SNDROMES GENTICAS

I. Introduo O nosso corpo formado por pequenas unidades chamadas clulas. Dentro de cada clula esto os cromossomos, que so responsveis por todo o funcionamento da pessoa e suas caractersticas. Cada clula normal possui 46 cromossomos iguais, dois a dois, isto , existem 23 pares de cromossomos, destes, 22 so chamados de cromossomos autossmicos e o outro par, chamado de cromossomos sexuais que so designados por letras, a mulher XX e o homem XY. Portanto, numa clula normal existem 46 XX cromossomos (mulher) ou 46 XY cromossomos (homem). As desordens cromossmicas podem ser ocasionadas por migraes anmalas de cromossomos durante a formao do vulo ou espermatozide, ou ainda por alteraes estruturais dos prprios cromossomos. Algumas desordens cromossmicas causadoras da deficincia mental. Aplicar-se-o a esta condio os portadores da sndrome de Down com defeitos de discreta repercusso antomo-funcional, e outras que por vezes apresentam grandes deformidades anatmicas do sistema nervoso e/ou fsico-motoras. Em presena de distrbio e a fim de melhorar a qualidade da vida de crianas atingidas por alteraes genticas acentuadas, como se sucede, por exemplo, na sndrome de Edwards (trissomia 13), ou na de Patau (trissomia 18), nas quais sabidamente a longevidade no ultrapassa o 1o ano de vida, buscam-se alternativas teraputicas, como a musicoterapia e a equinoterapia. As caractersticas principais das doenas de origem gentica so: atraso mental, atraso do crescimento e, por vezes, malformao grave do corao. O crnio excessivamente alongado ou alargado ou mesmo achatado, na regio occipital e o pavilho das orelhas apresenta poucos sulcos. A boca pequena e o pescoo normalmente muito curto. H outras peculiaridades e uma infinidade de sndromes. Aqui esto descritas apenas algumas delas: Patau, Down, Edwards, Willians, Cri Du Chat, Marfan, Dandy Walker, Miller Dieker. Conceito: Sndromes genticas so distrbios determinados geneticamente ou condicionados por fatores ambientais, herana gentica (familiares) ou erro durante a diviso celular quando o feto ainda est em formao, dando origem graves manifestaes clnicas tais como mal formaes congnitas, retardo mental e do desenvolvimento motor. MUTAES GNICAS Uma mutao definida como qualquer alterao permanente do DNA. Pode ocorrer em qualquer clula, tanto em clulas da linhagem germinativa como em clulas somticas. As mutaes envolvem Mutaes Cromossmicas (quebra ou rearranjo dos cromossomos) e Mutaes Gnicas. Substituio de Nucleotdeos A substituio de um nico nucleotdeo ( ou mutao de ponto ) numa seqncia de DNA pode alterar o cdigo de uma trinca de bases e levar substituio de uma trinca de bases por outra.

Mutaes de Sentido Trocado Alteram o "sentido" do filamento codificador do gene ao especificar um aminocido diferente.

Mutaes Sem Sentido Normalmente a traduo do RNAm cessa quando um cdon finalizador ( UAA, UAG e UGA) alcanado. Uma mutao que gera um dos cdons de parada denominada mutao sem sentido.

Mutaes no Processamento do RNAm

O mecanismo normal pelo qual os ntrons so excisados do RNA no processado e os xons unidos para formar um RNAm maduro depende de determinadas sequncias de nucleotdeos localizadas nos stio aceptor (intron/exon) e no stio doador (exon/intron) . As mutaes podem afetar as bases necessrias no stio doador ou aceptor da emenda, interferindo na emenda normal do RNA naquele stio ou podem envolverem substituies de bases dos ntrons, podendo criar stios doadores ou aceptores alternativos que competem com os normais durante o processamento do RNA.

Delees e Inseres Causadas pela insero ou deleo de um ou mais pares de bases. Deleo e Insero de Cdons Quando o nmero de bases envolvidas no mltiplo de trs, a mutao altera a leitura da traduo a partir do ponto de mutao resultando numa uma protena com seqncia de aminocidos diferentes.

Quando o nmero de bases envolvidas mltiplo de trs, a mutao resulta numa protena com a adio ou falta de aminocidos.

Quando ocorre a insero de elementos repetitivos h o interrompimento das seqncias codantes Mutaes em Seqncias Promotoras Envolvem mutaes nas seqncias promotoras CAT e TATA box. SINDROMES Sndrome de Alport A sndrome de Alport uma doena gentica caracterizada por provocar a perda progressiva da funo renal e auditiva.Tambm pode afectar o sistema visual. A presena de sangue na urina (hematria) quase sempre encontrada nesta condio.Foi identificada pela primeira vez numa famlia inglesa, por Cecil Alport, em 1927. Causas Esta sndrome causada por mutaes nos genes COL4A3, COL4A4 e COL4A5, responsveis pela sntese do colagnio. Mutaes em qualquer destes genes impedem que a rede de colagnio tipo IV seja produzida. As membranas basais so finas estruturas laminares que separam e suportam as clulas. Quando mutaes previnem a formao das fibras de colagnio tipo IV, as membranas basais das clulas renais no so capazes de filtrar correctamente o sangue, permitindo que o sangue e protenas passem para a urina. Padres de hereditariedade A sndrome de Alport pode ter diferentes padres de hereditariedade dependentes do tipo de mutaes genticas.

Na maior parte dos portadores desta sndrome, a condio herdada como ligada ao cromossoma X, devido a mutaes no gene COL4A5. Uma condio denomina-se ligada ao cromossoma X quando o gene envolvido na desordem est localizado no cromossoma

X. Nos indivduos do sexo masculino, que tm apenas um cromossoma X, uma cpia alterada deste gene suficiente para causar uma sndrome de Alport severa, explicando desta maneira a eventualidade de quase todos os indivduos deste sexo desenvolverem insuficincia renal. Nos indivduos do sexo feminino, que possuem duas cpias do cromossoma X, uma mutao numa cpia do gene COL4A5 resulta somente no aparecimento de sangue na urina, no havendo o desenvolvimento de insuficincia renal. Por ser um tipo de hereditariedade ligada ao cromossoma X, um pai no passar esta sndrome aos filhos do sexo masculino.

A sndrome de Alport tambm pode ser herdada de uma forma autossmica recessiva se as duas cpias do gene COL4A3 ou do gene COL4A4, localizados no cromossoma 2, sofrerem mutao. Muitas vezes, os pais de uma criana com uma doena gentica autossmica recessiva no esto afectados por ela mas so portadores de uma cpia do gene alterado.

Sndrome de Brugada A Sndrome de Brugada uma arritmia hereditria (autossmica dominante) que provoca um rpido batimento dos ventrculos. provocada por uma mutao no gene SCN5A, que leva a uma alterao estrutural dos canais de sdio do corao.Tem especial incidncia em indivduos adultos. Tambm ocorre com mais frequncia em indivduos de origem asitica.Pode provocar morte sbita (atravs de taquicardia ventricular polimrfica), principalmente em indivduos em repouso ou durante o sono.

Sndrome de Cockayne A sndrome de Cockayne uma doena hereditria rara. Os pacientes afectados tm um excesso de sensibilidade luz solar, tm estatura reduzida e sofrem de envelhecimento prematuro. O nome da sndrome advm do mdico do Reino Unido chamado Edward Alfred Cockayne (1880 - 1956), primeiro a descrev-la. Sndrome de Crouzon O Sndrome de Crouzon uma doena gentica conhecida como um sndrome do arco farngeo, em especial do primeiro arco Sndrome de Dubin-Johnson A Sndrome de Dubin-Johnson uma doena recessiva autossmica que causa um aumento de bilirrubina sem elevao das enzimas do fgado (ALT, AST). Normalmente diagnosticada na infncia. O transporte de bilirrubina do fgado para o sistema biliar anormal e a ela se acumula no fgado. Os pacientes possuem ictercia de baixo grau durante toda a vida, a qual pode ser agravada pelo consumo de lcool, gravidez, infeco e outros fatores ambientais Sndrome de Ehlers-Danlos A sndrome de Ehlers-Danlos ou Cutis elastica uma doena gentica, do tipo autossmico. A sua incidncia global de 1 para 5000 nados-vivos. Os tipos 1 e 2 desta doena so os mais frequentes na populao. um defeito heredfitrio de causas distintas. Pode ser um defeito na atividade do procolgeno peptidase na remoo das extremidades no-helicoidais do procolgeno, resultando na formao de foibrilas colgenas defeituosas. como tambpem uam mutao do gene que codifica a enzima lisil-hidroxilase, necessria para a modificao ps-transacional da lisina em hidroxilisina, resultando na diminuio da resistncia da molcula de colgeno na sndrome.

Sndrome de Kelley-Seegmiller Sndrome de Kelley-Seegmiller uma desordem gentica rara caracterizada pela formao de pedras na rea urinria, comea como gota e sintomas neurolgicos moderados. causado por uma deficincia parcial da transferase de fosforibosil de hipoxantina-guanina. Sintomas Artrite gotosa Urolitiase Aumento de cido rico no sangue Cristalria Urolitiase renal Sndrome de Waardenburg A Sndrome de Waardenburg uma doena hereditria que se carateriza essencialmente por:

Perda de audio. Mudanas na colorao do cabelo e da pele.

O primeiro a descrever esta doena foi o oftalmologista holands Petrus Johannes Waardenburg. Tipos

Tipo I: associado a mutaes no gene PAX3 Tipo IIa: associado a mutaes no gene MITF Tipo IIb: associado ao locus WS2B Tipo IIc: associado ao locus WS2C Tipo IId: associado a deleco no gene SNAI2 gene. Muito raro. Tipo III: associado a mutaes no gene PAX3 Tipo IV: associado a mutaes no gene EDNRB

Sndrome de von Hippel-Lindau A sndrome de Von Hippel Lindau ou VHL uma angioblastomose cerebelorretiniana, autossmica dominante com 100% de penetrncia. caracterizada pela presena de hemangioblastomas e carcinoma renal (carcinoma renal de clulas claras), anormalidades adrenais, pancreticas e escrotais. Afeta igualmente homens e mulheres. Incio da doena na 2 e 3 dcada. A Sndrome de von Hippel-Lindau uma doena gentica rara que envolve o crescimento anormal de tumores em partes do corpo particularmente irrigadas por sangue. Caractersticas Angiomatoses Hemangioblastomas Feocromocitomas - tumores na medula adrenal Sndrome de Wiskott-Aldrich A Sndrome de Wiskott-Aldrich caracteriza-se por desencadear uma imunodeficincia infantil ligada ao cromossomo X, sendo manifestada exclusivamente em meninos. Origem no nome Dr. Wiskott descobriu os sintomas em 3 meninos da mesma famlia e o Dr. Aldrich a sua relao com o cromossomo X.

Sintomas A criana apresenta infeces constantes e de repetio (otite, pneumonia...), plaquetopenia (baixa contagem de plaquetas), eczemas na pele (grosseires, manchas de tom prpura...) e sangramentos espontneos (principalmente nasais e gengivares). Diagnstico Exame de DNA em amostra sangunea da me e do filho confirmando o trao gentico. Tratamento Transplante de medula ssea (o mais recente e com mais resultados o de cordo umbilical).Quanto mais cedo o transplante, maiores as chances de cura. Sndrome de Liddle A sndrome de Liddle um desordem autossmica dominante que imita o hiperaldosteronismo. Envolve problemas com ressoro de excesso de sdio e perda de potssio do tbulo renal. A hipertenso comea cedo, freqentemente em infncia. Sndrome de Marfan A sndrome de Marfan, tambm conhecida como Aracnodactilia, uma desordem do tecido conjuntivo caracterizada por membros anormalmente longos. A doena tambm afeta outras estruturas do corpo, incluindo o esqueleto, os pulmes, os olhos, o corao e os vasos sangneos, mas de maneira menos bvia. Seu nome vem de Antoine Marfan, o pediatra francs que primeiro a descreveu, em 1896. A sndrome de Marfan uma doena gentica associada a deficincias do tecido conjuntivo (desempenha uma funo de suporte nos diversos rgos do corpo). Como resultado, os indivduos com esta doena apresentam frequentemente anomalias a nvel esqueltico, ocular e cardiovascular, entre outras. Muitos dos indivduos afectados tm alteraes das vlvulas cardacas e dilatao da aorta. As complicaes cardiovasculares mais importantes em termos de risco de vida so os aneurismas da aorta e as disseces da aorta. A prevealncia de aproximadamente 1 em 5000 indivduos. Sndrome de Miller-Dieker A sndrome de Miller-Dieker caracteriza-se por apresentar uma lisencefalia tipo I, associada a dismorfias faciais como afundamento bitemporal e mandbula pequena, se descreve uma mutao no cromossomo 17. Sndrome de Sanfilippo A Sndrome de Sanfilippo se apresenta com quatro tipos (A, B, C e D) que envolvem enzimas diferentes entre elas Heparan N-sulfatase(tipo A) no tipo D o gene foi mapeado no 12 q14. Iniciase entre 2-4 anos e geralmente morrem na puberdade. Pode ser detectada em exame das vilosidades corinicas Sintomas Retardo mental progressivo, inclusive marcha, fala e comportamento; Hiperatividade; Hepatoesplenomegalia varivel ; Severo retardamento psicomotor;

Sndrome de Stickler A sndrome de Stickler (tambm denominada artro-oftalmopatia hereditria, sndrome de Marshall-Stickler ou sndrome de Wagner-Stickler) uma doena gentica. Tem uma transmisso autossmica dominante, com expresso varivel. provocada por uma mutao que ocorre num gene associado produo do colagnio.A ocorrncia na populao de 1 para 20000 pessoas. Sinais Alguns dos sinais diagnosticantes so:

Fissura palatina (fenda palatina) Face plana Miopia intensa (com descolamento da retina e ocorrncia de cataratas. Deficincias auditivas Artropatia (com displasia espondiloepifisria). Surdez Astigmatismo Artrose Laxidez articular Aracnodactilia Micrognatia/retrognatia Anodontia/oligodontia Cifose Glaucoma/buftalmia Alteraes do esmalte dos dentes Amiotrofia/agenesia muscular Erupo prematura dos dentes Membros longos Hipotonia

Sndrome de Usher A sndrome de Usher uma doena gentica que causa surdez e cegueira. basicamente uma retinite pigmentosa de carcter progressivo combinada com deficincias auditivas graves de natureza congnita. normalmente uma doena autossmica recessiva, afectando uma em cada dez mil pessoas.