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FARMACODINAMIA DE OPICEOS

Mara Isabel Castaeda Olano*, Orlando A. Ardila Ayala**. **

RESUMEN El uso comn de opiides y derivados opiides hace necesario el conocimiento de los fundamentos bioqumicos, farmacogenticos, y en general de los mecanismos farmacocinticos de estas sustancias; estos ayudan a explicar las propiedades antinociceptivas y los complejos mecanismos implicados en los procesos de tolerancia y dependencia a opiceos. A continuacin se presenta una revisin de los conceptos actualmente aceptados en cuanto a farmacodinamia de opiceos.

Palabras clave: opiides, tolerancia, dependencia, farmacodinamia, receptores, farmacogenmica, encefalinas, analgesia, glas, TREK-1, canales de potasio.

ABSTRACT The common use of opioids and derived opioids it makes the knowledge necessary of the biochemical , pharmacogenetics foundations, and in general of the pharmacokinetics mechanisms of these substances; these help to explain the antinociceptives properties and the complexes mechanisms implied in the tolerance processes and dependency to opiate. The next review of the concepts at the moment accepted about opioids pharmacodynamics. Key words: opioids, tolerance, dependence, pharmacodynamics, receivers, pharmacogenomics, enkephalin, analgesia, glias, TREK-1, potassium channels.

Recibido para evaluacin: enero 21 de 2008. Aprobado para publicacin: febrero 25 de 2008
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Residente de Anestesiologa y Reanimacin. Universidad del Cauca. Rotacin Anestesia Endovenosa. Clnica del Country. Santaf de Bogot. Diciembre de 2007.
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Residente de Anestesiologa y Reanimacin. Universidad Surcolombiana. Rotacin Anestesia Endovenosa. Clnica del Country. Santaf de Bogot. Diciembre de 2007 Correspondencia: Dra. Maria Isabel Castaeda. Departamento de Anestesiologa y Reanimacin, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad del Cauca. Carrera 6 No. 13 N 50, Popayn, Cauca, Colombia. Email: mcastaneda@unicauca.edu.co

INTRODUCCIN La farmacologa y el tratamiento del dolor han tenido una larga historia, la cual se remonta a hechos sucedidos alrededor del ao 3500 antes de Cristo, cuando el uso de extractos de opio era considerado como la mejor forma de manejar el dolor agudo y crnico. Actualmente el uso de farmacoterapia basada en opiides enfrenta un reto que consiste en desentraar las razones por las cuales estas sustancias generan corrientemente efectos adversos, fenmenos de tolerancia y de dependencia. Esta revisin permite conocer aspectos farmacodinmicos claves para el manejo de los opiides y por lo tanto permitir aclarar conceptos tericos que fundamentan el uso racional de estos medicamentos. Los mecanismos que explican la farmacodinamia y la farmacocintica de una droga se desarrollan siguiendo modelos basados en estos mecanismos y no en modelos descriptivos empricos. Es as como estos modelos constituyen las bases cientficas para la optimizacin de las dosis de los medicamentos y son aplicables a ensayos clnicos en fase 2 y 3. La farmacodinamia analiza la accin farmacolgica en trminos de interacciones qumicas o fsicas entre el frmaco y la clula blanco. Este tipo de anlisis permite sentar las bases para el empleo teraputico racional de cada frmaco y para el desarrollo de nuevos y mejores agentes teraputicos.

ORIGEN DE LOS OPIIDES El opio es el ltex aireado y seco obtenido tras la incisin de las cpsulas inmaduras de la adormidera (Papaver somniferum), planta indgena de Asia menor, cultivada en otros pases como China, India, Persia y Egipto. Una vez que los ptalos de las flores caen, se realiza la incisin en las cpsulas verdes. El ltex seco de la cpsula forma una masa gomosa oscura que se recoge, se seca posteriormente y se pulveriza formndose el opio. Farmacolgicamente, los constituyentes activos del opio son alcaloides. El opio contiene alrededor de 25 alcaloides, pero son dos los grupos que revisten importancia clnica y farmacolgica. Corresponden a los alcaloides fenantrnicos y los alcaloides bencilisoquinolnicos. Se puede decir que el alcaloide principal del opio es la morfina. Se hace necesario aclarar que en la actualidad el trmino opiide se considera para todas las drogas naturales, semisintticas y sintticas con accin tipo morfnica sin ninguna restriccin en cuanto a su estructura molecular. Se considera en general que la accin predominante hipnoanalgesia. de los opiceos es la de

COMPOSICIN QUMICA La molcula de morfina est formada por un ncleo fenantreno parcialmente hidrogenado. Un puente oxgeno y una estructura que contiene nitrgeno (etenoamina,-CH2CH2-

NCH3). Adems posee dos grupos hidroxi (uno alcohlico y otro fenlico), importantes por mantener la integridad farmacolgica de la molcula de morfina (figura 1).

Figura 1. Composicin qumica de la morfina

La sntesis de morfina ha presentado dificultades considerables. Los derivados semisintticos son relativamente fciles de obtener por sustitucin de los tomos de hidrgeno de las posiciones hidrxi de la molcula de morfina por radicales qumicos. Cuando las sustituciones se realizan en uno de los tomos de hidrgeno en la posicin fenlica e hidroxi alcohlica o en ambas, se altera la actividad farmacodinmica de la morfina. La modificacin del grupo hidroxi fenlico reduce la potencia analgsica, la depresin respiratoria y la posibilidad de estreimiento; adems se aprecia una actividad estimulante sobre el sistema nervioso central cuando se realiza una sustitucin en esta posicin. La menor potencia analgsica y el mayor efecto estimulante tipifican la actividad farmacodinmica de la codena. Si la sustitucin se realiza en la posicin hidroxialcohlica, se aumenta la depresin respiratoria y narctica. Consecuentemente, el clorhidrato de hidromorfona es ms potente como agente analgsico que la morfina. La sustitucin en cualquiera de las posiciones hidroxi, disminuye la actividad emtica de la molcula de la que procede. Como resultado ambas codena e hidromorfona son menos potentes que la morfina por producir emesis. Otros derivados semisintticos de la morfina son el clorhidrato de apomorfina, agente emtico potente y el clorhidrato de nalorfina, antagonista de la morfina. La apomorfina se obtiene por tratamiento de la morfina con cido clorhdrico concentrado. La nalorfina difiere de la morfina en la sustitucin del radical metilo en la cadena de etenoamina por alilo (CH2-CH=CH2).(1)

CLASIFICACIN DE LOS RECEPTORES DE OPIIDES Los receptores de opiides pertenecen a la superfamilia de los receptores acoplados a protenas G (GPCR: G protein coupled receptors) que estn caracterizados por una estructura consistente en un dominio N terminal extracelular, siete dominios de transmembrana, y una parte intracelular terminal C. Estos receptores convierten seales extracelulares en una respuesta intracelular a travs de la activacin de protenas G intracelulares acopladas que activan cierto nmero de molculas intracelulares. Una subfamilia de los receptores de opiides est conformada por receptores mu, delta y kappa (MOR, DOR; KOR; tambin conocidos como receptores MOP; KOP y DOP), los cuales tienen una amplia distribucin en el cerebro y en la mdula espinal.(2,3) Estos receptores son activados por pptidos endgenos Met- y Leucoencefalinas, betaendorfinas y dinorfinas y por opiides exgenos como la morfina. El sistema opiide ha sido ampliamente estudiado, primero usando herramientas farmacolgicas como la morfina y sus derivados y luego usando agonistas o antagonistas con selectividad MOR, DOR, o KOR.(4) Las acciones de activacin de los receptores de opiides por ligandos exgenos o endgenos, modulan la nocicepcin, los mecanismos de recompensa generados por consumo de opiides y la respuesta al estrs. La estimulacin de estos recetores tambin influencia la funcin respiratoria, la motilidad intestinal y la fisiologa inmune-endocrina. La clonacin de receptores de opiides (5-9) y la manipulacin gentica del sistema opiide (por ejemplo el desarrollo de ratones knockout) ha permitido identificar tareas especficas de os diferentes tipos de receptores. Mientras es claro que la morfina induce analgesia mediada por activacin MOR, el rol de DOR en analgesia permanece poco claro, a pesar de los casos de analgesia inducida por ligandos DOR que ha mostrado estar mediada por MOR. Otros tipos de receptores de opiides corresponden a los receptores sigma y psilon, de menor importancia clnica. Los receptores de opiceos que se encuentran a nivel pre-sinptico, actan disminuyendo influjo de calcio y por ende inhiben la liberacin de neurotransmisores; los recetores que se localizan post sinpticamente, hiperpolarizando la clula y de esta forma inhiben la transmisin nerviosa.

PLURALIDAD DE LOS RECEPTORES Este concepto ha sido estudiado ampliamente. Seevers y Deneu destacaron la incidencia de dos clases de receptores, unos con efectos excitatorios y otros inhibitorios. En general el concepto se relaciona con la autoinhibicin de las actividades morfnicas, que se presenta al aumentar dosis del agente morfnico el cual acta sobre un segundo tipo de receptor y desarrolla antagonismo competitivo. LOCALIZACIN DE LOS RECEPTORES DE OPIIDES Las reas donde se ubican estos receptores estn estrechamente relacionadas con las vas de transmisin del dolor como el cuerno dorsal de la mdula espinal, la sustancia gris

periacueductal, zonas del tallo como los ncleos vagales y del tracto solitario, as como reas de la sustancia pretectal y reas del sistema lmbico. Se sabe que los agonistas de los receptores de opiides modulan la transmisin sinptica a travs de mecanismos pre y postsinpticos en el sistema nervioso central. Los agonistas de los receptores mu y delta inhiben la transmisin sinptica glutaminrgica en el SNC a nivel de neuronas presinpticas en el asta dorsal de la mdula espinal, a nivel de la sustancia gris periacueductal (Vaughan & Christie, 1998) y en el mesencfalo(10). Alternativamente, los opiides pueden abrir uno o ms canales de potasio a travs de la activacin de cada receptor mu, delta o kappa y de la hiperpolarizacin de sus membranas, lo cual genera inhibicin de la transmisin excitatoria en el sistema nervioso central incluyendo la medula espinal y las neuronas del ncleo trigeminal de la mdula espinal. Estos receptores de opiides en la mdula espinal se encuentran principalmente en la lamina II de Rexed, y se han estudiado ampliamente y se ha demostrado tambin que la sustancia gelatinosa contiene adems pptidos opiides endgenos como las encefalinas (Hunt, 1980, Merchenthaler, 1986) (11). Las neuronas de la sustancia gelatinosa reciben preferencialmente delgadas fibras mielinizadas A delta, y no mielinizadas de tipo C, indicando como estas neuronas participan en la transmisin nociceptiva. De igual manera, los neurotransmisores inhibitorios: glicina, GABA y L- glutamato involucran la transmisin nociceptiva de las neuronas de la sustancia gelatinosa de la mdula espinal.(12)

NUEVOS RECEPTORES Recientes estudios han identificado varios genes con nucletidos de polimorfismos simples en los genes de los receptores de opiides mu 118 (OPRM1), los cuales estn ampliamente distribuidos en el sistema nervioso perifrico y se asocian a cambios en la secuencia de amino cidos en el gen, en el cual el nucletido adenina es sustituido por el nucletido guanina en el exn 1 en el nucletido con posicin 118. El resultado es una cambio del amino cido asparagina por aspartato en el sitio del amino cido 40. Varios estudios han ubicado el efecto biolgico del OPRM1 en el sistema nervioso perifrico con respecto a: afinidad de los opiides por los OPRM1, procesos de desensibilizacin y endocitosis del receptor, vulnerabilidad al abuso de sustancias (opiides y no opiides), respuesta al estrs, bloqueo de receptores, constriccin pupilar inducida por opiides y analgesia inducida por opiides.(13) Por otra parte, las investigaciones actuales sobre regulacin autonmica endocrina y de vas de dolor, se han enfocado en el rol de los pptidos orexina A y B en el hipotlamo sobre los sistemas noradrenrgico y catecolaminrgico y en cmo estos pptidos estn implicados en condiciones patolgicas y fisiolgicas como son: el control del ciclo sueo-vigilia, del eje hipotlamo-hipfisis-glndulas adrenales y por supuesto el proceso de modulacin de dolor. Se cree que conociendo las nuevas funciones de estos neuropptidos y sus sitios de accin se lograrn grandes descubrimientos en el campo de la anestesiologa.(14)

Adems el pptido hipotalmico orexina A (Hipocretina) (15) y el receptor de orexina-1, se encuentran localizados en rea del cerebro y en los ganglios de la raz dorsal de la mdula espinal relacionada con procesos nociceptivos. La eficacia de la orexina A fue similar a la de morfina en el test de placas calientes a 50 grados y en el test de hiperalgesia trmica, sin embargo, estos receptores no fueron bloqueados por naloxona y los antagonistas de los receptores de orexina-1 no tuvieron efecto en los test nociceptivos agudos bajo condiciones inflamatorias particulares, pero si fueron pre hiperalgsicas. Estos datos sugieren que el sistema tiene un probable papel en la modulacin de la transmisin nociceptiva.(16)

CANALES DE POTASIO Y CANALES TREK-1 Los canales de potasio, que hacia 1996 se clasificaron en dos familias estructurales diferentes de acuerdo al nmero de cerraduras de transmembrana y de dominios formadores de poros en su subunidad alfa. Una de las familias se caracteriz por canales de potasio conformados con dos dominios de TM (transmembrana) y un dominio formador de poros (P). Esta familia era ATP- sensibles. La otra familia era representada por los canales de potasio caracterizados por seis o siete dominios de TM y un dominio P, e inclua canales voltaje dependientes activados por calcio y potasio. Para que el canal fuera funcional 4 subunidades se ensamblaban para formar un poro permeable de K+.(17) Haca 1990, fueron clonados los canales de potasio y se encontraron canales con dos dominios P, pero con cuatro dominios de transmembrana, estos recibieron el nombre de TWIK-1 (Tandem of P domains in a Weak Inward rectifying K+ channel). Desde que se clonaron los TWIK-1, se encontraron 15 genes que codificaban canales de potasio con dos dominios P (K2P) y con cuatro dominios de transmembrana fueron asignados a la familia de genes KCNK, la cual fue subdividida en 6 clases de canales: 1. Rectificadores (TWIK, KCNK); 2.de compuertas mecnicas (TREK-1,TREK-2, TRAAK); 3. Activadores alcalinos (TALK-1, TALK-2, TASK), 4. Inhibidos por cido (TASK-1, TASK-3, TASK-5); 5. Inhibidos por halotano (THIK-1, THIK-2); y 6. Activados por calcio (TRESK).(18) La importancia que actualmente revisten los canales de potasio con dos dominios P y en especial los canales TREK-1 que pertenecen a esta familia se debe a su localizacin en el sistema sensorial perifrico y por ende en la transmisin nociceptiva, se cree que se encuentran en las neuronas peptidrgicas y no peptidrgicas. En especial se sabe de los canales TREK-1 son mediadores de dolor como la serotonina y la prostaglandina E2. Todo esto se ha estudiado en ratones en los cuales al modificar el gen TREK-1 se hacen sensibles a sensaciones trmicas-calientes- dolorosas. (19,20) Por otro lado, muchos de estos canales de potasio de tipo TREK-1, TREK-2, TASK2, TASK-3 y TRESK son activados por concentraciones clnicas de anestsicos voltiles y se ha visto en ratones de experimentacin modificados genticamente (ratn knockout) que pueden aumentar CAM de los agentes voltiles sugiriendo la participacin de estos canales en estas acciones. En el momento las investigaciones se enfocan es estos aspectos.(21)

REGULACIN DE LOS RECEPTORES DE OPIIDES Con los opiides se presenta el fenmeno de regulacin a la baja de los receptores y se debe a los mecanismos de desensibilizacin homloga que sufre principalmente los agentes agonistas; y heterloga en la cual hay prdida de la respuesta a varios frmacos estimulantes. De aqu la aparicin de los trminos taquifilaxia y tolerancia. Los procesos implicados en la regulacin de los receptores son fosforilacin del receptor, desacople de la protena G del receptor, internalizacin de los receptores, y prdida posterior de los receptores. FARMACOGENMICA DE OPIIDES Los receptores de opiides son el principal sitio de accin para los opiides de uso clnico. Dos variantes de los receptores de opiides se presentan en el 5 a 10% de los Caucsicos: A1 18G y el promotor del polimorfismo G 172T. Adems el alelo G1 18 no parece tener relacin con la respuesta analgsica de los pacientes a la morfina o a su metabolito activo la morfina-6-gluronido, algunos datos preliminares sugieren que el alelo G est asociado con reduccin de la severidad de los efectos adversos de los opiides, como son las nuseas, emesis, midriasis, y sedacin. (22,23) Adems, los transportadores del alelo G1 18 pueden tolerar altas dosis de opiides que otros transportadores no lo hacen. Aunque parezca poco importante la variabilidad gentica en los en los sitios de unin qumica de los agonistas de los receptores de opiides, es frecuente observar grandes diferencias interindividuales en los requerimientos de opiides en el periodo postquirrgico. Los mecanismos moleculares que explican este fenmeno sugieren, que en parte se debe a promotores de polimorfimos relacionados con grandes variaciones en el nmero de receptores ms que en su funcin, y en el hecho que muchos genes y factores ambientales estn involucrados en la percepcin del dolor. Por otro lado, varios polimorfismos se relacionan con alteraciones en el metabolismo de los opiides. Por ejemplo: la uridin difosfato glycosyl transferasa es la enzima responsable de la glucuronidacin en las posiciones 3 y 6 de la morfina. Los pacientes que son homocigotos para los polimorfismos C161 T y C802T del gen de la uridin difosfato glicosil transferasa, demuestran glucuronidacin ms rpida que los pacientes que son hetrocigotos.(24,25) Otra enzima importante en el metabolismo de los opiides en el hgado es el citocromo P450, CYP2D6. La enzima CYP2D6 est involucrada en el metabolismo de aproximadamente el 25% de todos los medicamentos corrientemente administrados, incluyendo la conversin de la codena a su metabolito activo: morfina, con el cual induce analgesia. Los genotipos de la enzima CYP2D6 son altamente variables entre individuos debido a genes de polimorfismos muy diferentes funcional y no funcionalmente, y tambin por el mecanismo de duplicacin de genes segn el cual algunos individuos tienen ms de dos copias del gen de CYP2D6. Esta produccin adicional de CYP2D6 aparece con un tipo de alelo salvaje de CYP2D6, cuya prevalencia vara por etnias, siendo del 0,5% en China al 29% en Etiopia y del 4 al 5% en Estados Unidos.(26) Los pacientes quienes rpidamente convierten codena a morfina usualmente tienen al menos un alelo del tipo salvaje de la CYP2D6 conocido como CYP2D6*1. A diferencia de los metabolizadores

lentos de codena (8% blancos y altas frecuencias en los otros grupos tnicos) que tienden a expresar alelos *4, *5 y *6 y son virtualmente inmunes al efecto analgsico de codena.(27) Curiosamente, la severidad de de los efectos adversos de la codena no parece estar asociado con el genotipo CYP2D6, esto explica el porqu la codena altera la habilidad para conducir, a pesar de que en las muestras en sangre del conductor no contengan concentraciones detectables de morfina. Otro opiide influenciado por polimorfismos de CYP2D6 es el tramadol, como lo han demostrado estudios en el postoperatorio de cirugas de abdomen que requieren analgesia adicional probablemente debida a la presencia de uno o ms alelos del CYP2D6*1. Este tipo de comportamiento no es consistente en los metabolizadores lentos de metadona, en la cual el metabolismo es dependiente de otros citocromos, no slo el CYP2D6, sino tambin el CYP3A4, que ha mostrado ser importante en metabolismo de otros opiides incluyendo fentanil, alfentanil y sufentanil. Adems es sorprendente ver que hay diferencias en cuanto a gnero, siendo el metabolismo por CYP3A4 en un 40% ms rpido en mujeres que en hombres, lo que explicara, en parte, la mayor incidencia de despertar intraoperatorio y el despertar ms rpido de la anestesia total intravenosa en mujeres.(27,28) De otra parte, el gen de la catecol-O-metil transferasa (COMT) se ha relacionado tambin con la transmisin del dolor. Este gen es un mediador importante en el metabolismo de las catecolaminas y es un modulador de las vas adrenrgicas y dopaminrgicas, incluyendo las que se relacionan con transmisin del dolor.

MECANISMOS DE ACTIVACIN GLIAL Y DOLOR Son varias las investigaciones que han demostrado que las clulas inmunocompetentes del sistema nervioso central (gla), sus receptores y sus seales hacen parte del proceso de dolor y de la farmacodinamia de los opiides. Se sabe que la gla se encarga de iniciar y mantener la nocicepcin en respuesta a lesin nerviosa perifrica, tambin se ha documentado que la gla tiene la posibilidad de modular las acciones analgsicas de la administracin crnica de opiides. La gla est conformada por astrocitos y microglias, son soportes estructurales importantes para las neuronas y para mantener la homeostasis del sistema nervioso central. Usualmente el papel de la gla es de proteccin inmune, aclaramiento de detritos y regulacin de concentraciones inicas del espacio extracelular. En cuanto a su papel dentro del proceso nociceptivo se sabe que la activacin de la gla produce la liberacin de sustancias neuroexcitatorias, incluyendo moduladores nociceptivos como el oxido ntrico, las prostaglandinas, los aminocidos excitatorios, los factores de crecimiento, las citokinas proinflamatorias: como la Interleuquina 1 y 6 y factor de necrosis tumoral alfa. A nivel espinal, la gla principalmente produce citokinas proinflamatorias. Todos estos procesos estn implicados en la iniciacin de diversos estados dolorosos entre ellos el dolor neuroptico. De ah que se hagan comparaciones entre los mecanismos productores de las neuropatas y el proceso de activacin glial en dolor.

Por otro lado se ha encontrado que las sustancias proinflamatorias derivadas de la activacin glial actual sobre receptores de opiides no clsicos, en este caso sobre los receptores que semejan peajes: toll like receptors (TLR), los cuales se encuentran muy relacionados con dolor neuroptico.(29)

TOLERANCIA A LOS OPIIDES Los sistemas opioides han sido estudiados a travs de herramientas farmacolgicas, clonado de receptores y manipulacin gentica (ej: ratones knockout). Se ha demostrado la analgesia inducida por la morfina a travs del MOR, pero el papel del DOR no es claro, en algunos casos se ha demostrado analgesia inducida por ligandos DOR mediados por MOR. Otro mecanismo de estudio reciente es la heterodimerizacin de MOR y delta en la perdida de la potencia analgsica de los opioides y en el desarrollo de tolerancia. El uso de opioides en el tratamiento del dolor crnico es limitado por el rpido desarrollo de tolerancia y dependencia fsica. La tolerancia es definida como la gradual prdida de potencia de la droga o eficacia y se asocia con una reduccin de la duracin de accin. Son necesarios incrementos de la dosis para mantener el mismo efecto analgsico, aumentando la probabilidad de efectos secundarios como nauseas, constipacin y depresin respiratoria. La tolerancia ha sido demostrada, especialmente cuando se usan para tratamiento de dolor neuroptico donde los opiceos tienen baja eficacia analgsica y rpido desarrollo de tolerancia. La tolerancia cruzada se observa con facilidad en el manejo de pacientes con tratamientos crnicos. El mecanismo es pobremente entendido, las teoras sugieren adaptacin a mltiples niveles.

ADAPTACIN A NIVEL DE REDES NEURALES La adaptacin asociada al desarrollo de tolerancia involucra actividad alterada de aminocidos excitatorios, neuropptidos y mensajeros intracelulares. La transmisin del dolor involucra el uso de aminocidos excitatorios (glutamato, aspartato) y neuropptidos {CGRP (calcitonin-gene related peptide) y sustancia P} que son liberados desde neurona aferente y actan sobre receptores postsinpticos (NMDA, CGRP y NK1 (neurokinina 1); se produce el segundo mensajero. Los opioides disminuyen la transmisin del dolor presinpticamente por reduccin en la liberacin del neurotransmisor y postsinpticamente por hiperpolarizacin de la neurona de proyeccin. La adaptacin se relaciona entonces con la actividad del receptor o con la actividad del segundo mensajero y es posible reduccin en la accin y desarrollo de tolerancia. El bloqueo farmacolgico del receptor NMDA con antagonistas como MK-801 inhibe efectivamente el desarrollo de tolerancia espinal a la morfina, posiblemente por incremento compensatorio de la actividad de los receptores NMDA espinales, que se oponen a la accin de la morfina. Adems, los opiceos pueden modular la liberacin presinptica de CGRP y Sustancia P, los cuales actan como antagonistas fisiolgicos; los estudios con antagonistas para estas sustancias previenen parcialmente la tolerancia. Las vesculas de Sustancia P interesantemente contienen receptores para opioides Delta, implicando un posible papel de la liberacin del

neurolptico en la expresin de superficie del receptor Delta y adems participacin en la modulacin de la analgesia por opioides y en su tolerancia.

ADAPTACIN A NIVEL DE RECEPTOR DE OPIOIDES La adaptacin relacionada con el receptor de opioide incluye down-regulation y la desensibilizacin. La desensibilizacin es la perdida de habilidad del agonista opioide de producir puntos finales farmacolgicos (ej: inhibicin AMPc), se ha demostrado en el tratamiento crnico de opioides. La fosforilacin del receptor permite la interaccin con arrestina 1 y 2, esta asociacin evita la unin a protena G y promueve la endocitosis del receptor. Los estudios con ratones Knockout para arrestina, potencian y prolongan el efecto analgsico de la morfina y no desarrollan tolerancia; sin embargo los estudios in vitro muestran un papel menor. Regulacin del trfico de receptores opiides delta La regulacin de la expresin del DOR tambin se ha relacionado con ligandos del receptor de opioides membrano permeables, que evitan un mecanismo de regulacin, donde hay degradacin de parte del receptor por proteosomas antes de su ensamblaje final en la membrana; para evitar la degradacin se permite la salida de una molcula recin sintetizada del retculo sarcoplsmico al citosol, este sistema de control es llamado chaperones farmacolgicos (En sistemas heterologos, los chaperones farmacolgicos o ligandos de receptores opides delta, conducen a la maduracin del receptor opiide delta a travs de la va secretoria constitutiva e insercin del receptor en la membrana, se inhibe la degradacin proteosomal). En la medula espinal y el ganglio de la raz dorsal, los receptores opioides mu son transportados a lo largo de vas secretorias constitutivas, mientras que los receptores delta son retenidos en grandes vesculas de ncleo denso que contienen Sustancia P y/o CGRP. La liberacin por exocitosis permite la expresin en la superficie de los receptores delta, entonces, el estimulo nociceptivo regula la insercin de DOR en la membrana sinptica (en neuronas, los receptores de opiides delta, tambin pueden interactuar con Sustancia P (vesculas de ncleo denso) y regular a travs de la va secretoria). El tratamiento prolongado con morfina conduce a una externalizacin de receptores de opioides delta, mediada inicialmente por la funcin de los receptores de opioides mu. En estudios con ratones knockout para receptor mu y delta, se sugiere que la antinocicepcin de los agonistas delta es mediada por la activacin de los receptores mu. Heterodimerizacin MOR-DOR y Tolerancia a la Morfina. Varios evidencias indican que los receptores opioides mu y delta influencian en las propiedades de cada uno. Los delta son crticos en el desarrollo de tolerancia a la morfina; en casos de tratamiento crnico aumenta los delta y esto conduce a cambios en la funcin de los mu, tal como cambios en la respuesta a la morfina, indicando interaccin funcional.

Parte de la evidencia es la coexpresin de MOR y DOR en las mismas clulas del ganglio de la raz dorsal y en las terminales axonales de la columna dorsal, eso hace posible su interaccin fsica. Adems el antagonismo de DOR con morfina espinal aumenta el efecto analgsico agudo, inhibiendo la induccin de tolerancia y revirtiendo la tolerancia establecida. La heterodimerizacin de MOR con DOR promueve la formacin de nuevas seales complejas a los receptores. La activacin de MOR con agonistas produce activacin mitognica por protein kinasa y fosforilacin de seales extracelulares, es un mecanismo mediado por protena G kinasa. Se encontr que los heterodmeros MOR-DOR reclutan beta arrestina que conduce a un switch en la sealizacin. Figura 2. La fosforilacin produce alteracin espacial y temporal de las propiedades de MOR y DOR. El rol de la beta arrestina en la modulacin de la analgesia por morfina y la tolerancia puede ser debido a la participacin del heterodmero MOR DOR, es lo que concluyen varios estudios. A su vez es posible que ultra bajas dosis de ligandos MOR o DOR sean equivalentes a permitir la unin de heterodmeros y modular la accin de la morfina. La heterodimerizacin representa un nuevo concepto en los mecanismos de regulacin de opiides en la analgesia y en la tolerancia. Significa un mecanismo blanco de desarrollo farmacolgico de especficos ligandos y la posibilidad de alcanzar una analgesia sin desarrollo de tolerancia; es necesario mayores estudios en la evaluacin del incremento de heterodmeros/homodmeros en el tratamiento crnico con morfina y la correlacin con cambios en la unin al receptor.

CONCLUSIONES Nuevas investigaciones en los mecanismos farmacodinmicos de los opioides permiten nuevas posibilidades de accin y amplitud de sus acciones con un mejoramiento general de uso, que sin duda requiere confirmar con otros estudios.

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