INFORMACION CIENTIFICA GADOR

&QJHFOoUJDB 1SFOBUBM
Z 1PTUOBUBM

OKIKO
AH
uJE?K
=JEI=H
MQA
OA
LNAK?QL=
U
AO
LKN
AOPA
IA@EK
MQA
AH
AOPNgO
LOE?KHpCE?K
OA
PN=@Q?A
>EKHpCE?=IAJPA

&QJHFOoUJDB 1SFOBUBM
Z 1PTUOBUBM

Dra Carolina Remedi

Mdica Psiquiatra Especialista en Psiquiatra Infanto-Juvenil Subdirectora Instituto de Biociencias Henri Laborit Docente Carrera de Especialidad en Psiquiatra Infanto-Juvenil. Area de Postgrado Facultad de Medicina - Universidad Catlica de Crdoba

#OPNgO
LNAJ=P=H
U
LNKCN=I=?EpJ
BAP=H
La gran mayora de los trastornos mentales y del neurodesarrollo no se deben a una sola causa lineal, sino por el contrario a un sinfn de interacciones entre factores de riesgo y de proteccin, unos genticos y otros ambientales. Hasta hace unas pocas dcadas la psicologa evolutiva pona su foco de atencin en el nio en desarrollo. Hoy sabemos que el desarrollo es un proceso que incluye todo el perodo vital de un ser humano, y un aspecto de vital relevancia como forjador de nuestro destino ulterior estar determinado por nuestra prehistrica travesa de las cuarenta semanas que permanecemos en el vientre materno: nuestro desarrollo prenatal. Dicho esto, podra afirmarse que un nio que nace tiene un pasado de nueve meses que cincelan un primer modelaje de programacin de sus clulas. Entonces cabe preguntarnos qu tan influenciable es el feto humano? Las condiciones asociadas a la gestacin y al alumbramiento, los mitos, las supersticiones presentes en derredor de los orgenes de la vida, se reconocen desde la antigedad y es un hecho que la mayora de las mujeres gestantes intuyen que su estado anmico, emocional y an fsico, influyen sobre el feto. La creencia de que la ansiedad y el estrs prenatal pueden afectar el desarrollo del beb tiene sus races en las manifestaciones folclricas de todas las culturas que nos abren el umbral a los intrincados vericuetos del pensamiento popular que expresan el misterio y la fascinacin que representa el desarrollo de la vida y que quedan sellados en fabulaciones tales como el mal de ojo del que pueden ser vctimas las mujeres embarazadas y sus recin nacidos, la suposicin de que aquel que le niegue un antojo o un deseo a la madre har que el nio nazca con manchas en su piel, o que la mujer gestante que mire un eclipse lunar dar a luz un nio con labio leporino.Estos presupuestos han sido recientemente demostrados por la evidencia cientfica. La medicin y la definicin de estrs es un tema de difcil dilucidacin, ya que la evaluacin de un factor estresor como tal, puede ser indicador de un estmulo-amenaza, o bien puede aludir a la interpretacin que la mujer hace de tal acontecimiento (esto es, una respuesta al estmulo), o bien puede resultar como consecuencia psicolgica de dicha respuesta. Es decir se entraman factores ligados a la personalidad de la mujer, niveles de ansiedad y capacidad de afrontamiento, eventos vitales y la propia situacin biogrfica. El primer trimestre del embarazo queda sellado por la impronta de las modificaciones fisiolgicas que sufre el cuerpo de la mujer, en tanto que los dos trimestres que le suceden quedan baados por el influjo de la ansiedad y el distress ligado a los miedos al trabajo de parto, el temor a dar a luz un nio enfermo y la preocupacin por la propia imagen. La intensidad del imprinting emocional est ceidos a los rasgos de personalidad, -siendo las mujeres con mayor grado de neuroticismo aquellas que viven con ms alta expresividad emocional su gestacin-, el nmero de gestaciones previas y el resultado de las

2 mismas y por ltimo incide tambin el nivel socioeconmico que les depara mayores posibilidades de ser sostenidas y acompaadas en este proceso vital. Hay muchas razones para pensar que las emociones maternas pueden afectar al feto, entendiendo que si bien no existen conexiones directas entre el cableado neural de la madre y del feto, s se inicia una cascada de reacciones si se concatena un sistema de seales- circulatorias, hormonales y de ndole inmunolgicas que modifican directamente el ambiente uterino, ese mar profundo que es el lquido amnitico, esa fuente de nutrientes que es la placenta a la vez que muro protector y el puente tendido entre la madre y el hijo que es el cordn umbilical. As, las respuestas de la madre a los estresores se traducen en modificaciones cardio-metablicas y neuroendocrinas, como hipoxia, hipoflujo, falta de nutrientes, incremento de sustancias txicas, e hipercortisolismo, con la consecuente disregulacin en el sistema de alerta (arousal).

Estudios en Modelos Animales y Teora de la Programacin Fetal La prueba ms concluyente ha sido verificada desde los estudios en modelos animales en roedores y en primates- ya que el stress prenatal puede ser manipulado experimentalmente sin obstculos ticos. Los ensayos realizados esgrimen que el estrs materno prenatal y la ansiedad, promueven alteraciones conductuales y reactividad emocional en las cras, persistiendo estos rasgos hacia la adultez. Tanto en el desarrollo fsico (prematurez y bajo peso al nacer) y psicomotor, como las conductas exploratorias frente a situaciones novedosas, la actitud ldica y los comportamientos sexuales y sociales; en sntesis, el repertorio de aptitudes para el aprendizaje y de la capacidad para lidiar con el stress y la

novedad en la vida extrauterina; quedan teidos por la impronta prenatal. Los ensayos demuestran que el epicentro de estos desrdenes, se centra en las alteraciones del eje HPA como mecanismo patofisiolgico a partir del cual el estrs materno afecta el desarrollo emocional, cognitivo y temperamental an en la madurez, con lo que se infiere que el eje HPA podra ser programado durante el perodo fetal, lo que implicara un pasaje del cortisol materno a travs de la barrera placentaria incidiendo en el desarrollo hipocampal y amigdalino del feto. Este hecho, conocido como teora de la programacin fetal, se define como un readecuamiento fisiolgico por efecto de un estmulo nocivo precoz en un perodo sensible del desarrollo fetal, lo que sugiere que los sistemas biolgicos se adaptan al input del ambiente, pero la plasticidad de los mismos para adaptarse en el largo plazo se limita con el desarrollo. El proceso por el que acontece esta programacin fetal, es mediante la induccin, deleccin o impedimento del desarrollo de ciertas estructuras somticas como resultado de una injuria en un perodo crtico. Los mecanismos comprenden cambios en la expresin gnica, en la diferenciacin tisular y en procesos homeostticos como la expresin enzimtica. Dado que las hormonas regulan el crecimiento fetal y el desarrollo tisular, estas actuaran como seales de maduracin que adaptaran el desarrollo fetal a condiciones intrauterinas adversas, maximizando las condiciones de sobrevida tanto in utero como al nacer, pero a su vez, condicionando un mayor riesgo de ciertas patologas en la vida postnatal. Ello explicara que si ocurren situaciones de estrs en estos momentos del desarrollo intrauterino, algunas reas del cerebro se desarollaran programadas para una situacin de estrs permanente, suscitando una respuesta maladaptativa ulteriormente si es que hubiere un cambio sustancial en el entorno. El cerebro adulto quedara preparado para sobrevivir en un mundo lleno de riesgos, haciendo una lectura rgida, no discriminada ni categorial de las situaciones a vivirTodas modificaciones que abonan el proceso de vulnerabilidad.

&QJHFOoUJDB
1SFOBUBM
Z
1PTUOBUBM

Patrones de conducta formados en la etapa prenatal? El embarazo ofrece un modelo experimental de la naturaleza para evaluar los efectos del estrs prenatal en los procesos del desarrollo humano, a travs de manipulaciones prenatales y postnatales tempranas acontecidas en el transcurso del mismo, (ej: uso de glucocorticoides de sntesis en la prematurez, deprivacin nutricional de la madre, infecciones, uso de sustancias txicas, exposicin a eventos traumticos -eventos blicos, actos de terrorismo, muerte o separacin del cnyuge-, ruidos, condiciones subptimas y fatiga laboral, deprivacin materna, manejo neonatal). El hallazgo de mayor incidencia a resultas del stress prenatal se relaciona con el bajo peso al nacer y los partos prematuros, siendo estos ltimos directamente ligados a la intensidad del estrs sufrido por la madre. La ansiedad materna en el ltimo trimestre gestacional se asocia con un correlato significativo- a problemas del desarrollo conductual, cognitivo y emocional en la primera infancia. Sin embargo se sabe que la mayora de las mujeres embarazadas (80%), sometidas a estrs en el embarazo tienen partos saludables, lo que hace pensar en el efecto multiplicador de los factores de riesgo como forjadores de curso mrbido, y en el timing de la gestacin en el que se imprimen los estresores, ms que en elementos individuales. Se describe un perodo crtico, que se extiende desde las 12 a las 24 semanas de gestacin o bien el segundo y tercer trimestre gestacional- , que explicara el 10-25% de la variacin en el comportamiento de los recin nacidos durante los primeros siete meses de vida y ello in

cluye: llanto, hiperactividad, trastornos del sueo, alimentarios y desarrollo de temperamento difcil (emociones negativas) y dificultades en el desarrollo psicomotor.

Algunas consideraciones sobre el neurodesarrollo El feto humano est equipado con sistemas sensoriales muy competentes y de zonas cerebrales no programadas genticamente,.lo que est programado en el hombre es su no programacin. Nacemos con un cerebro que debe desarrollarse en casi un 60% extrauterinamente a la vez que apto para ser moldeado en interaccin con la experiencia. Las neuronas se informan al mismo tiempo que se forman, van edificando una red de altsima y compleja conectividad que se va integrando de forma asociativa con las mltiples experiencias a que se expone. Es particularmente plstico y verstil, pero tambin altamente sensible y vulnerable a las injurias, de hecho es el ms vulnerable de todos los rganos a la teratognesis, tanto por el largo tiempo que toma su desarrollo que excede en muchos aos al nacimiento como por los perodos crticos de mayor y ms profundo desarrollo en los que acontece un estallido proliferativo de sus ms de 100 mil millones de neuronas que permite compararlo con el nmero de estrellas de la Va Lctea y tras esta explosin aparece una suerte de Big Bang que las separa, aumentando dramticamente el nmero de ramificaciones dendrticas, recibiendo cada neurona unas quince mil conexiones procedentes de otras vecinas.

La calidad del entorno prenatal y postnatal temprano pueden propiciar una susceptibilidad para las enfermedades relacionadas al estrs en el curso de la vida

DESPERTAMOS A LA VIDA EN EL SENO DEL MODELAJE MATERNO. El stress prenatal y la exposicin materna a glucocorticoides (GC) exgenos puede modificar el eje HHA de manera persistente. Los GL son esenciales para muchos aspectos del desarrollo cerebral pero la exposicin a un excedente pude disregular la funcin neuroendocrina en el largo plazo. Los efectos rpidos del stress en el cerebro fetal incluyen la modificacion de los circuitos de NT y del andamiaje transcripcional. Asimismo modifican los patrones de respuesta conductual, la morfologia del cerebro y otros rganos. El timing de la exposicin a los GC, tiene intensos efectos en la naturaleza del fenotipo expresado. La calidad del entorno prenatal y postnatal temprano pueden propiciar una susceptibilidad para las enfermedades relacionadas al estrs en el curso de la vida, y como fruto de estos hallazgos se ha demostrado que la programacin del eje HHA intrauterina, est relacionada al desarrollo de enfermedades cardiovasculares, insulinoresistencia, y diabetes en la adultez. El momento de la maduracin del eje HHA en relacin con el nacimiento de diversas especies es muy especfico y se vincula a los procesos de desarrollo, funcionalizndose en el ser humano hacia el tercer trimestre gestacional y completando su desarrollo en el perodo postnatal. Se registra un crecimiento exponencial de las concentraciones de cortisol en el plasma fetal en los ltimos 10 das de gestacin en los seres humanos. El aumento de GC circulantes en el feto es vital para el desarrollo de los sistemas vitales como el pulmn, el hgado y el rin. Este aumento tambin es fundamental para el desarrollo normal del cerebro y del eje neuroendocrino. De hecho, recientemente se ha identificado una expresin significativa en la actividad transcripcional -Factor inductor de crecimiento nervioso A-, (NGFI-A) en el hipocampo. Pero el cerebro fetal sometido a circunstan

4 Las regiones cerebrales se forman en diferentes etapas de la gestacin, comenzando por el tallo, luego los hemisferios cerebrales y finalmente el cerebelo. Es por esta razn que el momento gestacional en que ocurre la lesin, la intensidad o la gravedad de la misma, todo ello determinar la disfuncin post natal y su expresividad en los trastornos cognitivos, comportamentales, emocionales y motores.

Podemos afirmar, pues, que el neurodesarrollo y los patrones de comportamiento, se ordenan paulatinamente desde el ambiente intrauterino, evidencindose una organizacin hacia la complejidad a partir de procesos de diferenciacin celular y de especializacin funcional, todos ellos regulados por los niveles de 5TH fetal, conocido como el neurotransmisor morfgeno, ya que gua las seales del neurodesarrollo.

&QJHFOoUJDB
1SFOBUBM
Z
1PTUOBUBM

cias vitales negativas de la madre, sufre el influjo neurotxico de los glucocorticoides, que pueden daar la plasticidad funcional del eje HHA aumentando el tono basal del mismo y del sistema simpatico-adrenrgico, con la consiguiente propensin a desarrollar un temperamento inhibido con respuestas de ansiedad y alarma inadecuadas y sostenidas frente a situaciones de afrontamiento. El efecto deletreo sobre las neuronas hipocmpicas y la menoscabada capacidad para resistir los embates del cortisol, aumentan la susceptibilidad a padecer trastornos en la memoria y el aprendizaje en el curso vital. Se ha mencionado previamente el significativo rol del sistema serotoninrgico en el neurodesarrollo, y la entronizada exposicin prenatal a estrs materno puede vulnerar esta va, suscitando un hipofuncionalismo que confiere riesgo ulterior de sntomas de depresin, impulsin agresiva, trastornos de la alimentacin, trastornos generalizados del desarrollo y dolor crnico.

Transduccin de hormonas de stress a travs de la placenta El stress materno conduce a mltiples cambios cardiovasculares y endocrinos en la madre, incluido el aumento de ACTH plasmtico, las concentraciones de B-endorfina, glucocorticoides y catecolaminas. La placenta, como rgano de barrera estructural y bioqumico produce una enzima, la 11B-hidroxidehidrogenasa tipo 2- (11B-HSD2) -, que limita de manera natural el ingreso de los glucocorticoides maternos al feto. La reduccin de la misma durante la gestacin se correlaciona con menor peso al nacer (reduciendo el suministro de glucosa al feto), e incremento de la presin arterial en el curso de la vida. La inhibicin de esta enzima, por exposicin a estrs materno, resulta en hiperactividad del eje HHA y aumento de CRF amigdalino, detentando un fenotipo ansioso. Lo notable de esto es que la capacidad cataltica de esta enzima frente a un estresor agudo, se ve disminuda si ya hubo una exposicin crnica a estrs previamente. 5

El embarazo ofrece un modelo experimental de la naturaleza para evaluar los efectos del estrs prenatal en los procesos del desarrollo humano.

Por otra parte el aumento de catecolaminas maternas induce a una constriccin vascular en la placenta que suscita hipoxia fetal, lo que a su vez activa el eje HHA fetal y el sistema nervioso simptico, lo que adems de vulnerar la respuesta fetal al estrs e interfiere el crecimiento intrauterino. Aproximadamente el 7 % de la mujeres embarazadas en esta parte del mundo occidental corren el riesgo de partos prematuros. Se las trata con glucocorticoides sintticos entre las 24 y las 34 semanas de gestacin para reducir/ prevenir el sndrome de distress respiratorio del recin nacido. Aunque no se registran efectos adversos en tratamientos de monodosis con glucocorticoides prenatales en los nios, est surgiendo evidencia de que los cursos mltiples pueden tener efectos negativos sobre los resultados neurolgicos en la vida postnatal . Una pregunta o una conclusin: Sobrevive el ms apto o el ms adaptable??? Se puede remediar el dao infligido sea funcional o estructural -por un entorno precoz inadecuado-, con intervenciones apropiadas?, Dice Michael Rutter, psiquiatra infantil del Reino Unido y estudioso de temas ligados al neurodesarrollo, a la vulnerabilidad y resiliencia humanas, que Si tan solo supiramos qu es lo que permite a las personas liberarse del dao de graves experiencias adversas, tendramos a nuestra disposicin el medio de incrementar la resistencia al estrs y la adversidad, es decir podramos refuncionalizar todo el set de sealizaciones metablicas, neuroqumicas, inmunolgicas y cognitivas de que dispone nuestro organismo para ser portadores de bienestar y seguridad. Las doctoras Werner y Smith, del Departamento de Desarrollo Humano y Comunitario de la Universidad de California, Davis, (EE.UU.), como contrarrespuesta a los argumentos previamente revisados publican

los resultados de uno de los ms significativos estudios longitudinales que se llevaron a cabo en una cohorte multi-racial de nios (en su mayora hijos de inmigrantes de poblaciones minoritarias), expuestos a condiciones de pobreza, estrs prenatal y perinatal, psicopatologa parental, discordia familiar, y psicopatologa de los progenitores, nacidos en la isla de Kuai, Hawai, en 1955. En este contexto general comienza el estudio de la poblacin de nios y nias, realizndose un seguimiento longitudinal en varias fases: en el perodo pre y perinatal, entre el nacimiento y los dos aos, a los diez aos, a los dieciocho aos y a los treinta y uno o treinta y dos aos. Una primera observacin de las autoras concluye que en trminos generales alrededor de los dos tercios de estos nios y nias tuvieron un desarrollo fsico y psicolgico adecuado desde su nacimiento hasta la edad adulta, as como unas condiciones de vida estables y un desarrollo social positivo. A esta investigacin se le denomin: Vulnerables pero invencibles: los nios de alto riesgo del nacimiento a la madurez Hasta ahora hemos reseado un largo listado de situaciones de acumulacin, de cargas fisiolgicas que porta pasivamente un sujeto en riesgo, desde su vida antenatal, propulsores de distintas formas de desregulacin, que reflejan la exposicin repetida al estrs, con el consiguiente aumento del CRF/cortisol y alteracin del eje HHA. Esta resulta una ecuacin casi perfecta para describir las improntas restrictivas para un desarrollo ms adaptativo que mina los recursos biolgicos y la calidad de respuesta de un individuo. Sin embargo existen evidencias de que nuestro cerebro se adapta y aprende de todas las contingencias que debe afrontar, desde las ms desfavorecidas en la carga gentica, en el neurodesarrollo, en las mltiples formas de desregulacin, hasta los entornos ms limitantes. Parece ser mucho ms tolerante a cualquier tipo de fallo, tiene una gran capacidad de adaptacin al dao, le identifica su capacidad de resiliencia. Pero cmo abordar esta increble plasticidad adaptativa?

&QJHFOoUJDB
1SFOBUBM
Z
1PTUOBUBM

Podemos afirmar que la adaptacin es un fenmeno presente en los seres vivos, tambin sabemos que es un proceso dinmico a la vez que regulatorio por excelencia. Lo que sabemos desde la teora de la evolucin nos dice que el costo de la capacidad adaptativa de nuestra especie humana es el tiempo. Si dispusiramos de un genoma que mute rpidamente para hacer logros adaptativos segn los requerimientos de tiempo y forma, el relato de la vida humana sera mucho ms simple. Sin embargo, la gran diversidad de tipos celulares que se adaptan a ambientes tan variopintos, en nuestra condicin humana que alberga unos 30.000 genes, no puede explicarse por mutaciones, ya que la modificacin en la secuencia de genes es un proceso sumamente lento e infrecuente en nuestra evolucin. Entonces qu ocurrira si se identificaran mecanismos favorecedores de cambios que no dependieran de la secuencia de los genes, sino mas bien de la estructura que toma el ADN dentro de la clula, es decir, de la cromatina: es all en donde nace una nueva ciencia, la Epigenmica, que estudia los cambios en la actividad de los genes que no involucran su patrn estructural, sino su capacidad transcripcional. Volvamos a la cromatina. Esta estructura est formada por el ADN y las histonas, protenas bsicas que se unen al ADN, lo comprimen y lo mantienen dentro del ncleo. Cuando la interaccion histona / ADN se relaja, se abre, se hace accesible la transcripcin gentica para que ciertos genes que estaban silenciados, se puedan trans

cribir. Esta es parte del libro de la vida que es modificable por la experiencia, por el entorno. Entonces as, se pone en marcha toda una maquinaria de interruptores y promotres que laboran activando o impidiendo la sealizacin para la expresin de los genes. Precisamente se cree que los mecanismos moleculares que subyacen a los efectos del estrs prenatal y postnatal temprano y su relacin a los glucocorticoides, incluyen cambios epigeneticos en la cromatina, afectando la expresin en los tejidos del receptor glucocorticoideo intracelular. Es por ello que un exceso de glucocorticodes en los inicios del desarrollo prenatal puede alterar permanentemente la sealizacin del tejido glucocoritcoideo con las consiguientes consecuencias en el decurso vital. Hemos de saber que ser a travs de estas marcas epigenticas que los factores del entorno intrauterino, como los extrauterinos (nutricin, condiciones socioeconmicas, calidad de vida, vnculos, elecciones en general y las contingencias que el destino nos dispense), todo ello puede dejar una huella en los genes para ser transmitidos a la generacin que nos sucede. Concluyo con palabras de Henri Laborit, que hacen una lcida sntesis de aquello que he tratado de transmitir en esta disertacin. Desde la fecundacin, el hombre hereda una memoria genticano subestimable Desde su nacimiento hereda toda la memoria semntica de la razaa travs del medio social en donde el azar de este nacimiento lo ha situado.

Nacemos con un cerebro que debe desarrollarse casi en un 60% extra-uterinamente a la vez que es apto para ser moldeado en interaccin

con la experiencia.

&QJHFOoUJDB 1SFOBUBM
Z 1PTUOBUBM

Dr Carlos A. Soria.
Mdico psicoanalista. Especialista en Psiquiatra. Especialista en Farmacologa. Director del Instituto de Biociencias Henri Laborit. Presidente de la Asociacin Argentina de Psicofarmacologa.

#LECAJgPE?=
$=?PKNAO
LKOPJ=P=HAO
Sean mis primeras palabras de agradecimiento a la casa Gador por la organizacin de este Simposio; a Miguel, Carolina y Fabio por acompaarnos en esta mesa y a ustedes por su presencia. Abordaremos el tema de la epigentica en sus vertientes pre y postnatal. La agenda que vamos a desarrollar se inicia con la diludicacin del genoma humano a partir del cual se ha rejerarquizado a su opuesto conceptual, el ambioma y al puente dinmico entre ambos, el epigenoma. Somos la generacin afortunada, la primera que tiene ante s el manual de instrucciones, el mtodo de ensamblaje, la receta primordial. Estamos finalmente en condiciones de comprender cmo natura nurtura conundrum, cmo naturaleza y entorno entretejen la delicada trama de nuestra individualidad. De entender cmo el anudamiento entre genoma y contexto se verifica en el epigenoma y, particularmente en los endofenotipos, la traduccin biolgica de esta conjuncin. El alud gnoseolgico post-genmico expande los horizontes epistemolgicos vigentes en procura de mayor integracin. Un concepto de Edward Wilson, la consiliencia, se ofrece como nuevo marco contenedor, propone incorporar las metforas del arte y los datos duros de la ciencia en un terreno comn de explicacin. Su traduccin prctica es la interdisciplina, sumar afluentes de saberes muy diversos en un ro terico central. Por l navegamos hacia el mar de verdades transitorias de la ciencia y lo hacemos en la barca de la medicina traslacional. Con ella aspiramos a reconocer y cartografiar la relacin mente-cuerpo, con miras a explorar el delta de la ansiedad y los islotes de las enfermedades relacionadas al estrs (ERE). Lo traslacional es barca y puente a la vez, por ella deben acarraerse los conocimientos gestados en torno al genoma, ambioma, epigenoma y endofenotipos para anclarlos en el mundo clnico real, con el propsito de convertir los datos de la

En el epigenoma se verifican los espejos bioqumicos de la realidad y se anuda la encarnacin del entorno, es all donde el contexto puede anidar y enseorearse de nuestra intimidad.
8

investigacin bsica en aplicacin instrumental. Con estos rumbos y en este espritu estamos realizando el Proyecto GEMA, una aventura cientfica que la casa GADOR ha tenido la gentileza de apoyar. Abordar lo epigentico, es un tramo ms de este Proyecto. Por epignesis entendemos los mecanismos no genticos (epigenticos) de regulacin gnica. Todo lo que est por arriba y por fuera de los genes. En otra concepcin, Esteller alude a las vestiduras bioqumicas que lleva el ADN desnudo, en esta visin un ropaje traslcido permitira que el ambioma penetrara las vestiduras influenciando lo genmico, en tanto que tejidos ms slidos daran mayor resistencia y aseguraran la perdurabilidad del mensaje gnico sin mcula o impronta exterior. Para otros es la biologa adquirida o la influencia del estilo de vida sobre los genes, para nosotros, en el epigenoma se verifican los espejos bioqumicos de la realidad y se anuda la encarnacin del entorno, es all donde el contexto puede anidar y enseorearse de nuestra intimidad. Vamos a ilustrar lo epigentico con un ejemplo tomado de la Historia.

Partimos desde el apogeo del sueo o del delirio compartido de ste hombre, Adolf Hitler. Contemplemos al Tercer Reich en su momento de mximo esplendor; en tal momento gran parte de Europa y el norte de frica yacan bajo el dominio del Imperio que habra de durar mil aos. En seis aos el sueo se disip, el norte de frica y el sur de Italia fueron recuperados; la operacin Overlord desembarc a los aliados en Normanda y el implacable avance del Ejrcito Rojo por el este anunciaron un amargo despertar. Vamos a detenernos en un pequeo punto de este marco general, nos centramos en Holanda al comienzo de la guerra. Reinaba por entonces Wilhelmina Elena Pauline, Reina de Holanda, Princesa de Orange Nassau, haba nacido el 31 de agosto de 1880. Conocida en lengua espaola como Guillermina lleg a ser la mujer ms rica de su tiempo, a muy temprana edad atesoraba una fortuna gigantesca para la poca: 1.000 millones de dlares. A los 19 aos, en las vsperas de la Primera Guerra Mundial concedi los Palacios Reales de la Haya a fin de que los Estados en conflicto dispusieran de un mbito de arbitraje imparcial que, dilogo mediante, evitara la conflagracin. Si bien fracas en su propsito inicial, en el mismo marco estructural funciona hoy el Tribunal Internacional de la Haya. No pudo evitar involucrarse en la Primera Gran Guerra, ni tampoco en la Segunda y el 10 de mayo de 1940 el ejrcito nazi invadi Holanda. Ese da tom una heroica decisin: ponerse al frente de su pueblo y resistir la invasin. Esa misma noche dos fragatas inglesas la portaron y escoltaron hasta Londres, desde donde se dirigi a Canad donde constituy un Gobierno en el exilio. Cuando el avance de los aliados y en particular de los soviticos anunciaba la cada de Alemania, Guillermina orden a su pueblo desde el




&QJHFOoUJDB
1SFOBUBM
Z
1PTUOBUBM

exilio- destruir todas las vas de comunicacin, particularmente del ferrocarril, dado que los holandeses no podan incidir militarmente por la accin blica directa propuso a su pueblo que lo hiciera desde el sabotaje organizado. Tuvo xito, todas las vas de comunicacin holandesas resultaron destruidas. As las cosas, ocurri algo singular: como los soviticos avanzaban velozmente y el mundo comenzaba la Guerra Fra para las fuerzas en pugna ocupar Berln se convirti en el objetivo central. Bajo esta lgica, los aliados intentaron cruzar el Rhin a la altura de Arhem, no lo lograron y, por urgencia tctica dejaron de costado a los Pases Bajos y siguieron directo hacia Berln. De tal suerte, Holanda qued soslayada del curso final de la guerra. Con las rutas de provisin cortadas los holandeses y esto son narraciones textuales de la poca- enfrentaron una situacin en donde Moran de hambre en el helado abrazo del ltimo invierno de la guerra. La prensa de ese tiempo describe cmo la gente comenz a levantar los durmientes del ferrocarril buscando el carbn que yaca debajo, buscar caloras para alimentarse y para entibiar los rigores del invierno eran la nica batalla que podan librar. Una narracin de 1944 seala: Temprano por la maana o despus del atardecer se puede ver a caballeros respetables movindose lentamente por plazas y parques, analizando las cualidades combustibles de todas las cosas. Los bosques de olmos que adornaban Holanda fueron devastados y todo lo que se pu

diera quemar fue quemado. Un periodista relataba Entend la diferencia entre la inanicin y el hambre a secas: los que tienen hambre gritan, pero los que se mueren de hambre permanecen callados, el trfico se ha detenido, todas la empresas estn paralizadas, el ruido de los pasos es ahogado por la abundante nieve y este inmenso silencio es perforado por un solo pensamiento: el pan de cada da que no llega. La dieta diaria se redujo a papas -con su corteza incluidaentibiadas en agua. Las libretas de racionamiento haban perdido todo sentido porque no haba nada que adquirir. La dieta diaria era inferior a 1000 caloras; en Rotterdam donde se mantuvieron registros fiables se constataban en promedio 400 muertes diarias, en total se estima en 16.000 los muertos por el hambre de ese invierno. Los tulipanes, que desde el Medioevo fueron emblema y eje comercial de Holanda se convirtieron en alimento, sus bulbos dieron aporte complementario a las patatas. Un funcionario de la poca sealaba Tuvimos suerte de que fuera un invierno tan fro, evit que los cadveres se descompusieran demasiado rpido y provocaran epidemias. La madera de los atades revesta ms valor como fuente de calor que como cobertura respetuosa de cadveres. Surgi un nuevo grupo social Los excursionistas del hambre, personas que dejaban la ciudad y se internaban en el campo para buscar alimento Competan entre s por las menguantes reservas de los campesinos, y lo que era an peor, lo que compra

Porqu son importantes los factores epigenticos? Porque intervienen en la formacin de la memoria celular de tal suerte que las clulas quedan programadas para siempre.
10

11

ban poda ser confiscado por los desmoralizados alemanes que tambin tenan hambre. Al soslayarlos el avance de la guerra los primigenios invasores germanos resultaron tambin prisioneros de esta nsula famlica. Finalmente, en abril de 1945, se lanz la Operacin Man. Fuerzas combinadas dejaron caer 7.000 toneladas de alimentos sobre la poblacin hambreada, el relato sigue Corrimos afuera y saludamos a los aviones agitando sombreros, bufandas, banderas, sbanas nuestra silenciosa calle se convirti en un estruendo de alegra!! Al cabo de unos das Holanda haba sido liberada, el invierno de hambre se esfum, pero las tristes memorias quedaron congeladas para siempre. Dos preguntas: congeladas dnde?, congeladas cmo? El interjuego entre el genoma de los holandeses y ese ambioma tan desfavorable se almacen en el epigenoma. All qued congelado.

A pesar de la guerra y el hambre, el amor segua triunfando, segua habiendo embarazos y seguan llegando nios al mundo. Las madres que sufran de hambrunas padecan un dficit calrico y sta es una situacin de estrs monumental, estas mujeres necesitaban desesperadamente ahorrar energa. Los fetos reciban tambin muy poco aporte calrico y debieron realizar un salto adaptativo, un cambio permanente en su metabolismo, que dej una huella indeleble, una programacin vital metablica, que gener un metabolismo ahorrativo en el que cada gramo de energa se debe atesorar. Algo que se inici en el ambioma, el hambre, se traslad al epigenoma y de ste al genoma, consagrndose la encarnacin del entorno. Este metabolismo ahorrativo se tradujo y se traduce en la adultez en sndrome metablico, obesidad, diabetes tipo II, enfermedad cardiovascular e hipertensin, enfermedades relacionadas al estrs. Esto se corrobora experimentalmente en ratas, cerdos y ovejas. Hacia el tercer trimestre el nio aprende de la oferta alimentaria, sabe extraer los elementos que necesita de la diversidad de la dieta disponible. Un nio sometido a una dieta monocorde aprende prontamente que slo de un tipo de alimento extraer los elementos necesarios. Quienes se dedican a nutricin conocen esto muy bien: cuando enfrentan pacientes con obesidad no cesan de inculcar que eviten las dietas monocordes, que traten de variar. Lamentablemente, cuando nuestro metabolismo adopta una meloda basal es altamente probable que tienda a su reiteracin. Cuando nuestro organismo detecta hipoglucemia el hambre se



&QJHFOoUJDB
1SFOBUBM
Z
1PTUOBUBM

convierte en apetito, en ganas de algo dulce y eso algo es casi siempre lo mismo que nos condujo a la obesidad. Retornemos a Holanda 50 aos despus de la hambruna. Los nios de entonces son adultos que mayoritariamente presentan sndromes metablicos. Los ms afectados por la carencia en el primer trimestre del embarazo vern incrementarse notoriamente su riesgo para enfermedades cardiovasculares, obesidad y presentarn una ecuacin colesterol total/HDL desfavorable. Los ms afectados en el segundo trimestre del embarazo mostrarn un incremento del riesgo a diabetes tipo II. El estudio de la adversidad temprana tanto pre como postnatal en lo atinente a las enfermedades relacionadas al estrs ha sido abordado desde dos reas principales, la epidemiologa y los mecanismos neurobiolgicos subyacentes. Los aportes epidemiolgicos sustanciales los debemos a Seymour Levine y David Barker, los neurobiolgicos destacan a Michael Meany, Stephen Matthews, Charles Nemeroff, Paul Plotsky, Jonathan Seckl y Steven Suomi. Vamos a resear los aporte de algunos de ellos, David Barker, en Southampton, Inglaterra ha investigado los riesgos de por vida para enfermedad metablica y cardiovascular en un estudio muy singular, Los orgenes fetales de la enfermedad adulta. Es sabido que la carencia nutricional y su correlato de carencia de caloras, determinan la desnutricin la que en s misma es una severa fuente de estrs con traducciones a largo plazo. Barker estudi tambin los agentes estresantes no nutricionales, pudo determinar que otro elemento central es el

bajo peso al nacer, ajustado esto a la longitud del cuerpo. A menos peso al nacer mayor riesgo de padecer sndrome metablico del adulto. Confrontados los nios de mayor peso con los de menor peso y evaluando la prediccin de riesgo, los de menor peso presentaban 18 veces mas probabilidades de desarrollar sndrome metablico, 8 veces ms de padecer diabetes tipo II (esto es igual en mujeres y varones) y, si tomamos el 25% de los que tienen menor peso y el 25% de los que tiene mayor peso, los de menor ndice tienen un 50% ms de probabilidad de padecer enfermedades cardiovasculares posteriores. Como predictor de un factor de riesgo estos datos muestran una contundencia epidemiolgica pocas veces replicada. Del mismo modo, los nios nacidos con menor circunferencia craneal aparecen asociados a menores conexiones hipocmpicas y esto supone mayor vulnerabilidad al estrs y mayor dificultad para aprender y memorizar en el largo plazo. Lo interesante es que las nias con desnutricin gestacional que quedaban con metabolismos ahorrativos y estamos hablando ya de la segunda generacin, ms tarde o ms temprano se embarazan. Aunque reciban una dieta normal, estas nias -por ahorrativas- retienen nutrientes lo que conduce -an con dieta normal- a una deprivacin fetal. Lo que fue primero ambioma, se hizo epigenoma y lentamente se va incorporando al genoma con su tendencia a la perpetuacin. Pareciera que hay un umbral ms all del cual el auxilio ya no tiene aplicacin, el efecto no se puede revertir.

Si bien hemos dedicado gran parte de la exposicin a la vulnerabilidad, lo que prima afortunadamente en nosotros es la resiliencia. La mayora resultamos ms resilientes que vulnerables.
12

13

Otro recordatorio de la brutalidad de la guerra lo encontramos en Leningrado. All se dio una situacin de mayor gravedad, el sitio de Leningrado se prolong por 900 das y no tuvo ayuda posterior. El relato de una mdica local seala Despus del primer ao de sitiados en nuestro hospital, simplemente, los nios dejaron de nacer. Hay otros datos que remarcan la relacin entre ingesta y fecundidad, las mujeres recolectoras del desierto del Kalahari dejan de ovular y menstruar en las pocas de sequa, una adaptacin epigenmica singular. Evaluemos en perspectiva este neuropatrn de transmisin metablica. Estudiado varias generaciones despus -25 aos es una generacin- los herederos holandeses de aquel invierno cruel siguen presentando bajo peso al nacer, propensin a la obesidad y a la diabetes tipo II. Tomemos otro ejemplo, los pases nrdicos tienen una afinada capacidad de registro (Finlandia, Suecia, Dinamarca atesoran una enorme cantidad de datos de su poblacin a travs de muchas generaciones). All se ha visto que el menor peso al nacer si se suma adems a parto prematuro asegura un sujeto adulto con niveles altos de glucocorticoides entre los 20 y 70 aos y con alto riesgo de sndrome metablico. Hay un dato secundario que resulta interesante, en especial desde la perspectiva masculina; en el cromosoma 10, el CYP17 una pequea fraccin hace que el colesterol se convierta mediante una enzima en estradiol, testosterona y cortisol, son esteroides muy parecidos. Los esteroides inhiben la secrecin de testosterona pero por su similitud tambin pueden ocupar los receptores de testosterona lo que provoca una desmasculinizacin de ese beb. Ya nacido ese varoncito tendr una menor proclivi

dad a la actividad sexual, pero lo ms ostensible ser el ominoso sndrome de vestuario masculino, determinado por un menor desarrollo de los genitales externos.

La respuesta al estrs, esencialmente se maneja de tres formas, la primera es poner en marcha el mecanismo de alarma, la interfase ergotrfica, la huda o la lucha mediatizada por el locus coeruleus y el sistema nervioso simptico. Luego, hay un elemento de restauracin, la interfase trofotrfica, ejecutada por el sistema nervioso parasimptico y su representante central, el sistema serotoninrgico. Hay un tercer factor que media entre ambas, la interfase glandulotrfica con el eje hipotlamo-hipofiso-adrenal (H-H-A), en el que interviene el ncleo paraventricular (PVN), la hipfisis anterior, las adrenales y los receptores glucocorticoideos. Evaluados estos sistemas en ratas sometidas a estrs durante el embarazo se verifica un aumento



&QJHFOoUJDB
1SFOBUBM
Z
1PTUOBUBM

de glucocorticoides (GC) que se transfieren al feto que tambin va a incrementar los GC, con la traduccin final de una rata adulta con elevados niveles de GC. Estas mams-rata estresadas van a generar ratoncitos con elevados niveles basales de GC que se acompaar, adems, con una permanente activacin glandulotrfica. Sometidos a situaciones estresantes presentarn una rpida activacin de la respuesta de estrs, una facilitacin ergotrfica, que se potencia con una lenta desactivacin, una morigerada actividad trofotrfica. Estudiados a nivel de los receptores GC, la desventura primaria se traducir en menor nmero de receptores GC a nivel del ncleo PVN del hipotlamo, estructura clave para inhibir la liberacin de CRF, la llave maestra de todo el sistema de la respuesta de estrs. El estrs materno prenatal se traduce tambin en elevados niveles de catecolaminas tanto en la mam como en el feto. Estos tenores decrementan a su vez la capacidad de filtrado de la barrera placentaria y facilitan de este modo el ingreso de los GC maternos al mbito fetal. Estos estudios se han replicado ampliamente en monos rhesus que muestran altos niveles de MOPEG en el LCR, el MOPEG es el producto final de la noradrenalina, lo que revela una respuesta ergotrfica francamente elevada. En cerdos, muy cercanos a nosotros desde lo homologa gentica se ha comprobado un neuropatrn metablico similar. Por otra parte, se ha comprobado que madres deprimidas en el embarazo suelen presentar altos niveles de cortisol, altos ni

veles de noradrenalina (NA) y bajos niveles de dopamina (DA), recordemos que DA es clave en el funcionalismo de los sistemas de recompensa, en la obtencin de placer y en la produccin de su anverso patolgico, la anhedonia. De este rbol surgen hojas muy parecidas, los nios mimetizan el perfil bioqumico de sus madres, lo que se traduce en efectos emocionales y conductuales posteriores. De todos los sistemas que participan en la respuesta de estrs la funcin ergotrfica parece la menos influenciada por determinantes genticos. El sistema que dispara la respuesta de alarma muestra escasos polimorfismos que puedan incidir sobre los receptores adrenrgicos y su enzima limitante, la tirosina-hidroxilasa. La solidez gnica contrasta con la extrema sensibilidad del sistema a la influencia externa, determinantes pre y postnatales inciden altamente en la programacin de vulnerabilidad.

La medicina traslacional ofrece dos caminos, la implementacin de nuevas molculas valorando su impacto potencial en cada nivel de integracin o, el reperfilar molculas conocidas validadas por el tiempo en su eficacia y seguridad- e implementarlas de
14

nuevos modos y con nuevos objetivos.

15

En trminos de determinantes epigenticos las experiencias ms conocidas y posiblemente las ms elegantes en su desarrollo han sido las de Meaney, en la Universidad de McGill en Montreal. Utiliz entornos de cuidados variables para estudiar eventos adversos tempranos pre y postnatales. Dise para ratas un modelo de entornos de altos y de bajos cuidados, lo que se tradujo en respuestas de estrs notablemente diferentes. Las ratas sometidas a entornos de bajos cuidados mostraron perfiles especficos con hiperreactividad del eje HHA, elevados niveles diurnos de corticosterona y altas respuestas de ansiedad frente a estmulos novedosos. Su vida posterior resultaba un estado de alarma permanente. Haban sufrido perturbaciones persistentes en los sistemas crticos de la respuesta de estrs. Veamos ahora a las ratas criadas en entornos maternales de altos cuidados, pero, aclaremos previamente un concepto: Qu se entiende por cuidados en este modelo? Primordialmente contacto. Al igual que en las ratas, el ser humano responde esencialmente al tacto. Desde hace aproximadamente 200.000 aos, con la aparicin de los mamferos y de los animales de sangre caliente el tacto-contacto constituye el elemento pro-resiliente primordial. Ms cuidados es, bsicamente, ms contacto maternal. El camino que se extiende desde altos contactos maternales a deprivacin es el mismo que conduce de resiliencia a vulnerabilidad. Qu pas con las ratas criadas en entornos de altos cuidados? Mostraron cambios en las vas noradrenrgicas, la noradrenalina, el elemento patrn de la respuesta ergotrfica posee la capacidad de inhibir

su propia liberacin y lo hace a partir de autorreceptores alfa-2-presinpticos, el aumento en la densidad de autorreceptores en el locus coeruleus tiene un efecto buffer, amortiguador, en casos de hiperactividad o hiperreactividad del sistema noradrengico y facilita que todo el sistema opere con menos reactividad y con ms capacidad de freno ante la activacin. Los altos cuidados incrementan adems la densidad de receptores benzodiacepnicos en la amgdala y el locus coeruleus (LC). Tenemos benzodiacepinas endgenas que resultan clave en la regulacin de la ansiedad. El aumento en la densidad de sus receptores en la amgdala que es el gran disparador de alarma y en el LC que es el gran instrumentador de la respuesta de estrs (RE), que junto a un incremento en la densidad de los receptores para el CRF aseguran que todo el sistema amortigue la amenaza y disipe eficazmente las consecuencias somticas de la RE.




&QJHFOoUJDB
1SFOBUBM
Z
1PTUOBUBM

Por qu son importantes los factores epigenticos? Por que intervienen en la formacin de la memoria celular de tal suerte que las clulas quedan programadas para siempre. Y a partir de las clulas los tejidos, los rganos, los sistemas y la esfera conductual. Intervienen asimismo en la sealizacin celular y a travs de ella en la sealizacin cerebral. Participan adems en la modelacin de los microcircuitos neurales y nuestra respuesta emocional no es ms que la puesta en marcha de un conjunto de microcircuitos cerebrales. Alteran tambin la respuesta celular, determinan las respuestas conductuales del organismo y el funcionamiento sistmico. En aos recientes hemos podido desentraar algunos puntos nodales del sistema epigentico entre ellos el SERT, el transportador de serotonina, el BDNF -factor neurotrfico derivado del cerebro-, el CRF, la catecol-orto-metiltransferasa y los receptores 5-HT1A del sistema serotoninrgico. Nos centraremos en estos ltimos. Por qu son importantes los 5-HT1A? Porque las neuronas piramidales del hipocampo resultan cruciales en la dotacin de resiliencia al organismo. Si bien hemos dedicado gran parte de la exposicin a la vulnerabilidad, lo que prima afortunadamente en nosotros es la resiliencia. La mayora resultamos ms resilientes que vulnerables. En caso de una neurotransmisin insuficiente a nivel de los 5-HT1A la vivencia que ms nos habitara sera la ansiedad y nuestro comportamiento

preferido sera la evitacin. Cmo podemos perder nuestra resiliencia natural? Por una persistente activacin fsica del eje HHA, como ocurre en el estrs crnico. En lugar de la forma bifsica habitual entramos en perenne activacin porque hemos perdido la capacidad de contrarregulacin. Logramos la tormenta perfecta, todos los feed-back son positivos, esto es para Laborit la inhibicin de la accin. De este modo la alarma benfica inicial se convierte en el largo plazo en enfermedad relacionada al estrs. La activacin fsica altera la neurotransmisin hipocmpica de los 5-HT1A al desacoplar al receptor 5-HT1A de su sistema mensajero intracelular, la protena G. De las experiencias negativas tempranas, los psiquiatras conocemos que el abuso y la negligencia son promotores de vulnerabilidad para ansiedad y depresin. En el suelo neurobiolgico subyacente encontramos un aumento persistente en la expresin del gen y un incremento sostenido en la actividad neuronal del CRF. Otro dato verificable es el decremento en la actividad de la dopamina-beta-hidroxilasa, la enzima que convierte dopamina en noradrenalina, su descenso sostenido se observa en los modelos de indefensin aprendida. Testosterona es la hormona de la respuesta al entorno, su incremento es un incremento de la reactividad al estmulo ambiental. Adolescentes criados en entornos violentos presentan una liberacin casi continua, no presentan el ritmo de liberacin pulstil habitual, estn en permanente hiperreactividad.

El sujeto en adversidad social sostenida va perdiendo su capacidad de confrontacin con el contexto, la traduccin bioqumica de esto es un incremento sostenido del cortisol y
16

del MOPEG.

17

El estrs psicosocial de laboratorio es un modo accesible, traslacional, de verificar lo que hemos reseado. Se pueden realizar pruebas neurocognitivas computarizadas, de simple implementacin y correlacionarlas con los incrementos del cortisol salivar o la reactividad del ACTH plasmtico. El cortisol adrenal va siendo descartado como elemento de medicin porque presenta un amplio rango adaptativo lo que puede enmascarar una situacin de vulnerabilidad que no se refleja en los niveles del cortisol. La situacin de dao epigentico es mxima cuando a estresores tempranos se le suman second hits, segundos impactos posteriores, cuando a la desdicha inicial se le suma infortunio posterior. El que mejor espeja estas situaciones es el ACTH plasmtico, no disponemos todava de pruebas especficas para su evaluacin debido a que su corta vida media es un escollo para cualquier test de desafo o medicin pero es sin duda el elemento que mejor refleja la activacin del eje HHA.

El estrs prenatal deja tras de s neuropatrones, uno de ellos asociado a la resistencia a la insulina, medible por la prueba de tolerancia a la glucosa, verificable en hemoglobinas glicosiladas casi al lmite mximo normal y que constituyen un factor de riesgo para la diabetes tipo II, esto se da mayormente en aquellos nios que han sufrido carencias nutricionales o agresiones en el tercer trimestre del embarazo. Estos mismos sujetos evaluados por test neuropsicolgicos van a mostrar alteraciones en la memoria declarativa, un claro marcador del funcionamiento del hipocampo que ha resultado impactado por la persistencia de los glucocorticoides en el tiempo. En el laboratorio clnico la hemoglobina glicosilada es un fiel correlato del proceso involutivo del hipocampo. Y esto es consiliencia, un neuropatrn observado desde distintos niveles de integracin.



&QJHFOoUJDB
1SFOBUBM
Z
1PTUOBUBM

La adversidad social provoca y esto ha sido ampliamente verificado- un decremento de los receptores 5-HT1A y con los receptores se va tambin nuestra capacidad de resiliencia. El sujeto en adversidad social sostenida va perdiendo su capacidad de confrontacin con el contexto, la traduccin bioqumica de esto es un incremento sostenido del cortisol y del MOPEG. Qu quiere decir esto? El cortisol traduce un eje HHA activado y el MOPEG un sistema nervioso simptico y un locus coeruleus en actividad. El concepto de carga alosttica es un concepto superador de la nocin de estrs, en razn de que refleja ms adecuadamente los dinamismos de la respuesta de estrs. Nuestro estudio en el Proyecto GEMA

ha consistido en evaluar el alprazolam con criterios traslacionales en pacientes con neuroticismo y carga alosttica. Seguimos las comprobaciones de otros autores como Takahashi y Santagostino que observaron que el alprazolam impacta inicialmente sobre el GABA y es por ello un ansioltico efectivo, pero que tras 7 das de implementacin desciende los niveles de MOPEG y cortisol, lo que sugiere una capacidad neuroqumica para modular el impacto epigentico. Si logrramos probar esto con evaluaciones traslaciones que correlacionen los niveles neurobioqumicos, neurocognitivos, endocrinos, inmunolgicos, cardiovasculares y autonmicos, podramos proponer al alprazolam como un modulador epigentico. Conocemos cmo la psicofarmacologa puede incidir en el nivel molecular y modular desde all las respuestas en el nivel cognitivo y conductual. Y cmo la psicoterapia puede operar en el sentido opuesto, desde lo cognitivo hasta lo molecular. Desde estas bases la medicina traslacional ofrece dos caminos, la implementacin de nuevas molculas valorando su impacto potencial en cada nivel de integracin o, el reperfilar molculas conocidas validadas por el tiempo en su eficacia y seguridad- e implementarlas de nuevos modos y con nuevos objetivos. La vieja y noble aspirina es un ejemplo universal, los datos del estudio GEMA nos sugieren que el alprazolam puede ir mucho ms all de su perfil tradicional.

El camino que se extiende desde altos contactos maternales a deprivacin es el mismo que conduce de resiliencia a vulnerabilidad.
18

19

ALPLAX 0,25 - 0,50 - 1 - 2: Comprimidos. ALPLAX XR 0,50 - 1 - 2: Comprimidos de liberacin controlada. Venta bajo receta archivada. COMPOSICIN: ALPLAX: Cada comprimido de ALPLAX 0,25-0,50-1-2 contiene: alprazolam 0,25-0,50-1-2 mg, respectivamente. Excipientes: c.s. ALPLAX XR: Cada comprimido de liberacin controlada de ALPLAX XR 0,50-1-2 contiene: alprazolam 0,50-1-2 mg, respectivamente. Excipientes: c.s. ACCIN TERAPUTICA: Ansioltico. INDICACIONES: Trastorno de ansiedad generalizada (DSM-IV). Ansiedad asociada con depresin. Trastorno de angustia (Ataque de pnico) con o sin agorafobia. POSOLOGA: La dosis ptima se ajusta a la sintomatologa del paciente y a la respuesta obtenida. Si fuere necesario, se puede aumentar gradualmente la dosis inicial con relacin a la tolerabilidad. ALPLAX: Trastorno de ansiedad generalizada: La dosis usual inicial es de 0,25 a 0,5 mg tres veces por da, dosis que puede ser aumentada/reducida hasta alcanzar el efecto teraputico mximo, incrementando 0,5 mg por da, con intervalos de 3 a 4 das. La dosis mxima diaria es de 4 mg por da. Trastorno de angustia: Comenzar con dosis de 0,5 mg tres veces por da, pudiendo incrementarse a razn de 1 mg por da cada 3 4 das. La dosis media habitual es de 5 a 6 mg por da, distribuidos en tres tomas iguales. Ocasionalmente, algunos pacientes necesitan 10 mg diarios. Poblaciones especiales: En pacientes ancianos, en pacientes con enfermedad heptica avanzada y en pacientes con enfermedades debilitantes, la dosis usual inicial es de 0,25 mg, de 2 a 3 veces por da. Esta dosis puede incrementarse gradualmente si es necesario y si es bien tolerada. Los pacientes ancianos son ms sensibles a los efectos de las benzodiazepinas. Si ocurren efectos adversos durante la dosis inicial, sta debe ser disminuida. ALPLAX XR: Los comprimidos de ALPLAX XR deben administrarse enteros, sin dividir, triturar, masticar o disolver. Trastorno de ansiedad generalizada: La dosis usual inicial de ALPLAX XR es de 0,5 a 1 mg/da, dosis que puede ser aumentada hasta alcanzar el efecto teraputico deseado, incrementando 0,5 mg/da, cada 3 4 das. La dosis mxima diaria es de 4 mg, administrados en 1 2 tomas. Trastorno de angustia: Comenzar el tratamiento con dosis de 0,5 1 mg antes de acostarse, o si se prefiere administrando 0,5 mg dos veces por da, pudiendo incrementarse la toma diaria a razn de 1 mg/da cada 3 4 das. La dosis media habitual es de 5 a 6 mg/da, ocasionalmente algunos pacientes necesitan dosis mayores a 6 mg/da, en dichos casos la dosis debera ser aumentada lentamente para evitar eventos adversos. Poblaciones especiales: En los ancianos y pacientes con enfermedades debilitantes, insuficiencia heptica, renal o respiratoria debe iniciarse el tratamiento con 0,5 mg/da, aumentando gradualmente la dosis segn la respuesta individual y la tolerabilidad. Reduccin de la dosis o discontinuacin: Las reducciones de la medicacin o la interrupcin del tratamiento deben hacerse gradualmente, reduciendo la dosis diaria en no ms de 0,5 mg cada 3 das. En algunos pacientes puede ser necesario hacerlo ms lentamente an. Pasaje de ALPLAX a ALPLAX XR: Los pacientes que actualmente estn siendo tratados con dosis diarias divididas de ALPLAX (por ejemplo 3 4 veces al da), pueden pasar a ALPLAX XR a la misma dosis diaria total, administrada una vez al da. CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad conocida a ALPLAX u otras benzodiazepinas o a cualquiera de los componentes de la formulacin. Glaucoma de ngulo cerrado. Puede usarse en los pacientes con glaucoma de ngulo abierto que reciben el tratamiento adecuado. Tratamiento concomitante con itraconazol y ketoconazol. Miastenia gravis. ADVERTENCIAS: Evaluar la ecuacin riesgo-beneficio del tratamiento en los casos de: hipoalbuminemia, enfermedades orgnico-cerebrales, enfermedad pulmonar obstructiva crnica, apnea del sueo, antecedentes de abuso de sustancias que actan sobre el SNC. Pacientes con antecedente de convulsiones o epilepsia, no deben discontinuar el tratamiento abruptamente. Debido a sus efectos depresores sobre el SNC, los pacientes tratados con alprazolam deben ser prevenidos de participar en reas de riesgo o actividades que requieren un alerta mental completa, como operar maquinarias o manejar vehculos, e ingerir alcohol. Las personas adictas al alcohol u otras drogas deben ser observadas cuidadosamente cuando reciben alprazolam u otros psicotrpicos. El alprazolam no es efectivo como sustituto de los neurolpticos. Dependencia psicolgica y fsica: La dependencia psicolgica es un riesgo potencial de las benzodiazepinas, incluido el alprazolam. Este riesgo puede incrementarse si las dosis superan los 4 mg/da y con el uso prolongado, y se incrementa an ms en individuos con antecedentes de abuso de drogas y/o alcohol. El riesgo de dependencia fsica al alprazolam, es ms severo en pacientes tratados con dosis altas (ms de 4 mg diarios) y por perodos de tiempo prolongados (8 a 12 semanas) que despus de tratamientos de corta duracin. Sntomas de abstinencia: Los sntomas observados luego de la discontinuacin del tratamiento con alprazolam en monoterapia fueron: dificultad de la concentracin, parestesias, movimientos anormales,



&QJHFOoUJDB
1SFOBUBM
Z
1PTUOBUBM

embotamiento, calambres y sacudidas musculares, diarrea, nuseas, vmitos, trastornos de la visin, irritabilidad, disminucin del apetito, prdida de peso, incremento de la percepcin sensorial y trastornos del olfato. Otros sntomas como ansiedad e insomnio, registrados con frecuencia, se pueden atribuir a la reaparicin de la enfermedad, a un fenmeno de rebote o a la abstinencia. El riesgo de padecer crisis convulsivas puede ser incrementado con dosis superiores a los 4 mg/da. Ansiedad interdosis: En los pacientes con trastorno de pnico que reciben dosis de mantenimiento, puede desarrollarse ansiedad interdosis y ansiedad matutina, circunstancias que indican el desarrollo de tolerancia o la existencia de un intervalo prolongado entre las dosis. Ambos casos se atribuyen a que la dosis prescripta no es suficiente para mantener niveles plasmticos por encima del rango necesario para prevenir sntomas de abstinencia, recadas o rebote. En estas situaciones se recomienda acortar el intervalo interdosis o administrar alprazolam de liberacin controlada. PRECAUCIONES: Como con cualquier otro psicofrmaco, se deben tener las mismas precauciones con el alprazolam cuando se lo administra a pacientes severamente deprimidos o en aquellos en los cuales pueden existir ideas o planes de suicidio. En los pacientes ancianos y debilitados, utilizar la menor dosis efectiva para evitar el desarrollo de ataxia o sedacin excesiva. Precaucin en los pacientes con compromiso de las funciones renal, heptica o pulmonar. Se informaron episodios de hipomana y mana asociados con el uso de alprazolam en pacientes con depresin. El alprazolam tiene un dbil efecto uricosrico. Interacciones con otras drogas: Las benzodiazepinas potencian los efectos depresores sobre el SNC cuando se administran junto con psicotrpicos, anticonvulsivantes, antihistamnicos, alcohol y analgsicos opioides. Otras interacciones son con: imipramina, fluoxetina, propoxifeno, anticonceptivos orales, carbamazepina, nefazodona, fluvoxamina, cimetidina, diltiazem, disulfiram, isoniazida, antibiticos macrlidos como eritromicina y claritromicina y asimismo, el jugo de pomelo. Posible interaccin con sertralina, paroxetina, ergotamina, amiodarona, nicardipina, nifedipina y ciclosporina. Interacciones con pruebas de laboratorio: Las benzodiazepinas pueden interferir con las pruebas de captacin tiroidea, disminuyendo la captacin de iodo radiactivo. Embarazo: Debe considerarse que los nios nacidos de madres que estn recibiendo benzodiazepinas pueden sufrir riesgo de sndrome de abstinencia durante el periodo post-natal, flaccidez neonatal y trastornos respiratorios. Existe un aumento en el riesgo de malformaciones congnitas durante el primer trimestre del embarazo. Lactancia: Las mujeres que deben usar alprazolam no deben amamantar. Uso en pediatra: No han sido establecidas la seguridad y efectividad del uso de alprazolam en nios menores de 18 aos. REACCIONES ADVERSAS: Los efectos colaterales de alprazolam suelen observarse generalmente al comienzo del tratamiento y habitualmente desaparecen durante el transcurso del mismo. Los ms comunes fueron: somnolencia y embotamiento. Las reacciones adversas ocasionales (observadas entre un 1 y 10% de los casos) son: Trastornos cardiovasculares: palpitaciones/taquicardia. Trastornos del odo y labernticos: vrtigo. rganos de los sentidos: visin borrosa. Trastornos gastrointestinales: diarrea, vmitos, dispepsia, dolor abdominal, boca seca, constipacin, nuseas, dolor laringofarngeo. Trastornos generales: malestar, debilidad, dolor torxico. Trastornos msculo-esquelticos y del tejido conectivo: dolor lumbar, calambres musculares, sacudidas musculares, artralgia, mialgia, dolor en los miembros. Trastornos del sistema nervioso: cefaleas, mareos, temblores, falta de atencin, parestesias, diskinesias, hipoestesias, hipersomnia. Trastornos psiquitricos: irritabilidad, insomnio, nerviosismo, sensacin de irrealidad, aumento de la libido, agitacin, despersonalizacin, pesadillas, depresin, desorientacin, confusin, ansiedad. Trastornos renales y urinarios: dificultades en la miccin. Trastornos respiratorios, torxicos y mediastinales: congestin nasal, hiperventilacin, disnea, rinitis alrgica. Trastornos de la piel y tejido subcutneo: aumento de la sudoracin, prurito. PRESENTACIONES: ALPLAX 0,25-0,50-1: envases con 30 y 60 comprimidos ranurados. ALPLAX 2: envases con 30 y 60 comprimidos multirranurados. ALPLAX XR 0,50-1-2: envases con 20 comprimidos de liberacin controlada. GADOR S.A. Darwin 429 - C1414CUI Buenos Aires - Tel: (011) 4858-9000. Para mayor informacin, leer el prospecto interior del envase o consultar en www.gador.com.ar. Fecha de ltima revisin: Ago-2007.