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Warum altern wir ? Möglichkeiten & Grenzen der Alternsforschung Matthias Platzer Genomanalyse Leibniz Institut für

Warum altern wir ?

Möglichkeiten & Grenzen der Alternsforschung

Matthias Platzer

Genomanalyse Leibniz Institut für Altersforschung - Fritz-Lipmann-Institut (FLI), Jena

Internationales Human-Genome-Konsortium

Beiträge der Mitglieder

Mai 2000 März 2005 Januar 2006 21 X 8 Sequenzanteil %
Mai 2000
März 2005
Januar 2006
21
X
8
Sequenzanteil %

IHGSC Nature 409: 860 2001

Humangenom

Größe

Humangenom Größe 150 m 3.000.000.000 Nukleotide 3000 x 1000 x 1000 Bücher Seiten Buchstaben
150 m
150 m

3.000.000.000 Nukleotide

3000 x 1000 x 1000

Bücher

Seiten

Buchstaben

Lebensspanne des Menschen

Bibel

Da sprach der Herr: Mein Geist soll nicht immerdar im Menschen walten, denn auch der Mensch ist Fleisch. Ich will ihm als Lebenszeit geben 120 Jahre.

Genesis Kap 6, Vers 3

Lebensspanne des Menschen

Beobachtung

Lebensspanne des Menschen Beobachtung 122 Jahre Jeanne-Louise Calment (21.2.1875 - 4.8.1997) 


122 Jahre

Jeanne-Louise Calment (21.2.1875 - 4.8.1997)

Altern

= nicht reversible Funktionsverluste von Zellen, die zwangsläufig zum Tod des Organismus führen.

Es ist wirklich verwunderlich, dass - nachdem das Wunderwerk der Embryogenese vollbracht ist - ein komplexes Metazoon (vielzelliges Tier) an der viel simpler erscheinenden Aufgabe scheitert, einfach das zu erhalten, was schon geschaffen ist.

G.W. Williams,1956

Nichts in der Biologie macht Sinn, außer im Lichte der Evolution.

T. G. Dobzhansky, 1973

… einfach das zu erhalten, was schon geschaffen ist.

G.W. Williams,1956

… außer im Lichte der Evolution.

T. G. Dobzhansky, 1973

Warum altern wir?

Warum altern wir?

Theorien des Alterns

1889: August Weismann

1952: Sir Peter Medawar

1956: D. Harman

1957: George Williams

1972: D. Harman

1977: Thomas Kirkwood

Geschichte

Williams 1972: D. Harman 1977: Thomas Kirkwood Geschichte Programmiertes Altern Akkumulation von Mutationen

Programmiertes Altern Akkumulation von Mutationen

Programmiertes Altern Akkumulation von Mutationen Freie-Radikale Oxidativer Stress Antagonistische Pleiotropie
Freie-Radikale Oxidativer Stress
Freie-Radikale Oxidativer Stress
Akkumulation von Mutationen Freie-Radikale Oxidativer Stress Antagonistische Pleiotropie Mitochondrien-getrieben

Antagonistische Pleiotropie Mitochondrien-getrieben Disposabler Soma Wegwerfkörper

Freie-Radikale Oxidativer Stress Antagonistische Pleiotropie Mitochondrien-getrieben Disposabler Soma Wegwerfkörper
Freie-Radikale Oxidativer Stress Antagonistische Pleiotropie Mitochondrien-getrieben Disposabler Soma Wegwerfkörper

Theorien des Alterns

Stand

1990: mehr als 300 Theorien des Alterns

Medvedev Biol Rev Camb Philos Soc 65:375 1990

Lebenserwartung

Variabilität zwischen Arten

Lebewesen

individuell

Lebenserwartun

Puls

vermutliche

nachgewiesenes

g

Altersgrenze

Alter

Eintagsfliege

Min. bis Tage

Min. bis Tage

 

Min. bis Tage

Maus

4 Jahre (Labor)

2 Jahre

650

4 Jahre

Elefant

86 Jahre

Ca. 60 Jahre

 

90 Jahre

Mensch

122

Jahre

76,6–82,1 Jahre

60-80

120 Jahre

Galapagos-

176

Jahre

unbestimmt

 

unbestimmt

Riesenschildkröte

 

Grönlandwal

211

Jahre

 

15-20

unbestimmt

Riesenmammut-

2560 Jahre

umweltabhängig

 

3900 Jahre

baum

Lebenserwartung

Variabilität zwischen Arten

Lebenserwartung Variabilität zwischen Arten

Lebenserwartung

Langlebigstes Tier

Lebenserwartung Langlebigstes Tier Islandmuschel Arctica islandica 405-410 Jahre

Islandmuschel Arctica islandica

405-410 Jahre

Alternsforschung

Hefe

Saccharomyces cerevisiae

Alternsforschung Hefe Saccharomyces cerevisiae ca. 1 -2 Wochen Modellorganismen Fadenwurm Caenorhabditis elegans 14 - 21

ca. 1 -2 Wochen

Modellorganismen

Fadenwurm

Caenorhabditis elegans

-2 Wochen Modellorganismen Fadenwurm Caenorhabditis elegans 14 - 21 Tage Taufliege Drosophila melanogaster 1 - 3

14 - 21 Tage

Taufliege

Drosophila melanogaster

Fadenwurm Caenorhabditis elegans 14 - 21 Tage Taufliege Drosophila melanogaster 1 - 3 Monate Maus Mus

1 - 3 Monate

Maus

Mus musculus

Fadenwurm Caenorhabditis elegans 14 - 21 Tage Taufliege Drosophila melanogaster 1 - 3 Monate Maus Mus

2 - 3 Jahre

Theorien des Alterns

Abnutzung/Verschleiß

1. passives Altern durch oxidativen Stress, freie Radikale - somatische Mutationen – Reparaturmechanismen (Krebs)

2. Altern als Folge von Glykosylierungsprozessen an Proteinen

3. Chronische niederschwellige Entzündungsprozesse

3. Chronische niederschwellige Entzündungsprozesse Degenerative Veränderungen, Verlust von Elastizität –

Degenerative Veränderungen, Verlust von Elastizität – z.B. der Gefäßwände

Theorien des Alterns

Reaktive Sauerstoffspezies / Reactive Oxygen Species, ROS

Theorien des Alterns Reaktive Sauerstoffspezies / Reactive Oxygen Species, ROS
Theorien des Alterns Reaktive Sauerstoffspezies / Reactive Oxygen Species, ROS

Theorien des Alterns

ROS Quellen

Theorien des Alterns ROS Quellen

Theorien des Alterns

ROS Verteidigung

Theorien des Alterns ROS Verteidigung

Theorien des Alterns

Akkumulation von Mutationen

T A G C C G A T T A C G
T
A
G
C
C
G
A
T
T
A
C
G
G T G C A
G
T
G
C
A
C C G T
C
C
G
T
T A G C C G A T T A C G G T G C

Single-strand break

Inter-strand

crosslink

Thymine dimer Double-strand break

C A C C G T Single-strand break Inter-strand crosslink Thymine dimer Double-strand break Missing base

Missing

base

Damaged

base

Theorien des Alterns

Akkumulation von Mutationen

Estimated number of lesions induced per cell/day

Source

Lesion

 

Spontaneous hydrolysis

SSBs

20,000 - 40,000

 

AP sites

1,000

Deamination

100-300

Oxidation

8-OxoG

27,000

Thymine glycol

270

Methylation

N

7

-Methylguanine

4,000

N

3

-Methyladenine

600

O

6

-Methylguanine

10 - 30

 

3

Glucose Sun exposure

Glucose adducts Pyrimidine dimer/ 6–4 photoproduct

60,000-80,000

Smoking

PAHs BaP diol epoxide

100 - 2,000 70,00 - 70,000

Radon

SSBs

2

Geschätzte Zahl von DNA-Schäden in einer humanen Zelle pro Tag

Theorien des Alterns

Akkumulation von Mutationen

Theorien des Alterns Akkumulation von Mutationen Maus 100 wild type 80 Ku80 –/— 60 40 20

Maus

100 wild type 80 Ku80 –/— 60 40 20 0 Alive (%)
100
wild type
80
Ku80 –/—
60
40
20
0
Alive (%)

0

20

40

80

Age (Weeks)

60

100

120

140

31 w. +/– 31 w. –/–
31 w. +/–
31 w. –/–

2.5 w. +/+ 2.5 w. –/–

75 w. +/– 79 w. –/– 120 w. +/–

Theorien des Alterns

Telomere

Theorien des Alterns Telomere Markierung der telomeren DNA-Sequence (TTAGGG) n

Markierung der telomeren DNA-Sequence (TTAGGG) n

Theorien des Alterns

Telomere

Theorien des Alterns Telomere
Theorien des Alterns Telomere
Theorien des Alterns Telomere

Theorien des Alterns

Telomere

Verlust der Telomere führt zu programmiertem Zelltod

Theorien des Alterns Telomere Verlust der Telomere führt zu programmiertem Zelltod

Theorien des Alterns

Stoffwechsel & Wachstum

Theorien des Alterns Stoffwechsel & Wachstum “Somatotrophe Achse” ist sehr ähnlich in vielen Lebewesen

“Somatotrophe Achse” ist sehr ähnlich in vielen Lebewesen

Theorien des Alterns

Stoffwechsel & Wachstum

Theorien des Alterns Stoffwechsel & Wachstum Zwergwuchs aufgrund von Mutationen im Insulin/IGF-1 Signalweg: 50 %

Zwergwuchs aufgrund von Mutationen im Insulin/IGF-1 Signalweg:

50 % verlängerte Lebenspanne

Theorien des Alterns

Seneszenz

Zunehmender Niedergang und Verlust von Zellen führt zu kontinuierlichem Funktionsverlust von Geweben, Organen

1. Eingeschränkte Funktion des Immunsystems (z.B. Rückbildung des Thymus ab dem 20. Lebensjahr)

2. Altern als Folge eines hormonellen Mangels

des Immunsystems (z.B. Rückbildung des Thymus ab dem 20. Lebensjahr) 2. Altern als Folge eines hormonellen

Lebensverlängerung

Lebensverlängerung Genmanipulation

Genmanipulation

Lebensverlängerung Genmanipulation

Lebensverlängerung

Lebensverlängerung Resveratrol C. elegans

Resveratrol

Lebensverlängerung Resveratrol C. elegans

C. elegans

Lebensverlängerung Resveratrol C. elegans
Lebensverlängerung Resveratrol C. elegans
Lebensverlängerung Resveratrol C. elegans

Lebensverlängerung

Lebensverlängerung Maus Resveratrol

Maus

Resveratrol

Lebensverlängerung Maus Resveratrol

Lebensverlängerung

kalorische Restriktion

Lebensverlängerung kalorische Restriktion Drosophila Maus CR normal CR normal

Drosophila

Lebensverlängerung kalorische Restriktion Drosophila Maus CR normal CR normal

Maus

CR normal
CR
normal
CR normal
CR
normal

Lebensverlängerung

Genetisch identische Individuen

Lebensverlängerung Genetisch identische Individuen C. elegans wt age‐ 1 Gene age-1 1x Umwelt 3x Stochastik 20x

C. elegans

wt age‐ 1
wt
age‐ 1

Gene age-1 1x

Umwelt 3x

Stochastik 20x

Kirkwood & Finch, Nature 419:794 (2002)

Theorien des Alterns

Altern vs. Krebs

Theorien des Alterns Altern vs. Krebs

Altern beim Menschen

Gendefekte

Progerie – „frühes Altern“

Altern beim Menschen Gendefekte Progerie – „frühes Altern“ 15 Jahre 48 Jahre Werner-Syndrom
Altern beim Menschen Gendefekte Progerie – „frühes Altern“ 15 Jahre 48 Jahre Werner-Syndrom

15 Jahre

48 Jahre

Werner-Syndrom

Altern beim Menschen

Gendefekte

Progerie – „frühes Altern“

Altern beim Menschen Gendefekte Progerie – „frühes Altern“ Hutchinson-Gilford-Syndrom

Hutchinson-Gilford-Syndrom

Altern beim Menschen

Gendefekte

Lamin Azell- kernmembr.
Lamin Azell-
kernmembr.

Altern beim Menschen

Altersassoziierte Krankheiten

35

30

25

20

15

10

5

0

Alzheimer

65-69 70-74 75-79 80-84 85-89 >90 Häufigkeit
65-69
70-74
75-79
80-84
85-89
>90
Häufigkeit

Alter

Dickdarmkrebs

Krankheiten 35 30 25 20 15 10 5 0 Alzheimer 65-69 70-74 75-79 80-84 85-89 >90

Genetisches Risiko

We used to think our fate was in our stars. Now we know, in large measure, our fate is in our genes

James Watson, 1989

Geschwister

our fate is in our genes James Watson, 1989 Geschwister Relatives Erkrankungsrisiko für Geschwister (l s
our fate is in our genes James Watson, 1989 Geschwister Relatives Erkrankungsrisiko für Geschwister (l s
our fate is in our genes James Watson, 1989 Geschwister Relatives Erkrankungsrisiko für Geschwister (l s
our fate is in our genes James Watson, 1989 Geschwister Relatives Erkrankungsrisiko für Geschwister (l s
our fate is in our genes James Watson, 1989 Geschwister Relatives Erkrankungsrisiko für Geschwister (l s
our fate is in our genes James Watson, 1989 Geschwister Relatives Erkrankungsrisiko für Geschwister (l s
our fate is in our genes James Watson, 1989 Geschwister Relatives Erkrankungsrisiko für Geschwister (l s
our fate is in our genes James Watson, 1989 Geschwister Relatives Erkrankungsrisiko für Geschwister (l s

Relatives Erkrankungsrisiko für Geschwister (l s )

850 Mukoviszidose

40

chronisch-entzündliche Darmerkrankungen multiple Sklerose

20

Schizophrenie

10 Psoriasis Diabetes Typ I

5 Asthma

2,5

Bluthochdruck

Lebenserwartung

Genetische Komponente

Zwillingsstudien McGue et al. 1993 Herskind et al 1996 0.22 0.25 Familien-Analysen Bocquet-Appel & Jacobi
Zwillingsstudien
McGue et al. 1993
Herskind et al 1996
0.22
0.25
Familien-Analysen
Bocquet-Appel & Jacobi 1990
Gavrilova et al. 1998
Cournil et al. 2000
0.10-0.30
0.18-0.58
0.27
Leiden Longevity Study
Danish Study, Odense
0.25

Lebenserwartung

Umweltbedingt

Lebenserwartung Umweltbedingt

Lebenserwartung

Weltweit (max) & Deutschland: 1840–2002

Lebenserwartung Weltweit (max) & Deutschland: 1840–2002 Weiland et al. Dts. Ärztblatt 103:1072 2006

Weiland et al. Dts. Ärztblatt 103:1072 2006

Lebenserwartung

Männern und Frauen in Deutschland: 1980–2002

Lebenserwartung Männern und Frauen in Deutschland: 1980–2002 Weiland et al. Dts. Ärztblatt 103:1072 2006

Weiland et al. Dts. Ärztblatt 103:1072 2006

Lebenserwartung

Europa Jahrgang 2002

Lebenserwartung Europa Jahrgang 2002 Weiland et al. Dts. Ärztblatt 103:1072 2006

Weiland et al. Dts. Ärztblatt 103:1072 2006

Lebenserwartung

Regionen mit vielen Langlebigen

Sardinien

Lebenserwartung Regionen mit vielen Langlebigen Sardinien Okinawa • Intakte Umwelt • Körperliche Aktivität •
Lebenserwartung Regionen mit vielen Langlebigen Sardinien Okinawa • Intakte Umwelt • Körperliche Aktivität •

Okinawa

• Intakte Umwelt

• Körperliche Aktivität

• Ernährung vorwiegend vegetarisch und mit viel Fisch

• Geringere Körpergröße bzw. Körpergewicht als der Durchschnitt

• Traditionelle Familienstrukturen

• Genetische Faktoren, die den Insulinstoffwechsel beeinflussen

Alternsforschung

Untersuchungen an Langlebigen - GEHA-Studie

Alternsforschung Untersuchungen an Langlebigen - GEHA-Studie www.geha.unibo.it

www.geha.unibo.it

Alternsforschung

Untersuchungen an Langlebigen - GEHA-Studie

40% sind „Überlebenskünstler“ - im Alter von 60 bis 70 Jahren brachen chronische Krankheiten aus, denen sie dann ganze Dekaden trotzen

40% sind „Hinhaltetaktiker“ – sie zögern das Ausbrechen chronischer Leiden hinaus, bis sie Mitte achtzig sind

20%Prozent sind „Flüchtlinge“ – sie vermeiden alle schweren Krankheiten, bis sie über hundert sind - Abwesenheit von Krankheitsgenen /-dispositionen Langlebigkeitsgene (DNA-Reparatur)

Neues Modell für die Alternsforschung:

Prachtgrundkärpfling - Nothobranchius furzeri

Neues Modell für die Alternsforschung: Prachtgrundkärpfling - Nothobranchius furzeri

„Einjährige“ Fische

Lebensraum

„Einjährige“ Fische Lebensraum
„Einjährige“ Fische Lebensraum
„Einjährige“ Fische Lebensraum

Natürliche Variabilität der Lebensspanne

Populationsspezifische Unterschiede

Tanzania Angola Mozambique Zambia Zimbabwe Namibia Botswana South Africa
Tanzania
Angola
Mozambique
Zambia
Zimbabwe
Namibia
Botswana
South Africa

source: FAO/Agrhymet Network and ESRI

Botswana South Africa source: FAO/Agrhymet Network and ESRI GRZ Niederschlag 300 mm / Jahr max. Lebensspanne

GRZ

South Africa source: FAO/Agrhymet Network and ESRI GRZ Niederschlag 300 mm / Jahr max. Lebensspanne 12

Niederschlag 300 mm / Jahr

max. Lebensspanne

12 – 15 Wochen

MZM-0403

300 mm / Jahr max. Lebensspanne 12 – 15 Wochen MZM-0403 Niederschlag 600 mm / Jahr

Niederschlag 600 mm / Jahr

max. Lebensspanne

30 – 35 Wochen

Variabilität der Lebensspanne

Laborstämme

GRZ MZM-0403
GRZ
MZM-0403

adapted from D.R. Valenzano, PhD thesis, 2006

Variabilität der Lebensspanne

Laborstämme

GRZ MZM-0403 GRZxMZM-0403
GRZ
MZM-0403
GRZxMZM-0403

adapted from D.R. Valenzano, PhD thesis, 2006

Genetische Determinanten der Lebensspanne

Kreuzungsexperiment

F0:

F1:

F2:

Genetische Determinanten der Lebensspanne Kreuzungsexperiment F0: F1: F2: ♀ x ♂ F1 ♀ x F1 ♂

x

Genetische Determinanten der Lebensspanne Kreuzungsexperiment F0: F1: F2: ♀ x ♂ F1 ♀ x F1 ♂
Genetische Determinanten der Lebensspanne Kreuzungsexperiment F0: F1: F2: ♀ x ♂ F1 ♀ x F1 ♂

Genetische Determinanten der Lebensspanne Kreuzungsexperiment F0: F1: F2: ♀ x ♂ F1 ♀ x F1 ♂
Genetische Determinanten der Lebensspanne Kreuzungsexperiment F0: F1: F2: ♀ x ♂ F1 ♀ x F1 ♂

F1

x

Genetische Determinanten der Lebensspanne Kreuzungsexperiment F0: F1: F2: ♀ x ♂ F1 ♀ x F1 ♂

F1

Genetische Determinanten der Lebensspanne Kreuzungsexperiment F0: F1: F2: ♀ x ♂ F1 ♀ x F1 ♂
Genetische Determinanten der Lebensspanne Kreuzungsexperiment F0: F1: F2: ♀ x ♂ F1 ♀ x F1 ♂
Genetische Determinanten der Lebensspanne Kreuzungsexperiment F0: F1: F2: ♀ x ♂ F1 ♀ x F1 ♂

Genetische Determinanten der Lebensspanne

Kreuzungsexperiment

Genetische Determinanten der Lebensspanne Kreuzungsexperiment

Genetische Determinanten der Lebensspanne

Koppungsanalysen

Genetische Determinanten der Lebensspanne Koppungsanalysen  weak linkage to 3 loci LG
 weak linkage to 3 loci
 weak linkage to 3 loci

Zusammenfassung

Thesen

Altern beginnt mit der Befruchtung

jede Spezies hat eine maximale Lebensspanne

Altern ist genetisch bedingt

Altern ist umweltbedingt

Altern ist ein stochastischer Prozess

Die Lebensspanne ist verlängerbar

Gesundes Altern

Kann jeder auf seine Weise befördern

Gesundes Altern Kann jeder auf seine Weise befördern
Gesundes Altern Kann jeder auf seine Weise befördern
ENDE

ENDE