Leitthema

Hautarzt 2003 54:825832 DOI 10.1007/s00105-003-0581-7 Online publiziert: 29.Juli 2003 Springer-Verlag 2003

Ch. C. Zouboulis Klinik und Poliklinik fr Dermatologie,Universittsklinikum Benjamin Franklin, Freie Universitt Berlin,Berlin

Intrinsische Hautalterung
Eine kritische Bewertung der Rolle der Hormone

eit der Antike sucht man nach Mglichkeiten, um die Alterung des Organismus zu bremsen.Die ewige Jugend wird in der griechischen Mythologie durch die Gttin der Schnheit Aphrodite (rm.Venus) und in der nordisch-germanischen Mythologie durch die Gttin Iduna reprsentiert, wobei beide bemerkenswerte hnlichkeiten aufweisen. Lucas Cranach der ltere stellt in seinem berhmten Bild Der Jungbrunnen (1546) dar,wie er und seine Zeitgenossen sich das Verjngen des Organismus vorstellten.Heute nimmt das Thema Alterung kontinuierlich an Bedeutung zu, weil die Lebenserwartung anwchst; sie lag vor 100 Jahren bei 35 Jahren und ist heute auf weit ber 80 Jahre angestiegen.Die erwartete Entwicklung der Altersstruktur bis 2025 in Deutschland zeigt, dass die Zahl der ber 60-Jhrigen drastisch zunehmen wird.Zusammen mit dem alternden Organismus ndert sich auch die Haut. Die Hautalterung wird durch 2 Hauptfaktoren beeinflusst: Einerseits spielen externe Faktoren wie die Lichtexposition und das Rauchen eine Rolle,andererseits kommen intrinsische, konstitutionelle Faktoren zum Zuge,nmlich eine genetische Prdisposition,die biologische Uhr [71] und der Hormonstatus des Menschen [50].Die so genannte intrinsische Hautalterung spiegelt Abbauprozesse wider, die auch in den anderen Krperorganen stattfinden. Diese Prozesse sind auf eine reduzierte Proliferationsaktivitt der Zellen, eine reduzierte Synthese der Matrixproteine und

eine Zunahme der Expression der Enzyme, die Matrixproteine degradieren [25], zurckzufhren. Gealterte Zellen zeigen einen Widerstand zu den apoptotischen Signalen, die zur Akkumulation im Gewebe von nicht proliferierenden gealterten Zellen mit verndertem Genexpressionsmuster fhrt.

Biologische Uhr und Hautalterung Molekulare Mechanismen

Monogene hereditre Erkrankungen mit alterungsassoziiertem Phnotyp,wie z.B. die Progeriesyndrome,bieten sich als Modelle zur Erforschung der Genregulation bei der intrinsischen Hautalterung an [21, 47]. Aberrationen bei den Helikase-Proteindomainen werden fr den alterungsassoziiertem Phnotyp verantwortlich gemacht [41, 47]. Durch den Einsatz der DNS-Array-Technologie konnte neuerdings nachgewiesen werden, dass aus 6.300 getesteten Genen humaner Fibroblasten die Expression von lediglich 61 Genen eine alterungsassoziierte Regulation aufweist [35]. Zu dieser Gruppe gehrten Gene,die bei Aufbau und Strukturierung des Kollagens und anderer Proteine der extrazellulren Matrix beteiligt sind,entzndungsassoziierte Gene und mitoseverantwortliche Gene.Wie bei der UV-induzierten Hautalterung sind auch in intrinsisch gealterter Haut die Kollagensynthese reduziert und die Expression von Matrixmetalloproteinasen erhht [13].Darber hinaus wird die intrinsische Hautal-

terung durch gesteigerte epidermale Expression der Glutathionreduktase und Reduktion des dermalen Glutathions charakterisiert [55]. Gealterte Melanozyten zeigen insbesondere eine erhhte Bindung von Cyclin-abhngigen Kinaseinhibitoren und eine Hemmung des Cyclin-E-Proteins [4].Auch bei der Alterung der Keratinozyten und der Talgdrsenzellen spielt eine Dysregulation von proliferations-, differenzierungs- und entzndungsassoziierten Genen eine wichtige Rolle [25,74]. Darber hinaus sind die Telomeraseaktivitt und die Telomerlnge fr die Zellalterung von Bedeutung [1, 4]; die experimentelle Hemmung der Telomerabkrzung fhrte zur Verlngerung des Zelllebens [4,48].Die Expression des Transkriptionsfaktors AP-1 und c-Jun nimmt mit zunehmendem Alter in der Haut des Menschen zu,wobei AP-1 in der lichtgeschtzten Haut die Expression von c-Jun-Protein induziert [20].Letztlich wird die Hautalterung molekularbiologisch auch durch eine Zunahme von oxidativen Stressfaktoren,einschlielich der freien Radikalen, bedeutend beeinflusst [25].

Klinischer Phnotyp
Ein groer Teil der genderten somatischen Parameter beim Alterungsprozess betrifft die Hautfunktionen [10, 69]. Eine Reihe von Hautfunktionen nehmen mit dem Alter ab ( Tabelle 1).Die Reduktion der Hautfunktionen ist mit verschiedenen Hauterkrankungen assoziiert,die bei lteren Menschen besonders hufig auftreten, wie z. B. Hautxerose, Ulcera crurum, Herpes zoster, bullses PemphigoDer Hautarzt 9 2003

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Tabelle 1

Altersabhngige Reduktion von Hautfunktionen

Epidermale Zellerneuerung Funktion der Hautbarriere Talgsynthese Schweisynthese Vitamin-D-Synthese Dermoepidermale Adhsion Immunfunktion Wundheilung Vaskulre Reaktion Thermoregulation Sensorische Funktion Eliminationsgeschwindigkeit chemischer Stoffe Tabelle 2

id, epitheliale Tumoren, Lichen sclerosus et atrophicus, atrophische Vulvovaginitis oder Vulvodynie [28].
> Im Alter ist die Epidermis

lichtgeschtzter Haut dnner als die Epidermis an lichtexponierten Arealen

In histologischen Studien zeigt sich mit zunehmendem Alter eine Abnahme des dermalen Kollagens I und III, eine wahrscheinlich lichtinduzierte Desorganisierung der Architektur der Kollagenfasern der Gesichtshaut und eine nderung des Elastingehalts,wobei die epidermale Dicke wenig beeinflusst wird [18]. Diese nderungen deuten auf eine Abnahme der Biosynthese in den Fibroblasten hin.Whrend der Kollagengehalt an lichtexponierter Haut schon seit der Jugend kontinuierlich sinkt, lsst sich die Abnahme des Kollagens in lichtgeschtzter Haut erst ab dem 8.Lebensjahrzehnt nachweisen. Unterschiedlich ist auch das Verhalten von Elastin: Whrend Elastin in lichtexponierter Haut zunimmt, morphologisch abnormal ist und das fehlende Kollagen ersetzt,nimmt es in der lichtgeschtzten Haut mit zunehmendem Alter ab [7, 18]. Anstelle von Elastin ersetzen Kollagenfragmente das abgebaute Kollagen. Die Struktur und Dicke der Epidermis zeigt sich mit zunehmendem Alter insgesamt konstant,allerdings ist die Epidermis der lichtgeschtzten Haut dnner als die Epidermis an den lichtexponierten Arealen.

Knochenabbaus eine systemische Dauersubstitution erforderlich [33].Es gibt Hinweise, dass chemische Peelings (Glycolsure, Fruchtsure, Trichloressigsure, Phenol) die Kollagensynthese und die Hyaluronsurekonzentration in der Dermis erhhen [6,40]. Dermabrasion und Laserabrasion sind mechanische Verfahren, die das Hautrelief eher vorbergehend verbessern.

Hormonelle Hautalterung
Die hormonellen Vernderungen des Alterns fhren zur Entwicklung eines spezifischen Krper- und Hautphnotyps.Hormone spielen eine wichtige Rolle bei der Hauthomostase; der intrinsische Alterungsprozess geht mit einer verminderten Sekretion hypophysrer,adrenaler und gonadaler Hormone einher [67, 73] ( Abb.1).Jeder Mensch hat ein individuelles Hormonsystem, das von den Standardwerten abweichen kann. Vom 5. bis zum 20. Lebensjahr nimmt zunchst Melatonin ab, um dann bis zum 75. Lebensjahr auf einem niedrigen Plateau zu bleiben.Beim Mann werden Wachstumshormon (GH) und Dehydroepiandrosteron (DHEA) kontinuierlich ab dem 20. Lebensjahr und bis zum spten Alter reduziert. Gleichzeitig erfolgt eine Abnahme von Testosteron und Insulin-like-GrowthFactor-I (IGF-I), die etwas weniger steil als die Abnahme von GH und DHEA verluft. Bei Frauen nehmen die strogene nach der Menopause rapide und bis zum 60. Lebensjahr ab, um sich dann auf einem niedrigen Plateau zu halten [50]. Die Menschen in der westlichen Welt verbringen aktuell 1/3 ihres Lebens (Frauen Menopause) bzw. mindestens 20 Jahre (Mnner partielles Androgendefizit des alternden Mannes, PADAM) unter strogen- bzw.Androgenmangel. Bei den Frauen nimmt in der Menopause neben den strogenen auch das Progesteron ab [10]. Da Progesteron bei den Frauen die Androgene kontrolliert,kommt es mit zunehmendem Alter zu einem relativen peripheren Hyperandrogenismus. Die Menopause bzw.PADAM fhren zu Vernderungen psychologischer, sexueller und somatischer Parameter,verschiedener Laborparameter,des Urogenitalsystems (einschlielich Prostata), des kardiovaskulren Sys-

Hormonelle Hautalterung
Vernderung der Epidermis Variierende Zellzahl in allen Epidermisschichten Unterschiedliche Keratinozytentypen Reduziertes Zellwachstum in der Basalzellschicht Reduzierte Melanozytenzahl Reduzierte Zahl von Langerhans-Zellen Abflachung der dermatoepidermalen Zone Vernderungen in der Dermis Reduzierte Fibroblastenzahl Abnahme der Kollagensynthese (ca. -30% in den ersten 4 Jahren der Menopause, anschlieend 2,1%/Jahr) Ausdnnung und Horizontalisierung der Kollagenfasern Reduktion und falsche Vernetzung der elastischen Fasern Abnahme der Hyaluronsure-Synthese verminderte Wasserbindung Reduzierte Zahl von Mastzellen Reduktion der Gefe Vernderung der Anhangsgebilde Abnahme der Haarfollikeldichte Haardepigmentierung Abnahme der Schweidrsendichte Reduktion der Talgsynthese und Zunahme des Talgdrsenvolumens

Therapie
Die aktuellen Therapieverfahren der intrinsischen Hautalterung sind den Therapieverfahren bei der Lichtalterung hnlich, nmlich die Applikation von topischem Tretinoin, topischen Antioxidanzien, systemischem Vitamin D3, die Durchfhrung von chemischen Peelings und die operative Behandlung. Tretinoin normalisiert den Phnotyp der epidermalen Keratinozyten, befestigt die dermoepidermale Zone, stimuliert die Kollagensynthese und die Angiogenese [31]. -Tocopherol,Ascorbinsure,Ubiquinol10 lokal und systemisch sind die wichtigsten Antioxidanzien [43,72].Die reduzierte Vitamin-D3-Synthese der Altershaut macht wegen des daraus resultierenden

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Zusammenfassung Abstract
tems und der Knochen (Osteoporose und Knochenbruchgefahr). Bei den somatischen Parametern sind insbesondere nderungen bei den Krperproportionen, Zunahme des Krpergewichts, Abnahme der Muskelmasse und -kraft,eine Fettneuverteilung, Abnahme der Behaarung, Abnahme der Sebumsynthese und Stimmbruch zu nennen.Bei den psychischen und Sexualparametern stehen Reduktion des allgemeinen Wohlbefindens,der geistigen und krperlichen Aktivitt,der Libido,der Erektion und der sexuellen Aktivitt im Vordergrund. Die hormonelle Hautalterung fhrt sowohl zu Vernderungen der Epidermis als auch der Dermis [10,69] ( Tabelle 2).Insbesondere treten Hautxerose und -schlaffheit, Hautatrophie mit bis zu 50%iger Reduktion der Epidermisdicke und bis zu 30%iger Abnahme der Dermisdicke sowie Blsse auf [54, 63]. Hautelastizitt, Hautturgor und vaskulre Reaktivitt der Haut nehmen ab,und postmenopausales Flushing sowie Effluvium treten ein. Diese Vernderungen der Haut sind als Folge des sinkenden Kollagengehalts, der zunehmenden Ablagerung von Glykosaminoglykanen, des abnehmenden Wassergehalts, der reduzierten kapillaren Blutstrmungsgeschwindigkeit, der Vasodilatation an der dermalen Papillae und der abnehmenden Haarwachstumsgeschwindigkeit zu beobachten.Bei Frauen verluft die Abnahme des dermalen Kollagens in der Menopause parallel zur Abnahme der Knochendichte [12].
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Ch. C. Zouboulis

Intrinsische Hautalterung.Eine kritische Bewertung der Rolle der Hormone

Zusammenfassung Die intrinsische Hautalterung wird von der genetischen Prdisposition und dem Hormonstatus des Menschen beeinflusst.Sie spiegelt Abbauprozesse wider,die auch in anderen Organen stattfinden.Ein groer Teil der genderten somatischen Parameter beim Alterungsprozess betrifft die Hautfunktionen.Hormone sind mageblich am Prozess der Hautalterung beteiligt,der intrinsische Alterungsprozess geht mit einer verminderten Sekretion hypophysrer,adrenaler und gonadaler Hormone einher.Die hormonellen Vernderungen des Alterns fhren zur Entwicklung eines spezifischen Krper- und Hautphnotyps. Die Menschen in der westlichen Welt verbringen aktuell 1/3 ihres Lebens (Frauen Menopause) bzw.mindestens 20 Jahre (Mnner partielles Androgendefizit des alternden Mannes,PADAM) unter strogen- bzw.Androgenmangel.Weitere Hormone,die mit zunehmendem Alter abnehmen,sind Melatonin,Wachstumshormon (GH), Dehydroepiandrosteron und Insulin-like-GrowthFactor-I (IGF-I).Da die Haut nicht nur eine schtzende Funktion fr den Organismus hat,sondern auch ein aktives peripheres endokrines Organ ist, das sogar wirksame Hormone im Kreislauf freisetzt,knnten in Zukunft auch lokale Substitutionswege interessant werden. Schlsselwrter Hautalterung Menopause PADAM Hormone Testosteron strogene Wachstumshormon IGF-I

Intrinsic skin aging. A critical appraisal of the role of hormones

Abstract Intrinsic skin aging is determined primarily by genetic factors and hormonal status.It reflects the same degenerative process seen in other organs.Skin function is one of the parameters most influenced by aging.The hormonal influences include reduced pituitary, adrenal and gonadal secretion.The hormonal changes of aging lead to the development of a specific body and skin phenotype.Individuals in developed lands spend up to a third of their life (women postmenopausal) or perhaps 20 years (men partial androgen deficiency of the aging man, PADAM) with oestrogen or androgen deficiency.Other hormones whose levels decrease with aging include melatonin, growth hormone (GH), dehydroepiandrosterone und insulin-like growth factor-I (IGF-I).Since the skin not only fulfils a protective function for the organism but is also an active peripheral endocrine organ, which even releases effective hormones in the circulation, local hormone substitution could become interesting in the future. Keywords Skin aging Menopause PADAM Hormones Testosterone Estrogens Growth Hormone IGF-I

Hormone und Hormonsubstitution

Ein neues, noch nicht durchgehend erforschtes therapeutisches Konzept ist die Prvention oder die Unterbrechung des intrinsischen Alterungsprozesses durch Hormonsubstitution.

strogene
17-stradiol hat eine multipotente Wirkung auf verschiedene Zellen der Haut [73] ( Abb.2a). 17-stradiol erhht die
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tet, fhrt die hormonelle Substitution in diesem Zeitraum zwar zu einer Besserung der Hautqualitt mit Reduktion der Porengre, beeinflusst aber die Talgsekretionsrate nicht [52]. Die erste National Health and Nutrition Examination Survey (NHAMES), die bei 3.875 menopausalen Frauen im Durchschnittsalter von 61 Jahren durchgefhrt wurde,hat gezeigt,dass die strogensubstitution zu einer signifikanten Abnahme der Hautxerose bei weien Frauen (83% des untersuchten Kollektivs; Odds-Ratio 0,68) und zu einer Abnahme der Hautfalten beim gesamten Kollektiv (Odds-Ratio von 0,68) gefhrt hat [17].Eine Zunahme der Hautdicke durch eine systemische strogensubstitution wurde auch durch weitere Untersuchungen nachgewiesen [8,37,51].Darber hinaus nahm durch eine lokale strogenapplikation die Hautdicke zu [9, 11, 14, 59]. Interessanterweise blieb durch eine strogensubstitution der dermale Kollagengehalt menopausaler Frauen erhalten, wenn diese Frauen seit dem Anfang ihrer Menopause mit strogenen substituiert wurden [10]. Im Gegensatz dazu nahm der dermale Kollagengehalt der Haut bei nicht substituierten Frauen signifikant ab.Auer der Verbesserung der Hautbarriere und der gesamten Hautqualitt durch Zunahme der Feuchtigkeit mittels Stimulation der Synthese von Mukopolysacchariden und Hyaluronsure profitieren Wundheilung, Zirkulation in den Hautkapillaren und Haarqualitt von der strogensubstitution nach Eintreten der Menopause [10,54, 64]. Obwohl es Hinweise gibt, dass strogenmangel auch fr die Osteoporose des Mannes eine wichtige Rolle spielt [44],ist es unbekannt,ob strogene die Hautqualitt und Alterserkrankungen beeinflussen [30].Mnner mit pathologischem Glukosestoffwechsel und erhhter Krpermasse weisen erhhte strogenwerte in Serum auf [44].Systemische Phytostrogene knnen die klinischen Symptome der benignen Prostatahyperplasie reduzieren. Bei einer prospektiven Studie mit 375 Mnnern im Alter von 4585 Jahren wurde eine positive Korrelation der stradiolwerte mit den Werten von Gesamttestosteron und freiem Testosteron in Serum nachgewiesen [53]. Die Ergebnisse

Abb. 1 Prozentuale Abnahme der Serumkonzentration der wichtigsten Hormone mit zunehmendem Alter bei Frauen (a) und Mnnern (b)

Zahl der IGF-I-Rezeptoren an den basalen epidermalen Keratinozyten und damit die Zahl von IGF-I/IGF-I-Rezeptor-Komplexen; IGF-I wird in den Fibroblasten produziert [16, 66]. Andererseits stimuliert 17-stradiol die Synthese von Prostagladin-D2,das zu 12-Prostagladin-J2 metabolisiert wird [36]. 12-Prostagladin-J2 ist einer der natrlichen Liganden des Peroxisomenproliferator-aktivierenden Rezeptors 1, der in den Talgdrsen exprimiert wird und die sebozytre Differen-

zierung und Lipogenese stimuliert [56]. Eine Reduktion des 17-stradiols wie bei der Menopause hemmt die Proliferation epidermaler Keratinozyten und reduziert die sebozytre Differenzierung und die Lipidsynthese. Interessanterweise fhrt die lokale Anwendung von 17-stradiol zur Stimulation der Talgdrsenaktivitt (Talgsekretion) im Gesicht menopausaler Frauen [11].Da die Talgdrse whrend der ersten 10 Jahre nach der Menopause Kompensationsmechanismen einschal-

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dieser Studie, die verschiedene Hormonparameter untersucht hat,zeigten nur eine kleine Interaktion zwischen PADAMSymptomen und den stradiolwerte in Serum.

Testosteron
Mit zunehmendem Alter nimmt der Testosteronspiegel bei Mnnern bis zu 1,6% pro Jahr [26, 69] ab: 20% der 60-jhrigen Mnner und 35% der ber 80-Jhrigen haben einen Testosteronspiegel unterhalb der unteren Referenzgrenze von 12 nmol/l. Interessanterweise hat sich in der letzten Zeit gezeigt, dass periphere Organe und insbesondere die Haut in der Lage sind, die gesamte Steroidgenese und damit die Androgensynthese selbststndig zu realisieren [22, 73]. Eine zentrale Rolle fr diese Vorgnge spielt in der humanen Haut die Talgdrse, der die Kontrolle der Steroidgenese und des Androgenstoffwechsels zukommt. Die Testosterontherapie im Senium ist mit positiven und negativen Effekten verbunden [69]. Als gesicherte positive Effekte gelten die Zunahme der Muskelkraft, die Abnahme eines Fettgewebeanteils, die Zunahme der Knochendichte und die Verbesserung von Libido und sexueller Funktion, insbesondere bei Mnnern mit sekundrem Hypogonadismus [26]. Ebenfalls als positiver Effekt wird eine Verbesserung der kognitiven Funktionen postuliert. Negative Effekte sind die Beschleunigung nicht erkannter Prostatamalignome, die Verschlechterung einer bestehenden Schlafapnoe, eine Polyglobulie und eine Gynkomastie. Bezglich der kardiovaskulren Funktion wurden sowohl Verbesserung als auch Verschlechterung beobachtet. Genaue Effekte des Testosteronmangels auf die Haut sind nicht bekannt; neuerdings wurde allerdings ein negativer Einfluss von Testosteron auf die epidermale Barriere beschrieben [29]. Bei der Frau gibt es erste Hinweise darauf,dass die Androgensubstitution bis zu der physiologischen weiblichen Konzentration die Knochendichte, die Libido und die Lebensqualitt verbessert.Allerdings gibt es keine sicheren Prparate, um die Virilismusgefahr bei chronischer Anwendung zu meiden [39].

Abb. 2a, b Effekte der alterungsbedingten strogenreduktion auf a die Aktivitt epithelialer Zellen der Haut (Keratinozyten, Sebozyten) durch das IGF-I/IGF-I-R-System, b die Aktivitt von Sebozyten und Fibroblasten durch das ER-IGF-I/IGF-I-R-System. (IGF-I Insulin-like-Growth-Factor-I, IGF-I-R Insulin-like-Growth-Factor-I-Rezeptor, PG Prostaglandin, PPAR Peroxisomenproliferatoraktivierender Rezeptor, ER strogenrezeptor-)

Abb. 3 Hormonsynthese in der humanen Haut. (ACTH adrenokortikotropes Hormon, -MSH -Melanozyten-stimulierendes Hormon, CRH Kortikotropin-freisetzendes Hormon, IGF Insulin-like-Growth-Factor, IGFBP Insulin-like-Growth-Factor-bindendes Protein, atRA Tretinoin)

GH
Es ist wahrscheinlich, dass GH und IGF-I beim alternden Mann die eigentlich vom Testosteron erwartete Rolle bernehmen. In einer Studie mit 21 gesunden Mnnern

(Alter 6181 Jahre) mit einem IGF-I-Plasmaspiegel kleiner als 350 E/l wurden 12 Patienten mit humanem GH 0,03 mg 3-mal wchentlich ber 6 Monate behandelt [57].In dieser randomisierten Studie wurde bei den substituierten Patienten eine
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8,8%ige Zunahme der Muskelmasse, 14,4%ige Abnahme des Fettgewebes, 1,6%ige Zunahme der Knochendichte und 7,1%ige Zunahme der Hautdicke nachgewiesen.ltere Leute reagieren auf die GHGabe leicht mit Nebenwirkungen, sehr niedrig dosiertes GH kann allerdings bei bestimmten Patienten Vorteile bringen [60]. Es wurde eine synergistische Wirkung von GH mit Testosteron bei Mnnern und strogenen bei Frauen beobachtet, jedoch sind noch weitere Studien ntig, bevor man genauere Erkenntnisse ber die GH-Substitution und ihre Wirkung gewinnen kann.Bis zu diesem Zeitpunkt ist die Indikation fr GH-Substitution bei alten Menschen noch nicht eindeutig belegt, wobei eine Induktion der Muskelmasse nur in Studien mit GH-defizienten Patienten nachgewiesen wurde [70]. Obwohl die Konzentration von GH und IGF-I im Serum mit zunehmendem Alter abnimmt, bleibt die Antwort peripherer Organe auf GH unverndert [34]. In vitro stimulierten Testosteron,5-Dihydrotestosteron und IGF-I Proliferation und Lipidsynthese in humanen Sebozyten, whrend GH nur die Lipidsynthese anregte [2, 15, 75]. IGF-I stimulierte auch die Fibroblastenproliferation [75]. Um den Einfluss von GH auf die Alterungsparameter und seine Beziehung zu der menschlichen Langlebigkeit zu prfen, wurden in einer aktuellen Studie 250 gesunde Probanden anhand ihrer IGF-ISerumwerte untersucht [58].ltere Mnner (um ein Alter von 70 Jahren) mit IGFI-Serumwerten,die denen junger Mnner (bis zum Alter von 39 Jahren) hnelten, zeigten keine altersabhngige Abnahme des Serumtestosterons, keine Abnahme der Muskelmasse und keine Zunahme von Fettmassen.Diese Probanden wiesen keine besonderen Hormonstoffwechseleigenschaften oder Ernhrungsgewohnheiten auf. ltere Mnner, die in der 2. Hlfte ihres Lebens eine starke Abnahme der IGF-I-Serumwerte zeigten, starben frher als ltere Mnner mit unerheblicher nderung ihrer IGF-I-Serumwerte. Obwohl die nderungen der IGF-I-Serumwerte bei Frauen nicht so prominent waren, um die bei Mnnern nachgewiesenen Langlebigkeitsparameter zu untersuchen [58],weisen eigene In-vitro-Experimente auf eine indirekte molekulare Wirkung der strogene (ber das IGF-I/IGFIR-System) auf die Alterungsprozesse der Hautzellen hin [75] (s. Abb. 2b). besserung, Besserung der Allgemeinbefindlichkeit und der Sexualitt bei Patienten mit Nebenniereninsuffizienz [3]. Die entsprechende Datenlage bei normal alternden Individuen ist dagegen noch unklar [3, 53].

DHEA
Es ist noch unklar,ob das Nebennierenrindenhormon DHEA eine Rolle bei der Alterung des Organismus spielt.Die Abnahme des Blutspiegels von DHEA und seines Vorlufers DHEA-Sulfat mit zunehmendem Alter knnte zur Reduktion seiner Metaboliten, der sexuellen Androgene und der strogene, beitragen [73]. In vitro beeinflusst DHEA die extrazellulre Matrix; eine Hemmung der Kollagenaseexpression humaner dermaler Fibroblasten auf der mRNS-Ebene, eine Stimulation der Expression von Stromelysin-1mRNS und eine leichte Erhhung von 1(I)-Prokollagen-mRNS wurden nachgewiesen [32]. Bei der ersten doppelblinden placebokontrollierten Substitutionsstudie mit oralem DHEA 50 mg/Tag ber 1 Jahr bei 280 gesunden Frauen und Mnnern im Alter von 6079 Jahren wurden eine signifikante Verminderung der Knochenabbauaktivitt und eine Erhhung der Libidoparameter bei Frauen,die lter als 70 Jahre waren, festgestellt. Der Hautzustand besserte sich bei diesen Frauen bezglich der Hydratation,der epidermalen Dicke, der Talgproduktion und der Pigmentierung unter DHEA-Substitution.Eine Normalisierung des zirkulierenden DHEA auf jugendlicher Ebene und eine Erhhung von Testosteron und stradiol wurden gemessen,Nebenwirkungen waren nicht zu beobachten [5]. Allerdings scheint die DHEA-Substitution bei den Mnnern keinen Einfluss z. B. auf die Muskelmasse auszuben [5,49]. Bei einer weiteren prospektiven Studie mit 375 Mnnern im Alter von 4585 Jahren wurde eine negative Korrelation der DHEA-Sulfat-Werte im Serum mit dem Alter,der Sexualaktivitt,der Allgemeinbefindlichkeit und dem PSA-Wert im Serum nachgewiesen [53]. Die Ergebnisse dieser Studie,die verschiedene Hormonparameter untersucht hat, zeigten eine geringe Interaktion zwischen den PADAM-Symptomen und den DHEA-Sulfat-Serumwerten. Der heutige Kenntnisstand verspricht manche Vorteile bei DHEA-Substitution,nmlich Stimmungs-

Melatonin
Die Synthese von Melatonin, eines unter dem Einfluss -adrenerger Rezeptoren von der Glandula pinealis produzierten Hormons,folgt einem zikardianen Rhythmus mit niedrigen Spiegeln am Tag und einem Ansteigen in der Nacht [19].Es beeinflusst den saisonalen Biorhythmus,den Schlaf-Wach-Rhythmus und moduliert immunbiologische Abwehrfunktionen. Zustzlich besitzt Melatonin durch seine starke Lipophilie die Fhigkeit,frei durch Zellmembranen zu diffundieren und im extra- und intrazellulren Raum als Fnger freier Radikale,insbesondere des Hydroxyl-Radikals (OH),zu wirken.Bei oraler Aufnahme wird Melatonin wegen eines hohen First-pass-Metabolismus von ber 90% kaum im Organismus angereichert. Bei der topischen Applikation scheint der Plasmaspiegel jedoch deutlich und lang andauernd beeinflusst zu werden. Die topische Applikation eines 0,5%igen Melatonin-Nanokolloidgels scheint eine protektive Wirkung auf die Bildung eines Ultraviolett-B-Erythems zu haben.Diese Eigenschaft knnte zur Prvention der lichtinduzierten Hautalterung ntzlich sein. Allerdings wurde bei den Substitutionsstudien mit Melatonin bis jetzt keine positive Wirkung auf die Haut berichtet.

Haut als unabhngiges endokrines Organ

Die bisherige Auffassung, dass die Haut nur Zielorgan fr Hormone ist, wurde durch aktuelle Studien revidiert.Die Haut ist selbst in der Lage,Hormone zu produzieren, und erfllt alle Kriterien eines unabhngigen peripheren endokrinen Organs,wobei sie sogar als das grte endokrine Organ bezeichnet werden kann [73] ( Abb. 3). IGF-I, IGF-bindende Proteine, Propiomelanocortinderivate, Katecholamine, Steroidhormone und Vitamin D werden in der Haut aus Cholesterol, Reti-

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noide aus Karotenoiden,und Eicosanoide aus Fettsuren gebildet. Die Hormone ben ihre biologische Aktivitt auf die Haut durch Interaktion mit hochaffinen spezifischen Rezeptoren aus.Die Haut metabolisiert Hormone und ist in der Lage,sie zu aktivieren und zu inaktivieren. Diese verschiedenen Aktivitten werden in der Regel durch unterschiedliche Zellpopulationen der Haut verwirklicht und fhren zu einer Reihe biologischer Effekte,die sowohl fr die Hauthomostase als auch fr den gesamten Organismus wichtig sind, wie z. B. die Synthese von Vitamin D [68], von Sexualhormonen,insbesondere nach der Menopause [45],und von IGF-bindenden Proteinen [34].
> Die Haut besitzt eine hormonelle

Urin nachgewiesen [46]. Die hormonellen nderungen im Prozess der Alterung haben eine direkte Wirkung auf die Haut und knnen durch eine lokale Substitution beeinflusst werden.

Unerwnschte Wirkungen der Hormonsubstitution

Die strogensubstitution fhrt zu einer Erhhung des Mammakarzinomrisikos und des Risikos von anderen strogenrezeptortragenden Tumoren [10]. Wahrscheinlich ist sie nicht in der Lage,Tumoren zu induzieren,sondern stimuliert das Wachstum prexistierender prklinischer Tumoren.Ob eine niedrig dosierte strogensubstitution [70] oder die selektiven strogenrezeptormodulatoren [42], deren Einfhrung die Reduktion des Mammakarzinomrisikos unter Erhaltung der positiven Substitutionswirkung zum Ziel hat, auch die positive strogenwirkung auf Hautqualitt und strogenmangelbedingte Hauterkrankungen aufweisen, bleibt noch offen. Testosteron und DHEA verursachen eine Erhhung des Prostatakarzinomrisikos [69]. Auch GH ist mit einer geringfgigen Erhhung des Prostata- bzw.Brustkarzinomrisikos und des Risikos der Auslsung eines Diabetes mellitus behaftet [38].

Achse, die der HypothalamusHypophysen-NebennierenrindeAchse hnlich ist

Manche dieser Hormone hemmen die Expression von Schlsselenzymen der Steroidgenese und verursachen damit eine Rckregulation der Steroidgenese im eigenen Organ. Mehrere neue Studien haben gezeigt,dass die Haut eine der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinde-Achse hnliche hormonelle Achse besitzt [65, 76]. Neuropeptide beeinflussen Funktionen der Haut und modulieren in enger Kooperation mit anderen Hormonen die Immunantwort und die entzndliche Reaktion verschiedener Hautzellen [76]. Da die Haut selbst in der Lage ist, ihre homostatischen Prozesse zu regulieren, kommt bei ihr eine lokale strogensubstitution in Frage. Tatschlich erscheint die lokale strogensubstitution bei Frauen wirksam zu sein, wobei eine signifikante perkutane Absorption, aber keine strogenerhhung im Serum und keine systemischen Nebenwirkungen nachgewiesen wurden [27,61,62].Als Prparate wurden bei diesen Studien eine stradiolsalbe 0,01% 3-mal tglich appliziert und eine striolsalbe bzw. -Creme 0,3% einmal tglich fr 6 Monate. Im Gegensatz dazu wurde bei einer lokalen Androgensubstitution bei Frauen durch die Applikation einer testosteronhaltigen Lsung 10 g/2,5 cm2 einmal tglich okklusiv fr 24 Stunden,ein 15- bis 20%iger Anteil der applizierten Testosteronmenge im

sprechen fr einen positiven Einfluss der Testosteronsubstitution bei Mnnern mit sekundrem Hypogonadismus auf Muskelkraft, Knochendichte, Libido und sexuelle Funktion. Allerdings vermehren sich die Daten darber, dass GH und IGF-I beim alternden Mann die eigentlich vom Testosteron erwartete Rolle bernehmen.ltere Mnner mit normalen IGF-I-Serumwerten weisen keinen sekundren Hypogonadismus auf und leben lnger als Mnner mit niedrigen IGF-I-Werten.IGF-I scheint dabei eine zentrale Rolle zu spielen; Androgene und strogene benutzen das IGFI/IGF-IR-System zur Erfllung ihrer Wirkung. Da die Haut nicht nur eine schtzende Funktion fr den Organismus hat, sondern auch ein aktives peripheres endokrines Organ ist, das sogar wirksame Hormone im Kreislauf freisetzt [45, 73], knnten in Zukunft auch lokale Substitutionswege interessant werden.

Korrespondierender Autor
Prof. Dr. Ch. C. Zouboulis Klinik und Poliklinik fr Dermatologie, Universittsklinikum Benjamin Franklin, Freie Universitt Berlin, Fabeckstrae 6062, 14195 Berlin E-Mail: zouboulis@medizin.fu-berlin.de

Literatur
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Fazit fr die Praxis

Die Frage, ob man Hautalterung medikaments beeinflussen kann, kann man heute nur bei der strogensubstitution whrend der Menopause durch ein klares Ja beantworten.Durch prventive bzw.therapeutisch gezielte strogensubstitution kann es mglich sein, die Hautalterung zu verlangsamen und alterassoziierte Hauterkrankungen evtl.zu prventieren.Es handelt sich hier nicht um eine Lifestyle-Therapie, sondern um eine medikamentse Prvention von Erkrankungen verschiedener Organsysteme, die nicht ausschlielich fr die Hautalterung durchgefhrt werden darf.Prospektive Studien sollen die genaue Wirksamkeit und das Spektrum der unerwnschten Wirkungen zeigen und die optimalen Prparate finden.Bei der mnnlichen Seneszenz sind weitere umfangreiche Untersuchungen notwendig, bevor der klinische Einsatz einer hormonellen Substitution empfohlen werden kann [24].Erste Hinweise

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