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Fisiopatologa del Sndrome Metablico.

La resistencia a la insulina y el sndrome metablico se caracterizan por la coexistencia variable de hiperinsulinemia, obesidad, dislipidemia y la hipertensin.1-2 La patognesis del sndrome tiene mltiples orgenes, pero la obesidad y el sedentarismo, son factores que influyen mucho por el estilo de vida de las personas. An no se conocen claramente los factores genticos que interactan para producir el sndrome . La dislipidemia es el sello distintivo del Sndrome Metablico (SM), incluye un mayor flujo de cidos grasos libres, triglicridos (TG), apolipoprotena B, pequeas y densas lipoprotena de baja densidad (LDL) (VLDL), y la disminucin de las lipoprotenas de alta densidad (HDL). La extendida naturaleza del SM, hace hincapi en la importancia de su diagnstico y tratamiento. Otras caractersticas del sndrome incluyen los estados proinflamatorios, microalbuminuria y la hipercoagulabilidad. 3-4 En 1988, Reaven introdujo el trmino sndrome X, con resistencia a la insulina como denominador comn para el sndrome.5 Adems del sndrome X, otros sinnimos han sido propuestos como cuarteto mortal, sndrome DROP, (dislipidemia, resistencia a la insulina, la obesidad y la hipertensin arterial), el sndrome metablico mltiple y sndrome de resistencia a la insulina. Para ayudar en la investigacin y aplicacin clnica del SM, la Organizacin Mundial de la Salud realiza consultas para la clasificacin de la diabetes y sus complicaciones y el Colesterol Programa Nacional de Educacin (NCEP) Panel de tratamiento para Adultos (ATP) III 6-7 Prevalencia. l (NHANES III) y el NCEP ATP III en los EE.UU. se estima que hay una prevalencia del SM, actualmente en 24% y aumenta a 44% en los adultos que tienen ms de 60 aos. Sobre la base de los datos del censo de EE.UU. del ao 2000, un estimado de 47 millones de residentes estadounidenses tienen el SM. 8 Hay Un Riesgo relativo de eventos coronarios agudos en sujetos con las caractersticas del sndrome metablico (cuerpo ndice de masa corporal> 25,0 kg/m2 y el ndice cintura / cadera > 0.91). En Venezuela, especficamente en el Estado Zulia, un estudio asociativo entre el Instituto de Enfermedades Cardiovasculares y el de Investigaciones Clnicas de la Facultad de Medicina de la Universidad del Zulia, realizado entre el 2000 y el 2002 en un total de 3108 individuos provenientes de todas las regiones del estado, encontr que la prevalencia del SM, siguiendo los criterios del ATP III; fue del 35 %.9 Sin embargo, esta tasa de prevalencia result altamente variable dependiendo de la edad, gnero, grupo tnico e ndice de masa corporal. El SM es un rasgo multifactorial complejo que es influenciado tanto por el medio ambiente y factores genticos. Las mutaciones y polimorfismos en los

genes asociados con resistencia a la insulina, la anormalidad de los adipocitos, la hipertensin, las dislipidemias pueden ser la base etiolgica del SM. Por lo tanto, el diagnstico clnico del sndrome metablico puede ser una herramienta valiosa para la identificacin de los pacientes de alto riesgo. Dislipidemia en el Sndrome Metablico. La Dislipidemia, es el sello del SM, se resume como (a) aumento en el flujo de cidos grasos libres, (b) los valores elevados de Triglicridos (TG), (c) los valores de colesterol, bajos de lipoprotenas de alta densidad (HDL) (d) aumento de los valores de las lipoprotenas pequeas y de baja densidad (LDL), (e) valores elevados de apolipoprotena B (ApoB) La Dislipidemia es ampliamente establecida como un factor de riesgo independiente de las enfermedades cardiovasculares. 10 Colesterol HDL bajo y hipertrigliceridemia se han encontrado de forma independiente y significativamente relacionado con el infarto de miocardio / accidente cerebrovascular en pacientes con SM.11 La dislipidemia en pacientes con SM puede ser causada por una combinacin de sobreproduccin de lipoprotena de muy baja densidad (VLDL) apoB-100, disminucin del catabolismo de apoB y aumento del catabolismo de HDL-apo A-I. Estas anomalas pueden ser la consecuencia de un efecto metablico global de la resistencia a la insulina. El aumento de los cidos grasos libres. El defecto principal est probablemente, centrado en la imposibilidad de incorporar los cidos grasos libres a TG por el tejido adiposo (esterificacin inadecuada).12 Esto da lugar a la reduccin de captura y retencin consecuente de los cidos grasos por el tejido adiposo. La resistencia a la insulina tambin causa reduccin en la retencin de cidos grasos libres por los adipocitos. Ambas anomalas llevan a un aumento del flujo de cidos grasos libres de nuevo al hgado. El Aumento de TG. El aumento del flujo de cidos grasos libres desde la periferia al hgado en el estado de resistencia a la insulina estimula la sntesis de TG. El aumento de la resistencia a la insulina promueve dos eventos. En primer lugar, en presencia de resistencia a la insulina, el adipocito visceral es ms sensible a los efectos metablicos de los glucocorticoides, hormonas lipolticas y las catecolaminas. 13 Esta actividad lipoltica hormonal produce un aumento de la liberacin de cidos grasos libres en el sistema portal, los cuales se utilizan como sustrato para la sntesis heptica de TG y VLDL. En segundo lugar, la creciente resistencia de insulina conduce a aumento de la produccin de apoB, la principal protena de las LDL, y como consecuencia del aumento de la sntesis y secrecin de TG.

LDL Pequeas y Densas. En el estado de resistencia a la insulina, los niveles de LDL son por lo general dentro de los lmites normales, sin embargo la partcula de LDL es a menudo de composicin anormal (LDL pequeas y densas), esto es causado por la hipertrigliceridemia. En estas condiciones molculas de VLDL ricas en TG, se acumulan y pasan a ser sustrato de la Lipoprotena Lipasa, formndose as partculas de LDL con un cambio en su conformacin producido por la ApoB, esto provoca que las LDL no sean reconocidas por sus receptores y pasen ms tiempo en la circulacin, luego la protena trasferidora de esteres de colesterol sustituye los esteres de colesterol de las LDL por TG, ahora estas LDL ricas en TG, son sustrato para la Lipasa Heptica que finalmente genera LDL pequeas y densas, las cuales se encuentran asociados a riegos cardiovasculares. 14-15 Colesterol HDL bajo. En presencia de niveles plasmticos elevados de TG, la protena transferidora de esteres de colesterol media el cambio de TG entre las LDL y VLDL, este intercambio de lpidos tambin ocurre entre las VLDL y las HDL, formndose HDL ricas en TG y con poco colesterol, lo que las hace ms propensas a ser catabolizadas por la hidrlisis de su componente de TG y la disociacin de su componente proteico Apo.A. 16 Hay otros mecanismos que contribuyen a los niveles de colesterol HDL bajo, como por ejemplo, el flujo de lpidos cambiante en el hgado atribuido a la resistencia de la insulina puede reducir la produccin heptica de Apo A1., esta molcula es importante para la transferencia del colesterol y la formacin de partculas de HDL. Las consecuencias de niveles bajos de colesterol HDL en plasma, son afecciones antioxidantes, anti-inflamatorias, y otros), adems de efectos en el transporte inverso del colesterol.12 Lipemia Postprandial. En condiciones de resistencia a la insulina el efecto antilipoltico de la insulina en el tejido adiposo es dbil, por esto existe un aumento en los niveles de cidos grasos libres en estado postprandial. La resistencia a la insulina reduce la expresin del receptor de LDL y aumenta la sntesis heptica de colesterol y VLDL, 17-18 estos efectos aumentan la competencia entre los remanentes de quilomicrones y VLDL por los receptores hepticos, lo que dificulta la absorcin de los remanentes de quilomicrn. En pacientes con SM, el aumento de la sntesis heptica de colesterol y la disminucin de la absorcin intestinal del mismo, contribuye a que no ocurra el catabolismo de los remanentes de quilomicrn. Los estudios han demostrado que la lipemia postprandial anormal se encuentra en pacientes con enfermedad coronaria y otras condiciones relacionadas con mayor riesgo de enfermedad cardiovascular. Diabetes tipo 2, Combinada Familiar.

Hiperlipidemia y el Sndrome Metablico La Fisiopatologa del desarrollo de la diabetes mellitus tipo 2 es compleja y multifactorial. La resistencia a la accin de la insulina se presenta en primer lugar. La hiperglucemia se produce ms tarde, debido a que la secrecin de insulina del pncreas con en el tiempo no es suficiente para satisfacer las necesidades metablicas del cuerpo. En un momento los pacientes tienen una prdida del control de la glucosa, lo que se conoce como intolerancia a la glucosa, esto da como resultado diabetes tipo 2. Se sabe que existe una fuerte predisposicin familiar para la diabetes tipo 2 y se ha considerado como una enfermedad del adulto, aunque en los ltimos 10 aos se han registrado varios casos en adolescentes. 19-20 Las anormalidades en los lpidos y las lipoprotenas que se ve en la diabetes tipo 2 son similares a los encontrados en pacientes con SM, pero ms severa, los niveles elevados de cidos grasos libres producen lipotoxicidad, esto empeora la resistencia a la insulina. 21 Los pacientes con diabetes mellitus tienen un mayor riesgo de eventos cardiovasculares.22 Hiperlipidemia Familiar combinada. Las anormalidades metablicas asociadas con el SM, tambin estn presentes en pacientes con Hiperlipidemia familiar combinada, la cual se caracteriza por una expresin variada de hipertrigliceridemia y hipercolesterolemia.23 Las tres principales anomalas observadas en las lipoprotenas del SM (aumento de TG en ayunas y postprandiales, disminucin de las HDL, y un cambio en las partculas de LDL pequeas y densas, han demostrado contribuir a la patognesis de la aterosclerosis), la resistencia a la insulina se ve a menudo en pacientes con Hiperlipidemia familiar combinada y se asocia con la supresin de la liplisis y un deterioro de la lipasa sensible a hormonas en los adipocitos, produciendo un aumento de cidos grasos libres y sntesis de VLDL, disminuyendo la actividad de la Lipoprotena Lipasa. Cambios de estilo de Vida. La reduccin de peso, aumento de la actividad fsica y el consumo moderado de alcohol, son tratamientos de primera lnea para mejorar las dislipidemias, (de hecho ayudan a reducir en el plasma los valores de TG y colesterol LDL y aumentan el colesterol HDL) La prdida de peso, reduce la secrecin de VLDL-apoB y recprocamente regula el catabolismo de LDL-apoB, aumenta la sensibilidad a la insulina y disminuye la lipognesis heptica. 24

Algunos cambios en la dieta, como la reduccin de grasa saturada, colesterol y la ingesta calrica total, afectan en gran medida la absorcin y sntesis del colesterol, la inhibicin de estas dos vas por la combinacin de los inhibidores

de la sntesis del colesterol (3-hidroxi-3 metil glutaril coenzima A reductasa por las estatinas) y el bloqueo de la absorcin del colesterol por parte de (ezetimiba) ha resultado favorable en la reduccin de los niveles de LDL colesterol. 25 Otra herramienta til en la reduccin de los niveles de TG en suero es v-3 los cidos grasos. Altas dosis de v-3 los cidos grasos (de 6 a 12g/da) aportar el 40% a 80% de reduccin en los niveles de TG en suero. El mecanismo es desconocido, la ingesta alimentaria de salmn 9 a 12oz por da puede proporcionar este beneficio, es ms fcil de lograr con los suplementos de aceite de pescado concentrado. Frmacos para las dislipidemias. Las mejoras teraputicas en los perfiles de lpidos y lipoprotenas en el SM se logran por varios mecanismos de accin, incluyendo disminucin de la secrecin y aumento del catabolismo de la apoB, as como el aumento de la secrecin y la disminucin del catabolismo de apo.AI. El acido nicotnico (Niacina), derivados del cido fbrico (Fibratos) y las Estatinas son el grupo de drogas que se aplican para el tratamiento del SM. La Niacina es eficaz en la reduccin de las VLDL y LDL colesterol y aumenta el colesterol HDL, y tambin inhibe la liplisis en el tejido adiposo, el efecto de la niacina se encuentra en la regulacin a la baja actividad de la lipasa sensible a hormonas. 26-27 Los Fibratos son frmacos hipolipemiantes usados para tratar la hipertrigliceridemia y la hiperlipidemia mixta, reducen los niveles de TG y colesterol LDL, aumentan el colesterol HDL. Varios estudios establecen que los efectos normolipmicos de los Fibratos se producen a travs de la modulacin transcripcional de los genes implicados especficamente en cidos grasos, TG, el metabolismo del colesterol y tambin en la formacin de las lipoprotenas. 28 Las Estatinas se usan comnmente para controlar los desordenes de lpidos en sangre, despus de su ingestin, la lactona inactiva se hidroliza en cido b-hidroxilo e inhibe la coenzima 3-hidroxi-3 metil glutaril reductasa. El papel de la enzima reguladora 3-hidroxi-3 metil glutaril coenzima A reductasa esencialmente limita la va del mevalonato a travs de la cual las clulas sintetizan colesterol. Las Estatinas han demostrado aumentar el colesterol HDL y apo.AI.29 Combinacin de Tratamiento. La terapia de combinacin con Estatinas/Fibratos, Estatinas/Niacina y Estatinas/ Aceite de pescado, en dosis bajas o intermedias de Estatinas (10-40mg/da), con Fenobibrato (200mg/da) o Bezafibrato (400mg/da), se consideran eficaces y seguros para el tratamiento aterognico y dislipidemias.30-31 Los tratamientos ms nuevos, como los inhibidores de la absorcin de colesterol, antagonistas de la protena transferidora de esteres de colesterol, tambin pueden ser utilizados solos o en combinacin con otros agentes para optimizar el tratamiento.

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