T et al. PN020. Abstracts presented at: ADA2006
A1C (%)
A1C (%)
Sitagliptina tiene eficacia similar a la Glipizida cuando se la adiciona a la Metformina (52 Weeks)
8.4 8.2 8.0 7.8 7.6 7.4 7.2 7.0 6.8 6.6 6.4 6.2 6.0 0 12 24 Tiempo (semanas) 38 52
Glipizida (n=411) Sitagliptina 100 mg qd (n=382)
*per-protocol analysis; -0.51% and -0.56% for sitagliptin and glipizide in LOCF analysis
Sitagliptina una vez al dia tiene mejor perfil de seguridad y tolerabilidad comparado con Glipizide
Cambio en peso corporal
94
Hipoglucemia
50
32%
30 p<0.001
90
20 10
88
4.9%
86 0 12 24 38 Tiempo ( 52 semanas) 52
0 Semana 52
Glipizide (n=584) Sitagliptin 100 mg (n=588)
Mantener tratamiento
Insulina Basal
A1C* !7%
Si
Intensificar Insulina
Glitazona
Insulina Basal Si
Sulfoniurea
A1C* !7%
*A1C
levels should be measured every 3 months; Adapted from Nathan DM, et al. Diabetes Care. 2006;29:1963-72.
Insulina Plasmtica
4:00
8:00
12:00
16:00
20:00
24:00
4:00
8:00
Tiempo
Rolla AR, Rakel RE. Clin Ther. 2005;27:1113-25; Polonsky KS, et al. J Clin Invest. 1988;81:442-8.
Insulina Plasmtica
4:00
8:00
12:00
16:00
20:00
24:00
4:00
8:00
Tiempo
Insulina Plasmtica
4:00
8:00
12:00
16:00
20:00
24:00
4:00
8:00
Tiempo
! Ajuste:
! Si glicemia > 120 mg/dl
Dosis ! <10 UI ! > 10 UI ! > 20 UI Incremento 1 UI 3 UI 3 UI
Conclusiones
! Fase I
! Monoterapia oral es usualmente suficiente si no hay hiperglicemia marcada ! En estado catablico: Insulinoterapia por algn tiempo y luego pasar a terapia oral (monoterapia o terapia combinada) ! HbA1c en 3 meses
Conclusiones
! Fase II
! Terapia combinada (dos agentes orales) ! Considerar insulina si HbA1c > 7.0% ! HbA1c en 3 meses
Conclusiones
! Fase III
! Terapia combinada con dos agentes orales si est controlado, pero generalmente se requiere insulina ! Si HbA1c > 7.0% iniciar insulina basal ! HbA1c en 3 meses
Conclusiones
! Manejo centrado en el paciente ! Educacin al diabtico y su familia ! Grupos de apoyo