HEMOFILIA ADQUIRIDA: Conceptos Bsicos y Experiencia Clnica

Eva Mingot

Servicio de Hematologa. Hospital Regional Universitario Carlos Haya. Mlaga

Definimos hemofilia adquirida (HA) como una coagulopata hemorrgica adquirida inmune, secundaria a la aparicin de autoanticuerpos circulantes en plasma, capaces de inhibir la funcin procoagulante de las protenas especficas del sistema de la coagulacin. La aparicin de estos autoanticuerpos, llamados inhibidores, da lugar a cuadros hemorrgicos en pacientes sin coagulopata previa o historia de clnica hemorrgica espontnea o anormal. La ms frecuente de estas coagulopatas adquiridas es la secundaria a inhibidores del factor VIII (FVIII) de la coagulacin. Por este motivo, cuando hablamos de hemofilia adquirida hacemos referencia a la secundaria a autoanticuerpos contra el FVIII. presor. En estos casos se recomienda descartar siempre la presencia de una enfermedad autoinmune asociada, circunstancia que cambiara el enfoque teraputico de estas pacientes(6). En la literatura encontramos un total de 6 casos de HA en neonatos por paso transplacentario del inhibidor, de los que 3 eran segundas gestaciones(7). En la mitad de ellos, encontramos una clnica hemorrgica severa resuelta con el uso de rFVIIa. En todos los casos el inhibidor desapareci en los primeros 3meses de vida sin tratamiento erradicador asociado.

Etiopatogenia Epidemiologa
Se trata de una enfermedad rara, cuya incidencia se estima en 1,5 casos/milln de habitantes/ao(1). La distribucin por edades es tpicamente bifsica(2). Existe un pico de incidencia en sujetos entre los 20 y los 30 aos que corresponde bsicamente a mujeres que desarrollan esta patologa en el posparto. El segundo pico se sita entre los 68 y los 80 aos, englobando a la mayora de los pacientes afectos de HA. En este ltimo grupo predomina el sexo masculino. La mitad de los casos de HA son etiquetados de idiopticos o espontneos(1-4). En la otra mitad, esta coagulopata se desarrolla en el marco de enfermedades autoinmunes, neoplasias, posparto, patologa drmica y frmacos (Tablas1 y 2). La hemofilia adquirida durante el embarazo y posparto requiere de una mencin especial por las caractersticas de la poblacin afecta. Se trata de una complicacin grave, aunque infrecuente, del posparto. Suele acontecer en los 4primeros meses del mismo, aunque se han descrito casos hasta 1ao despus. La clnica ms habitual es la de un sangrado ginecolgico anormal. En raras ocasiones se han descrito estos inhibidores durante el embarazo, el momento del parto o tras abortos. La gravedad es extrema en estas circunstancias, ya que cursa con sangrados uterinos severos que en ocasiones acaban con la histerectoma de la paciente. Su incidencia no parece relacionarse con el nmero de embarazos previos. Se trata de inhibidores de bajo ttulo. En caso contrario, raramente desaparecen de forma espontnea y suelen ser refractarios al tratamiento inmunosuEl mecanismo de prdida de tolerancia al FVIII autlogo que origina la HA est por dilucidar. La tolerancia frente a antgenos propios es el resultado del equilibrio de distintos procesos inmunolgicos. Entre ellos destacan la eliminacin de los linfocitos T autorreactivos durante la maduracin del sistema inmune y la anergia o prdida de linfocitos T y B con especificidad antignica. Al igual que otras muchas protenas, el FVIII posee eptopes reconocidos de forma universal por los linfocitos T CD4+. Esta respuesta se modifica en el tiempo y parece depender de la variabilidad estructural y la cantidad de antgeno expuesto en cada caso(8). La tolerancia est en relacin con la anergia por la apoptosis de CD4+ secundaria a la continua estimulacin del FVIII circulante(9). En la HA la prdida de tolerancia podra venir dada por una desregulacin del sistema inmune, lo que comprometera el control de la respuesta frente al FVIII. Son varios los factores desencadenantes propuestos. Entre ellos encontramos la existencia de modificaciones en las poblaciones de linfocitos T reguladores, lo que conlleva un aumento de actividad de los T colaboradores. Otros trabajos demuestran la existencia de linfocitos T con receptores frente a FVIII capaces de una respuesta inmune ms intensa (receptores V2, V5, V9)(9). Han sido descritos polimorfismos especficos del antgeno de linfocito T citotxico (CTLA-4) como el +49 A/G, cuya incidencia es mayor en la poblacin de HA estudiada que en la control y podran incrementar la actividad y expansin de T colaboradores. Se han encontrado polimorfismos del gen del factor VIII y del HLA que conllevan el reconocimiento anmalo del FVIII y la alteracin de la respuesta inmune al mismo.

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Tabla 1 | Listado de patologas asociadas a la hemofilia A adquirida

Embarazo y posparto Enfermedades autoinmunes Lupus eritematoso Artritis reumatoide Esclerosis mltiple Arteritis de la temporal Sndrome de Sjgren Anemia hemoltica autoinmune Sndrome de Good-Pasture Miastenia gravis Enfermedad de Graves Hipotiroidismo autoinmune Enfermedad inflamatorio intestinal Colitis ulcerosa PTI Enfermedades dermatolgicas Psoriasis Pnfigo Enfermedades respiratorias Asma Epoc Diabetes Infeccin aguda por VHB, VHC y VIH Acetaminofeno Hematolgicas Enfermedad de Waldenstrn Eritoleucemia Leucemia linftica crnica Linfoma no Hodgkin Mielofribrosis Mieloma mltiple Sndrome mielodisplsico Reaccin alrgica a frmacos Penicilinas y derivados Sulfamidas y quinolonas Griseofulmina Fenitona Cloranfenicol Metildopa Levodopa Interfern alfa Interferon pegilado Fludarabina Vacuna BCG Clopidogrel Antidepresivos (tioxantinas, flupentixol, flufenazina) Hidralacina Acetaminofeno Tumores slidos Prstata Pulmn Colon Pncreas Estmago Conducto biliar Cabeza Cuello Crvix Mama Melanoma Rin

Tabla 2 |Distribucin porcentual por patologa asociada a hemofilia adquirida

Patologa asociada Idioptica Enfermedades autoinmunes Neoplasias Embarazo Enfermedades dermatolgicas Secundario a frmacos Otras Green y Lechner(4) 48 19 14 11 2 3 3 Collins(1) 63 17 15 2 3 Bitting
(5)

EACH2
(2)

55 11 16 8 10

52 13 12 8 1 4 10

mayor edad. El perfil de respuesta inmune frente al FVIII en sujetos sanos y pacientes con hemofilia adquirida es muy similar en cuanto a intensidad y eptopes dianas, con claras diferencias en lo referente sobre todo a la intensidad respecto al de la hemofilia A congnita con o sin inhibidor(9).

Caractersticas de los anticuerpos anti-FVIII en la hemofilia adquirida

Los autoanticuerpos inhibidores del FVIII se caracterizan por ser molculas IgG4 policlonales en la mayora de los casos y presentar especificidad frente a un eptope nico de la molcula del FVIII. De forma anecdtica, se identifica la clonalidad, la cual suele ser kappa. En estos casos es frecuente la especificidad frente a eptopes funcionales de ms de un dominio de la protena FVIII. La identificacin de autoanticuerpos del tipo IgA e IgM es un epifenmeno propio de la HA asociada a neoplasias linfoides y paraproteinemias(12). Los autoanticuerpos frente al FVIII, a diferencia de los aloanticuerpos frente al FVIII exgeno en pacientes con hemofilia A congnita, se caracterizan por no fijar complemento, tener una accin in vitro tiempo y temperatura-dependiente y presentar una baja incidencia de reacciones cruzadas con fuentes heterlogas de FVIII como el porcino. Otra diferencia fundamental es la no existencia de correlacin entre los niveles de IgG y ttulo de inhibidor, por lo que la respuesta inmunolgica al FVIII es infraestimada por tcnicas funcionales como el Bethesda clsico o modificado. La no relacin lineal entre los niveles de IgG y la actividad cuantificable del inhibidor es debida a la cintica de segundo orden o no lineal que presentan algunos de estos anticuerpos. Este tipo de inhibidores neutralizan de forma incompleta el FVIII, comenzando con una fase inicial de inactivacin rpida seguida de un equilibrio lento donde cantidades no siempre pequeas de FVIII pueden ser detectadas. Esto se debe a la no saturacin completa del inhibidor. Estos niveles residuales de FVIII no ofrecen cobertura hemosttica al paciente, nosiendo eficaces in vivo(13).

En pacientes con HA asociada a transfusin y posparto, se han descrito polimorfismos del gen del FVIII, que da lugar a una sustitucin en el dominio B (D1241E) del FVIII. La combinacin de este polimorfismo con determinados perfiles de los alelos de clase II del sistema HLA podra dar lugar a la prdida de la tolerancia al FVIII del propio sujeto al confundirlo con una nueva protena tras la exposicin a FVIII alognico, transfusional o fetal segn los casos(10). En el 15% de la poblacin sana podemos encontrar ttulos bajos de anticuerpos anti-FVIII. stos cursan de forma asintomtica y carecen de enfermedad de base que los justifique(11). Son anticuerpos transitorios que aparecen en el contexto de eventos hemorrgicos agudos, ms frecuentes en mujeres multparas y sujetos de edad avanzada. Estos anticuerpos son IgG1 e IgG2 y van dirigidos contra el dominio C2 del FVIII en la mayora de los casos. El estudio in vitro del plasma de estos sujetos confirma la capacidad de inhibicin del FVIII por parte de estos anticuerpos. No se conoce la justificacin fisiolgica de estos inhibidores, ya que su actividad inhibitoria in vitro no tiene correspondencia in vivo. Esto es debido a que producen anticuerpos anti-idiotipo que neutralizan los autoanticuerpos circulantes frente al FVIII. Esta capacidad neutralizante anti-idiotipo es mayor en el plasma de mujeres multparas y de varones de

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La cintica lineal o de primer orden es infrecuente en los inhibidores de la hemofilia adquirida. Matsumoto y colaboradores describen en su serie un predominio de la cintica de tipo II en pacientes con hemofilia adquirida sin enfermedad asociada, con ttulos de inhibidor ms bajos y FVIII residual en la mayora de los casos. Por el contrario, en pacientes con patologa asociada, la cintica lineal o de tipo I fue la ms habitual, mostrando ttulos de inhibidor ms altos y sin FVIII residual(14). El mapeo sistemtico de eptopes de la molcula del FVIII frente a los que los inhibidores adquiridos expresan especificidad pone de manifiesto que el 60% de los inhibidores estn dirigidos frente al dominio A2 o C2 de la molcula del FVIII. No es frecuente que exista especificidad por ms de un eptope a la vez. Esto diferencia a estos inhibidores de los de la hemofilia congnita, en los que el 85% presenta especificidad por ambos dominios a la vez. Son espordicos los inhibidores de eptopes del dominio A3 y B. Los inhibidores del FVIII neutralizan su actividad procoagulante a travs de distintas vas, inhibiendo la funcin del FVIII de forma directa al unirse a regiones funcionantes de la protena o bien acelerando su catabolismo y aclaramiento(15). En aquellos sujetos con HA y anticuerpos catalticos no siempre existe una relacin directa entre grado de hidrlisis del FVIII, FVIII residual y ttulo de inhibidor, pudiendo presentar una cintica de primer o segundo orden(16). Ha sido descrita la presencia en un mismo sujeto con HA de anticuerpos con capacidad cataltica frente al FVIII y FIX a la vez(17). Estos anticuerpos tienen su punto de unin al FIX a nivel del residuo arginina 180, induciendo a un mismo tiempo activacin e hidrlisis del FIX. Este aumento en la actividad del FIX es capaz de compensar la disminucin de los niveles de FVIII secundarios a la induccin de su catabolismo. Aquellos sujetos con HA y este tipo de anticuerpos catalticos frente a FVIII y FIX tienen una mayor supervivencia global(18). trata de una patologa propia de personas de edad avanzada en los que el tratamiento con estos frmacos es habitual. No son infrecuentes los cuadros clnicos sugestivos de HA no estudiados por justificarse por la toma de estas drogas y que en un segundo tiempo, generalmente tras una hemorragia severa, acaban diagnosticndose de HA ante la persistencia de la ditesis hemorrgica pese a la suspensin del tratamiento antiagregante o anticoagulante. La clnica hemorrgica motiva el diagnstico en ms del 80% de los casos(1,2). La sospecha diagnstica se establece con frecuencia tras hemorragias no esperables ante pequeos traumas, intervenciones menores (inyecciones intramusculares, colocacin de catteres, gasometras, etc.) o cirugas mayores. Son raros los diagnsticos en fase asintomtica. stos corresponde en general a pacientes en los que se detecta un alargamiento aislado del TTPA en un preoperatorio de una ciruga. Los episodios hemorrgicos suele ser espontneos, de muy diversas localizaciones y niveles de gravedad(1,2,19). Los sangrados ms frecuentes son mucocutneos y musculares, seguidos de los gastrointestinales y abdominales. Los sangrados severos ms frecuentes son del tipo hematomas musculares, destacando el de psoas (Figura 1), hemorragias retroperitoneales y retrofarngeas y finalmente sndromes compartimentales que pueden precisar tratamiento quirrgico e incluso la amputacin del miembro(20). Los hemartros aparecen en menos del 5% de los pacientes(2). ste es un dato que diferencia claramente el perfil hemorrgico de los pacientes con hemofilia adquirida y el de aquellos con hemofilia congnita con y sin inhibidor, en los que los sangrados articulares son la clnica predominante. Entre las pacientes con HA asociada al posparto, la manifestacin clnica ms habitual son los hematomas en relacin con las episiotomas y, en las primeras semanas, metrorragias incoercibles, lo que obliga a veces a practicar una histerectoma; si sta se realiza sin haber diagnosticado la presencia de inhibidor, las consecuencias son graves. Pasadas las primeras semanas del posparto, la aparicin de un inhibidor del FVIII en este grupo de pacientes tiene clnica hemorrgica similar al resto de pacientes de este colectivo.

Clnica
La hemofilia adquirida presenta un perfil clnico de alta morbimortalidad secundaria a la gravedad de los cuadros hemorrgicos que la caracterizan, a la toxicidad de los inmunosupresores usados para la erradicacin del inhibidor y a la fragilidad de muchos de los pacientes que la padecen (ancianos, pluripatolgicos, etc.). Se trata de pacientes sin historia de coagulopata previa personal o familiar con sangrados agudos graves o con compromiso vital en ms de la mitad de los casos(1,2,19). El diagnstico de hemofilia adquirida, como el de cualquier patologa, es una sospecha clnica que debe ser confirmada por los datos de laboratorio. No debemos excluir del estudio a pacientes en tratamiento con anticoagulantes o antiagregantes. Se

Diagnstico de laboratorio
El diagnstico de laboratorio se establece a travs de la demostracin de un alargamiento en el tiempo de cefalina o tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa), que no corrige con plasma normal en la prueba de mezclas, asociado a un tiempo de protrombina (TP) normal, disminucin de los niveles de FVIII y evidencia de actividad inhibitoria frente al FVIII en un paciente sin antecedentes personales o familiares de sangrado(19). La secuencia bsica del estudio se representa en la Tabla3.

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Tabla 3 | Secuencia de actuacin para estudio de TTPA alargado y sospecha de inhibidor de FVIII de la coagulacin asociado(4,14)
Estudio de TTPA Excluir la presencia de heparina Demostrar la presencia de un anticoagulante circulante Excluir la presencia de un anticoagulante lpico Documentar los niveles bajos de factor Cuantificar el inhibidor

Figura 1.Infiltracin hemorrgica de tejido subcutnea por sangrado retroperitoneal/hematoma de psoas en paciente con HA.

Alargamiento y confirmacin

de

TTPa:

valoracin

origen diferente del tipo de dficits de los factores de la fase de contacto, kiningeno de alto peso molecular o precalicrena, dficits de FXII, presencia de heparina en la muestra o, de manera muy infrecuente, un anticoagulante lpico, ya que en la mayora de los casos este ltimo produce un alargamiento leve o moderado del TTPa. Es difcil establecer un lmite a partir del cual estudiar o no el alargamiento de un TTPa ya que las sensibilidades de los reactivos en el mercado son muy dispares por las distintas concentraciones de fosfolpidos y factores de contacto que incluyen. Por consenso, una vez confirmado el alargamiento real del TTPa con ratios superiores a 1,25, se debera descartar la presencia de un inhibidor realizando un test de mezclas.

El alargamiento del TTPa con el resto de los tiempos de coagulacin bsicos normales es la caracterstica de laboratorio bsica en la HA(21). El primer paso en el estudio es comprobar que persiste dicho alargamiento tras revisar la fase preanaltica. As, extraeremos una nueva muestra en la que se excluya la presencia de trazas de fibrina que puedan ser responsables de una falta de activacin. Otro es la presencia de un hematocrito elevado como el de las policitemias. Esto disminuye los niveles de plasma para un mismo volumen de anticoagulante pudiendo alargar los tiempos de hemostasia. Debemos asegurar que la muestra se procesa en tiempo adecuado, para evitar la prdida de actividad secundaria al retraso. La causa ms frecuente de alargamientos del TTPa es la presencia de restos de heparina en la muestra. Esto se descartar realizando un tiempo de trombina (TT). Si est alargado, debemos realizar un test que excluya la presencia de heparina. En nuestro medio las ms frecuentes son tcnicas enzimticas como el tiempo de reptilase, el cual resulta normal en presencia de heparina o sustancias heparin-like. Otra causa frecuente del alargamiento del TTPa es la presencia de un anticoagulante lpico. En la Tabla4 desarrollamos las principales diferencias entre ambos inhibidores. El TP es tpicamente normal (en ausencia de anticoagulacin oral o enfermedad heptica). Si el FVIII est ausente, el TTPa se alarga hasta los 80-100 segundos (o 3 veces el lmite normal expresado en ratio) con la mayora de los reactivos utilizados. Aumentos mayores del TTPa no son tpicos de los inhibidores del FVIII y sugieren un

Test de mezclas
El test de mezcla es la herramienta clave para diferenciar dficits factoriales de la presencia de inhibidores frente a los mismos. Clsicamente tenemos dos tcnicas: el test de Kasper(22) y el test de Keeling(23). El primero de ellos detecta inhibidores dirigidos contra factores de la va intrnseca, y el segundo, inhibidores especficos frente a FVIII. En el test de Kasper(22) se procesa una muestra de plasma paciente, una de plasma normal (libre de plaquetas y con todos los factores de coagulacin a niveles del 100%) y una mezcla de plasma paciente:plasma normal en proporcin 4:1 (4 partes plasma paciente y 1 plasma normal, concentracin capaz de mejorar la sensibilidad de la tcnica en caso de inhibidores de bajo ttulo o avidez). Se incubarn las tres muestras 2 horas a 37C, ya que son inhibidores tiempo y temperaturadependientes. Transcurrido dicho tiempo se determina el TTPa de la mezcla plasma paciente/normal incubada y el TTPa de una mezcla de iguales proporciones de plasma de paciente y plasma normal de las muestras incubadas por separado. El resultado del test de Kasper se expresa en una ratio (TTPa mezcla no incubada/TTPa mezcla incubada) que debe ser inferior a 0,85 en caso de inhibidor. En inhibidores de accin lenta, puede existir una correccin inicial del TTPa de la mezcla que tras el periodo de incubacin desaparece. Los inhibidores de baja avidez llegan a necesitar hasta 24 horas de incubacin para

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Tabla 4 | Caractersticas de inhibidores adquiridos
Hemofilia adquirida TTPA TP Mezcla inmediata Mezcla incubada Trombopenia Vida media del FVIII Tipo anticuerpo Clnica hemorrgica Alargado Normal o levemente alargado Puede corregir con frecuencia No corrige y suele alargarse sobre el basal durante la incubacin Rara Acortada IgG4 contra factor de coagulacin Frecuente y grave Anticoagulante lpico Alargado de forma no excesiva (< 100 s) Normal Corrige en raras ocasiones No corrige pero no se suele alargar sobre el basal 20-30% No acortada Antifosfolpido Rara

su deteccin. En cualquier caso, si la sospecha clnica de inhibidor es alta, hay que tener siempre en cuenta que un test de mezcla que corrige no excluye la presencia de un inhibidor de bajo ttulo(11).

Dosificacin de factores de la coagulacin

Una vez finalizado el test de mezcla deben dosificarse los factores valorados por el TTPa (FVIII, FIX, FXI y FXII). El dficit de otras molculas como los factores de contacto, precalicrena o kiningeno de alto peso molecular puede alargar el TTPa pero son situaciones clnicas muy poco frecuentes. En el caso concreto de la dosificacin de FVIII es importante conocer que es el ms lbil de todos los factores de la coagulacin, de lo que se deduce la importancia de la etapa preanaltica, rpido procesamiento de las muestras en fresco o congelacin precoz y adecuada tras la centrifugacin de la muestra si no se analiza en el momento. El FVIII puede permanecer estable a 70C hasta 6 meses y en el caso de 20C hasta 2semanas. En ocasiones al dosificar los factores de la llamada va intrnseca, ante la presencia de un inhibidor frente a uno concreto de ellos, puede dar falsos bajos niveles de los dems. En estas situaciones se recomienda la dosificacin de factores en muestras diluidas del paciente con plasma normal. Con ello los niveles de inhibidor descienden, favoreciendo la medicin de los niveles reales de cada uno de los factores no afectos por el mismo, que se normalizarn, mientras que los del factor afecto persistirn en niveles bajos(24).

Ensayos especficos para la cuantificacin de inhibidores del FVIII

Una vez confirmada la presencia de un inhibidor del FVIII hay que cuantificarlo. Existen varias tcnicas, siendo la ms utilizada el mtodo Bethesda(22). A pesar de

su estandarizacin, los resultados dependen del reactivo de cefalina, la fuente de fosfolpidos y el agente activador de la fase de contacto utilizado. La variabilidad intralaboratorio es pequea y aceptable. La interlaboratorios puede llegar a ser importante y significativa. Otros mtodos disponibles son el Oxford y el Bethesda modificado o Nijmegen(25). Todos se basan en la cuantificacin de la capacidad de un inhibidor de neutralizar una concentracin conocida de FVIII durante un periodo de tiempo determinado a una temperatura de 37 C. Se define una unidad Bethesda (UB) como la cantidad de inhibidor capaz de neutralizar el 50% del FVIII circulante en 2 horas de incubacin a 37 C. En general y de manera consensuada, se consideran niveles de inhibidor inferiores a 0,6 UB como negativos. En casos de inhibidores de cintica lineal, valores de FVIII residual entre 25 y 75% dan lugar a ttulos de inhibidor similares. En el caso de inhibidores de cintica no lineal puede haber gran variabilidad del ttulo final de inhibidor entre diluciones con pequeas diferencias de FVIII residual en ellas. En 1995, el mtodo Bethesda fue modificado para implementar su capacidad de deteccin de inhibidores de bajo ttulo, lo que se llam mtodo Bethesda modificado o Nijmegen(25). Las modificaciones son usar como buffer para el plasma paciente y plasma normal imidazol slido. El control de la tcnica resulta de dicho plasma normal tamponado y plasma deficiente en FVIII a partes iguales. Estas modificaciones tienen como objetivo mantener el pH y la concentracin de protenas estables durante la tcnica, permitiendo una mejor valoracin del inhibidor. Unos aos despus estos mismos autores establecen que no es necesario usar como tampn el imidazol slido. El plasma deficiente es sustituido por albmina humana al 4%, que aporta concentracin proteica suficiente para estabilizar el FVIII(26). Algo muy importante a destacar del test Bethesda o de su modificacin es que ofrecen un resultado adecuado y preciso en caso de inhibidores con cintica lineal. En caso de cintica de tipo 2, el ttulo de inhibidor puede ser infraestimado o sobreestimado(22,25,26). El mtodo Oxford se basa en la capacidad que tiene un inhibidor de neutralizar una cantidad conocida de FVIII. En l, el plasma del paciente es tratado con hidrxido de aluminio y se sustituye el plasma normal por plasma con concentraciones establecidas de FVIII. Una unidad Oxford equivale aproximadamente a 0,83 UB. Todas estas tcnicas funcionales coagulomtricas son capaces de valorar la presencia de inhibidores que neutralizan la actividad de los factores de la coagulacin. Las tcnicas basadas en inmunoensayos pueden detectar inhibidores que bloqueen estructuras funcionales del FVIII y aquellos que interfieren en la cintica y el aclaramiento del mismo. Estos ensayos, aunque presentes en el mercado, no se han utilizado para diagnstico de inhibidores en la prctica diaria. Algunos de estos mtodos son la inmunoprecipitacin, la aglutinacin con ltex y la deteccin de anticuerpos anti-FVIII en placa(26).

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Mapeo de eptopes diana de anticuerpos frente a FVIII

La localizacin de eptopes diana del FVIII para anticuerpos circulantes aporta informacin de inters en el estudio de las caractersticas y los mecanismos de actuacin de dichos inhibidores. Los mtodos de inmunoblot son los ms usados. En ellos se digiere el FVIII con trombina. Posteriormente se hace migrar el FVIII digerido y no digerido en un gel de acrilamida. El factor no digerido migrar en dos porciones, la cadena pesada y la ligera. El digerido se separar en A1 + a1, A2 y la cadena ligera. Se transfieren los fragmentos a una membrana de PVDF o de nailon y se incuban con plasma paciente. Tras un revelado con luminol podemos identificar en forma de bandas la regin del FVIII contra la que presenta especificad el inhibidor. Se trata de un mtodo cualitativo que nos permite evidenciar la especificidad del inhibidor pero no la fuerza de su unin o la cantidad del mismo. Para una valoracin cuantitativa existen lneas de trabajo basadas en microarray y ecografa de plasmon superficial(27).

leves como en los graves. Las pruebas de imagen como el TAC o la RNM son de gran utilidad diagnstica, pero no siempre estn disponibles. Por ello una opcin vlida y coste-eficaz es la ecografa en el diagnstico y sobre todo en el seguimiento de cuadros hemorrgicos sin efecto acumulativo de radiacin(19). Debemos hacer hincapi en que la indicacin de pruebas complementarias, para excluir patologa asociada o realizar diagnsticos diferenciales, debe ser valorada cuidadosamente en base a la situacin clnica aguda y futura del paciente. Esto tiene como finalidad evitar pruebas cruentas que aumenten el riesgo de sangrado o aquellas en que, pese a facilitar un diagnstico, ste no pueda ser acompaado del tratamiento y manejo indicado para el mismo por las comorbilidades del paciente(19).

Manejo de los episodios hemorrgicos

El control del sangrado agudo es bsico, ya que es una de las principales causas de mortalidad precoz en estos pacientes. No todos los tipos de sangrado requieren tratamiento y, dado que ni los niveles de FVIII circulante, ni el ttulo de inhibidor son predictores del potencial riesgo hemorrgico o facilitan el seguimiento, la estimacin de la intensidad y duracin del tratamiento hemosttico dependern de su localizacin y cuanta, as como de las comorbilidades del paciente(1,19,20). La mayora de los pacientes con HA tienen una avanzada edad y poseen numerosos factores de riesgo cardiovascular asociados. Debemos estar alertas a las posibles complicaciones trombticas que se deriven del uso del tratamiento hemosttico(1,19). Cuadros de sangrado retroperitoneal, retrofarngeo, muscular con sndrome compartimental asociado o no, intracraneal, urinario, digestivo, pulmonar o cirugas requieren tratamiento hemosttico adecuado. Los cuadros de equimosis o sangrados leves de mucosa, aunque extensos y aparatosos, deben ser seguidos de cerca, pero no precisan de tratamiento hemosttico con agentes baips salvo complicacin(19). El tratamiento de primera lnea corresponde a los agentes baips: rFVIIa (NovoSeven) y CCPa (FEIBA o factor eight inhibitor bypassing activity). Las dosis estndar de rFVIIa son 90 g/kg cada 2 horas hasta control del sangrado, a partir de lo cual se incrementarn los intervalos de administracin para prevenir recurrencias, hasta lograr su suspensin. El uso de megadosis de 270 g/kg debe ser valorado cuidadosamente en base al riesgo tromboemblico y cardiovascular del paciente(19). La dosis de FEIBA son de 50-100 U/kg cada 8-12 horas, con un mximo de 200 U/kg/da hasta control del sangrado, reduciendo el nmero de dosis en el mismo sentido que hemos indicado en el uso del rFVIIa(19). Los datos de eficacia de que disponemos provienen de los resultados en pacientes con hemofilia congnita e inhibidor y estudios retrospectivos de series de casos de HA. La publicacin que agrupa un mayor nmero de casos es la del proyecto EACH2 (European Acquired

Tratamiento
El tratamiento de la hemofilia adquirida tiene tres pilares: prevencin de episodios hemorrgicos, control de los mismos y erradicacin del inhibidor. Dada la potencial gravedad de los sangrados y la complejidad del tratamiento hemosttico y erradicador, siempre que las condiciones del paciente lo permitan, debe ser referido a un centro con experiencia o al menos contar con su asesoramiento hasta que el traslado sea posible(19). Es recomendable tener en cuenta las premisas bsicas del manejo de cualquier coagulopata. Entre ellas, evitar el uso de anticoagulantes o antiagregantes y antiinflamatorios no esteroideos, no realizar punciones arteriales, inyecciones intramusculares o procedimientos cruentos sin la cobertura hemosttica necesaria y siempre en el marco de una adecuada justificacin. En caso de ciruga mayor o menor, retrasar el procedimiento hasta la erradicacin del inhibidor y, si no es posible, realizar la cobertura hemosttica ms eficaz, bajo la supervisin de personal sanitario con experiencia(19). Los pacientes pueden tener un seguimiento ambulatorio excepto en el caso de sangrado no controlable en dichas circunstancias o asociado a importantes comorbilidades que comprometan su seguimiento. Para garantizar la seguridad del paciente, ste debera estar entrenado en el reconocimiento de los signos y sntomas de alarma que precisan consulta y tener la garanta del acceso a dicha consulta las 24 horas del da(19). En cuanto al seguimiento de la evolucin de la clnica hemorrgica, una valoracin clnica minuciosa junto al control estricto de los niveles de hemoglobina y ferritina pueden ser parmetros vlidos tanto en cuadros

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Haemophilia Registry)(2,28). Tras el anlisis de la respuesta a tratamiento hemosttico de 288 pacientes con HA, la eficacia de los agentes baips es del 93%(28). No se han encontrado diferencias entre rFVIIa y CCPa, a las dosis estndar (OR 1,0; IC 95%: 0,24-4,18). No es infrecuente que un paciente tenga mala respuesta a un agente y buena al otro(19). Se han publicado 2 casos en la literatura con terapia secuencial, FEIBA y rFVIIa alternante, en pacientes con HA y sangrado vital no controlado(29). Las dosis utilizadas son dispares, y los intervalos entre agentes oscilan entre las 6 y las 12 horas, pero con respuesta en todos los casos y sin comunicacin de eventos tromboemblicos asociados. En cualquier caso, sta ser siempre una opcin indicada bajo la tutela de profesionales con experiencia en el manejo de coagulopatas, previo consentimiento del paciente y/o familiares y en rgimen de hospitalizacin, ya que no es un uso incluido en la ficha tcnica de ninguno de los dos frmacos. Los agentes baips son frmacos seguros, con un escaso nmero de eventos adversos comunicados. Su uso implica cierto riesgo de aparicin de complicaciones tromboemblicas, riesgo que puede verse incrementado por las caractersticas del paciente. Los datos procedentes del EACH2 fijan una incidencia de eventos tromboemblicos en pacientes con HA bajo terapia hemosttica con agentes baips del 4%. Es el nico proyecto en el que por nmero de pacientes se puede realizar una comparativa entre ambos agentes baips, sin que se haya podido establecer una relacin causal o diferencias en el perfil de seguridad entre ambos productos(2,28). Son 13 casos, un accidente cerebrovascular isqumico, 7 infartos agudos de miocardio y 5 episodios de trombosis venosa, ninguno de ellos fatal y la mayora en sujetos con factores de riesgo vascular. Otros eventos adversos como el incremento de las tasas de inhibidor en relacin con el uso de FEIBA slo han sido descritos en pacientes con hemofilia A congnita e inhibidor. No ha sido comunicada infeccin por patgenos emergentes en ninguno de los productos baips comentados. En cuanto al seguimiento y la monitorizacin del tratamiento hemosttico en estos pacientes, no existe en la actualidad ninguna tcnica de laboratorio validada para medir la eficacia del agente y las dosis del mismo a utilizar. Son numerosos los trabajos que intentan establecer una correspondencia entre los valores obtenidos de la tromboelastografa in vitro y la respuesta in vivo de pacientes tratados con agentes baips, sin datos concluyentes hasta el momento(29). Por este motivo se recomienda un seguimiento bsicamente clnico de las condiciones del paciente (signos y sntomas de trombosis y hemorragias), hemoglobina/hematocrito y las pruebas de imagen radiolgicas que correspondan segn los casos. El uso de FVIII o desmopresina slo debe ser contemplado si no existe disponibilidad de agentes baips(19). Esta recomendacin ha sido validada por los resultados del registro EACH2. En ellos se confirma que la efectividad del FVIII y la desmopresina es claramente inferior a la de los agentes baipaseantes (OR 0,25; IC 95% 0,120,53; p = 0,004)(28). El FVIII porcino ha demostrado su eficacia en el pasado con escasa alorreactividad, no estando disponible en el mercado desde 2004. Existe un ensayo clnico de fase2 de un factor-VIII porcino recombinante sin el dominio-B (OBI-1) cuyos resultados han sido comunicados, quedando pendiente el resto de su desarrollo. En la literatura existen referencias al uso de inmunoglobulinas poliespecficas intravenosas para el control del sangrado de estos pacientes, argumentando su indicacin en la existencia en anticuerpos anti-idiotipo capaces de bloquear la accin de estos inhibidores del FVIII. Pese a ello, no existen evidencias claras que justifiquen el uso de Ig poliespecficas intravenosas para el control del sangrado en pacientes con HA, por lo que no se recomiendan(19). Los frmacos antifibrinolticos no han sido evaluados de forma concreta en pacientes con hemofilia adquirida, pero podramos inferir su beneficio de la experiencia en pacientes con hemofilia congnita. Las dosis recomendadas corresponden a las de la ficha tcnica de cada uno de ellos. En cualquier caso, deben ser evitados en caso de hematuria y estn contraindicados durante el uso de FEIBA y hasta 12 horas despus de la ltima dosis(1). El uso concomitante de antifibrinolticos y rFVIIa no est contraindicado de forma explcita, aunque debe ser valorado con cautela en base al perfil de riesgo cardiovascular del paciente.

Tratamiento erradicador
El riesgo de sufrir un cuadro hemorrgico fatal persiste mientras el inhibidor est presente(1,2,19). El tratamiento erradicador debe comenzar en todos los pacientes tan pronto como se haya establecido el diagnstico(19). Este tratamiento debe ser indicado y tutelado por personal experimentado, aunque dicha premisa no debe ser causa de retraso del mismo(19). Por consenso, definimos remisin completa como la ausencia de clnica hemorrgica, normalizacin de los niveles de FVIII e inhibidor inferior a 0,6 UB(19). El tratamiento inmunosupresor puede ejercer su accin a varios niveles: impidiendo la activacin de linfocitos B mediada por los T y reduciendo, por tanto, la produccin de Ig (esteroides, FK-506 o ciclosporina), eliminado por citotoxicidad las clulas del sistema inmune (frmacos citotxicos) o bloqueando la circulacin de anticuerpos gracias a la formacin de inmunocomplejos (inmunoglobulinas)(11). El esquema ptimo para la erradicacin del inhibidor no ha sido establecido. Los frmacos ms utilizados son los esteroides, solos o en combinacin con otras drogas como la ciclofosfamida. En la literatura la informacin al respecto de la efectividad de los distintos esquemas de tratamientos se derivada de estudios retrospectivos de series de casos. El nico estudio prospectivo existente es el de Green y

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colaboradores(4). Sobre un total de 31 pacientes, el 75% de los tratados con esteroides y el 50% de los tratados con ciclofosfamida sola o en combinacin alcanzan la remisin (RC). Estos datos han sido validados por estudios retrospectivos posteriores, pese a la variabilidad de las dosis y esquemas utilizados, fijando las tasas de remisin con esteroides solos o su combinacin con ciclofosfamida en un 70-80%(1,3,5,30). Por todo ello, la mayora de los grupos de expertos recomiendan iniciar tratamiento con prednisona a 1 mg/kg/d sola o en combinacin con ciclofosfamida a dosis de 1-2 mg/kg/da. Los efectos secundarios ms importantes de los corticoides son edema, hipertensin, hiperglucemia, inmunodeficiencia en tratamientos prolongados, atrofia muscular y cutnea, osteoporosis, trastornos hidroelectrolticos y trastornos psicticos. Los de la ciclofosfamida son citopenias, nuseas, vmitos, toxicidad de la mucosa vesical (slo a altas dosis), alopecia, exantema e infertilidad. La mediana de tiempo a la remisin del tratamiento con esteroides son 5 semanas. En caso de no respuesta en 4 a 6 semanas o mala evolucin del paciente al tratamiento con esteroides, se recomienda el uso de ciclofosfamida en combinacin si no se ha utilizado ya previamente o rituximab(19,30), aunque siempre teniendo en cuenta que este ltimo carece de indicacin en ficha tcnica para HA. El rituximab es un anticuerpo monoclonal hbrido murino/humano con especificidad frente al CD20 de superficie celular de los linfocitos-B, sobre los que ejerce un efecto supresor bloqueando la sntesis de inmunoglobulinas. Tras el uso de rituximab se producen incrementos de los niveles de citokinas como el ifn- y descenso de otras como IL-4 y IL-17 proporcionales al descenso de la poblacin de linfocitos B. Estos cambios tienen como consecuencia alteraciones en el sistema inmune que modifican la respuesta tanto a estmulos autlogos como alognicos. En base a ello, el efecto inmunosupresor del rituximab en HA y otros usos podra ir ms all de la mera supresin de produccin de Ig por parte de los linfocitos B, al afectar el equilibrio y la respuesta a estmulos de las poblaciones de linfocitos T reguladores. Las dosis utilizadas de rituximab en HA son de 375 mg/m2 semanales durante 4 semanas(19,30,31). Algunos autores han comunicado respuestas con dosis inferiores de 100 mg/m2. Las series de casos publicadas sobre el uso de rituximab en monoterapia o en combinacin con esteroides o ciclofosfamida establecen tasas de respuesta del 78-100%(19,31). Estos datos han sido validados en parte por los resultados del registro EACH2(30). En el anlisis de los datos de dicho registro encontramos que en los pacientes con HA tratados con rituximab a dosis estndar en monoterapia o en combinacin con otros agentes inmunosupresores, la tasa de RC es del 61%, con una mediana de tiempo hasta la respuesta de 65 das (rango: 29-144 das), resultado inferior al obtenido por los esteroides en combinacin con ciclofosfamida en esta misma serie. La tasa de RC de los pacientes tra-

tados en primera lnea con esteroides y ciclofosfamida es del 77%, con una mediana de tiempo en alcanzar la respuesta de 32 das (rango: 12-77 das). En contrapartida, los pacientes tratados con rituximab presentan una tasa inferior de recadas que los tratados con esteroides en combinacin con ciclofosfamida, 14% vs. 4%, por lo que la supervivencia en RC es similar entre ambos grupos de pacientes. En cuanto al perfil de seguridad del rituximab, debemos tener en cuenta que en sujetos de edad avanzada o aquellos con algn tipo de inmunosupresin son recomendables controles frecuentes que faciliten el diagnstico y tratamiento precoz de posibles cuadros infecciosos. Estos cuadros son en su mayora virales, entre los que destacan los secundarios a CMV, virus varicelazster y VHB, al menos en pacientes tratados con rituximab por sndromes linfoproliferativos. Puede resultar de utilidad conocer, de forma previa a la administracin de anti-CD20, la situacin inmune del paciente respecto a estos patgenos y hacer seguimiento hasta la recuperacin inmune. Algunos autores consideran el rituximab como una muy buena alternativa de tratamiento en inhibidores de ttulo muy alto, pese a que la experiencia es escasa y en general su xito est asociado a la combinacin con otros frmacos, por lo que es difcil su valoracin aislada. A da de hoy, guas y consensos internacionales establecen la no existencia de evidencias suficientes para definir al rituximab como tratamiento de eleccin en primera lnea en este tipo de pacientes(19). Como tercera lnea podran ser utilizados en monoterapia o en combinacin otros frmacos como la azatioprina, vincristina, ciclosporina, 2-cloroadenosina o micofenolato. La dosis recomendada de azatioprina son 2mg/kg/da durante al menos 6 semanas, con una reduccin de dosis progresiva hasta suspensin una vez alcanzada la respuesta. Sus efectos secundarios son similares a los de la ciclofosfamida, con la excepcin de la infertilidad. La prescripcin de ciclosporina A se realizar inicialmente a dosis de 5 mg/kg/da repartida en dos dosis diarias buscando niveles de 150-350 ng/mL en sangre. Durante su uso debe ser monitorizada la funcin renal y heptica as como los iones en suero, dada la toxicidad que puede ejercer sobre ambos rganos. Otros efectos secundarios son cefaleas, dolor abdominal, HTA, calambre, nuseas y vmitos. La respuesta est descrita entre 7 y 90 das tras inicio de tratamiento, pudiendo durar el tratamiento entre 6 y 12 meses, ya que su suspensin tras la respuesta debe ser muy gradual. En combinacin con esteroides existen series cortas de pacientes con el 100% de respuestas. La 2-clorodeoxiadenosina a dosis de 0,1 mg/kg/da durante 7 das ha sido utilizada en pacientes refractarios. Pese a conseguir reducciones importantes del ttulo de inhibidor y lograr el control hemorrgico segn los autores, en ningn caso consigue la remisin completa. No se han comunicado efectos adversos relevantes con

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su uso en pacientes con HA. Pese a ello, no debemos olvidar que se trata de un frmaco capaz de generar toxicidades importantes a nivel hematolgico como anemia hemoltica e imunosupresin prolongada. Se ha comunicado el uso de micofenolato con xito en sujetos jvenes con HA a dosis de 1 g/12 horas, si bien esta dosis puede aumentar, siempre que no exista insuficiencia renal grave, hasta los 3 gramos diarios. Las principales reacciones adversas asociadas son diarrea, leucopenia y vmitos; se han observado, adems, indicios de una frecuencia ms alta de cuadros de sepsis. En los pacientes tratados con micofenolato mofetil se deben realizar hemogramas completos una vez por semana durante el primer mes, dos veces al mes durante los 2meses siguientes y luego mensuales mientras dure el tratamiento. Si aparece neutropenia (neutrfilos inferiores a 1,3 103/mL), se debe interrumpir la administracin o reducir la dosis y observar estrechamente a los pacientes. Las inmunoglobulinas intravenosas han sido utilizadas en monoterapia con respuesta en el 10-12% de los casos, todos ellos pacientes con ttulos de inhibidor inferior a 5UB. Su asociacin al tratamiento de primera lnea no mejora las tasas de remisin ni la supervivencia de los pacientes, y han sido descritos casos de enfermedad tromboemblica asociada(32), por lo que existen guas de tratamiento en las que no se recomienda su uso(19). En cuanto a los tratamientos de inmunotolerancia, no hay datos suficientes para abogar por su uso en este colectivo. Deben estar limitados a casos de sangrados vitales, asociados a inmunoadsorcin en el contexto de ensayos clnicos(19). Algunas consideraciones en poblaciones especiales son: Neoplasias. El tratamiento de la neoplasia de base facilitar la erradicacin del inhibidor, aunque no permite prescindir del tratamiento erradicador. La indicacin de tratamiento inmunosupresor debe ser individualizada segn la edad, las comorbilidades del paciente y el tipo y pronstico del tumor. Embarazo/posparto. Los ttulos de inhibidor en este grupo de pacientes suelen ser bajos y desaparecen espontneamente con frecuencia en los 30 primeros meses del diagnstico. La tasa de mortalidad es ms bajas que las del resto HA con patologas asociadas. Pese a ello, al igual que en el resto de pacientes con HA, se recomienda iniciar el tratamiento erradicador tan pronto como sea posible, ya que el riesgo de sufrir una hemorragia severa o vital siempre existe. La primera lnea de tratamiento recomendada por la mayora de los grupos son los esteroides. HA secundaria a frmacos. Puede ser aconsejable valorar el uso de tratamiento erradicador, pero teniendo en cuenta que este tipo de HA suele remitir de forma espontnea cuando cesa la exposicin al frmaco responsable. Nios. Presentan una alta tasa de remisiones espontneas. El tratamiento de primera lnea recomendado son los esteroides. En los casos descritos en neonatos como consecuencia del paso transplacentario de inhibidores generados por la madre, los cuadros se han resuelto en los primeros 3 meses sin tratamiento erradicador. Una vez conseguida la erradicacin del inhibidor, las guas recomiendan seguimiento mensual durante los primeros 6 meses con TTPa y niveles de FVIII, ambas tcnicas tiles, baratas y asequibles a cualquier laboratorio(19). Transcurrido este tiempo, pueden realizarse valoraciones de estos mismos parmetros cada 2-3 meses durante el primer ao y cada 6 meses a partir del segundo ao. El seguimiento tiene como objetivo la identificacin de posibles recadas. Ha sido claramente descrita la elevacin de los niveles de FVIII a niveles superiores a la normalidad tras la erradicacin del inhibidor. Niveles de FVIII por encima del percentil 95 de la poblacin (superiores al 150%) sin circunstancias clnicas inflamatorias o infecciosas que lo justifiquen parecen multiplicar por 5 el riesgo de sufrir un evento tromboemblico. Por ello se recomienda un seguimiento estricto de la profilaxis de enfermedad tromboemblica en los casos en los que est indicada por la situacin mdico-quirrgica del paciente en estas circunstancias(19).

Mortalidad, factores pronstico y recadas

La tasa de mortalidad asociada a esta entidad oscila entre el 20% y el 76%, correspondiendo las ms altas a series de pacientes ms antiguas, dada la carencia de agentes baips(1-3,5). Otros factores que modifican el pronstico de estos pacientes son la edad y la patologa de base asociada. Los pacientes mayores de 65 aos presentan una mayor mortalidad, con una odds ratio de 2,4. En lo referente a la patologa asociada, en los sujetos con HA y neoplasia se describen tasas del 44% frente al 19% de las idiopticas o el 4% de las asociadas a posparto(2,5). Otros factores relacionados con una mayor mortalidad son la falta de respuesta al tratamiento erradicador y niveles de hemoglobina baja al diagnstico(2). En la mayora de las series la mitad de la muertes de pacientes con HA es atribuida a la enfermedad de base(41,2,19). Otro grupo importante de fallecimientos son consecuencia de cuadros hemorrgicos severos o de la iatrogenia derivada del tratamiento inmunosupresor utilizado para la erradicacin del autoanticuerpo(1,2,19). Slo en la serie del grupo francs, la mayora de las muertes son secundarias a cuadros hemorrgicos, en concreto el 53%(33). Esta diferencia podra ser explicada por la metodologa empleada en el anlisis. Se trata de una revisin de causas de defuncin en los registros oficiales administrativos de los hospitales. Es posible que en ellos, cuando un paciente fallece como consecuencia de un evento hemorrgico o iatrogenia en el contexto

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de una HA secundaria a un proceso neoplsico o inmune, este fallecimiento no se vincule con la HA sino con la patologa de base por su gravedad. La hemorragia suele ser la causa primaria de la mortalidad precoz debido a los retrasos en el diagnstico y por tanto en el tratamiento de las hemorragias severas que suelen motivar la consulta inicial. La iatrogenia propia del tratamiento erradicador es la protagonista de los casos de mortalidad tarda(2,3,5). No hay que olvidar que la mayora de estos pacientes son de edad avanzada y pluripatolgicos. Esto, unido al tratamiento con drogas inmunosupresoras como la ciclofosfamida o los esteroides, convierte a esta poblacin en un colectivo frgil en el que el beneficio del tratamiento debe ser siempre valorado en base a la morbilidad que pueda generar. Estas recomendaciones se basan en hechos claros como la incidencia de cuadros infecciosos en un 30% en estos pacientes, lo que contribuye en un 15% a la mortalidad vinculada a la hemofilia adquirida(1-3). Finalmente, son pocas las referencias a la incidencia de recadas y su tratamiento. Collins et al.(1) describen una tasa de recada del 20% sobre un total de 90 pacientes que erradicaron el inhibidor. La mediana de tiempo a la recada es de 7,5 meses, con un seguimiento tras la remisin de 13 meses (rango: 0-37 meses). En 10 de los pacientes en recada se logr una segunda remisin. El registro europeo de hemofilia adquirida fija la tasa de recada tras tratamiento con esteroides y ciclofosfamida en el 12%, con una mediana de tiempo a la recada de 139 das, con una mediana de seguimiento de la serie de 149 das (rango: 30-603 das)(30). El 58% de los pacientes que recaen alcanzan de nuevo la remisin tras un segundo ciclo de tratamiento. En caso de recada no existen recomendaciones sobre esquemas de tratamiento erradicador concreto. En general la eleccin depender de la situacin del paciente en ese momento y posibles causas asociadas, el tiempo de duracin de la respuesta y la tolerancia a esquemas previos.

 El tratamiento erradicador debe iniciarse tan pronto se realice el diagnstico y debe ser individualizado en base a las caractersticas del paciente.

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Ideas clave
 Hemofilia adquirida: enfermedad rara con alta morbimortalidad.  Debe sospecharse en cualquier paciente con alargamiento injustificado del TTPa y clnica hemorrgica aguda anormal, sin antecedentes personales o familiares de coagulopata.  La morbimortalidad en la hemofilia adquirida depende de la edad del paciente, la patologa de base, la hemoglobina al diagnstico y la respuesta a tratamiento erradicador.  Optimizar tratamiento hemosttico: previene la morbimortalidad precoz.  Optimizar tratamiento erradicador: previene la morbimortalidad a medio y largo plazo.

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