ANTIINFLAMATRIOS ESTEROIDAIS E NO-ESTEROIDAIS

Antiinflamatrios Esteroidais e No-esteroidais

Maria Salete de Abreu Castro Rosely Oliveira Godinho

O processo inflamatrio agudo uma resposta de defesa do organismo frente a um estmulo lesivo (e.g., fsico, qumico, imunolgico), que visa preservar ou restabelecer a homeostase do tecido agredido. Aps uma leso celular, diferentes mediadores so formados (cininas, fator ativador plaquetrio PAF, leucotrienos LT, interleucinas IL) ou liberados de grnulos de armazenamento (histamina Hist, serotonina). Muitos destes mediadores so substncias vasoativas. A bradicinina (BK) e a Hist, por exemplo, promovem vasodilatao local e aumento da permeabilidade das vnulas ps-capilares, processos relacionados respectivamente ao eritema e ao edema inflamatrio. Por outro lado, BK e Hist esto envolvidas na dor inflamatria resultante da sua interao com receptores localizados nas terminaes nervosas sensitivas. Por sua vez, LTs e PAF promovem a migrao de clulas inflamatrias para o foco da leso. Os fenmenos vasculares (vasodilatao e aumento da permeabilidade das vnulas) associados resposta inflamatria tm como funo a diluio de substncias txicas geradas no local, alm de facilitar a chegada de clulas inflamatrias que, atradas pelos mediadores quimiotxicos, fagocitam (neutrfilos e macrfagos) e/ou liberam substncias citotxicas (eo-

sinfilos e basfilos), contribuindo para a destruio do agente lesivo. Por estas caractersticas a resposta inflamatria benfica e a sua ausncia ou inadequao pode colocar em risco a vida do paciente. Todavia, sinais e sintomas que acompanham a resposta inflamatria, como a dor ou a febre, podem atingir magnitudes tais que se torna necessria a interveno farmacolgica. Esta interveno aplica-se tambm quando a resposta inflamatria torna-se deletria para o organismo, perdendo seu carter autolimitado, como no caso da artrite reumatide.

ENVOLVIMENTO DOS EICOSANIDES NA RESPOSTA INFLAMATRIA

Conforme ilustrado na Fig. 33.1, um estmulo lesivo pode, ao perturbar a homeostase celular, induzir a ativao da fosfolipase A2 e a liberao citoplasmtica de cido araquidnico (AA). Uma vez liberado, o AA substrato para pelo menos dois sistemas enzimticos: as lipoxigenases, responsveis pela formao dos leucotrienos e, as ciclooxigenases (COX ou PGH sintases) responsveis pela formao das prostaglandinas, prostaciclina e tromboxano. Esses metablitos do cido araquidnico promovem seus efeitos farmacolgicos pela in-

Cap.

33

337

VOL. 1 BASES MOLECULARES DA BIOLOGIA, DA GENTICA E DA FARMACOLOGIA

terao com receptores acoplados protena G. At o presente momento j foram clonados receptores para as PGD2 (DP), PGE 2 (EP 1 , EP 2, EP 3 e EP 4), PGI2 (IP), PGF2 (FP), TXA 2 (TP plaquetria e TPno-plaquetria) e LTB4, LTC4 e LTD4/E4. Em geral, a estimulao da contrao da musculatura lisa promovida por eicosanides envolve a ativao da PLC (via Protena Gq/11), enquanto as aes relaxantes envolvem a ativao da Adenilil ciclase (via Protena Gs Captulo 20). Os eicosanides sintetizados aps o estmulo lesivo desempenham funes importantes durante a resposta inflamatria. As PGE2 e PGI2, por suas caractersticas vasodilatadoras, potenciam a vasodilatao e a exudao induzida por BK e Hist. Embora no sejam alggenos, as PGE2 e PGI2 diminuem o limiar de excitabilidade das terminaes nervosas sensitivas atravs do aumento da formao de AMP cclico, promovendo a hiperalgesia. Alm disso, a sntese de PGE2 no hipotlamo responsvel pela febre associada a processos inflamatrios e induzida por pirgenos bacterianos, IL-1 e IL-6. Considerando que vrios mediadores inflamatrios como IL, Hist e BK tm a capacidade de estimular a sntese de PGs que esto universalmente presente na resposta inflamatria, drogas que interferem com a ao ou com a sntese destes eicosanides geralmente apresentam amplas aes antiinflamatrias.

como medicamentos paliativos, j que apenas minimizam a sintomatologia sem interferir com o agente causador da resposta inflamatria. O uso destas drogas para as duas primeiras finalidades est freqentemente associado a automedicao por leigos. Apesar de a aspirina (cido acetilsaliclico) ter sido introduzida comercialmente na clnica em 1899, o mecanismo de ao dos antiinflamatrios no-esteroidais s foi estabelecido no incio da dcada de 1970, quando sir John Vane props que estas drogas promoviam seus efeitos farmacolgicos por inibirem a enzima ciclooxigenase e, portanto, a sntese das PGs. Esta inibio responsvel pela reduo do eritema e do edema, pela ao analgsica (mais corretamente chamada de anti-hiperalgsica) e pela ao antipirtica da aspirina e de drogas correlatas. O uso das drogas antiinflamatrias no-esteroidais clssicas no tratamento de doenas inflamatrias e da dor crnica permanece limitado pela capacidade destas drogas produzirem, dentre outros efeitos, ulceraes e sangramentos no trato gastrointestinal. Estes efeitos colaterais manifestam-se porque durante a terapia antiinflamatria as drogas aspirina-smiles inibem tambm a COX de tecidos nos quais as PGs desempenham papel fisiolgico. Estes efeitos colaterais so mais evidentes no estmago, onde a PGE2 modula a secreo cida e exerce ao citoprotetora da mucosa, bem como na cicatrizao de lceras gstricas. Fisiologicamente, a PGE2 inibe a secreo cida gstrica e estimula a secreo de bicarbonato e muco. Juntamente com a PGI2, promove vasodilatao, aumentando o aporte sangneo, facilitando assim o tamponamento de molculas de cido que eventualmente alcanam mucosa por retrodifuso. Este conjunto de atividades capaz de proteger a mucosa gstrica de vrios tipos de estmulos ulcerognicos. As drogas antiinflamatrias no-esteroidais inibem ambas as COXs, reduzindo a produo de PGs e tornando a mucosa mais suscetvel a leses gstricas. Alm disto, estas drogas tambm retardam a cicatrizao de lceras ppticas, por reduzirem a replicao celular do epitlio gstrico. Outros efeitos colaterais dos antiinflamatrios no-esteroidais esto relacionados inibio da COX das plaquetas/endotlio vascular, onde o balano en-

ANTIINFLAMATRIOS
Classicamente, as drogas antiinflamatrias podem ser divididas em dois grupos: esteroidais (glicocorticides) e os no-esteroidais que tem como prottipo o cido acetilsaliclico.

Cap.

33

Antiinflamatrios No-esteroidais
As drogas antiinflamatrias e/ou analgsicas no-esteroidais (aspirina-smiles) constituem um dos grupos farmacolgicos mais freqentemente utilizados, sendo empregadas em quadros de dor de intensidade moderada a leve, ou como antitrmico, em processos febris de vrias etiologias. Seu emprego como antiinflamatrio ocorre principalmente no tratamento de afeces reumticas ou inflamaes osteomusculares. Apesar disso, devem ser enquadrados

338

ANTIINFLAMATRIOS ESTEROIDAIS E NO-ESTEROIDAIS

tre a produo de TXA2/PGI2 influencia a agregao plaquetria. Nos rins, o fluxo sangneo aumentado pelas PGE2 e PGI2. Durante vrios anos pensou-se que a COX fosse uma nica enzima expressa constitutivamente nos tecidos, e que a sua inibio levaria reduo tanto das PGs pr-inflamatrias quanto das PGs associadas a processos fisiolgicos. Recentemente, verificou-se que em processos inflamatrios de vrias etiologias a atividade da COX est aumentada e que a expresso desta enzima pode ser induzida por citocinas e outros mediadores produzidos durante o processo inflamatrio. Estes dados indicavam a existncia de pelo menos dois tipos de COX: uma forma constitutiva expressa em tecidos como o estmago e os rins (COX-1) e uma forma induzida, associada inflamao (COX-2). Esta hiptese foi confirmada pela identificao do gene e da purificao da isoforma atualmente denominada COX-2. A descoberta da COX-2 levou proposta de que a toxicidade associada aos antiinflamatrios no-esteroidais decorreria da inibio da forma constitutiva da enzima, no estmago e em outros tecidos, enquanto o benefcio teraputico destas drogas adviria de sua capacidade de inibir a forma indutvel, no stio do processo inflamatrio. Esta hiptese levou a um aumento drstico das pesquisas sobre a contribuio destas duas isoformas nas doenas inflamatrias e a uma maior compreenso da eficcia e a segurana das drogas antiinflamatrias. O panorama emergente que, embora no existam diferenas significativas quanto eficcia clnica entre os antiinflamatrios clssicos (e.g., aspirina, indometacina, diclofenac, naproxen, ibuprofen) e os inibidores mais especficos da COX-2 (e.g., meloxicam e celecoxide), estes ltimos apresentam melhor perfil de segurana clnica, apresentando menos efeitos colaterais relacionados ao trato gastrointestinal, aos rins e s plaquetas. A principal crtica ao uso dos inibidores seletivos da COX-2 diz respeito inexistncia de uma correlao clara entre a supresso da atividade da COX-2 e os efeitos antiinflamatrios. Por exemplo, estudos in vitro mostram que o celecoxibe (SC-58125) cerca de 200 vezes mais potente em inibir a COX-2 que a COX-1. Todavia, para que seja observada uma reduo de 50%

Tabela 33.1 Diferenas entre os Antiinflamatrios No-Esteroidais Clssicos e os Inibidores Seletivos da COX-2 Atividade Antiinflamatria Analgsica Antitrmica Gstrica Disfuno plaquetria Vasoconstritora renal Broncoespasmdica Inibidores da COX-1/COX-2 + + + + + + + Inibidores da COX-2 + + + -

na produo de eicosanides em uma resposta inflamatria experimental, so necessrias doses 100 vezes maiores que as utilizadas in vitro. Esta observao aventa a possibilidade de que as doses necessrias para a obteno de efeitos antiinflamatrios in vivo seriam de tal magnitude que a seletividade estaria muito diminuda. Contudo, estas objees baseiam-se em experimentos agudos. Na clnica, a utilizao continuada de antiinflamatrios no-esteroidais se faz principalmente no tratamento da artrite reumatide, situao em que o uso de inibidores especficos da COX-2 tem originado uma reduo significante na incidncia e na gravidade dos efeitos gstricos. importante salientar que em condies fisiolgicas, a mucosa gstrica expressa apenas a COX-1, responsvel pela produo basal de PGs. Todavia, se existir uma leso gstrica, ocorre induo da COX-2, expressa por fibroblastos, clulas inflamatrias e, provavelmente, pela prpria mucosa gstrica. Este mecanismo assegura um aumento dos nveis locais de PGs, aumentando a citoproteo, limitando o desenvolvimento e facilitando a cicatrizao da leso. Desta forma, torna-se lgica a constatao de que, embora os inibidores especficos da COX-2 no sejam capazes de induzir leses gstricas, estas drogas agravam o quadro de uma leso preexistente, devendo ser evitadas nesta circunstncia. Na teraputica, a associao de antiinflamatrios no-esteroidais com analgsicos opiides

Cap.

33

339

VOL. 1 BASES MOLECULARES DA BIOLOGIA, DA GENTICA E DA FARMACOLOGIA

resulta em um efeito analgsico maior que o esperado de cada uma das drogas. Este processo, denominado sinergismo, est detalhado no captulo sobre opiides.

regulao da transcrio gnica mediada pelo glicocorticide pode tambm envolver a interao do complexo hormnio-RG com outros stios da regio promotora do gene e/ou com protenas nucleares (fatores de transcrio). Alm deste mecanismo clssico de ao, os glicocorticides apresentam aes no-genmicas, provavelmente pela interao com receptores de membrana cuja ativao explicaria os efeitos rpidos dos glicocorticides, como aqueles de supresso da liberao de ACTH pela hipfise anterior. As principais aes antiinflamatrias dos glicocorticides esto representadas na Tabela 33.1. Em parte, as aes antiinflamatrias de compostos como a dexametasona, prednisona e hidrocortizona so explicadas pela estimulao da expresso de uma protena inibidora da PLA2 a liporcortina (Fig. 33.1). Desta forma, os glicocorticides, diminuindo a disponibilidade do cido araquidnico, diminuem tanto a formao de leucotrienos como de prostaglandinas. Essa interferncia na sntese de leucotrienos e de outros fatores quimiotxicos (e.g., PAF) para leuccitos polimorfonucleados e mononucleados responsvel pela reduo da migrao leuco-

Antiinflamatrios Esteroidais
Os glicocorticides fazem parte de um grupo de hormnios cujo mecanismo clssico de ao envolve a interao com um receptor intracelular, o receptor de glicocorticide (RG) e a regulao da expresso de protenas (ver Captulo 20). At o presente momento j foram identificados dois genes de receptores de glicocorticides. Estes receptores encontram-se no citoplasma das clulas alvo, associados a protenas estabilizadoras, dentre elas as protenas de choque trmico (hsp). Ao interagir com o RG, o hormnio desestabiliza a interao RG-hsp e o complexo glicocorticide-RG formado. Aps a sua dimerizao, o complexo hormnio-receptor ativamente translocado para o ncleo onde interage com o elemento de resposta a glicocorticide do gene-alvo, promovendo o aumento ou a diminuio da transcrio gnica. A

Cap.

33

Fig. 33.1 Juno neuromuscular esqueltica e principais eventos envolvidos na sntese, no armazenamento e na liberao de acetilcolina (ACh). As setas com linhas interrompidas indicam os stios de ao das drogas relacionadas nos correspondentes quadros.

340

ANTIINFLAMATRIOS ESTEROIDAIS E NO-ESTEROIDAIS

Tabela 33.2 Resumo das Atividades Antiinflamatrias dos Corticides Aes Antiinflamatrias dos Glicocorticides Inibio da sntese de PGs, LTs e PAF, interleucinas (IL-1 a IL-8), fator de necrose tumoral e de outros fatores quimiotxicos para clulas inflamatrias. Reduo da migrao de PMN e moncitos para a rea inflamada e reduo da proliferao de vasos sangneos. Inibio da transcrio do gene da COX2 e estimulao da transcrio do gene da liporcotina1. Inibio da reparao celular e da cicatrizao por reduzir a produo de colgeno e glicosaminoglicanos pelo fibroblasto. Diminuio da atividade de clulas T helper e da proliferao de linfcitos B.

moltica auto-imune e miastenia gravis. As aes imunossupressoras incluem a inibio da ativao dos linfcitos e da produo de IL-2. Alm de diminuir a capacidade fagoctica de leuccitos e macrfagos, os glicocorticides reduzem tambm a produo de IL-1, interferon-, fator de necrose tumoral e a capacidade de macrfagos de responder a antgenos. Apesar de os glicocorticides serem antiinflamatrios eficazes e potentes, a administrao crnica destas drogas resulta em efeitos colaterais srios alm daqueles relacionados inibio da sntese de prostanides, tais como reduo da densidade ssea, desbalano eletroltico e sndrome de Cushing iatrognica. Estes efeitos colaterais limitam o uso dos corticides em processos crnicos como a artrite reumatide.

BIBLIOGRAFIA
1. Angeli A et al. Modulation by cytokines of glucocorticoid action. Ann N Y Acad Sci. 1999 Jun 22;876:21020. Review. 2. Cashman JN. The mechanisms of action of NSAIDs in analgesia. Drugs 52(Suppl. 5): 13-23, 1996. 3. Cryer B, Dubois A. The advent of highly selective inhibitors of cyclooxygenase - A Review. Prostaglandins & other Lipid Mediators 56: 341361, 1998. 4. Da Silva JA. Sex hormones and glucocorticoids: interactions with the immune system. Ann N Y Acad Sci. 22;876:102-17; discussion 117-8. Review, Jun 1999. 5. Drugs, 52(Suppl. 5):13-23, 1996. 6. Elenkov IJ et al. Stress, corticotropin-releasing hormone, glucocorticoids, and the immune/inflammatory response: acute and chronic effects. Ann N Y Acad Sci. 22;876:1-11; discussion 11-3. Review, Jun 1999. 7. Frlich JC. A Classification of NSAIDS according to the relative inhibition of ciclooxycenase isoenzymes. Trends Pharmacol., 18: 30-34, 1997.
Cap.

citria para a rea inflamada. Alm disso, a inibio da sntese de leucotrienos e da degranulao mastocitria responsvel pela eficcia dos glicocorticides na profilaxia da asma. Por outro lado, os glicocorticides como a dexametasona apresentam a capacidade de impedir a expresso da COX-2 induzida por citocinas, por endotoxina ou por outros mediadores inflamatrios, sem alterar a expresso da COX-1. Aliada atividade antiinflamatria, os glicocorticides apresentam aes imunossupressoras que os elegem como medicamentos de escolha no tratamento de doenas auto-imunes como artrite reumatide, lpus eritematoso, anemia he-

33

341