REVISIN EN NEUROCIENCIA

Neurognesis como estrategia teraputica para regenerar el sistema nervioso central

O. Arias-Carrin a, R. Drucker-Coln b
NEUROGNESIS COMO ESTRATEGIA TERAPUTICA PARA REGENERAR EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Resumen. Introduccin. La investigacin generada en los ltimos aos ha demostrado que el cerebro adulto de mamferos mantiene la capacidad de generar nuevas neuronas a partir de clulas troncales/progenitoras neuronales. Las nuevas neuronas se integran a las redes preexistentes a travs de un proceso denominado neurognesis en el cerebro adulto. Desarrollo. Este descubrimiento ha modificado nuestra comprensin de cmo el sistema nervioso central funciona en la salud y en la enfermedad. Hasta ahora se ha realizado un gran esfuerzo para descifrar los mecanismos que regulan la neurognesis en el adulto, lo cual puede permitir realizar un reemplazo neuronal endgeno en diversos trastornos neurolgicos. Conclusiones. Esta revisin se centra en la neurognesis que se presenta en respuesta a trastornos del sistema nervioso central y aborda su potencial teraputico en las enfermedades neurodegenerativas. [REV NEUROL 2007; 45: 739-45] Palabras clave. Clula progenitora. Enfermedades neurodegenerativas. Neurognesis. Regeneracin neuronal. Trasplante.

INTRODUCCIN La neurociencia haba mantenido desde Ramn y Cajal que el cerebro adulto de mamferos era un rgano sofisticado pero condenado a un declive inevitable por el tiempo, incapaz de generar nuevas neuronas o de regenerarse despus de una lesin [1]. En la ltima dcada se ha demostrado repetidamente la presencia de neurognesis en el cerebro adulto de mamferos, incluido el humano [2-4]. Este descubrimiento ha modificado nuestra comprensin de cmo el sistema nervioso central (SNC) funciona en la salud y en la enfermedad. La neurognesis, proceso que involucra la generacin de nuevas neuronas, se ha demostrado en el hipocampo y en el bulbo olfatorio de mamferos adultos [4]. Los precursores primarios se han identificado en zonas especializadas denominadas nichos neurognicos. Una poblacin de clulas troncales/progenitoras neuronales (CPN) persiste a lo largo de toda la vida, las cuales, una vez que se diferencian, se integran a las redes neuronales existentes [3,4]. Esta capacidad del cerebro adulto ha despertado un gran inters por las potenciales aplicaciones teraputicas en diversos trastornos neurolgicos. Las CPN mantienen la capacidad de autorrenovacin (caracterstica de las clulas troncales), aunque hasta ahora slo se ha demostrado que pueden dar origen a tipos celulares especficos (astrocitos, oligodendrocitos y neuronas) [2]. Por ello, la manipulacin endgena de las CPN o el trasplante de clulas diferenciadas derivadas de CPN adultas representa una fuente para reemAceptado tras revisin externa: 21.09.07.
a Experimental Neurology. Philipps University. Marburg, Alemania. b Departamento de Neurociencias. Instituto de Fisiologa Celular. Universidad Nacional Autnoma de Mxico. Mxico DF, Mxico.

plazar las neuronas que se degeneran en las enfermedades de Parkinson (EP), Alzheimer (EA) y Huntington (EH) y en la esclerosis mltiple (EM) [5-8]. Para ello es necesario comprender los mecanismos por los cuales el cerebro enferma y, al mismo tiempo, analizar los factores que regulan la neurognesis en el cerebro adulto. Todo esto permitir desarrollar nuevas terapias de reemplazo neuronal para el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas. Hasta ahora, uno de los proyectos ms ambiciosos pretende incrementar la proliferacin en las zonas neurognicas del cerebro adulto, inducir la migracin de las CPN y, una vez en el rea daada, inducir su diferenciacin en tipos celulares especficos que se integren y sobrevivan en las redes preexistentes con el fin de promover una recuperacin funcional. Esta revisin se centra en la neurognesis que se presenta en respuesta a diferentes lesiones del SNC y aborda el potencial teraputico de las CPN adultas en las enfermedades neurodegenerativas. NICHOS NEUROGNICOS EN EL CEREBRO ADULTO En varias especies, durante la etapa posnatal y a lo largo de toda la vida, se ha demostrado que nuevas neuronas continan generndose en la zona subventricular (ZSV) y en el giro dentado del hipocampo [4]. Las nuevas neuronas se integran a las redes preexistentes a travs de un proceso denominado neurognesis en el cerebro adulto. La neurognesis de estas reas comparte algunas caractersticas con la neurognesis que se presenta durante el desarrollo embrionario y posnatal, entre ellas la proliferacin de CPN, el destino especfico de las clulas que proliferan, la migracin, la maduracin neuronal y la formacin de sinapsis. Las reas fuera de estos dos nichos neurognicos se han denominado no neurognicas, aunque en ellas las CPN proliferan y contribuyen a la gliognesis (generacin de clulas gliales). Sin embargo, en condiciones patolgicas o en estudios in vitro, estas CPN son capaces de producir neuronas y gla, lo cual sugiere que existen CPN con potencial neurognico en otras reas del SNC adulto [4,9,10]. En el hipocampo, las CPN se localizan en la zona subgranular (ZSG), entre el hilus y la capa granular del giro dentado (Fig. 1c). Las clulas tipo B (astrocitos radiales) proliferan y dan lugar a las clulas tipo D (neuroblastos), las cuales migran una

Correspondencia: Dr. scar Arias Carrin. Experimental Neurology. Philipps University. D-35033 Marburg, Germany. Fax: +49 6421 20 66122. E-mail: arias@exp-neuro.de Agradecimientos. A la biloga Marcela Palomero-Rivero, por su excelente apoyo tcnico. Estudio financiado por las becas de posgrado CONACYT, DGEP y DAAD postdoctoral fellowship a OAC, fideicomiso UNAM a RDC, y proyecto IMPULSA-UNAM. English version available in www.neurologia.com 2007, REVISTA DE NEUROLOGA

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Figura 1. Neurognesis en el cerebro adulto: a) Diferentes poblaciones celulares presentes en la zona subventricular (ZSV); b) Vista sagital del cerebro de una rata adulta que muestra las clulas progenitoras neuronales (CPN) en la ZSV y su migracin hacia el bulbo olfatorio, y tambin se muestra el giro dentado en el hipocampo (HP); c) Ultraestructura de la zona subgranular (ZSG) en el giro dentado del HP . VL: ventrculo lateral; CG: capa granular.

distancia corta para diferenciarse a b c d en neuronas granulares [11,12]. Estas nuevas neuronas desarrollan axn y procesos neurticos, lo que les permite integrarse sinpticamente 2-4 semanas despus [12]. En los ventrculos laterales, las CPN adultas (clulas tipo B) persisten en la ZSV, una regin localizada debajo de las clulas ependimales (Fig. 1a). Estas clulas proliferan y generan neuroblastos (clulas tipo A) [4]. Las clulas tipo A migran a travs de Figura 2. Neurognesis en la zona subventricular (ZSV). Se ilustran dos de los neurotransmisores ms importantes del cerebro. Las proyecciones dopaminrgicas (a) y serotoninrgicas (b) se entrecruzan en la ZSV (c). la va rostral migratoria (VRM) Esto sugiere la cooperacin de ambos neurotransmisores para generar este nicho neurognico en el cerebro hacia el bulbo olfatorio, donde se adulto de roedores (d). 5-HT: serotonina. diferencian en dos tipos de interneuronas: clulas granulares y clulas periglomerulares (Fig. 1b). Este mismo proceso se ha des- tada en la ZSV y la neurogenesina-1 en la ZSG actan como ancrito recientemente en el cerebro humano [13,14]. tagonistas de la BMP, es decir, estos factores participan en la geLa neurognesis en el cerebro adulto es un proceso dinmi- neracin del nicho neurognico [27,28]. El Wnt, secretado por co influido por factores de crecimiento, neurotransmisores, con- los astrocitos de las zonas neurognicas adultas, promueve la diciones patolgicas, lesiones y estmulos externos [3,4]. Estu- proliferacin de los neuroblastos y regula la especificacin neudios in vivo han permitido conocer la respuesta de las CPN a ronal [29]. Si se inhibe el Wnt, disminuye significativamente la numerosas condiciones fisiolgicas y patolgicas, entre ellas la neurognesis en el hipocampo, pero la sobreexpresin de Wnt-3 epilepsia [15,16], la isquemia [17-19], la depresin [20], los la incrementa. El cido retinoico es un importante factor de difeambientes enriquecidos [21], los procesos neurodegenerativos renciacin neuronal y comparte vas de sealizacin con Wnt; [3] y el ejercicio [21]. tambin se ha demostrado que participa en la generacin de los Los mecanismos celulares y moleculares que regulan la neu- nichos neurognicos del cerebro adulto [30]. rognesis en el cerebro adulto se desconocen hasta ahora [12]. Recientemente se ha descrito la participacin de diversos Las propiedades anatmicas e histolgicas de los nichos neuro- neurotransmisores como factores que regulan la proliferacin, gnicos parecen desempear un papel esencial en la regulacin la migracin, la maduracin neuronal y la integracin sinptica de las CPN adultas debido a su proximidad con las clulas endo- (Fig. 2). Entre los ms estudiados se encuentran el glutamato, el teliales [22], los capilares [23], los astrocitos [24-26] y las clu- cido -aminobutrico (GABA) y monoaminas como la serotolas ependimales [27]. Adems, diversos factores de crecimiento nina (5-HT), la noradrenalina y la dopamina [4]. regulan el ciclo celular de las CPN, entre ellos el factor de crecimiento epidrmico (EGF), el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF-2) y Sonic hedgehog (Shh) [11]. Tambin se ha infor- NEUROGNESIS Y ENFERMEDADES mado de diversas molculas que regulan la especificacin de las NEURODEGENERATIVAS CPN, como la protena morfognica de hueso (BMP), la cual La investigacin generada en los ltimos aos ha permitido aceppromueve la gliognesis in vitro e in vivo [27]. La nogina secre- tar que nuevas neuronas continan generndose en el cerebro

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terminarse no slo por la tasa de degeneracin de las a b neuronas dopaminrgicas de la SNc, sino tambin por la eficacia en la generacin de nuevas neuronas [38]. Los precursores neuronales generados en la ZSV migran a travs de la VRM para reemplazar a las interneuronas del bulbo olfatorio. Sin embargo, recientemente se ha demostrado que, en respuesta a la lesin de la SNc, algunos precursores que proliferan en la ZSV (identificados por medio de un anlogo de timidina) se Figura 3. Dopamina y neurognesis en el cerebro adulto: a) En el modelo animal de la enfermedad de Parkinson, la inyeccin estereotxica de 6-OHDA destruye las clulas dopaminrgicas de la sustancia negra (SNc), con la subsidiferencian in situ en cluguiente deplecin de dopamina (DA ) en el estriado, lo cual induce una disminucin en la tasa de proliferacin de las las tirosina hidroxilasa posiCPN de la ZSV que migran hacia el bulbo olfatorio (BO); b) Nuevas clulas dopaminrgicas en la ZSV. Micrografa confocal obtenida de la ZSV de una rata con lesin de la SNc y trasplante intraestriatal de clulas cromafines. Algunos tivas (TH+), una enzima lincleos marcados con bromodeoxiuridina (verde) colocalizan con la marca citoplasmtica a tirosina hidroxilasa (rojo), mitante en la sntesis de calo cual demuestra que algunas clulas que proliferan en la ZSV se diferencian en neuronas dopaminrgicas in situ. tecolaminas. Este proceso se incrementa por efecto del adulto de mamferos. La importancia funcional de las nuevas trasplante de clulas cromafines (CC) en el estriado denervado neuronas est an en investigacin. Sin embargo, existen resul- o la estimulacin magntica transcraneal (Fig. 3b) [7]. Estos retados sorprendentes que indican que las nuevas neuronas se in- sultados, adems, mostraron que ninguna clula TH+ fue inmutegran al cerebro adulto y participan en diferentes procesos cog- norreactiva a GFAP (marcador de clulas gliales), que un 60% nitivos [12,31-35]. Por otro lado, se ha comunicado una reduc- de las clulas TH+ expresaron NeuN (marcador neuronal) y que cin significativa en la tasa de neurognesis del cerebro adulto; un 45% de las clulas TH+ colocalizaron con el transportador posiblemente est implicada en la fisiopatologa de diferentes de dopamina (DAT). En un estudio adicional se examinaron las enfermedades neurodegenerativas [3]. propiedades funcionales de las clulas TH+ generadas en la ZSV [8]. Utilizando la tcnica de clula completa se registraron Enfermedad de Parkinson las clulas TH+ en la ZSV de animales con lesin de la SNc y En la EP, las neuronas dopaminrgicas de la sustancia negra trasplante de CC (Fig. 4). La mayora de las clulas TH+ no (SNc) degeneran, lo que trae como consecuencia un dficit de desarrollaron potenciales de accin (Fig. 4d). No obstante, un dopamina en sus reas de proyeccin (principalmente, ncleo 11% de las clulas TH+ registradas en la ZSV presentaron cacaudado y putamen) [36]. Al inducirse experimentalmente una ractersticas electrofisiolgicas de neuronas dopaminrgicas de deplecin de dopamina en roedores por efecto de la administra- la SNc y adems mostraron potenciales postsinpticos espontcin intracerebral de 6-hidroxidopamina (6-OHDA), se observa neos (Fig. 4h) [8]. Tambin se determin la liberacin de dopauna disminucin en la tasa de proliferacin celular de la ZSV y mina en la ZSV y en un fragmento proporcional del estriado. del giro dentado (Fig. 3a) [37]. Esta respuesta se previene si se Doce semanas despus de la lesin de la SNc, la liberacin de administra ropinirol, un agonista del receptor D2 de dopamina. dopamina disminuy en un 70%. No obstante, ocho semanas La tasa de proliferacin celular en la ZSV y el nmero de CPN despus del trasplante de CC en ratas con lesin de la SNc, la lien el giro dentado y el bulbo olfatorio estn disminuidos en el beracin de dopamina se recuper en la ZSV e incluso super la cerebro post mortem de individuos que presentaron EP [37]. Es- liberacin obtenida en la ZSV de ratas control. Ello sugiere que tas observaciones sugieren que la dopamina es uno de los facto- las clulas TH+ recientemente formadas en la ZSV liberan dores que regulan la tasa de neurognesis en el cerebro adulto de pamina. Tales resultados muestran por primera vez que la lesin mamferos, incluido el humano (Fig. 2a). de la SNc induce la diferenciacin in situ de CPN que proliferan Existen evidencias experimentales contradictorias que indi- en la ZSV, las cuales expresan TH+ y adquieren propiedades de can que la SNc adulta mantiene mecanismos de reparacin [38]. neuronas dopaminrgicas excitables. Adicionalmente, la liberaZhao et al mostraron que las neuronas dopaminrgicas que cin de dopamina es Ca2+ dependiente. La integracin a la red mueren se reemplazan en una proporcin muy baja (20 nuevas neuronal representa un hallazgo cuya importancia funcional declulas por da). Esta tasa de reemplazo se duplic cuando se le- be determinarse dadas sus potenciales aplicaciones teraputicas. sion el sistema dopaminrgico mediante la administracin de la neurotoxina 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP). Enfermedad de Alzheimer Cabe mencionar que estos resultados no han sido reproducidos La EA es un trastorno neurodegenerativo progresivo. Las regiopor otros autores [39]. Sin embargo, si la neurognesis se pre- nes cerebrales que se asocian a funciones mentales superiores, sentara en la SNc del humano tendra importantes aplicaciones particularmente la neocorteza y el hipocampo, son las reas ms clnicas, sobre todo en la estrategia de reemplazo celular y en la afectadas. Histolgicamente se caracteriza por placas seniles patognesis de la EP. La evolucin de este trastorno podra de- que contienen depsitos extracelulares del pptido -amiloide

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(A) y por la formacin intracelular de ovillos neurofibrilares integrados por protena tau hiperfosforilada. Adems, se ha demostrado la prdida de sinapsis y de neuronas piramidales. Estudios realizados in vitro indican que la administracin de A reduce la proliferacin de las CPN obtenidas de la ZSV y del giro dentado [40,41]. Sin embargo, en estudios post mortem se ha observado un incremento en la neurognesis del hipocampo en el cerebro de pacientes que presentaron EA [42]. Hasta ahora se desconocen los factores moleculares que regulan la neurognesis en esta enfermedad. Con base en estos resultados, se sugiere que hay otros factores, adems de la A, que regulan la neurognesis en la EA [40-42].

h e g

Enfermedad de Huntington La EH es un proceso neurodegenerativo que afecta al estriado, la corteza y el hipocampo. Estas alteraciones son responsables de los trastornos motores (corea y rigidez), cognitivos y psiquitricos que presentan los pacientes con esta enfermedad. Se hereda con carcter autosmico dominante debido a una mutacin en el gen de la huntingtina (una protena de funcin desconocida) [43]. En un estudio post mortem realizado en el cerebro de pacientes que presentaron EH, se inform de un incremento en la proliferacin celular de la ZSV [44]. Hasta ahora se desconoce si este incremento en la tasa de neurognesis tiene implicaciones funcionales.

Figura 4. Nuevas neuronas dopaminrgicas en la ZSV: a-c) Clula TH registrada en la ZSV; d) Las propiedades electrofisiolgicas de las clulas TH muestran que estas clulas no presentaron potenciales de accin, una caracterstica de las CPN adultas; e-g) Clula TH+ registrada en la ZSV; h) En este registro se observan potenciales de accin regulares y de baja frecuencia. Algunas propiedades electrofisiolgicas presentes en las neuronas dopaminrgicas de la sustancia negra (SNc), como la deflexin tiempodependiente al hiperpolarizarse la membrana (sag), se presentan en estas nuevas neuronas. VL: ventrculo lateral.

Esclerosis mltiple La EM es una enfermedad desmielinizante y neurodegenerativa del SNC. Constituye, tras la epilepsia, la enfermedad neurolgica ms frecuente entre los adultos jvenes. Hasta el momento no se cuenta con un tratamiento y su etiopatologa se desconoce. A causa de sus efectos sobre el SNC, los pacientes presentan movilidad reducida e invalidez en los casos ms graves. Se ha propuesto que en su historia natural actan mecanismos autoinmunes. En modelos experimentales se ha observado que, al inducir la desmielinizacin, se incrementa el nmero de CPN en la ZSV [45-47]. Recientemente, un estudio post mortem comunic que este proceso tambin se presenta en el cerebro de pacientes que presentaron EM. Incluso se ha observado oligodendrognesis (generacin de nuevos oligodendrocitos) en respuesta a la degeneracin [48].

NEUROGNESIS EN OTROS TRASTORNOS NEUROLGICOS Procesos inflamatorios Se ha demostrado experimentalmente que diversos procesos inflamatorios en el cerebro adulto reducen la tasa de proliferacin en el hipocampo [49,50]. Los estudios indican que este efecto se debe al grado de activacin de la microgla, el cual es mediado por citocinas como la interleucina-6 (IL-6) [49,50]. Tambin se ha demostrado que, al inhibir la activacin de la microgla con minociclina [51] o indometacina [50], se restaura la neurognesis en el hipocampo durante el proceso inflamatorio. La neuroinflamacin y la activacin de la microgla se han asociado con la patognesis de diferentes enfermedades neurodegenerativas, por lo cual el tratamiento coadyuvante con antiinflamatorios representa una nueva estrategia teraputica. Epilepsia Las crisis epilpticas inducidas por diversas manipulaciones experimentales (pilocarpina, cido kanico) incrementan la neurognesis en el giro dentado [49,52-54] y en la VRM del sistema ZSV-bulbo olfatorio [55]. Sin embargo, no se ha identificado qu factores inducen neurognesis en el cerebro epilptico y hasta ahora se desconoce si sta tiene implicaciones patolgicas o regenerativas. Como respuesta a la crisis epilptica, las nuevas clulas participan en la reorganizacin anormal de las redes neuronales en el hipocampo [53]. Adems, se ha observado una localizacin ectpica de las neuronas recin generadas, que se han

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encontrado en el hilus y en la capa molecular interna [56]. Estas clulas ectpicas presentan propiedades electrofisiolgicas [56, 57] y morfolgicas anormales [58]. Tales resultados sugieren que las neuronas que se generan en respuesta al estado epilptico no contribuyen a la regeneracin de la red neuronal y posiblemente originan nuevas crisis epilpticas. Adems, el dficit neurolgico observado despus del estado epilptico podra asociarse a los circuitos aberrantes que se desarrollan [55,59]. Isquemia cerebral Se ha demostrado que la isquemia cerebral incrementa la neurognesis en el giro dentado y en la ZSV del cerebro adulto [6062]. Este incremento se ha asociado con la activacin del receptor NMDA [63]. Los precursores neuronales de la ZSV migran a la zona isqumica del estriado adyacente [61,62] y, a travs de la VRM y de la va cortical lateral, migran a la zona de isquemia en la corteza cerebral [60], donde se diferencian y reemplazan las neuronas daadas. POTENCIAL TERAPUTICO DE LAS CPN ADULTAS En las enfermedades neurodegenerativas, una prdida especfica de clulas es responsable que los pacientes presenten sntomas psiquitricos y neurolgicos, por lo que la perspectiva de reemplazar las clulas faltantes o daadas resulta muy atractiva [64-67]. Sin embargo, el cerebro adulto representa un gran reto para la terapia celular. En este rgano complejo, las clulas implantadas deben ser capaces no slo de sobrevivir, sino de integrarse a las redes preexistentes. La prdida de neuronas dopaminrgicas de la SNc es una caracterstica predominante de la EP, por lo cual, tejido embrionario de esta regin, rico en neuroblastos dopaminrgicos, se ha implantado en el estriado de pacientes con esta enfermedad [5, 64,67]. Estos ensayos clnicos apoyan la hiptesis de utilizar como estrategia teraputica el reemplazo celular en el cerebro humano. Sin embargo, existen implicaciones ticas y polticas para el empleo rutinario en la clnica de clulas o tejido humano. Los problemas se incrementan cuando el tejido proviene de una pequea regin del cerebro en desarrollo, como la SNc, por lo que el desarrollo de tcnicas para expandir las CPN adultas representa una posible solucin. Estas clulas troncales pueden cultivarse en el laboratorio por largos perodos y diferenciarse en neuronas o gla cuando se requiera [5,6]. La estrategia de reemplazo celular se basa en una serie de estudios en modelos animales, en los cuales se ha demostrando que el implante de tejido neuronal embrionario restaura los niveles de dopamina en el estriado y puede llevar a la recuperacin funcional duradera [5,64]. Los estudios clnicos han demostrado que las neuronas dopaminrgicas implantadas pueden sobrevivir y reinervar el estriado durante al menos 10 aos, a pesar de que la neurodegeneracin contina [5,64]. Estudios funcionales han mostrado que las clulas trasplantadas liberan dopamina en el estriado, lo cual posiblemente restaura la activacin corticofrontal asociada con los movimientos [5,64]. Sin embargo, aunque algunos pacientes han objetivado una mejora clnica, existe una variable en el resultado funcional, ya que otros pacientes han mostrado una mejora modesta o nula. Movimientos involuntarios inoportunos (discinesias) han ocurrido en el 7-15% de los pacientes implantados [5], pero no hay evidencia de que estas discinesias sean causadas por el crecimien-

to dopaminrgico o constituyan una caracterstica general del reemplazo de neuronas dopaminrgicas per se. Estudios in vitro e in vivo han demostrado que tanto las clulas troncales embrionarias como las CPN adultas son capaces de diferenciarse en neuronas dopaminrgicas [5-8]. Sin embargo, no est claro hasta qu punto tales clulas son capaces de restablecer los circuitos neuronales que se pierden en la EP y, por tanto, eliminar los sntomas de la enfermedad [7,8]. En el caso de la EM, patologa en la cual degeneran los oligodendrocitos, esto se traduce en alteraciones motoras y sensitivas a consecuencia de la desmielinizacin de los axones. Recientemente, en un modelo experimental de desmielinizacin inducido genticamente, se determin la capacidad de las CPN adultas de diferenciarse en oligodendrocitos [68]. En este estudio se inyectaron neuroesferas (CPN adultas de la ZSV) por va intravenosa e intratecal, obtenindose como resultado una remielinizacin tanto en el cerebro como en la mdula espinal. Por su incidencia y costos, los accidentes cerebrovasculares son uno de los objetivos ms importantes en la terapia celular. Investigaciones recientes han demostrado un reemplazo neuronal endgeno en respuesta a la isquemia [60-63]. Sin embargo, no se ha demostrado su implicacin teraputica, por lo que continan desarrollndose protocolos de trasplante exgeno utilizando CPN adultas. Estas clulas deben tener la capacidad de reemplazar las diferentes poblaciones neuronales que se pierden en respuesta a la isquemia, adems de regenerar el microambiente. El trasplante de CPN en modelos animales ha demostrado resultados positivos, e incluso se han realizado estudios en humanos utilizando como fuente algunas lneas tumorales [5,69,70]. Estas patologas no han sido las nicas en las cuales se han realizado estudios de trasplantes con CPN adultas; tambin existen comunicaciones en casos de EH [71,72], epilepsia [5, 67,73] y en cerebros normales y con lesin de cido kanico en la corteza, el estriado y el bulbo olfatorio [74]. Hasta ahora se han obtenido resultados prometedores en los diferentes modelos experimentales. Sin embargo, no se aprovechar adecuadamente la terapia celular si el cerebro adulto no conserva la capacidad regenerativa. No importa cuntas clulas pudieran generarse en el laboratorio, todo sera intil si el cerebro adulto no las aceptara. Las evidencias experimentales presentadas en esta revisin sugieren que las CPN adultas participan en la regeneracin neuronal como respuesta a diferentes lesiones del SNC, por lo cual su potencial teraputico debe considerarse. CONCLUSIONES Hasta ahora, la investigacin generada ha permitido identificar algunos mecanismos que regulan la neurognesis en el cerebro adulto normal y en respuesta a diversas patologas. Paradjicamente, algunos mecanismos de sealizacin presentes en el embrin persisten en los nichos neurognicos del adulto. Sin embargo, la capacidad de integracin celular, la comunicacin clulaclula y las propiedades de la matriz extracelular dificultan que las nuevas neuronas generadas por el cerebro adulto se integren sinpticamente en las redes neuronales preexistentes. Por ello, para poder desarrollar nuevas estrategias teraputicas basadas en la modulacin de los nichos neurognicos adultos, es necesario terminar de comprender estos microambientes, as como su regulacin sistmica. La comprensin integral permitir generar nuevas estrategias teraputicas que permitan enfrentarse a las enfermedades neurodegenerativas y a diversos trastornos del SNC.

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BIBLIOGRAFA 1. Ramn y Cajal S. Degeneration and regeneration of the nervous system. In Ramn y Cajal S, ed. New York: Haffner Publishing; 1928. 2. Gage FH. Mammalian neural stem cells. Science 2000; 287: 1433-8. 3. Abrous DN, Koehl M, Le Moal M. Adult neurogenesis: from precursors to network and physiology. Physiol Rev 2005; 85: 523-69. 4. Arias-Carrin O, Olivares-Bauelos T, Drucker-Coln R. Neurognesis en el cerebro adulto. Rev Neurol 2007; 44: 541-50. 5. Lindvall O, Lokaia Z, Martnez-Serrano A. Stem cell therapy for human neurodegenerative disorders-how to make it work. Nat Med 2004; 10: S42-50. 6. Rossi F, Cattaneo E. Opinion: neural stem cell therapy for neurological diseases: dreams and reality. Nat Rev Neurosci 2002; 3: 401-9. 7. Arias-Carrin O, Verdugo-Daz L, Feria-Velasco A, Milln-Aldaco D, Gutirrez AA, Hernndez-Cruz A, et al. Neurogenesis in the subventricular zone following transcranial magnetic field stimulation and nigro-striatal lesions. J Neurosci Res 2004; 78: 16-28. 8. Arias-Carrin O, Hernndez-Lpez S, Ibez O, Bargas J, HernndezCruz A, Drucker-Coln R. Neuronal precursors within the adult rat subventricular zone differentiate into dopaminergic neurons following substantia nigra lesion and chromaffin cell transplant. J Neurosci Res 2006; 84: 1425-37. 9. Emsley JG, Mitchell BD, Kempermann G, Macklis JD. Adult neurogenesis and repair of the adult CNS with neural progenitors, precursors, and stem cells. Prog Neurobiol 2005; 75: 321-41. 10. Lie DC, Song H, Colamarino SA, Ming GL, Gage FH. Neurogenesis in the adult brain: new strategies for central nervous system diseases. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2004. 44: 399-421. 11. Ming GL, Song H. Adult neurogenesis in the mammalian central nervous system. Annu Rev Neurosci 2005; 28: 223-50. 12. Lled MP, Alonso M, Grubb MS. Adult neurogenesis and functional plasticity in neuronal circuits. Nat Rev Neurosci 2006; 7: 179-93. 13. Sanai N, Tramontin AD, Quiones-Hinojosa A, Barbaro NM, Gupta N, Kunwar S, et al. Unique astrocyte ribbon in adult human brain contains neural stem cells but lacks chain migration. Nature 2004; 427: 740-4. 14. Curtis MA, Kam M, Nannmark U, Anderson MF, Axell MZ, Wikkelso C, et al. Human neuroblasts migrate to the olfactory bulb via a lateral ventricular extension. Science 2007; 315: 1243-9. 15. Parent JM, Yu TW, Leibowitz RT, Geschwind DH, Sloviter RS, Lowenstein DH. Dentate granule cell neurogenesis is increased by seizures and contributes to aberrant network reorganization in the adult rat hippocampus. J Neurosci 1997; 17: 3727-38. 16. Parent JM, Elliott RC, Pleasure SJ, Barbaro NM, Lowenstein DH. Aberrant seizure-induced neurogenesis in experimental temporal lobe epilepsy. Ann Neurol 2006; 59: 81-91. 17. Kokaia Z, Lindvall O. Neurogenesis after ischaemic brain insults. Curr Opin Neurobiol 2003; 13: 127-32. 18. Liu J, Solway K, Messing RO, Sharp FR. Increased neurogenesis in the dentate gyrus after transient global ischemia in gerbils. J Neurosci 1998; 18: 7768-78. 19. Arvidsson A, Collin T, Kirik D, Kokaia Z, Lindvall O. Neuronal replacement from endogenous precursors in the adult brain after stroke. Nat Med 2002; 8: 963-70. 20. Warner-Schmidt JL, Duman RS. Hippocampal neurogenesis: opposing effects of stress and antidepressant treatment. Hippocampus 2006; 16: 239-49. 21. Kempermann G, Kuhn HG, Gage FH. More hippocampal neurons in adult mice living in an enriched environment. Nature 1997; 386: 493-5. 22. Shen Q, Goderie SK, Jin L, Karanth N, Sun Y, Abramova N, et al. Endothelial cells stimulate self-renewal and expand neurogenesis of neural stem cells. Science 2004; 304: 1338-40. 23. Palmer TD, Willhoite AR, Gage FG. Vascular niche for adult hippocampal neurogenesis. J Comp Neurol 2000; 425: 479-94. 24. Song H, Stevens CF, Gage FH. Astroglia induce neurogenesis from adult neural stem cells. Nature 2002; 417: 39-44. 25. Ma DK, Ming GL, Song H. Glial influences on neural stem cell development: cellular niches for adult neurogenesis. Curr Opin Neurobiol 2005; 15: 514-20. 26. Lim DA, lvarez-Buylla A. Interaction between astrocytes and adult subventricular zone precursors stimulates neurogenesis. Proc Natl Acad Sci U S A 1999; 96: 7526-31. 27. Lim DA, Tramontin AD, Trevejo JM, Herrera DG, Garca-Verdugo JM, lvarez-Buylla A, et al. Noggin antagonizes BMP signaling to create a niche for adult neurogenesis. Neuron 2000; 28: 713-26. 28. Ueki T, Tanaka M, Yamashita K, Mikawa S, Qiu Z, Maragakis NJ, et al. A novel secretory factor, neurogenesin-1, provides neurogenic environmental cues for neural stem cells in the adult hippocampus. J Neurosci 2003; 23: 11732-40. 29. Lie DC, Colamarino SA, Song HJ, Dsir L, Mira H, Consiglio A, et al. Wnt signalling regulates adult hippocampal neurogenesis. Nature 2005; 437: 1370-5. 30. Lie DC, Colamarino SA, Song HJ, Dsir L, Mira H, Consiglio A, et al. Retinoic acid is required early during adult neurogenesis in the dentate gyrus. Proc Natl Acad Sci U S A 2006; 103: 3902-7. 31. Carleton A, Petreanu LT, Lansford R, lvarez-Buylla A, Lled PM. Becoming a new neuron in the adult olfactory bulb. Nat Neurosci 2003; 6: 507-18. 32. Kempermann G, Wiskott L, Gage FH. Functional significance of adult neurogenesis. Curr Opin Neurobiol 2004; 14: 186-91. 33. Macklis JD. Neurobiology: new memories from new neurons. Nature 2001; 410: 314-7. 34. Shors TJ, Miesegaes G, Beylin A, Zhao M, Rydel T, Gould E. Neurogenesis in the adult is involved in the formation of trace memories. Nature 2001; 410: 372-6. 35. Van Praag H, Schinder AF, Christie BR, Toni N, Palmer TD, Gage FH. Functional neurogenesis in the adult hippocampus. Nature 2002; 415: 1030-4. 36. Hornykiewicz O. Parkinson disease. In: Nature Encyclopedia of Life Sciences. London: Nature Publishing Group 2001. p. 1-10. 37. Hglinger GU, Rizk P, Muriel MP, Duyckaerts C, Oertel WH, Caille I, et al. Dopamine depletion impairs precursor cell proliferation in Parkinsons disease. Nat Neurosci 2004; 7: 726-35. 38. Zhao M, Momma S, Delfani K, Carln M, Cassidy RM, Johansson CB, et al. Evidence for neurogenesis in the adult mammalian substantia nigra. Proc Natl Acad Sci U S A 2003; 100: 7925-30. 39. Flielingsdorf H, Schwarz K, Brundin P, Mohopel P. No evidence for new dopaminergic neurons in the adult mammalian substantia nigra. Proc Natl Acad Sci U S A 2004; 101: 10177-82. 40. Haughey NJ, Nath A, Chan SL, Borchard, AC, Rao MS, Mattson MP. Disruption of neurogenesis by amyloid beta-peptide, and perturbed neural progenitor cell homeostasis, in models of Alzheimers disease. J Neurochem 2002; 83: 1509-24. 41. Haughey NJ, Liu D, Nath A, Borchard AC, Mattson MP. Disruption of neurogenesis in the subventricular zone of adult mice, and in human cortical neuronal precursor cells in culture, by amyloid beta-peptide: implications for the pathogenesis of Alzheimers disease. Neuromolecular Med 2002; 1: 125-35. 42. Jin K, Peel, AL, Mao, XO, Xie, L, Cottrell BA, Henshall DC, et al. Increased hippocampal neurogenesis in Alzheimers disease. Proc Natl Acad Sci U S A 2004; 101: 343-7. 43. Rosas HD, Koroshetz WJ, Chen YI, Skeuse C, Vangel M, Cudkowicz ME, et al. Evidence for more widespread cerebral pathology in early HD: an MRI-based morphometric analysis. Neurology 2003; 60: 1615-20. 44. Curtis MA, Penney EB, Pearson AG, Roon-Mom WM, Butterworth NJ, Dragunow M, et al. Increased cell proliferation and neurogenesis in the adult human Huntingtons disease brain. Proc Natl Acad Sci U S A 2003; 100: 9023-7. 45. Nait-Oumesmar B, Decker L, Lachapelle F, Avellana-Adalid V, Bachelin C, Van Evercooren AB. Progenitor cells of the adult mouse subventricular zone proliferate, migrate and differentiate into oligodendrocytes after demyelination. Eur J Neurosci 1999; 11: 4357-66. 46. Decker L, Durbec P, Rougon G, Evercooren AB. Loss of polysialic residues accelerates CNS neural precursor differentiation in pathological conditions. Mol Cell Neurosci 2002; 19: 225-38. 47. Picard-Riera N, Decker L, Delarasse C, Goude K, Nait-Oumesmar B, Liblau R, et al. Experimental autoimmune encephalomyelitis mobilizes neural progenitors from the subventricular zone to undergo oligodendrogenesis in adult mice. Proc Natl Acad Sci U S A 2002; 99: 13211-6. 48. Nait-Oumesmar B, Picard-Riera N, Kerninon C, Decker L, Seilhean D, Hglinger GU, et al. Activation of the subventricular zone in multiple sclerosis: evidence for early glial progenitors. Proc Natl Acad Sci U S A 2007; 104: 4694-9. 49. Ekdahl CT, Claasen JH, Bonde S, Kokaia Z, Lindvall O. Inflammation is detrimental for neurogenesis in adult brain. Proc Natl Acad Sci U S A 2003; 100: 13632-7. 50. Monje ML, Toda H, Palmer TD. Inflammatory blockade restores adult hippocampal neurogenesis. Science 2003; 302: 1760-5. 51. Ekdahl CT, Mohapel P, Elmer E, Lindvall O. Caspase inhibitors increase short-term survival of progenitor cell progeny in the adult rat dentate gyrus following status epilepticus. Eur J Neurosci 2001; 14: 937-45. 52. Auvergne R, Lere C, El Bahh B, Arthaud S, Lespinet V, Rougier A, et al. Delayed kindling epileptogenesis and increased neurogenesis in adult rats housed in an enriched environment. Brain Res 2002; 954: 277-85. 53. Parent JM, Yu TW, Leibowitz RT, Geschwind DH, Sloviter RS, Lowenstein DH. Dentate granule cell neurogenesis is increased by seizures

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REV NEUROL 2007; 45 (12): 739-745

NEUROGNESIS COMO ESTRATEGIA TERAPUTICA

and contributes to aberrant network reorganization in the adult rat hippocampus. J Neurosci 1997; 17: 3727-38. 54. Radley JJ, Jacobs BL. Pilocarpine-induced status epilepticus increases cell proliferation in the dentate gyrus of adult rats via a 5-HT1A receptor-dependent mechanism. Brain Res 2003; 966: 1-12. 55. Parent JM, Valentin VV, Lowenstein DH. Prolonged seizures increase proliferating neuroblasts in the adult rat subventricular zone-olfactory bulb pathway. J Neurosci 2002; 22: 3174-88. 56. Scharfman HE, Goodman JH, Sollas AL. Granule-like neurons at the hilar/CA3 border after status epilepticus and their synchrony with area CA3 pyramidal cells: functional implications of seizure-induced neurogenesis. J Neurosci 2000; 20: 6144-58. 57. Scharfman HE, Sollas AE, Berger RE, Goodman JH, Pierce JP. Perforant path activation of ectopic granule cells that are born after pilocarpine-induced seizures. Neuroscience 2003; 121: 1017-29. 58. Ribak CE, Tran PH, Spigelman I, Okazaki MM, Nadler JV. Status epilepticus-induced hilar basal dendrites on rodent granule cells contribute to recurrent excitatory circuitry. J Comp Neurol 2000; 428: 240-53. 59. Scharfman HE. Functional implications of seizure induced neurogenesis. Adv Exp Med Biol 2004; 548: 192-212. 60. Jin K, Minami M, Lan JQ, Mao XO, Batteur S, Simon RP, et al. Neurogenesis in dentate subgranular zone and rostral subventricular zone after focal cerebral ischemia in the rat. Proc Natl Acad Sci U S A 2001; 98: 4710-5. 61. Arvidsson A, Collin T, Kirik D, Kokaia Z, Lindvall O. Neuronal replacement from endogenous precursors in the adult brain after stroke. Nature Med 2002; 8: 963-70. 62. Yamashita T, Ninomiya M, Hernndez-Acosta P, Garca-Verdugo JM, Sunabori T, Sakaguchi M, et al. Subventricular zone-drived neuroblasts migrate and differentiate into mature neurons in the post-stroke adult striatum. J Neurosci 2006; 26: 6627-36. 63. Arvidsson A, Kokaia Z, Lindvall O. N-methyl-D-aspartate receptormediated increase of neurogenesis in adult rat dentate gyrus following stroke. Eur J Neurosci 2001; 14: 10-8.

64. Drucker-Coln R. Verdugo-Daz L. Cell transplantation for Parkinsons disease: present status. Cell Mol Neurobiol 2004; 24: 301-16. 65. Arias-Carrin O, Murillo-Rodrguez E, Xu M, Blanco-Centurin C, Drucker-Coln R, Shiromani PJ. Transplant of hypocretin neurons into the pontine reticular formation: preliminary results. Sleep 2004; 27: 1465-70. 66. Arias-Carrin O, Drucker-Coln R, Murillo-Rodrguez E. Survival rates through time of hypocretin grafted neurons within their projection site. Neurosci Lett 2005; 404: 93-7. 67. Madrazo I, Drucker-Coln R, Daz V, Martnez-Mata J, Torres C, Becerril JJ. Open microsurgical autograft of adrenal medulla to the right caudate nucleus in two patients with intractable Parkinsons disease. N Engl J Med 1987; 316: 831-4. 68. Pluchino S, Quattrini A, Brambilla E, Gritti A, Salani G, Dina G, et al. Injection of adult neurospheres induces recovery in a chronic model of multiple sclerosis. Nature 2003; 422: 688-94. 69. Komitova M, Mattsson B, Johansson BB, Eriksson PS. Enriched environment increases neural stem/progenitor cell proliferation and neurogenesis in the subventricular zone of stroke-lesioned adult rats. Stroke 2005; 36: 1278-82. 70. Hicks AU, Hewlett K, Windle V, Chernenko G, Ploughman M, Jolkkonen J, et al. Enriched environment enhances transplanted subventricular zone stem cell migration and functional recovery after stroke. Neuroscience 2007; 146: 31-40. 71. Dunnett S, Rosser A. Cell therapy in Huntingtons disease. J Am Soc Exp Neurother 2004; 1: 394-405. 72. Dunnett S, Rosser A. Stem cell transplantation for Huntingtons disease. Exp Neurol 2007; 203: 279-92. 73. Lscher W, Ebert U, Lehmann H, Rosenthal C, Nikkhah G. Seizure suppression in kindling epilepsy by grafts of fetal GABAergic neurons in rat substantia nigra. J Neurosci Res 1998; 15: 196-209. 74. Herrera, DG, Garca-Verdugo JM, lvarez-Buylla A. Adult-derived neural precursors transplanted into multiple regions in the adult brain. Ann Neurol 1999; 46: 867-77.

NEUROGENESIS AS A THERAPEUTIC STRATEGY TO REGENERATE CENTRAL NERVOUS SYSTEM Summary. Introduction. In the past few years, it has been demonstrated that the adult mammalian brain maintains the capacity to generate new neurons from neural stem/progenitor cells. These new neurons integrate into pre-existing systems through a process referred to as neurogenesis in the adult brain. Development. This discovery has modified our understanding of how the central nervous system functions in health and disease. Until today, a great effort has been made attempting to decipher the mechanisms regulating adult neurogenesis, which might help to induce neuronal endogenous cell replacement in various neurological diseases. Conclusions. In this revision, we will attempt to shed some light on the neurogenesis process with respect to diseases of the central nervous system and we will describe some therapeutic potentials in relation to neurodegenerative diseases. [REV NEUROL 2007; 45: 739-45] Key words. Adult neurogenesis. Neurodegenerative diseases. Progenitor. Regeneration. Stem cell. Transplantation.

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